JPH04271796A

JPH04271796A - 光学活性３−フェニル−３−プロパノール類の製造法

Info

Publication number: JPH04271796A
Application number: JP3426891A
Authority: JP
Inventors: Kazumasa Otsubo; 一政大坪; Keizo Yamamoto; 敬三山本
Original assignee: Asahi Chemical Industry Co Ltd
Current assignee: Asahi Chemical Industry Co Ltd
Priority date: 1991-02-28
Filing date: 1991-02-28
Publication date: 1992-09-28

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、医薬、農薬の製造中間
体として有用な光学活性３−フェニル−３−プロパノー
ル類の製造法に関し、すなわち、ラセミの３−フェニル
−３−プロパノール類に微生物を作用させ、Ｓ体の存在
比を高めることによる光学活性３−フェニル−３−プロ
パノールの製造法に関する。

【０００２】

【従来の技術】光学活性な３−フェニル−３−プロパノ
ール類の製造方法としては、光学活性２，３−エポキシ
シンナミルアルコールをＲｅｄ−Ａｌで還元する方法〔
Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５３，４０８１（１９８８）〕
や、光学活性３−ハイドロキシ−３−フェニルプロピオ
ン酸をジアゾメタンでエステル化した後、ＮａＢＨ４　
で還元する方法〔Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　　Ｌｅｔｔ
ｅｒｓ，Ｖｏｌ．２６，ＮＯ．３，ｐ３５１（１９８５
）〕、多糖誘導体を担体とする液体クロマトで光学分割
する方法（特開昭６１−１７６５３８号公報）、プロピ
オフェノン類を光学活性のＩＰＣ２　ＢＣｌを用いて不
斉還元する方法（米国特許　　ＵＳ４８６８３４４）な
どが知られている。上記の方法は、１，２−ジオール等
の分離精製困難な副生物が生成したり、毒性の強い試薬
を使用したり、得られる製品の光学純度が必ずしも高く
ない等の欠点があった。

【０００３】

【発明が解決しようとする問題点】本発明は微生物を用
いて簡単な工程で、かつ温和な条件でラセミの３−フェ
ニル−３−プロパノール類からＳ−３−フェニル−３−
プロパノール類を製造する方法を提供しようとするもの
である。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者等は、前記目的
を達成するために鋭意研究を重ねた結果、ラセミの３−
フェニル−３−プロパノール類に特定の微生物を接触さ
せることにより、Ｓ体の存在比が著しく高まり、その結
果、高光学純度のＳ−３−フェニル−３−プロパノール
類が得られることを見出し、本発明を完成するに至った
。

【０００５】すなわち、本発明は、一般式（１）

【００
０６】

【化２】

【０００７】で示されるラセミの３−フェニル−３−プ
ロパノール類に特定の微生物の培養液、菌体又は菌体処
理物を接触させてＳ体の存在比を高めることにより、Ｓ
−３−フェニル−３−プロパノールを得ることを特徴と
する光学活性体の製造方法を提供するものである。本発
明に使用する微生物としては、キャンディダ属、サッカ
ロマイセス属、ピヒア属、トルロプシス属、デバリオマ
イセス属、ロドトルラ属、ブレタノマイセス属、ロデロ
マイセス属、ムコール属、コルディセプス属、ブラケス
リア属、コアネフォーラ属、リゾプス属、アルターナリ
ア属、フザリウム属、ペニシリウム属、トリコデルマ属
、アスペルギルス属、クラドスポリウム属、ロゼリニア
属、コリネバクテリウム属、ロドコッカス属に属する微
生物の中から選ばれる。

【０００８】具体的菌株を次に例示する。キャンディダ
　　トロピカリス　　ＡＴＣＣ　　２０００６、キャン
ディダ　　パラプシロシス　　ＩＦＯ　　０５８５、サ
ッカロマイセス　　サケ協会７号、ピヒア　　ミソＩＦ
Ｏ　　０１９３、トルロプシス　　キシリナス　　ＩＦ
Ｏ　　０４５４、デバリオマイセス　　ハンゼニー　　
ＩＦＯ　　０５６４、ロドトルラ　　エスピー　　ＡＴ
ＣＣ　　２０２５４、ブレタノマイセス　　アノマラス
　　ＩＦＯ　　０６４２、ロデロマイセスエロンギスポ
ラス　　ＩＦＯ　　１６７６、ブラケスリア　　トリス
ポラ　　ＮＲＲＬ２８９５、コアネフォーラ　　トリス
ポラ　　ＮＲＲＬ　　５９８９、ペニシリウムクリゾゲ
ナム　　ＩＦＯ　　４６２６、トリコデルマ　　ビリデ
　　ＩＦＯ　　４８４７、コリネバクテリウム　　ニト
リロフィラス　　ＡＴＣＣ　　２１４１９、ロドコッカ
スエスピー　　ＡＫ　　３２（微工研菌寄８２６９号）
、フザリウム　　オキシポラムＩＡＭ　　５００９。Ａ
Ｋ３２株は特開昭６２−９１１８９号公報に記載の菌株
である。

【０００９】本発明で使用される微生物の培養は、公知
の方法に準じて行うことができる。使用する培地は、一
般微生物の栄養源として公知のものが利用でき、グルコ
ース、エタノール、グリセリン、シュークロース等の炭
素源、硫酸アンモニウム又は尿素等の窒素源、酵母エキ
ス、麦芽エキス、ペプトン、肉エキスなどの有機栄養源
、リン酸、マグネシウム、カリウム、鉄、マンガン等の
無機栄養源を適宜組み合わせて使用できる。また、培地
中に３−フェニル−３−プロパノール類を添加してもよ
い。培地のｐＨは、５から１０の範囲で選べばよく、培
養温度は１８から４５℃、好ましくは２７〜３７℃であ
る。培養日数は１から１０日の範囲で活性が最大になる
まで培養すればよい。

【００１０】Ｓ−３−フェニル−３−プロパノールの製
造方法としては、培地に一般式（１）で表すラセミの３
−フェニル−３−プロパノール類を加えて、さらに培養
を継続する方法、あらかじめ培養によって増殖した菌体
または菌体処理物を集めて、媒体中でラセミ体の３−フ
ェニル−３−プロパノール類（１）と接触させる方法な
どがある。菌体処理物としては、例えば、菌体の破砕物
、菌体の有機溶媒処理物、菌体より分離抽出した酵素等
がある。反応媒体としては、水、緩衝液等の水性媒体、
メタノール、ジメチルスルフォキシド等の水溶性有機溶
媒と水性媒体との混合均一系媒体、あるいは水−クロロ
ホルム等の２相系媒体も使用できる。一般式（１）で示
されるラセミ体の基質はそのまま、あるいは適当な溶媒
溶液として添加する。基質の添加濃度は０．０１〜４０
重量％の範囲でよい。反応温度は５〜５０℃、好ましく
は２５〜４０℃、反応ｐＨは４〜１１、好ましくは６〜
９である。反応はＳ−３−フェニル−３−プロパノール
類の光学純度が所望の純度以上になった時に停止すれば
よい。好ましくは、８０％ｅ．ｅ．以上である。

【００１１】本発明の反応機構について検討した結果は
、次の通りである。本発明で使用する微生物は、式（１
）の化合物を分解する活性が弱い。また、仕込んだラセ
ミ体の式（１）の化合物に対する生成したＳ体のモル数
（以下、反応率と称する。）は、通常５０％を越えるこ
とから、ラセミ体中のＲ体がＳ体に変換しているといえ
る。さらに反応の経時変化を分析すると、次の式（２）

【００１２】

【化３】

【００１３】で示されるプロキラルなプロピオフェノン
類が生成していることが見出された。そこでプロピオフ
ェノン類の例として１−ハイドロキシプロピオフェノン
を合成して微生物を作用させたところ、Ｓ−１−フェニ
ル−１，３−プロパンジオールが生成した。以上のこと
から本発明においては式（１）で示されるラセミ体３−
フェニル−３−プロパノール類中のＲ体を、式（２）の
化合物に変換しプロキラル化した後、Ｓ特異的に還元し
、Ｓ−３−フェニル−３−プロパノール類を生成するこ
とがわかった。

【００１４】本発明に使用するラセミの３−フェニル−
３−プロパノール類（１）としては、具体的には、例え
ば、ラセミ−３−フェニル−１，３−プロパンジオール
、ラセミ−１−クロロ−３−フェニル−３−プロパノー
ル及びそのベンゼン環に、ハロゲン、水酸基、ニトロ基
、アルキル基等の置換基を導入した化合物が挙げられる
。ハロゲンとしては、例えば、フッ素、塩素、ヨウ素、
臭素等が好ましく、アルキル基としては、メチル基もし
くはエチル基等炭素数１〜５のアルキル基が好ましい。

【００１５】本発明によって生成したＳ体の３−フェニ
ル−３−プロパノール類（１）は、反応終了液より菌体
等の不溶物を除去した後、抽出、カラム精製等によって
容易に精製できる。また、精製したＳ体の３−フェニル
−３−プロパノール類（１）は、ＩＲ、ＮＭＲにより構
造決定するとともに、ＨＰＬＣ分析、比旋光度測定を行
うことにより、光学純度を決定することができる。

【００１６】

【実施例】以下、本発明を実施例に基づいて詳細に説明
するが、本発明は、これに限定されるものではない。

【００１７】

【実施例１】グルコース２．０％、酵母エキス０．３％
、リン酸２アンモニウム１．３％、リン酸１カリウム０
．２％、塩化ナトリウム０．０１％、硫酸第一鉄０．０
１％、３−フェニル−１，３−プロパンジオール０．０
１％を含み、ｐＨを７．０とした殺菌培地１０００ｍｌ
に、予め同培地で培養したキャンディダ　　パラプシロ
シス　　ＡＴＣＣ　　２０００８を２％植菌し、３０℃
で４８時間培養した。培養後、遠心分離にて菌体を集め
、これを９７ｍｌの水が入った三角フラスコ中に懸濁さ
せた後、ラセミの３−フェニル−１，３−プロパンジオ
ール５００ｍｇを加え、３０℃で２４時間反応させた。反応終了後、遠心分離により菌体を除去した後、上清を
クロロホルムにより抽出し、ついでシリカゲルカラムに
より精製し、Ｓ−３−フェニル−１，３−プロパンジオ
ール４１２ｍｇを得た。

【００１８】融　　　　点：６３．５〜６５℃比旋光度
：〔α〕Ｄ　２０　　−１２９．５°（Ｃ＝１．０、メ
タノール）また、次に示すＨＰＬＣ分析により光学純度を求めたと
ころ９９．０％　ｅ．ｅ．であった。分析条件カラム：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ　　ＯＢ　　２５ｃｍ×０
．４６ｃｍ（ダイセル化学工業製）溶出溶媒：ｎ−ヘキサン：イソプロパノール９：１流　　速：０．６ｍｌ／ｍｉｎ検　　出：ＵＶ２５４ｎｍ

【００１９】

【実施例２】実施例１と同様に殺菌培地１００ｍｌに、
予め同培地で培養した微生物を２％植菌し、３０℃で６
０時間培養した。培養後、遠心分離で菌体を集め、これ
を１０ｍｌのリン酸緩衝液を含む三角フラスコに懸濁さ
せた後、ラセミの３−フェニル−１，３−プロパンジオ
ール２０ｍｇを加え、２４時間３２℃で反応を行った。反応終了後、ＨＰＬＣ分析によってＳ−３−フェニル−
１，３−プロパンジオールの反応率と光学純度を求めた
。結果を表１に示す。

【００２０】

【実施例３】実施例２と全く同じ方法で調製した菌体懸
濁液１０ｍｌに、１−ハイドロキシプロピオフェノン２
ｍｇを加え、３２℃で２４時間反応した。生成したＳ−
１−フェニル−１，３−プロパンジオールの生成率と光
学純度をＨＰＬＣによって決定した。結果を表２に示す
。

【００２１】

【実施例４】実施例１と同様に殺菌培地１００ｍｌに予
め同培地で培養したキャンディダトロピカリス　　ＡＴ
ＣＣ２０００６を２％植菌し、３０℃で６０時間培養し
た。培養後、遠心分離で菌体を集め、これを９７ｍｌの
水が入った三角フラスコ中に懸濁させた後、ラセミの１
−クロロ−３−フェニル−３−プロパノール４００ｍｇ
を加え３０℃で２４時間反応させた。反応終了後遠心分
離により菌体を除去した後、上清をクロロホルムにより
抽出し、ついでシリカゲルカラムにより精製し、Ｓ−（
−）−１−クロロ−３−フェニル−３−プロパノール３
１５ｍｇを得た。

【００２２】融　　　　点：５６〜５７℃比旋光度：〔
α〕Ｄ　２０　　−２５．３°（Ｃ＝７．０、クロロホ
ルム）光学純度：９７．２％ｅ．ｅ．

【００２３】

【実施例５】実施例１と全く同じ方法で調製した各種菌
体懸濁液１０ｍｌに１−クロロプロピオフェノン２ｍｇ
を加え、３２℃で２４時間反応を行った。生成したＳ−
（−）−１−クロロ−３−フェニル−３−プロパノール
の生成率と光学純度をＨＰＬＣによって決定した。結果
を表３に示す。

【００２４】

【表１】

【００２５】

【表２】

【００２６】

【表３】

【００２７】

【発明の効果】本発明により、医薬品や農薬の製造中間
体として有用な光学活性３−フェニル−３−プロパノー
ル類を、常温常圧の反応条件下で極めて高純度に生産す
ることができる。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】　　一般式（１）【化１】で示されるラセミの３−フェニル−３−プロパノール類
に微生物の培養液、菌体又は菌体処理物を接触させてＳ
体の存在比を高めることを特徴とする光学活性３−フェ
ニル−３−プロパノール類の製造法。