JPH04279587A - カルバペネム化合物の製造法 - Google Patents
カルバペネム化合物の製造法Info
- Publication number
- JPH04279587A JPH04279587A JP3268935A JP26893591A JPH04279587A JP H04279587 A JPH04279587 A JP H04279587A JP 3268935 A JP3268935 A JP 3268935A JP 26893591 A JP26893591 A JP 26893591A JP H04279587 A JPH04279587 A JP H04279587A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- alkyl
- cycloalkyl
- alkoxy
- hydrogen
- substituted
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- -1 carbapenem compound Chemical class 0.000 title claims description 26
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 13
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 11
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 10
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 8
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims abstract description 7
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims abstract description 6
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims abstract description 4
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims abstract description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 14
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 9
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 6
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000006241 alcohol protecting group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000004468 heterocyclylthio group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003356 phenylsulfanyl group Chemical group [*]SC1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000006274 (C1-C3)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 238000006303 photolysis reaction Methods 0.000 claims description 3
- 230000015843 photosynthesis, light reaction Effects 0.000 claims description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 3
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 claims description 3
- 125000004455 (C1-C3) alkylthio group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004457 alkyl amino carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005277 alkyl imino group Chemical group 0.000 claims description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 2
- 125000005366 cycloalkylthio group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 claims description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 2
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 2
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003396 thiol group Chemical class [H]S* 0.000 claims description 2
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 claims 1
- 150000002903 organophosphorus compounds Chemical class 0.000 claims 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 abstract description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 abstract description 3
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 abstract 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 3
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YZBQHRLRFGPBSL-RXMQYKEDSA-N carbapenem Chemical class C1C=CN2C(=O)C[C@H]21 YZBQHRLRFGPBSL-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 125000004801 4-cyanophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(C#N)=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005600 alkyl phosphonate group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- MEVHTHLQPUQANE-UHFFFAOYSA-N aziridine-2,3-dione Chemical compound O=C1NC1=O MEVHTHLQPUQANE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001701 chloroform Drugs 0.000 description 1
- NSSMTQDEWVTEKN-UHFFFAOYSA-N diethoxy(methyl)phosphane Chemical compound CCOP(C)OCC NSSMTQDEWVTEKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940052308 general anesthetics halogenated hydrocarbons Drugs 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- AUHZEENZYGFFBQ-UHFFFAOYSA-N mesitylene Substances CC1=CC(C)=CC(C)=C1 AUHZEENZYGFFBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001827 mesitylenyl group Chemical group [H]C1=C(C(*)=C(C([H])=C1C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005030 pyridylthio group Chemical group N1=C(C=CC=C1)S* 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N triethyl phosphite Chemical compound CCOP(OCC)OCC BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- CYTQBVOFDCPGCX-UHFFFAOYSA-N trimethyl phosphite Chemical compound COP(OC)OC CYTQBVOFDCPGCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D477/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring
- C07D477/02—Preparation
- C07D477/04—Preparation by forming the ring or condensed ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【0001】本発明は、カルバペネム化合物の製造法に
関する。式Iのカルバペネム誘導体は、抗生物質特性を
有する重要な化合物である。文献によって知られている
合成法は、式IIおよびIII の化合物の中間体を利
用するものであり、これらの調製は時間がかかるもので
ある。
関する。式Iのカルバペネム誘導体は、抗生物質特性を
有する重要な化合物である。文献によって知られている
合成法は、式IIおよびIII の化合物の中間体を利
用するものであり、これらの調製は時間がかかるもので
ある。
【化4】
【化5】
【化6】
【0002】他の異なる方法は、前駆体IV
【化7】
の環化による方法である(オキサルイミド環化)。
【0003】文献では、もっぱら用いられる環化試薬は
トリメチルホスファイトまたはトリエチルホスファイト
である。この不利な点は、高い反応温度と長い反応時間
を必要とするので収率が極めて低いことがしばしばある
ことである。
トリメチルホスファイトまたはトリエチルホスファイト
である。この不利な点は、高い反応温度と長い反応時間
を必要とするので収率が極めて低いことがしばしばある
ことである。
【0004】前駆体IVをジアルキル=アルキルホスホ
ナイトを用いて環化するときには、これらの不利な点を
回避することができることを、意外にも見出した。アル
キルホスファイトと比較すると、これらの新規な試薬は
かなり温和な反応条件下で環化を行うので、最終生成物
Iの収率がかなり高くなる。
ナイトを用いて環化するときには、これらの不利な点を
回避することができることを、意外にも見出した。アル
キルホスファイトと比較すると、これらの新規な試薬は
かなり温和な反応条件下で環化を行うので、最終生成物
Iの収率がかなり高くなる。
【0005】それ故、本発明は、式I
【化8】
[式中、R(1)およびR(2)は、水素、(C1〜C
4)アルキル、(C1〜C4)アルケニル、(C1〜C
4)アルコキシ、(C4〜C7)シクロアルキルまたは
(C3〜C6)スピロシクリルであり、R(3)は、水
素、(C1〜C4)アルキル、(C1〜C12)アルキ
ルチオ(但し、アルキル基は未置換であるかまたはヒド
ロキシル、保護されたヒドロキシル、(C1〜C4)ア
ルコキシ、(C1〜C4)アルキルオキシカルボニル、
(C1〜C4)アシルオキシ、アミノ、(C1〜C4)
アルキルアミノ、(C1〜C4)アシルアミノ、チオー
ル、(C1〜C4)アルキルチオまたはヘテロシクリル
チオ、例えばチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジルチ
オによってモノ−またはジ−置換されている)、フェニ
ル、ヘテロシクリル、フェニルチオ、ヘテロシクリルチ
オ(但し、フェニルおよびヘテロシクリル環は未置換で
あるかまたはヒドロキシル、保護されたヒドロキシル、
カルボキシル、(C1〜C4)アルコキシカルボニル、
アリルオキシカルボニル、アミノカルボニル、(C1〜
C4)アルキルアミノカルボニル、シアノ、F、Cl、
Brによってモノ−またはジ−置換されている)、(C
3〜C6)シクロアルキル、(C3〜C6)シクロアル
キルチオ、(C5〜C6)オキサシクロアルキル[飽和
であるか、モノ−またはジ−不飽和]、(C3〜C6)
オキソシクロアルキル、(C3〜C6)[1,1−ビス
−(C1〜C3)アルキルオキシ]シクロアルキル、(
C3〜C6)−[(C1〜C3)アルキルイミノ]シク
ロアルキル、(C3〜C6)−[フェニルイミノ]シク
ロアルキル、(C3〜C6)−(ヒドロキシイミノ)シ
クロアルキル、(C3〜C6)−[(C1〜C3)アル
キルオキシイミノ]シクロアルキルであって、これらの
基において、シクロアルキル基は未置換であるかまたは
(C1〜C3)アルキル、好ましくはメチルによって、
(C1〜C3)アルコキシ、好ましくはメトキシによっ
て、F、Cl、Brのようなハロゲン、好ましくは塩素
によって、またはメチレンによってモノ−またはジ−置
換されており、且つ飽和であるかまたは1または2個の
二重結合を含むことができ、R(4)は、水素であるか
または加水分解、光分解、酸化、還元によってまたは酵
素的に除くことができる通常のカルボキシル保護基であ
り、R(5)は、水素であるか、または加水分解、光分
解、酸化、還元によってまたは酵素的に除くことができ
る通常のアルコール保護基である]を有するカルバペネ
ム誘導体の製造法に関する。
4)アルキル、(C1〜C4)アルケニル、(C1〜C
4)アルコキシ、(C4〜C7)シクロアルキルまたは
(C3〜C6)スピロシクリルであり、R(3)は、水
素、(C1〜C4)アルキル、(C1〜C12)アルキ
ルチオ(但し、アルキル基は未置換であるかまたはヒド
ロキシル、保護されたヒドロキシル、(C1〜C4)ア
ルコキシ、(C1〜C4)アルキルオキシカルボニル、
(C1〜C4)アシルオキシ、アミノ、(C1〜C4)
アルキルアミノ、(C1〜C4)アシルアミノ、チオー
ル、(C1〜C4)アルキルチオまたはヘテロシクリル
チオ、例えばチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジルチ
オによってモノ−またはジ−置換されている)、フェニ
ル、ヘテロシクリル、フェニルチオ、ヘテロシクリルチ
オ(但し、フェニルおよびヘテロシクリル環は未置換で
あるかまたはヒドロキシル、保護されたヒドロキシル、
カルボキシル、(C1〜C4)アルコキシカルボニル、
アリルオキシカルボニル、アミノカルボニル、(C1〜
C4)アルキルアミノカルボニル、シアノ、F、Cl、
Brによってモノ−またはジ−置換されている)、(C
3〜C6)シクロアルキル、(C3〜C6)シクロアル
キルチオ、(C5〜C6)オキサシクロアルキル[飽和
であるか、モノ−またはジ−不飽和]、(C3〜C6)
オキソシクロアルキル、(C3〜C6)[1,1−ビス
−(C1〜C3)アルキルオキシ]シクロアルキル、(
C3〜C6)−[(C1〜C3)アルキルイミノ]シク
ロアルキル、(C3〜C6)−[フェニルイミノ]シク
ロアルキル、(C3〜C6)−(ヒドロキシイミノ)シ
クロアルキル、(C3〜C6)−[(C1〜C3)アル
キルオキシイミノ]シクロアルキルであって、これらの
基において、シクロアルキル基は未置換であるかまたは
(C1〜C3)アルキル、好ましくはメチルによって、
(C1〜C3)アルコキシ、好ましくはメトキシによっ
て、F、Cl、Brのようなハロゲン、好ましくは塩素
によって、またはメチレンによってモノ−またはジ−置
換されており、且つ飽和であるかまたは1または2個の
二重結合を含むことができ、R(4)は、水素であるか
または加水分解、光分解、酸化、還元によってまたは酵
素的に除くことができる通常のカルボキシル保護基であ
り、R(5)は、水素であるか、または加水分解、光分
解、酸化、還元によってまたは酵素的に除くことができ
る通常のアルコール保護基である]を有するカルバペネ
ム誘導体の製造法に関する。
【0006】下記のものは、特に好ましい置換基の例で
ある。R(1)およびR(2)は、水素、(C1〜C4
)アルキル、(C1〜C4)アルケニル、(C1〜C4
)アルコキシ、(C4〜C7)シクロアルキルまたは(
C3〜C6)スピロシクリルであり、R(3)は、水素
、(C1〜C4)アルキル(例えば、メチル、エチル、
ヒドロキシメチルおよびアミノメチル)、(C1〜C4
)ヒドロキシアルキル、(C1〜C3)アルキルチオ(
例えば、メチルチオ、エチルチオおよびプロピルチオ、
メトキシカルボニルメチルチオ)、フェニル(例えば、
4−カルボキサミドフェニル、保護された3,4−ジヒ
ドロキシフェニル、4−フルオロフェニルまたは4−シ
アノフェニル)、ヘテロシクリル、例えばピリジル、フ
ェニルチオ、飽和または不飽和(C5〜C6)オキサシ
クロアルキル(例えば、テトラヒドロフリルまたはフリ
ル)、(C4〜C6)オキソシクロアルキル(例えば、
1−オキソシクロブト−3−イル)、3−ヒドロキシイ
ミノシクロブチル、3−メトキシイミノシクロブチルお
よび3,3−ジメトキシシクロブチル)であり、R(4
)は、カルボキシル保護基、例えばアリル、p−ニトロ
ベンジルまたはトリメチルシリルエチルであり、R(5
)は、水素であるか、またはアルコール保護基、例えば
トリメチルシリル、ジメチル−t−ブチルシリル、ジフ
ェニル−t−ブチルシリル、アリルオキシカルボニル、
トリクロロエチルオキシカルボニルまたは4−ニトロベ
ンジルオキシカルボニルである。
ある。R(1)およびR(2)は、水素、(C1〜C4
)アルキル、(C1〜C4)アルケニル、(C1〜C4
)アルコキシ、(C4〜C7)シクロアルキルまたは(
C3〜C6)スピロシクリルであり、R(3)は、水素
、(C1〜C4)アルキル(例えば、メチル、エチル、
ヒドロキシメチルおよびアミノメチル)、(C1〜C4
)ヒドロキシアルキル、(C1〜C3)アルキルチオ(
例えば、メチルチオ、エチルチオおよびプロピルチオ、
メトキシカルボニルメチルチオ)、フェニル(例えば、
4−カルボキサミドフェニル、保護された3,4−ジヒ
ドロキシフェニル、4−フルオロフェニルまたは4−シ
アノフェニル)、ヘテロシクリル、例えばピリジル、フ
ェニルチオ、飽和または不飽和(C5〜C6)オキサシ
クロアルキル(例えば、テトラヒドロフリルまたはフリ
ル)、(C4〜C6)オキソシクロアルキル(例えば、
1−オキソシクロブト−3−イル)、3−ヒドロキシイ
ミノシクロブチル、3−メトキシイミノシクロブチルお
よび3,3−ジメトキシシクロブチル)であり、R(4
)は、カルボキシル保護基、例えばアリル、p−ニトロ
ベンジルまたはトリメチルシリルエチルであり、R(5
)は、水素であるか、またはアルコール保護基、例えば
トリメチルシリル、ジメチル−t−ブチルシリル、ジフ
ェニル−t−ブチルシリル、アリルオキシカルボニル、
トリクロロエチルオキシカルボニルまたは4−ニトロベ
ンジルオキシカルボニルである。
【0007】不斉中心C−1、C−5、C−6およびC
−8は、R配置でもS配置でも存在することができる。
−8は、R配置でもS配置でも存在することができる。
【0008】式Iの化合物は、本発明の方法により、式
IV
IV
【化9】
(式中、Xは酸素または硫黄であり、R(1)、R(2
)、R(3)、R(4)およびR(5)は前記に定義し
た通りである)を有する化合物を、式V
)、R(3)、R(4)およびR(5)は前記に定義し
た通りである)を有する化合物を、式V
【化10】
(式中、R(6)およびR(7)は(C1〜C4)アル
キル、アリル、ベンジルまたはフェニルであって(C1
〜C3)アルキルまたは(C1〜C3)アルコキシによ
って置換することができ、且つR(6)およびR(7)
は同じであるかまたは異なるものであることができ、R
(8)は、(C1〜C4)アルキル、例えばメチル、エ
チルまたはトリフルオロメチルであるかまたはフェニル
であって(C1〜C3)アルキル若しくは(C1〜C3
)アルコキシによって置換することができる)を有する
三価の有機リン化合物と反応させることによって製造さ
れる。
キル、アリル、ベンジルまたはフェニルであって(C1
〜C3)アルキルまたは(C1〜C3)アルコキシによ
って置換することができ、且つR(6)およびR(7)
は同じであるかまたは異なるものであることができ、R
(8)は、(C1〜C4)アルキル、例えばメチル、エ
チルまたはトリフルオロメチルであるかまたはフェニル
であって(C1〜C3)アルキル若しくは(C1〜C3
)アルコキシによって置換することができる)を有する
三価の有機リン化合物と反応させることによって製造さ
れる。
【0009】化合物IVと化合物Vとの反応は、好適な
有機溶媒中、例えばテトラヒドロフラン、酢酸エチル、
芳香族炭化水素、たとえばベンゼン、トルエン、キシレ
ンまたはメシチレン、またはハロゲン化炭化水素、たと
えばジクロロメタン、トリクロロメタンまたは1,1,
2−トリクロロエタン中で行うことができる。反応温度
は50〜180℃、好ましくは70〜165℃の間で変
化することができる。環化される化合物IVの濃度は、
1ミリモル/リットル〜150ミリモル/リットル、好
ましくは2ミリモル/リットル〜50ミリモル/リット
ルである。化合物Vの量は、IVに対して2〜8モル当
量、好ましくは2〜6モル当量とすることができる。別
々の生成物として形成されるジアルキル=アルキルホス
ホネートおよびジアルキル=アルキルチオホスホネート
は、簡単な方法で分離することができる。式IVおよび
Vを有する化合物は既知であるか、または文献既知の方
法によって製造することができる。
有機溶媒中、例えばテトラヒドロフラン、酢酸エチル、
芳香族炭化水素、たとえばベンゼン、トルエン、キシレ
ンまたはメシチレン、またはハロゲン化炭化水素、たと
えばジクロロメタン、トリクロロメタンまたは1,1,
2−トリクロロエタン中で行うことができる。反応温度
は50〜180℃、好ましくは70〜165℃の間で変
化することができる。環化される化合物IVの濃度は、
1ミリモル/リットル〜150ミリモル/リットル、好
ましくは2ミリモル/リットル〜50ミリモル/リット
ルである。化合物Vの量は、IVに対して2〜8モル当
量、好ましくは2〜6モル当量とすることができる。別
々の生成物として形成されるジアルキル=アルキルホス
ホネートおよびジアルキル=アルキルチオホスホネート
は、簡単な方法で分離することができる。式IVおよび
Vを有する化合物は既知であるか、または文献既知の方
法によって製造することができる。
【0010】
【実施例】下記の例によって、本発明を更に説明する。
例1
アリル=(1R,5S,6S)−6−[(1R)−t−
ブチルジメチルシリルオキシエチル)−2−(メトキシ
カルボニルメチルチオ)−1−メチルカルバペン−2−
エム−3−カルボキシレート (3S,4S)−1−アリルオキシカルボニルカルボニ
ル−3−[(1R)−t−ブチルジメチルシリルオキシ
エチル)−4−[(2R)−1−メトキシカルボニルメ
チルチオ−1−オキソプロピル]−1−アゼチジン−2
−オンの1.0g(2ミリモル)をドライキシレン50
mlに溶解したものを加熱煮沸し、ジエチル=メチルホ
スホナイトの1.36g(10ミリモル)を加える。1
5分後に、混合物を冷却して、溶液を真空中で濃縮し、
残渣をシリカゲル(水10%で失活)上でトルエン:酢
酸エチル(10:1)を用いてクロマトグラフィ処理を
行った。生成物分画を濃縮した後に、無色の結晶性固形
物が得られる。収率:740mg(理論量の78%)。 第1表(表1〜表7)に示した化合物を、第3表(表9
)に示した反応条件下にて第2表(表8)に挙げた出発
物質IVから同様にして得た。
ブチルジメチルシリルオキシエチル)−2−(メトキシ
カルボニルメチルチオ)−1−メチルカルバペン−2−
エム−3−カルボキシレート (3S,4S)−1−アリルオキシカルボニルカルボニ
ル−3−[(1R)−t−ブチルジメチルシリルオキシ
エチル)−4−[(2R)−1−メトキシカルボニルメ
チルチオ−1−オキソプロピル]−1−アゼチジン−2
−オンの1.0g(2ミリモル)をドライキシレン50
mlに溶解したものを加熱煮沸し、ジエチル=メチルホ
スホナイトの1.36g(10ミリモル)を加える。1
5分後に、混合物を冷却して、溶液を真空中で濃縮し、
残渣をシリカゲル(水10%で失活)上でトルエン:酢
酸エチル(10:1)を用いてクロマトグラフィ処理を
行った。生成物分画を濃縮した後に、無色の結晶性固形
物が得られる。収率:740mg(理論量の78%)。 第1表(表1〜表7)に示した化合物を、第3表(表9
)に示した反応条件下にて第2表(表8)に挙げた出発
物質IVから同様にして得た。
【0011】
【表1】
【表2】
【表3】
【表4】
【表5】
【表6】
【表7】
【表8】
【表9】
Claims (4)
- 【請求項1】式Iを有するカルバペネム化合物I【化1
】 [式中、R(1)およびR(2)は、水素、(C1〜C
4)アルキル、(C1〜C4)アルケニル、(C1〜C
4)アルコキシ、(C4〜C7)シクロアルキルまたは
(C3〜C6)スピロシクリルであり、R(3)は、水
素、(C1〜C4)アルキル、(C1〜C12)アルキ
ルチオ(但し、アルキル基は未置換であるかまたはヒド
ロキシル、保護されたヒドロキシル、(C1〜C4)ア
ルコキシ、(C1〜C4)アルキルオキシカルボニル、
(C1〜C4)アシルオキシ、アミノ、(C1〜C4)
アルキルアミノ、(C1〜C4)アシルアミノ、チオー
ル、(C1〜C4)アルキルチオまたはヘテロシクリル
チオによってモノ−またはジ−置換されている)、フェ
ニル、ヘテロシクリル、フェニルチオ、ヘテロシクリル
チオ(但し、フェニルおよびヘテロシクリル環は未置換
であるかまたはヒドロキシル、保護されたヒドロキシル
、カルボキシル、(C1〜C4)アルコキシカルボニル
、アリルオキシカルボニル、アミノカルボニル、(C1
〜C4)アルキルアミノカルボニル、シアノ、F、Cl
、Brによってモノ−またはジ−置換されている)、(
C3〜C6)シクロアルキル、(C3〜C6)シクロア
ルキルチオ、(C5〜C6)オキサシクロアルキル[飽
和であるか、モノ−またはジ−不飽和]、(C3〜C6
)オキソシクロアルキル、(C3〜C6)[1,1−ビ
ス−(C1〜C3)アルキルオキシ]シクロアルキル、
(C3〜C6)−[(C1〜C3)アルキルイミノ]シ
クロアルキル、(C3〜C6)−[フェニルイミノ]シ
クロアルキル、(C3〜C6)−(ヒドロキシイミノ)
シクロアルキル、(C3〜C6)−[(C1〜C3)ア
ルキルオキシイミノ]シクロアルキルであって、これら
の基において、シクロアルキル基は未置換であるかまた
は(C1〜C3)アルキル、(C1〜C3)アルコキシ
、ハロゲンまたはメチレンによってモノ−またはジ−置
換されており、且つ飽和であるかまたは1または2個の
二重結合を含むことができ、R(4)は、水素であるか
または加水分解、光分解、酸化、還元によってまたは酵
素的に除くことができる通常のカルボキシル保護基であ
り、R(5)は、水素であるか、またはアルコール保護
基である]の製造法であって、 式IV 【化2】 (式中、Xは、酸素または硫黄であり、R(1)、R(
2)、R(3)、R(4)およびR(5)は前記に定義
した通りである)を有する化合物を、式V 【化3】 (式中、R(6)およびR(7)は(C1〜C4)アル
キル、アリル、ベンジルまたはフェニルであって(C1
〜C3)アルキルまたは(C1〜C3)アルコキシによ
って置換することができ、且つR(6)およびR(7)
は同じであるかまたは異なるものであることができ、R
(8)は、(C1〜C4)アルキルまたはフェニルであ
って(C1〜C3)アルキルまたは(C1〜C3)アル
コキシによって置換することができる)を有する三価の
有機リン化合物と反応させることを特徴とする方法。 - 【請求項2】化合物IVを有機溶媒中で化合物Vと反応
させる、請求項1に記載の方法。 - 【請求項3】反応を+50℃〜+180℃で行う、請求
項1に記載の方法。 - 【請求項4】R(1)およびR(2)は、水素、(C1
〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルケニル、(C1
〜C4)アルコキシ、(C4〜C7)シクロアルキルま
たは(C3〜C6)スピロシクリルであり、R(3)は
、水素、(C1〜C4)アルキル、ヒドロキシ(C1〜
C4)アルキル、(C1〜C3)アルキルチオ、フェニ
ル、ヘテロシクリル、フェニルチオ、飽和または不飽和
(C5〜C6)オキサシクロアルキル、(C4〜C6)
オキソシクロアルキル、3−ヒドロキシイミノシクロブ
チル、3−メトキシイミノシクロブチルおよび3,3−
ジメトキシシクロブチルであり、R(4)は、アリル、
p−ニトロベンジルおよびトリメチルシリルエチルから
なる群から選択されるカルボキシル保護基であり、R(
5)は、水素であるかまたはトリメチルシリル、ジメチ
ル−t−ブチルシリル、ジフェニル−t−ブチルシリル
、アリルオキシカルボニル、トリクロロエトキシカルボ
ニルまたは4−ニトロベンジルオキシカルボニルからな
る群から選択されるアルコール保護基である、請求項1
に記載の方法。
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE4029731A DE4029731A1 (de) | 1990-09-20 | 1990-09-20 | Verfahren zur herstellung von carbapenemverbindungen |
DE4029731.4 | 1990-09-20 | ||
DE19904033033 DE4033033A1 (de) | 1990-10-18 | 1990-10-18 | Verfahren zur herstellung von carbapenemverbindungen |
DE4033033.8 | 1990-10-18 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH04279587A true JPH04279587A (ja) | 1992-10-05 |
Family
ID=25897013
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP3268935A Pending JPH04279587A (ja) | 1990-09-20 | 1991-09-20 | カルバペネム化合物の製造法 |
Country Status (11)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0476649A3 (ja) |
JP (1) | JPH04279587A (ja) |
KR (1) | KR920006359A (ja) |
AU (1) | AU8457591A (ja) |
CA (1) | CA2051865A1 (ja) |
FI (1) | FI914383A (ja) |
IE (1) | IE913297A1 (ja) |
IL (1) | IL99513A0 (ja) |
NO (1) | NO913692L (ja) |
NZ (1) | NZ239839A (ja) |
PT (1) | PT99005A (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2004089954A1 (ja) * | 2003-04-08 | 2004-10-21 | Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. | 新規なカルバペネム化合物 |
Families Citing this family (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5317016A (en) * | 1991-08-20 | 1994-05-31 | Shionogi Seiyaku Kabushiki Kaisha | Pyrrolidylthiocarbapenem derivative |
AU731494B2 (en) * | 1997-08-26 | 2001-03-29 | Merck & Co., Inc. | Optionally protected 3-hydroxymethyl carbapenems and synthesis |
US6346617B1 (en) | 1997-08-26 | 2002-02-12 | Merck & Co., Inc. | Crystalline 2-hydroxymethyl carbapenem intermediate compounds and process for synthesis thereof |
US6395894B2 (en) | 1998-04-16 | 2002-05-28 | Philip J. Pye | Process for the synthesis of carbapenem intermidiates, and compounds produced |
JP2002511470A (ja) * | 1998-04-16 | 2002-04-16 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | カルバペネム中間体のチタン触媒による製造 |
US6489471B1 (en) | 1998-06-17 | 2002-12-03 | Merck & Co., Inc. | Process for the synthesis of carbapenem intermediates, and compounds produced |
US6194568B1 (en) | 1998-07-13 | 2001-02-27 | Merck & Co., Inc. | Process for synthesizing carbapenem intermediates |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DK329381A (da) * | 1980-07-24 | 1982-01-25 | Takeda Chemical Industries Ltd | Fremgangsmaade til frmstilling af 1,1-disubstitueret carba-z -penem samt salte og estere deraf |
KR900006449B1 (ko) * | 1982-08-24 | 1990-08-31 | 상꾜 가부시끼가이샤 | 아제티디논 화합물의 제조방법 |
US4894450A (en) * | 1987-05-11 | 1990-01-16 | Merck & Co., Inc. | Process for 2-(aminoalkylthio) carbapenems |
US4820815A (en) * | 1987-09-01 | 1989-04-11 | University Of Notre Dame Du Lac | Azetidinone N-phosphonomethyl esters |
-
1991
- 1991-09-17 IL IL99513A patent/IL99513A0/xx unknown
- 1991-09-18 FI FI914383A patent/FI914383A/fi not_active Application Discontinuation
- 1991-09-18 NZ NZ239839A patent/NZ239839A/en unknown
- 1991-09-19 NO NO91913692A patent/NO913692L/no unknown
- 1991-09-19 CA CA002051865A patent/CA2051865A1/en not_active Abandoned
- 1991-09-19 EP EP19910115935 patent/EP0476649A3/de not_active Withdrawn
- 1991-09-19 PT PT99005A patent/PT99005A/pt not_active Application Discontinuation
- 1991-09-19 AU AU84575/91A patent/AU8457591A/en not_active Abandoned
- 1991-09-19 KR KR1019910016375A patent/KR920006359A/ko not_active Application Discontinuation
- 1991-09-19 IE IE329791A patent/IE913297A1/en unknown
- 1991-09-20 JP JP3268935A patent/JPH04279587A/ja active Pending
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2004089954A1 (ja) * | 2003-04-08 | 2004-10-21 | Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. | 新規なカルバペネム化合物 |
US7468364B2 (en) | 2003-04-08 | 2008-12-23 | Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. | Carbapenem compounds |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
IL99513A0 (en) | 1992-08-18 |
IE913297A1 (en) | 1992-02-25 |
CA2051865A1 (en) | 1992-03-21 |
PT99005A (pt) | 1992-08-31 |
EP0476649A3 (en) | 1992-09-16 |
NZ239839A (en) | 1992-12-23 |
NO913692L (no) | 1992-03-23 |
FI914383A (fi) | 1992-03-21 |
NO913692D0 (no) | 1991-09-19 |
KR920006359A (ko) | 1992-04-27 |
EP0476649A2 (de) | 1992-03-25 |
AU8457591A (en) | 1992-03-26 |
FI914383A0 (fi) | 1991-09-18 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
SU1053754A3 (ru) | Способ получени солей стереоизомера 5 @ ,6 @ ,8 @ производных 2-пенема | |
AU636913B2 (en) | Tricyclic carbapenem compounds | |
JPH0149718B2 (ja) | ||
IE850776L (en) | Carbapenem derivatives | |
IE54214B1 (en) | Process for the preparation of 2-penem compounds, novel 2-penem compounds produced thereby, and pharmaceutical compositions containing them | |
JPH0438753B2 (ja) | ||
AU8022187A (en) | Azaindole and indolizine derivatives, processes for their production and their use as pharmaceuticals | |
US5459260A (en) | Tricyclic or tetracyclic carbapenem compounds, their production and use | |
JPH04279587A (ja) | カルバペネム化合物の製造法 | |
JPH023781B2 (ja) | ||
JPH05255250A (ja) | 新規第四級アミンチオール化合物 | |
CS247168B2 (en) | Method of new carbapenem derivatives production | |
CH651037A5 (de) | Penem-3-carbonsaeurederivate und verfahren zu deren herstellung. | |
DD156911A5 (de) | Verfahren zur herstellung von 7-oxo-1-azabicyclo(3,2,0)hept-2-ene-2-carbonsaeure-derivaten | |
GB2092147A (en) | Azabicycloheptene compounds | |
JPH02306978A (ja) | ペネム化合物の製造法 | |
NZ242894A (en) | Tetracyclic beta-lactam derivatives and pharmaceutical compositions | |
JPS5946288A (ja) | β−ラクタム誘導体の製造方法 | |
JPWO2004055027A1 (ja) | 2−置換カルバペネム誘導体の中間体および製造方法 | |
IE920870A1 (en) | Novel 4-substituted azetidinones as precursors to¹2-substituted-3-carboxy carbapenem antibiotics and a method¹of producing them | |
JPH0247996B2 (ja) | ||
SE460197B (sv) | Nya karbapenemderivat och foerfarande foer framstaellning daerav | |
JP3761097B2 (ja) | 2−ビニル置換カルバペネム誘導体の製造方法 | |
EP0018155A2 (en) | Novel cephalosporin compounds, a process for the preparation thereof, pharmaceutical compositions containing the same and the use thereof as a therapeutic agent against a microorganism | |
US5198544A (en) | Process for the preparation of penem compounds |