JPH04234391A

JPH04234391A - プリン誘導体

Info

Publication number: JPH04234391A
Application number: JP3198267A
Authority: JP
Inventors: Roland Jaunin; ローランド・ジヤウニン
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 1990-07-18
Filing date: 1991-07-15
Publication date: 1992-08-24
Also published as: IE912500A1; NO912804L; KR920002600A; HU912347D0; PT98348A; EP0467207A3; FI913407A; CA2044806A1; AU8038491A; ZA915418B; MC2278A1; NO912804D0; FI913407A0; EP0467207A2; HUT58736A; HU209591B; IL98812A0

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は、一般式

【０００２】

【化８】

【０００３】［式中、Ｒ１は、水素または低級アルキル
を表し；Ｒ２は、アミノ、モノ−もしくはジ−（低級ア
ルキル）アミノ、−ＳＲ１または−ＯＲ１を表し；Ｒ３
は、水素、アミノ、モノ−もしくはジ−（低級アルキル
）アミノ、−ＳＲ１または−ＯＲ１を表し；Ｒ４、Ｒ５
およびＲ６は、式

【０００４】

【化９】

【０００５】の残基を表し；Ｒ７は、基−ＣＯＯＲ８ま
たは式

【０００６】

【化１０】

【０００７】のテトラゾリル残基を表し；Ｒ８は、水素
、アルカリ、アルカリ土類もしくはアンモニウムカチオ
ン、低級アルキル、或は生理学的条件下で開裂可能な残
基を表し；そしてＲ９は、水素、或はアルカリ、アルカ
リ土類もしくはアンモニウムカチオンを表す；但し、置
換基Ｒ４、Ｒ５およびＲ６の１つのみが存在しており、
そしてＲ６が存在している場合、Ｒ２がアミノまたはモ
ノ−もしくはジ−（低級アルキル）アミノを表すことを
条件とする］の新規なプリン誘導体に関する。

【０００８】ここで用いる言葉「低級アルキル」は、１
〜７個のＣ原子を有する直鎖もしくは分枝アルキル基、
例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ルおよびその異性体を表す。Ｎａ＋、Ｋ＋、Ｃａ２＋お
よびＭｇ２＋は、アルカリおよびアルカリ土類カチオン
の例であり、そしてＮＨ４＋およびトリメチルアンモニ
ウムは、アンモニウムイオンの例である。生理学的条件
下で開裂可能な残基は、例えばピバロイルオキシメチル
である。

【０００９】従って、式Ｉは、一般式

【００１０】

【化１１】

【００１１】の化合物およびそれらの互変異性体を包含
する。

【００１２】式Ｉの好適な化合物は、式中Ｒ７がテトラ
ゾリル残基（ｂ）を表す化合物である。

【００１３】更に、式中Ｒ１が低級アルキル、特にｎ−
プロピルまたはｎ−ブチルを表す式Ｉの化合物が好適で
ある。

【００１４】式Ｉの化合物の代表的な例は下記のもので
ある：４’−［（２−アミノ−１，６−ジヒドロ−６−
オキソ−９Ｈ−プリン−９−イル）メチル］−２−ビフ
ェニルカルボン酸、４’−［（２−アミノ−１，６−ジ
ヒドロ−６−オキソ−７Ｈ−プリン−７−イル）メチル
］−２−ビフェニルカルボン酸、４’−［（８−ブチル
−１，６−ジヒドロ−６−オキソ−９Ｈ−プリン−９−
イル）メチル］−２−ビフェニルカルボン酸、４’−［
（１，６−ジヒドロ−６−オキソ−８−プロピル−９Ｈ
−プリン−９−イル）メチル］−２−ビフェニルカルボ
ン酸、４’−［（８−ブチル−６−メトキシ−７Ｈ−プ
リン−７−イル）メチル］−２−ビフェニルカルボン酸
、４’−［（６−アミノ−８−ブチル−３Ｈ−プリン−
３−イル）メチル］−２−ビフェニルカルボン酸、４’
−［（１，６−ジヒドロ−６−オキソ−７Ｈ−プリン−
７−イル）メチル］−２−ビフェニルカルボン酸、４’
−［（６−アミノ−８−ブチル−９Ｈ−プリン−９−イ
ル）メチル］−２−ビフェニルカルボン酸メチル、４’
−［（６−アミノ−８−ブチル−３Ｈ−プリン−３−イ
ル）メチル］−２−ビフェニルカルボン酸メチル、４’
−［（６−メトキシ−８−プロピル−９Ｈ−プリン−９
−イル）メチル］−２−ビフェニルカルボン酸メチル、
４’−［（６−メトキシ−８−プロピル−７Ｈ−プリン
−７−イル）メチル］−２−ビフェニルカルボン酸メチ
ル、４’−［（１，６−ジヒドロ−６−オキソ−７Ｈ−
プリン−７−イル）メチル］−２−ビフェニルカルボン
酸メチル、４’−［（２−アセトアミド−６−［（ジフ
ェニルカルバモイル）オキシ］−９Ｈ−プリン−９−イ
ル）メチル］−２−ビフェニルカルボン酸メチルまたは
４’−［（２−アセトアミド−６−［（ジフェニルカル
バモイル）オキシ］−７Ｈ−プリン−７−イル）メチル
］−２−ビフェニルカルボン酸メチル。

【００１５】式Ｉの特に好適な化合物は下記のものであ
る：４’−［（８−ブチル−１，６−ジヒドロ−６−オ
キソ−７Ｈ−プリン−７−イル）メチル］−２−ビフェ
ニルカルボン酸。

【００１６】４’−［（１，６−ジヒドロ−６−オキソ
−８−プロピル−７Ｈ−プリン−７−イル）メチル］−
２−ビフェニルカルボン酸。

【００１７】４’−［（８−ブチル−６−メトキシ−９
Ｈ−プリン−９−イル）メチル］−２−ビフェニルカル
ボン酸。

【００１８】４’−［（６−アミノ−８−ブチル−９Ｈ
−プリン−９−イル）メチル］−２−ビフェニルカルボ
ン酸。

【００１９】８−ブチル−１，９−ジヒドロ−９−［［
２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−ビフェ
ニリル］メチル］−６Ｈ−プリン−６−オン。

【００２０】８−ブチル−１，７−ジヒドロ−７−［［
２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−ビフェ
ニリル］メチル］−６Ｈ−プリン−６−オン。

【００２１】本発明に従う式Ｉの化合物は、一般式

【０
０２２】

【化１２】

【００２３】［式中、Ｒ２ａは、上で定義した残基Ｒ２
を表し、それによってアミノ、メルカプトまたはヒドロ
キシ基が保護された形態で存在でき；Ｒ３ａは、上で定
義した残基Ｒ３を表し、それによってアミノ、メルカプ
トまたはヒドロキシ基が保護された形態で存在でき；Ｒ
１０は、水素またはＮ，Ｎ−もしくはＮ，Ｏ−ケタール
もしくはアミナルを表し；そしてＲ１は、上で与えた意
味を有する］の化合物と、一般式

【００２４】

【化１３】Ｚ−Ｘ　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　ＩＩＩ［式中、Ｘは、脱離基を表し、そしてＺは
、式

【００２５】

【化１４】

【００２６】の残基を表し、Ｒ７ａは、基−ＣＯＯＲ８
ａまたは式

【００２７】

【化１５】

【００２８】のテトラゾリル残基を表し；Ｒ８ａは、低
級アルキル、或は生理学的条件下で開裂可能な残基を表
し、そしてＲ１１は、保護基を表す］の化合物とを反応
させ、この反応生成物から、存在し得るいかなる保護基
も開裂させ、そして望まれるならば、エステル基Ｒ８ａ
をけん化し、そしてエーテルもしくはチオエーテル基Ｒ
２を開裂させ、そして／または、望まれるならば、この
反応生成物を塩に変換させること、によって製造できる
。

【００２９】式ＩＩの化合物と式ＩＩＩの化合物との反
応は、塩基の存在下、不活性有機溶媒中で便利に行われ
る。低級脂肪族アルコール、例えばメタノールまたはエ
タノールは、適切な不活性有機溶媒の例である。

【００３０】アルカリ金属のアルコラート、例えばナト
リウムメチラートまたはナトリウムエチラートは、この
反応で使用できる塩基の例である。反応温度は重要では
ないが、好適には、この反応は室温で行われる。ハロゲ
ン、特に臭素、トシルオキシおよびメシルオキシは、式
ＩＩＩの化合物中の脱離基Ｘの例である。トリチルまた
はベンジンオキシメチルは保護基Ｒ１１の例である。

【００３１】式ＩＩの化合物と式ＩＩＩの化合物との反
応で、存在するアミノ、メルカプトまたはヒドロキシ基
のいずれをも保護された形態であり得、そして存在して
いてもよいテトラゾリル残基が保護された形態であると
ころの、式Ｉの化合物を生じさせる。これらの保護基は
、従来から知られている様式で開裂させ得る。トリチル
基Ｒ１１の開裂は、例えば、水−アルコール系水酸化ナ
トリウム溶液の如き塩基で処理し、それによって、存在
していてもよい低級アルキルエーテルもしくはチオエー
テル基Ｒ２およびＲ３を同時に開裂させることによって
行われる。

【００３２】エステル基Ｒ８およびエーテルもしくはチ
オエーテル基Ｒ２またはＲ３は、例えば、水−アルコー
ル系水酸化ナトリウム溶液の如き塩基で処理することに
よる従来から公知の様式でけん化され得る。

【００３３】アセチルの如きアシル残基は、アミノ基の
ための保護基の例であり、アルキルまたはアシル基、例
えばメチルまたはアセチルは、ヒドロキシ用保護基の例
である。Ｎ，Ｏ−アミナルは、例えば１−リボシルの如
き糖残基である。

【００３４】式Ｉの化合物は、アンギオテンシンＩＩレ
セプタの抑制剤であり、そして高血圧の治療のために用
いられ得る。更に、式Ｉの化合物は、血管の平滑筋系細
胞の移動および増殖を抑制し、そして増殖を示す動脈硬
化病変を予防する。従って、式Ｉの化合物は、特にバイ
パス手術または血管形成後の動脈硬化の予防のため、そ
して進行性動脈硬化を有する患者の治療のために使用で
きる。

【００３５】アンギオテンシンＩＩレセプタに関する抑
制活性は、イヌの副腎膜を用いた電磁波受容体結合試験
によるインビトロで測定できる。

【００３６】各々の試験に対して、イヌの副腎膜を新し
く調製する。この副腎を２５０ｍＭのサッカロース溶液
中に均一化させた後、４０００回転で１０分間遠心分離
する。上澄み液を脱リピド化した後、４０００回転で３
０分間再び遠心分離する。得られる沈澱物を再び試験緩
衝液（５０ｍＭトリス／ＨＣｌ、ｐＨ７．４、２５Ｍｎ
Ｃｌ２、１ｍＭ　ＥＤＴＡ、０．５％ｗ／ｖ　ＢＳＡ、
０．０１％ｗ／ｖ　ＮａＮ３）中に均一化させて、膜の
蛋白質濃度を約１ｍｇ／ｍＬにする。

【００３７】この結合試験のため、１００μＬの副腎膜
懸濁液を、撹拌しながら２５℃で２０分間、５μＬのジ
メチルスルホキサイドの存在下、５００００ｃｐｍの（
３（１２５　Ｉ）Ｔｙｒ）アンギオテンシンＩＩと一緒
に培養する。この試験物質をジメチルスルホキサイド中
に溶解させた後、この系中１０−９Ｍ〜１０−４Ｍの濃
度で試験する。（３（１２５　Ｉ）Ｔｙｒ）アンギオテ
ンシンＩＩの非特異的結合を、１μＭの非ヨウ素化アン
ギオテンシンＩＩの存在下測定する。ワットマン膜上で
１８０μＬの一定分量を濾過することで、培養を終了す
る。この膜を、各々１８０μＬの試験緩衝液で２回洗浄
する。Ｐａｃｋａｒｄガンマーカウンターで、膜と結合
した放射能を測定する。

【００３８】その結果はＩＣ５０値として与えられ、こ
れは、（３（１２５　Ｉ）Ｔｙｒ）アンギオテンシンＩ
Ｉがそのレセプタに特異結合するのを５０％抑制すると
ころの、この試験系中のインヒビター濃度を表している
。ＩＣ５０値は、抑制曲線（インヒビターの濃度のｌｏ
ｇ１０に対する結合パーセント）から測定した。全ての
単一値は、３回の測定の平均である。与えるＩＣ５０値
は、少なくとも３回に渡る別々の試験の平均値である。（３（１２５　Ｉ）Ｔｙｒ）アンギオテンシンＩＩの特
異結合の計算において、各々、非特異結合を差し引いた
。

【００３９】この試験で式Ｉの化合物を用いて得られた
結果を下記の表に集計する。

【００４０】

【表１】　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　表Ｉ化合物　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
４’−［（１，６−ジヒドロ−６−オキソ−８−プロピ
ル−７Ｈ−プリン−７−イル）メチル］−２−ビフェニ
ルカルボン酸、　　　　　０．３６５４’−［（８−ブ
チル−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）メチル
］−２−ビフェニルカルボン酸、　　　　　　　　　　
　　　　　　　０．４５８４’−［（８−ブチル−１，
６−ジヒドロ−６−オキソ−７Ｈ−プリン−７−イル）
メチル］−２−ビフェニルカルボン酸、　　　　　０．
１６７４’−［（６−アミノ−８−ブチル−９Ｈ−プリ
ン−９−イル）メチル］−２−ビフェニルカルボン酸、
　　　　　　　　　　　　　　　　　０．５３４８−ブ
チル−１，９−ジヒドロ−９−［［２’−（１Ｈ−テト
ラゾール−５−イル）−４−ビフェニリル］メチル］−
６Ｈ−プリン−６−オン　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．
０９５５８−ブチル−１，７−ジヒドロ−７−［［２’
−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−ビフェニリ
ル］メチル］−６Ｈ−プリン−６−オン　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　０．０６５８これらの化合物は、通常の生薬
調剤の形態で腸内、非経口もしくは局所投与され得る。錠剤、カプセル、シロップ、懸濁剤、液剤および座剤の
形態の調剤は、例えば腸内投与に適切である。点滴もし
くは注射溶液の形態の調剤は、非経口投与に適切である
。

【００４１】この調剤を投与する服用量は、使用の様式
および投与ルートに応じて、並びに患者の要求に従って
変化させ得る。

【００４２】大人の場合、１日、体重１ｋｇ当たり約０
．５〜５００ｍｇ、好適には１〜１００ｍｇの服用量が
一般に適当であろう。

【００４３】この調剤は、不活性であり薬力学的に活性
を示す添加剤を含有することができる。錠剤または粒剤
は、例えば、固着剤、充填剤、担体材料または希釈剤を
含有することができる。液体調剤は、例えば、無菌水混
合可能溶液の形態で存在させ得る。カプセルは、該活性
材料に加えて充填剤または増粘剤を含有することができ
る。更に、臭気改良添加剤、並びに保存、安定化、湿潤
化および乳化剤として通常に用いられる物質、並びに浸
透圧を変化させるための塩類、緩衝剤および他の添加剤
も存在させ得る。

【００４４】前述した担体材料および希釈剤は、有機も
しくは無機物質、例えば水、ゼラチン、ラクトース、澱
粉、ステアリン酸マグネシウム、タルク、アラビアゴム
、ポリアルキレングリコールなどであり得る。この調剤
の製造に用いられる全ての補助薬は無毒である必要があ
る。

【００４５】局所塗布のため、この活性物質は経皮投与
系の形態で便利に用いられる。

【００４６】本発明を下記の実施例によってより詳細に
説明する。

【００４７】

【実施例】実施例１５．２４ｇの２−アセトアミド−６−［（ジフェニルカ
ルバモイル）オキシ］−９Ｈ−プリン（Ｃａｎ．　Ｊ．
　Ｃｈｅｍ．　６５、　１４３６　（１９８７））を９
０ｍＬの無水メタノール中に懸濁させた。９ｍＬの無水
メタノール中の１３．５ミリモルのナトリウムメチラー
ト溶液を室温で加えた。この溶液を室温で１時間撹拌し
、空気および湿度を排除しながら３５〜４０℃でメタノ
ールを蒸発させ、残留物を１８ｍＬのジメチルホルムア
ミド中に取り上げ、１０ｍＬの無水ジメチルホルムアミ
ド中の５．０ｇ（１６．５ミリモル）の４’−ブロモメ
チルビフェニル−２−カルボン酸メチル（ＥＰ　２５３
’３１０）溶液で処理した後、４０℃で４時間撹拌した
。真空中で溶媒を蒸発させた後、残留物をクロマトグラ
フィーにかけた（ＳｉＯ２／酢酸エチル：メタノール　
９：１　ｖ／ｖ）。酢酸エチルから再結晶して、４’−
［（２−アセトアミド−６−［（ジフェニルカルバモイ
ル）オキシ］−９Ｈ−プリン−９−イル）メチル］−２
−ビフェニルカルボン酸メチル（白色結晶、融点１８６
〜１８８℃）および４’−［（２−アセトアミド−６−
［（ジフェニルカルバモイル）オキシ］−７Ｈ−プリン
−７−イル）メチル］−２−ビフェニルカルボン酸メチ
ル（白色結晶、融点１７５〜１７７℃）が得られた。

【００４８】実施例２ａ）　　０．８ｇの４’−［（２−アセトアミド−６−
［（ジフェニルカルバモイル）オキシ］−９Ｈ−プリン
−９−イル）メチル］−２−ビフェニルカルボン酸メチ
ルを３０ｍＬのエタノールおよび１５ｍＬの２Ｎ　Ｎａ
ＯＨ／Ｈ２Ｏ中に溶解した。この溶液を１８時間還流さ
せ、冷却した後、０〜５℃で濃ＨＣｌを用いてｐＨを２
．０に調整した。沈澱物を吸引濾別した後、水およびエ
ーテルで洗浄した。この濾液を真空中４０℃で濃縮した
。沈澱物を上述したように洗浄した後、この全体の生成
物を１Ｎ　ＨＣｌから再結晶した。融点が＞２５０℃の
白色結晶として、塩酸４’−［（２−アミノ−１，６−
ジヒドロ−６−オキソ−９Ｈ−プリン−９−イル）メチ
ル］−２−ビフェニルカルボン酸が得られた。

【００４９】ｂ）　　同様にして、４’−［（２−アセ
トアミド−６−［（ジフェニルカルバモイル）オキシ］
−７Ｈ−プリン−７−イル）メチル］−２−ビフェニル
カルボン酸メチルから、融点が＞２５０℃の白色結晶と
して、塩酸４’−［（２−アミノ−１，６−ジヒドロ−
６−オキソ−７Ｈ−プリン−７−イル）メチル］−２−
ビフェニルカルボン酸が得られた。

【００５０】実施例３実施例１と同様にして、５．４ｇのイノシンおよび７．
６ｇの４’−ブロモメチルビフェニル−２−カルボン酸
メチル（ＥＰ　２５３’３１０）から、融点が２０９〜
２１１℃の白色結晶の形態で、４’−［（１，６−ジヒ
ドロ−６−オキソ−７Ｈ−プリン−７−イル）メチル］
−２−ビフェニルカルボン酸メチルが得られた。

【００５１】実施例４ａ）　　１．０ｇ（２．７７ミリモル）の４’−［（１
，６−ジヒドロ−６−オキソ−７Ｈ−プリン−７−イル
）メチル］−２−ビフェニルカルボン酸メチルを、２０
ｍＬのメタノールおよび５ｍＬの濃アンモニア溶液中に
溶解した。１０ｍＬの１Ｎ　ＮａＯＨ溶液を加えた後、
この混合物を１時間還流させた。溶媒を蒸留で除去した
後、残留物を１０ｍＬのＨ２Ｏ中に溶解し、そして１０
ｍＬの１Ｎ　ＨＣｌ溶液で中和した。沈澱物を吸引濾別
し、水で洗浄し、真空中乾燥した後、約２０ｍＬの２Ｎ
アンモニア溶液に溶解し、濾過した。この濾液を真空中
凍結乾燥した。融点が１００℃（ＮＨ３を発生して分解
）の白色粉末として、４’−［（１，６−ジヒドロ−６
−オキソ−７Ｈ−プリン−７−イル）メチル］−２−ビ
フェニルカルボン酸のアンモニウム塩が得られた。

【００５２】実施例５実施例１と同様にして、３．１０ｇの８−ブチル−６−
メトキシ−９Ｈ−プリンおよび５．３４ｇの４’−ブロ
モメチルビフェニル−２−カルボン酸メチル（ＥＰ　２
５３’３１０）から、明るい黄色の油状物として、４’
−［（８−ブチル−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−
イル）メチル］−２−ビフェニルカルボン酸メチルおよ
び４’−［（８−ブチル−６−メトキシ−７Ｈ−プリン
−７−イル）メチル］−２−ビフェニルカルボン酸メチ
ルが得られた。

【００５３】出発材料として用いたプリンは下記のよう
にして製造できる：Ｊ．Ｃ．Ｓ．　Ｐｅｒｋｉｎ　Ｉ、
　１８５５　（１９７３）と同様な方法で、３６．０ｇ
のヘミ硫酸４，５−ジアミノ−６−ヒドロキシ−ピリミ
ジン（Ａｌｄｒｉｃｈ）から、融点が２２０〜２３０℃
の５，６−ビス（バレリルアミノ）ピリミジン−４−（
３Ｈ）−オンが得られ、これから、融点が＞２５０℃の
６−アミノ−５−バレリルアミノピリミジン−４（３Ｈ
）−オンが得られ、そして最終的に、融点が７５〜７７
℃の８−ブチル−２−クロロ−９Ｈ−プリンが得られた
。

【００５４】１．２２ｇのナトリウムを３７ｍＬの無水
メタノール中に溶解した。３７ｍＬのジメチルホルムア
ミドを加えた後、水分を排除しながら真空中でメタノー
ルを除去した。残留物を０℃に冷却し、５．０ｇの８−
ブチル−２−クロロ−９Ｈ−プリンを加えた後、この混
合物を９０℃で３８時間撹拌した。この溶液を０℃に冷
却した後、２ＮのＨＣｌ溶液を添加することによってｐ
Ｈを７．０に調整した。沈澱物を濾別し、水で洗浄した
後、真空中乾燥した。この生成物をクロマトグラフィー
（ＳｉＯ２、ＭｅＯＨ：酢酸エチル　１：４ｖ／ｖ）で
精製した。融点が１５６〜１５８℃の白色結晶として８
−ブチル−６−メトキシ−９Ｈ−プリンが得られた。

【００５５】実施例６実施例１と同様にして、２．９０ｇの６−メトキシ−８
−プロピル−９Ｈ−プリンおよび５．３４ｇの４’−ブ
ロモメチルビフェニル−２−カルボン酸メチル（ＥＰ　
２５３’３１０）から、白色結晶として、４’−［（６
−メトキシ−８−プロピル−９Ｈ−プリン−９−イル）
メチル］−２−ビフェニルカルボン酸メチル（融点８２
〜８４℃）および４’−［（６−メトキシ−８−プロピ
ル−７Ｈ−プリン−７−イル）メチル］−２−ビフェニ
ルカルボン酸メチル（融点１４７〜１５０℃）が得られ
た。

【００５６】出発材料として用いたプリンは、実施例５
と同様にして、ヘミ硫酸４，５−ジアミノ−６−ヒドロ
キシ−ピリミジンから出発して、５，６−ビス（ブチリ
ルアミノ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、融点が＞２
５０℃の６−アミノ−５−ブチリルアミノピリミジン−
４（３Ｈ）−オン、そして融点が１１５〜１１７℃の２
−クロロ−８−プロピル−９Ｈ−プリンを通して製造さ
れた。融点が１５４〜１５６℃の６−メトキシ−８−プ
ロピル−９Ｈ−プリンが得られた。

【００５７】実施例７３．７０ｇの４’−［（８−ブチル−６−メトキシ−９
Ｈ−プリン−９−イル）メチル］−２−ビフェニルカル
ボン酸メチルを、３５ｍＬのＭｅＯＨにに溶解し、３０
ｍＬの１．０Ｎ　ＮａＯＨで処理した後、１．５時間還
流させた。この混合物を、５〜１０℃で３０ｍＬの１．
０Ｎ　ＨＣｌで処理した。沈澱物を酢酸エチル中に溶解
させた後、有機相を水で洗浄した。溶媒を蒸発させた後
、残留物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、酢酸エチル
：メタノール　４：１　ｖ／ｖ）で精製した。融点が＞
２５０℃の４’−［（８−ブチル−６−メトキシ−９Ｈ
−プリン−９−イル）メチル］−２−ビフェニルカルボ
ン酸が得られた。

【００５８】同様にして、４’−［（８−ブチル−６−
メトキシ−７Ｈ−プリン−７−イル）メチル］−２−ビ
フェニルカルボン酸メチルから、融点が＞２４０℃の白
色結晶として、４’［（８−ブチル−６−メトキシ−７
Ｈ−プリン−７−イル）メチル］−２−ビフェニルカル
ボン酸が得られた。

【００５９】実施例８ａ）　　０．６ｇの４’−［（８−ブチル−６−メトキ
シ−９Ｈ−プリン−９−イル）メチル］−２−ビフェニ
ルカルボン酸を２０ｍＬの無水メタノールに溶解し、２
０ｍＬの１Ｎ　ＮａＯＨ溶液で処理した後、１５時間還
流させた。この混合物を熱濾過し、０℃に冷却した後、
１３ｍＬの塩化メチレンで処理した。この濁った溶液を
、０〜５℃で２ＮのＨＣｌ溶液を用いてゆっくりとｐＨ
８．５に調整した。メタノールと塩化メチレンを真空中
蒸留で除去した後、冷却したこの生成物を吸引濾別し、
Ｈ２Ｏに溶解し、この溶液を濾過した後、０．５ＮのＨ
Ｃｌ溶液を用いてｐＨ５．２に調整した。結晶を吸引濾
別し、水で洗浄した後、真空中で乾燥した。融点が＞２
５０℃の白色結晶として、４’−［（８−ブチル−１，
６−ジヒドロ−６−オキソ−９Ｈ−プリン−９−イル）
メチル］−２−ビフェニルカルボン酸が得られた。

【００６０】ｂ）　　同様にして、４’−［（８−ブチ
ル−６−メトキシ−７Ｈ−プリン−７−イル）メチル］
−２−ビフェニルカルボン酸から、融点が＞２５０℃の
白色結晶として、４’−［（８−ブチル−１，６−ジヒ
ドロ−６−オキソ−７Ｈ−プリン−７−イル）メチル］
−２−ビフェニルカルボン酸が得られた。

【００６１】実施例９実施例８と同様にして、４’−［（６−メトキシ−８−
プロピル−９Ｈ−プリン−９−イル）メチル］−２−ビ
フェニルカルボン酸メチルから、融点が１９０〜１９２
℃（分解）の４’−［（１，６−ジヒドロ−６−オキソ
−８−プロピル−９Ｈ−プリン−９−イル）メチル］−
２−ビフェニルカルボン酸が得られ、そして４’−［（
６−メトキシ−８−プロピル−７Ｈ−プリン−７−イル
）メチル］−２−ビフェニルカルボン酸メチルから、融
点が＞２５０℃の４’−［（１，６−ジヒドロ−６−オ
キソ−８−プロピル−７Ｈ−プリン−７−イル）メチル
］−２−ビフェニルカルボン酸が得られた。

【００６２】実施例１０実施例１と同様にして、２．８８ｇの８−ブチル−アデ
ニン（Ｊ．　Ａｍ．　Ｃｈｅｍ．　Ｓｏｃ．　１０５、
　２０５０　（１９８３））および５．４ｇの４’−ブ
ロモメチルビフェニル−２−カルボン酸メチルから、融
点が２０４〜２０６℃の４’−［（６−アミノ−８−ブ
チル−９Ｈ−プリン−９−イル）メチル］−２−ビフェ
ニルカルボン酸メチルおよび４’−［（６−アミノ−８
−ブチル−３Ｈ−プリン−３−イル）メチル］−２−ビ
フェニルカルボン酸メチル（融点１７４〜１７６℃）が
得られた。

【００６３】実施例１１０．６ｇ（１４．４ミリモル）の４’−［（６−アミノ
−８−ブチル−９Ｈ−プリン−９−イル）メチル］−２
−ビフェニルカルボン酸メチルを、１０ｍＬのメタノー
ルに溶解し、５．０ｍＬの１Ｎ　ＮａＯＨで処理した後
、１．５時間還流させた。この溶液を濾過し、０〜５℃
に冷却し、５．０ｍＬの１Ｎ　ＨＣｌ溶液を滴下するこ
とで処理した後、一晩放置した。生成物を吸引濾別し、
水およびエーテルで洗浄した後、真空中乾燥した。融点が２５０〜２５３℃の白色結晶として、４’−［（
６−アミノ−８−ブチル−９Ｈ−プリン−９−イル）メ
チル］−２−ビフェニルカルボン酸が得られた。

【００６４】実施例１２実施例１１と同様にして、４’−［（６−アミノ−８−
ブチル−３Ｈ−プリン−３−イル）メチル］−２−ビフ
ェニルカルボン酸メチルから、融点が＞２６０℃の４’
［（６−アミノ−８−ブチル−３Ｈ−プリン−３−イル
）メチル］−２−ビフェニルカルボン酸が得られた。

【００６５】実施例１３実施例１と同様にして、３．１ｇの８−ブチル−６−メ
トキシ−９Ｈ−プリンおよび９．８ｇの５−［４’−ブ
ロモメチルビフェニル−２−イル］−２−トリフェニル
メチルテトラゾールから、油状物として、８−ブチル−
６−メトキシ−９−［［２’−（トリフェニルメチルテ
トラゾール−５−イル）−４−ビフェニリル］メチル］
プリン、そして融点が１６１〜１６３℃の白色結晶とし
て、８−ブチル−６−メトキシ−７−［［２’−（トリ
フェニルメチルテトラゾール−５−イル）−４−ビフェ
ニリル］メチル］プリンが得られた。

【００６６】１．０ｇ（１．５０ミリモル）の８−ブチ
ル−６−メトキシ−９−［［２’−（トリフェニルメチ
ルテトラゾール−５−イル）−４−ビフェニリル］メチ
ル］プリンを、２０ｍＬのメタノールに溶解し、２０．
０ｍＬのＮａＯＨ（１．０Ｎ／Ｈ２Ｏ）で処理した後、
２０時間還流させた。メタノールを真空中蒸発させた。０〜５℃で、１．０Ｎ　ＨＣｌ溶液でｐＨを４．９に調
整した。晶析してきた生成物を濾過し、水で洗浄した後
、真空中乾燥した。融点が２０３〜２０５℃の白色結晶
として、８−ブチル−１，９−ジヒドロ−９−［［２’
−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−ビフェニリ
ル］メチル］−６Ｈ−プリン−６−オンが得られた。

【００６７】同様にして、８−ブチル−６−メトキシ−
７−［［２’−（トリフェニルメチルテトラゾール−５
−イル）−４−ビフェニリル］メチル］プリンから、融
点が２２０〜２２４℃（分解）の８−ブチル−１，７−
ジヒドロ−７−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−
イル）−４−ビフェニリル］メチル］−６Ｈ−プリン−
６−オンが得られた。

【００６８】出発材料として用いたテトラゾールは下記
のようにして製造できる：５５．０ｇの５−［４’−メ
チルビフェニル−２−イル］テトラゾール（ＥＰ　２９
１’９６９）を７００ｍＬの無水塩化メチレンに加える
。３０．８ｇ（４０．５ｍＬ）のＮ−エチルジイソプロ
ピルアミンを加えた。室温で６４．８ｇの塩化トリフェ
ニルメチルを加えた後、この混合物を室温で２８時間撹
拌した。溶媒を真空中蒸発させ、残留物をクロマトグラフィー（
ＳｉＯ２／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製した後、ジエチルエー
テルから５−［４’−メチルビフェニル−２−イル］−
２−トリフェニルメチルテトラゾールを再結晶した。

【００６９】９１．５ｇの５−［４’−メチルビフェニ
ル−２−イル］−２−トリフェニルメチルテトラゾール
、３６．２ｇのＮ−ブロモスクシニミドおよび１．９２
ｇのジベンゾイルパーオキサイドを、４８０ｍＬの四塩
化炭素中還流下で４８時間加熱した後、冷却した。スク
シニミドの沈澱物を濾別した後、四塩化炭素で洗浄した
。この濾液を濃縮し、この残留物をＣＨ２Ｃｌ２使用ク
ロマトグラフィーにかけ、そして該５−［４’−ブロモ
メチルビフェニル−２−イル］−２−トリフェニルメチ
ルテトラゾールをヘキサンから再結晶した。融点１２８
〜１３２℃。

【００７０】実施例Ａ通常の方法により下記の材料から錠剤が製造できる：材
料　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　錠剤当たり式Ｉの化合物　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　５ｍｇラクトース　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１２５ｍ
ｇとうもろこし澱粉　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　６５ｍｇタルク　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　４ｍｇステアリン酸マグネシウム　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　１ｍｇ　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　錠剤の重量　　　
　　　　　　　２００ｍｇ　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　実施例Ｂゼラ
チンカプセル用の充填物は下記の材料から製造できる：材料　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　カプセル当たり式Ｉの化
合物　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　１０ｍｇラクトース　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１６
５ｍｇとうもろこし澱粉　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　２０ｍｇタルク　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　５ｍｇ　　　　　　　　　　　　　
　　　　カプセル充填物の重量　　　　２００ｍｇ本発
明の特徴および態様は以下のとうりである。

【００７１】１．　　一般式

【００７２】

【化１６】

【００７３】［式中、Ｒ１は、水素または低級アルキル
を表し；Ｒ２は、アミノ、モノ−もしくはジ−（低級ア
ルキル）アミノ、−ＳＲ１または−ＯＲ１を表し；Ｒ３
は、水素、アミノ、モノ−もしくはジ−（低級アルキル
）アミノ、−ＳＲ１または−ＯＲ１を表し；Ｒ４、Ｒ５
およびＲ６は、式

【００７４】

【化１７】

【００７５】の残基を表し；Ｒ７は、基−ＣＯＯＲ８ま
たは式

【００７６】

【化１８】

【００７７】のテトラゾリル残基を表し；Ｒ８は、水素
、アルカリ、アルカリ土類もしくはアンモニウムカチオ
ン、低級アルキル、或は生理学的条件下で開裂可能な残
基を表し；そしてＲ９は、水素、或はアルカリ、アルカ
リ土類もしくはアンモニウムカチオンを表す；但し、置
換基Ｒ４、Ｒ５およびＲ６の１つのみが存在しており、
そしてＲ６が存在している場合、Ｒ２がアミノまたはモ
ノ−もしくはジ−（低級アルキル）アミノを表すことを
条件とする］のプリン誘導体。

【００７８】２．　　一般式

【００７９】

【化１９】

【００８０】［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、
第１項で与えた意味を有する］を有する第１項記載の化
合物。

【００８１】３．　　一般式

【００８２】

【化２０】

【００８３】［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５は、
第１項で与えた意味を有する］を有する第１項記載の化
合物。

【００８４】４．　　一般式

【００８５】

【化２１】

【００８６】［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ６は、
第１項で与えた意味を有する］を有する第１項記載の化
合物。

【００８７】５．　　Ｒ７が式（ｂ）のテトラゾリル残
基を表す第１〜４項のいずれか１項記載の化合物。

【００８８】６．　　Ｒ１が低級アルキル、特にｎ−プ
ロピルまたはｎ−ブチルを表す第１〜５項のいずれか１
項記載の化合物。

【００８９】７．　　４’−［（２−アミノ−１，６−
ジヒドロ−６−オキソ−９Ｈ−プリン−９−イル）メチ
ル］−２−ビフェニルカルボン酸、４’−［（２−アミ
ノ−１，６−ジヒドロ−６−オキソ−７Ｈ−プリン−７
−イル）メチル］−２−ビフェニルカルボン酸、４’−
［（８−ブチル−１，６−ジヒドロ−６−オキソ−９Ｈ
−プリン−９−イル）メチル］−２−ビフェニルカルボ
ン酸、４’−［（１，６−ジヒドロ−６−オキソ−８−
プロピル−９Ｈ−プリン−９−イル）メチル］−２−ビ
フェニルカルボン酸、４’−［（８−ブチル−６−メト
キシ−７Ｈ−プリン−７−イル）メチル］−２−ビフェ
ニルカルボン酸、４’−［（６−アミノ−８−ブチル−
３Ｈ−プリン−３−イル）メチル］−２−ビフェニルカ
ルボン酸、４’−［（１，６−ジヒドロ−６−オキソ−
７Ｈ−プリン−７−イル）メチル］−２−ビフェニルカ
ルボン酸、４’−［（６−アミノ−８−ブチル−９Ｈ−
プリン−９−イル）メチル］−２−ビフェニルカルボン
酸メチル、４’−［（６−アミノ−８−ブチル−３Ｈ−
プリン−３−イル）メチル］−２−ビフェニルカルボン
酸メチル、４’−［（６−メトキシ−８−プロピル−９
Ｈ−プリン−９−イル）メチル］−２−ビフェニルカル
ボン酸メチル、４’−［（６−メトキシ−８−プロピル
−７Ｈ−プリン−７−イル）メチル］−２−ビフェニル
カルボン酸メチル、４’−［（１，６−ジヒドロ−６−
オキソ−７Ｈ−プリン−７−イル）メチル］−２−ビフ
ェニルカルボン酸メチル、４’−［（２−アセトアミド
−６−［（ジフェニルカルバモイル）オキシ］−９Ｈ−
プリン−９−イル）メチル］−２−ビフェニルカルボン
酸メチルまたは４’−［（２−アセトアミド−６−［（
ジフェニルカルバモイル）オキシ］−７Ｈ−プリン−７
−イル）メチル］−２−ビフェニルカルボン酸メチル。

【００９０】８．　　４’−［（８−ブチル−１，６−
ジヒドロ−６−オキソ−７Ｈ−プリン−７−イル）メチ
ル］−２−ビフェニルカルボン酸。

【００９１】９．　　４’−［（１，６−ジヒドロ−６
−オキソ−８−プロピル−７Ｈ−プリン−７−イル）メ
チル］−２−ビフェニルカルボン酸。

【００９２】１０．　　４’−［（８−ブチル−６−メ
トキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）メチル］−２−ビフ
ェニルカルボン酸。

【００９３】１１．　　４’−［（６−アミノ−８−ブ
チル−９Ｈ−プリン−９−イル）メチル］−２−ビフェ
ニルカルボン酸。

【００９４】１２．　　８−ブチル−１，９−ジヒドロ
−９−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−
４−ビフェニリル］メチル］−６Ｈ−プリン−６−オン
。

【００９５】１３．　　８−ブチル−１，７−ジヒドロ
−７−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−
４−ビフェニリル］メチル］−６Ｈ−プリン−６−オン
。

【００９６】１４．　　治療学的活性物質としての使用
のための第１〜１３項のいずれか１項記載のプリン誘導
体。

【００９７】１５．　　高血圧および動脈硬化の制御も
しくは予防における使用のための第１〜１３項のいずれ
か１項記載のプリン誘導体。

【００９８】１６．　　一般式

【００９９】

【化２２】

【０１００】［式中、Ｒ２ａは、第１項で定義した残基
Ｒ２を表し、それによってアミノ、メルカプトまたはヒ
ドロキシ基が保護された形態で存在でき；Ｒ３ａは、第
１項で定義した残基Ｒ３を表し、それによってアミノ、
メルカプトまたはヒドロキシ基が保護された形態で存在
でき；Ｒ１０は、水素またはＮ，Ｎ−もしくはＮ，Ｏ−
ケタールもしくはアミナルを表し；そしてＲ１は、第１
項で与えた意味を有する］の化合物と、一般式

【０１０
１】

【化２３】Ｚ−Ｘ　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　ＩＩＩ［式中、Ｘは、脱離基を表し、そしてＺは
、式

【０１０２】

【化２４】

【０１０３】の残基を表し、Ｒ７ａは、基−ＣＯＯＲ８
ａまたは式

【０１０４】

【化２５】

【０１０５】のテトラゾリル残基を表し；Ｒ８ａは、低
級アルキル、或は生理学的条件下で開裂可能な残基を表
し、そしてＲ１１は、保護基を表す］の化合物とを反応
させ、この反応生成物から、存在し得るいかなる保護基
も開裂させ、そして望まれるならば、エステル基Ｒ８ａ
をけん化し、そしてエーテルもしくはチオエーテル基Ｒ
２を開裂させ、そして／または、望まれるならば、この
反応生成物を塩に変換させること、を含む、第１〜１３
項のいずれか１項記載の化合物の製造方法。

【０１０６】１７．　　第１〜１３項のいずれか１項記
載のプリン誘導体および治療学的不活性賦形剤を含有す
る薬剤。

【０１０７】１８．　　第１〜１３項のいずれか１項記
載のプリン誘導体および治療学的不活性賦形剤を含有す
るところの、高血圧および動脈硬化の制御もしくは予防
のための薬剤。

【０１０８】１９．　　病気の制御もしくは予防におけ
る第１〜１３項のいずれか１項記載のプリン誘導体の使
用。

【０１０９】２０．　　高血圧および動脈硬化の制御も
しくは予防における第１〜１３項のいずれか１項記載の
プリン誘導体の使用。

【０１１０】２１．　　高血圧および／または動脈硬化
の制御もしくは予防用薬剤の製造のための第１〜１３項
のいずれか１項記載のプリン誘導体の使用。

【０１１１】２２．　　第１６項中に記載した方法に従
うか或は化学的に明らかにそれと類似した方法によって
製造されたときの全ての、第１〜１３項のいずれか１項
記載のプリン誘導体。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】　　一般式【化１】［式中、Ｒ１は、水素または低級アルキルを表し；Ｒ２
は、アミノ、モノ−もしくはジ−（低級アルキル）アミ
ノ、−ＳＲ１または−ＯＲ１を表し；Ｒ３は、水素、ア
ミノ、モノ−もしくはジ−（低級アルキル）アミノ、−
ＳＲ１または−ＯＲ１を表し；Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は
、式【化２】の残基を表し；Ｒ７は、基−ＣＯＯＲ８または式【化３
】のテトラゾリル残基を表し；Ｒ８は、水素、アルカリ、
アルカリ土類もしくはアンモニウムカチオン、低級アル
キル、或は生理学的条件下で開裂可能な残基を表し；そ
してＲ９は、水素、或はアルカリ、アルカリ土類もしく
はアンモニウムカチオンを表す；但し、置換基Ｒ４、Ｒ
５およびＲ６の１つのみが存在しており、そしてＲ６が
存在している場合、Ｒ２がアミノまたはモノ−もしくは
ジ−（低級アルキル）アミノを表すことを条件とする］
のプリン誘導体。
【請求項２】　　８−ブチル−１，９−ジヒドロ−９−
［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−ビ
フェニリル］メチル］−６Ｈ−プリン−６−オン。
【請求項３】　　８−ブチル−１，７−ジヒドロ−７−
［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−ビ
フェニリル］メチル］−６Ｈ−プリン−６−オン。
【請求項４】　　一般式【化４】［式中、Ｒ２ａは、請求項１で定義した残基Ｒ２を表し
、それによってアミノ、メルカプトまたはヒドロキシ基
が保護された形態で存在でき；Ｒ３ａは、請求項１で定
義した残基Ｒ３を表し、それによってアミノ、メルカプ
トまたはヒドロキシ基が保護された形態で存在でき；Ｒ
１０は、水素またはＮ，Ｎ−もしくはＮ，Ｏ−ケタール
もしくはアミナルを表し；そしてＲ１は、請求項１で与
えた意味を有する］の化合物と、一般式【化５】Ｚ−Ｘ　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　ＩＩＩ［式中、Ｘは、脱離基を表し、そしてＺは、
式【化６】の残基を表し、Ｒ７ａは、基−ＣＯＯＲ８ａまたは式【
化７】のテトラゾリル残基を表し；Ｒ８ａは、低級アルキル、
或は生理学的条件下で開裂可能な残基を表し、そしてＲ
１１は、保護基を表す］の化合物とを反応させ、この反
応生成物から、存在し得るいかなる保護基も開裂させ、
そして望まれるならば、エステル基Ｒ８ａをけん化し、
そしてエーテルもしくはチオエーテル基Ｒ２を開裂させ
、そして／または、望まれるならば、この反応生成物を
塩に変換させること、を含む、請求項１〜３のいずれか
１項記載の化合物の製造方法。
【請求項５】　　請求項１〜３のいずれか１項記載のプ
リン誘導体および治療学的不活性賦形剤を含有するとこ
ろの、高血圧および動脈硬化の制御もしくは予防のため
の薬剤。