HU209591B - Process for preparing purine derivatives and pharmaceutical preparations containing them - Google Patents

Process for preparing purine derivatives and pharmaceutical preparations containing them Download PDF

Info

Publication number
HU209591B
HU209591B HU912347A HU234791A HU209591B HU 209591 B HU209591 B HU 209591B HU 912347 A HU912347 A HU 912347A HU 234791 A HU234791 A HU 234791A HU 209591 B HU209591 B HU 209591B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
methyl
formula
butyl
purin
starting materials
Prior art date
Application number
HU912347A
Other languages
German (de)
English (en)
Other versions
HUT58736A (en
HU912347D0 (en
Inventor
Roland Jaunin
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of HU912347D0 publication Critical patent/HU912347D0/hu
Publication of HUT58736A publication Critical patent/HUT58736A/hu
Publication of HU209591B publication Critical patent/HU209591B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/18—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 one oxygen and one nitrogen atom, e.g. guanine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
    • C07D473/28—Oxygen atom
    • C07D473/30—Oxygen atom attached in position 6, e.g. hypoxanthine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
    • C07D473/32—Nitrogen atom
    • C07D473/34—Nitrogen atom attached in position 6, e.g. adenine

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

A leírás terjedelme: 10 oldal (ezen belül 3 lap ábra)
HU 209 591 Β
Találmányunk (I) általános képletű új purin-származékok előállítására vonatkozik (mely képletben R1 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;
R2 jelentése aminocsoport vagy -OR1 csoport;
R3 jelentése hidrogénatom vagy aminocsoport;
R4, R5 és R6 jelentése (a) általános képletű csoport, ahol
R7 jelentése -COOR8 csoport vagy (b) általános képletű tetrazolilcsoport; ahol R8 jelentése hidrogénatom, alkálifém-, alkáliföldfém- vagy ammónium-kation, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy fiziológiai körülmények között lehasítható csoport;
azzal a feltétellel, hogy az R4, R5 és R6 szubsztituensek közül csak egy van jelen és R2 jelentése aminocsoport, haR6 van jelen).
A 323 841 sz. európai közrebocsájtási iratban és a 4 880 804 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban N-(karboxi-bifenilil-metil)-csoporttal helyettesített pírról-, pirazol-, triazol- és benzimidazolszármazékok és e vegyületek angiotenzin-II-antagonista hatása került ismertetésre.
A leírásban használt „kis szénatomszámú alkilcsoport” kifejezésen egyenes- vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkilcsoportok értendők (pl. metil-, etil-, propil-, izopropil-, butilcsoport és izomeqei). Az alkálifém- vagy alkáliföldfém-kationok példáiként a nátrium+-, kálium+-, kalcium2+ és magnéziukma2+-tiont említjük meg. Az ammónium-ion pl. NH4- vagy trimetil-ammónium-ion lehet. A fiziológiai körülmények között lehasítható csoportok közül pl. a pivaloil-oxi-metil-csoportot említjük meg.
Az (I) általános képlet az (la), (lb) és (Ic) általános képletű vegyületeket és tautomerjeiket foglalja magában.
Előnyösek az R7 helyén (b) általános képletű tetrazolilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek. Előnyösek továbbá azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R1 jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport, különösen n-propil- vagy n-butil-csoport.
Az (I) általános képletű vegyületek különösen előnyös képviselői az alábbi származékok:
4'-[(2-amino-1,6-dihidro-6-oxo-9H-purin-9-il)-metil]2-bifenil-karbonsav;
4'-[(2-amino-1,6-dihidro-6-oxo-7H-purin-7-il)-metil]2-bifenil-karbonsav;
4'-[(8-butil-1,6-dihidro-6-oxo-9H-purin-9H-il)-metil]2-bifenil-karbonsav;
4'-[(8-propil-l,6-dihidro-6-oxo-9H-purin-9H-il)-metil]-2-bifenil-karbonsav;
4'-[(8-butil-6-metoxi-7H-purin-7-il)-metil]-2-bifenilkarbonsav;
4'-[(6-amino-8-butil-3H-purin-3-il)-metil]-2-bifenilkarbonsav;
4'-[( 1,6-dihidro-6-oxo-7H-purin-7-il)-metil]-2-bifenilkarbonsav;
4'-[(6-amino-8-butil-9H-purin-9-il)-metil]-2-bifenilkarbonsav-metil-észter;
4'-[(6-amino-8-butil-3H-purin-3-il)-metil]-2-bifenilkarbonsav-metil-észter;
4'-[(6-metoxi-8-propil-9H-purin-9-il)-metil]-2-bifenilkarbonsav-metil-észter;
4'-[(6-metoxi-8-propil-7-H-purin-7-il)-metil]-2-bifenil-karbonsav-metil-észter;
4'-[(l,6-dihidro-6-oxo-7H-purin-7-il)-metil]-2-bifenilkarbonsav-metil-észter;
4'-<{2-acetamido-6-[(difenil-karbamoil)-oxi]-9H-purin-9-il} -metil>-2-bifenil-karbonsav-metil-észter; és 4'-<{2-acetamido-6-[(difenil-karbamoil)-oxi]-7H-purin-7-il}-metil>-2-bifenil-karbonsav-metil-észter.
Különösen előnyös tulajdonságokkal rendelkeznek az alábbi (I) általános képletű vegyületek: 4'-[(8-butil-l,6-dihidro-6-oxo-7H-purin-7-il)-metil]-2bifenil-karbonsav;
4'-[(l,6-dihidro-6-oxo-8-propil-7H-purin-7-il)-metil]2-bifenil-karbonsav;
4,-[(8-butil-6-metoxi-9H-purin-9-il)-metil]-2-bifenilkarbonsav;
4'-[(6-amino-8-butil-8H-purin-9-il)-metil]-2-bifenilkarbonsav;
8-butil-1,9-dihidro-9- {[2'-( 1 H-tetrazol-5-il)-4-bifenilil]-metil}-6H-purin-6-on és 8-butil-l ,7-dihidro-7- {[2'-( 1 H-tetrazol-5-il)-4-bifenilil]-meti 1} -6H-purin-6-on.
A találmányunk tárgyát képező eljárás szerint az (I) általános képletű vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet (mely képletben R2a jelentése R2 jelentésénél megadott valamely csoport, mimellett az amino- vagy hidroxilcsoport védett formában lehet jelen; R3a jelentése R3 jelentésénél megadott valamely csoport, mimellett az aminocsoport védett formában van jelen; R10 jelentése hidrogénatom vagy valamely N,N- vagy N,O-ketál, illetve aminál és R1 jelentése a fent megadott), valamely (ΠΙ) általános képletű vegyülettel reagáltatunk [mely képletben X jelentése kilépő csoport és Z jelentése (a') általános képletű csoport (ahol R7a jelentése -COOR8a csoport vagy (b') általános képletű tetrazolilcsoport és R8a jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy fiziológiai körülmények között lehasítható maradék és R11 jelentése védőcsoport], a reakciótermékből az adott esetben jelenlevő védőcsoportokat lehasítjuk és kívánt esetben egy R8a észtercsoportot elszappanosítunk és egy R2 éter csoportot hasítunk és/vagy kívánt esetben a reakcióterméket sóvá alakítjuk.
A (II) és (III) általános képletű vegyület reakcióját célszerűen inért szerves oldószerben, bázis jelenlétében végezzük el. Szerves oldószerként pl. előnyösen kis szénatomszámú alifás alkoholokat (pl. metanolt vagy etanolt) alkalmazhatunk.
A reakcióban bázisként pl. alkálifém-alkoholátokat (pl. nátrium-metilátot vagy -etilátot) alkalmazhatunk. A reakcióhőmérséklet nem döntő jelentőségű tényező és előnyösen szobahőmérsékleten dolgozhatunk. A (ΙΠ) általános képletű kiindulási anyagokban X helyén levő kilépő csoport pl. halogénatom (előnyösen brómatom), vagy tozil-oxi- vagy mezil-oxi-csoport lehet. Az R11 helyén levő védőcsoport pl. tritil vagy benzil-oximetil-csoport lehet.
A (II) és (ΠΙ) általános képletű vegyületek reakciója
HU 209 591 Β során olyan (I) általános képletű vegyületeket kapunk, amelyekben az adott esetben jelenlevő amino- vagy hidroxilcsoportok védett formában lehetnek jelen és az adott esetben jelenlevő tetrazolilcsoport védett. Ezeket a védőcsoportokat önmagában ismert módon hasíthatjuk le. Az R11 helyén levő tritilcsoport lehasítását pl. bázissal (pl. vizes-alkoholos nátrium-hidroxid-oldattal) történő kezeléssel hajthatjuk végre és ennek során az R2 helyén adott esetben jelenlevő kis szénatomszámú alkil-éter-csoport szintén lehasad.
Az R8 helyén levő észtercsoportot és az R2 helyén levő éter-csoportot önmagában ismert módon elszappanosíthatjuk, pl. bázissal - mint pl. vizes-alkoholos nátrium-hidroxid-oldattal - történő kezeléssel.
Az amino-védőcsoportok közül az acilcsoportokat említjük meg (pl. acetil-csoport). A hidroxilcsoport alkil- vagy acilcsoportokkal (pl. metil- vagy acetilcsoport) védhető meg. Az Ν,Ο-aminál pl. valamely cukormaradék (pl. 1-ribozil-csoport) lehet.
Az (I) általános képletű vegyületek angiotenzin-Hreceptor gátlók és magas vérnyomás kezelésére alkalmazhatók. Az (I) általános képletű vegyületek továbbá a vaszkuláris simaizomzat sejtjeinek vándorlását és elburjánzását gátolják és a burjánzásos arterioszklerotikus sérüléseket gátolják. Az (I) általános képletű vegyületek ezért arterioszklerózis megelőzésére alkalmazhatók - különösen „bypass-operációk” vagy angioplasztia után - továbbá előrehaladott arterioszklerózisban szenvedő betegek kezelésére használhatók.
Az angiotensin-II-receptor gátló hatást in vitro radioreceptor-megkötő teszt segítségével kutyamellékvese-membránon határozzuk meg.
A kutyamellékvese-membránokat minden teszthez frissen állítjuk elő. A mellékveséket 250 mM szaccharóz-oldatban homogenizáljuk és 10 percen át 4000 g mellett centrifugáljuk. A felülúszót lipidmentesítjük és 30 percen át 4000 g mellett újra centrifugáljuk. A kapott üledéket egy térfogat teszt-pufferben [50 mM trisz/HCl, pH 7,4, 25 MnCl2, 1 mM EDTA, 0,5 tömeg/térfogat % BSA, 0,01 tömeg/térfogat % NaN3] újrahomogenizáljuk oly módon, hogy a membránfehérje-koncentráció kb. 1 mg/ml legyen.
A megkötési teszt során 100 μΐ mellékvese-membrán-szuszpenziót 50 000 cpm [3/125 J/Tyr] angiotenzin II-vei 5 μΐ dimetil-szulfoxid jelenlétében 20 percen át 25 °C-on rázogatás közben inkubálunk. A teszt-vegyületet dimetil-szulfoxidban oldjuk és ebben a rendszerben 10-9—10 4 M koncentrációban vizsgáljuk. A [3/125 J/Tyr] angiotenzin II nemspecifikus megkötését 1 μιη nemjódozott angiotenzin II jelenlétében határozzuk meg. Az inkubálást 180 μΐ aliquot Whatman membránon történő átszűrésével fejezzük be. A membránt 2x180 μΐ teszt-pufferrel mossuk. A membránhoz kötött radioaktivitást' Packard gamma-számlálóban méljük.
Az eredményeket IC50 értékek formájában adjuk meg; IC50 értéknek a teszt-rendszerben a gátló anyag azon koncentrációját tekintjük, amely a [3/125 J/Tyr] angiotenzin II specifikus kötődését a receptoron 50%-kal gátolja.
Az IC50 értékeket a gátlási görbéből (a százalékos kötődést a gátló szer koncentráció tízes logaritmusával szemben ábrázoljuk) számítjuk ki. Minden érték három meghatározás átlagértéke. A megadott IC50 értékek legalább három egymástól függetlenül elvégzett kísérlet átlagértékei. A [3/125 J/Tyr]angiotenzin II fajlagos megkötésének kiszámításánál a nemspecifikus kötődést minden esetben levonjuk.
A kapott eredményeket az I. táblázatban foglaljuk össze.
I. táblázat
Teszt-vegyület IC50 (μΜ)
4'-[(l,6-dihidro-6-oxo-8-propil-7H- purin-7-il)-metil]-2-bifenil-karbonsav 0,365
4'-[(8-butil-6-metoxi-8H-purin-9-il)- metil]-2-bifenil-karbonsav 0,458
4'- [(8-butil-1,6-dihidro-6-oxo-7H-purin-7-il)-metil]-2-bifenil-karbonsav 0,167
4'-[(6-amino-8-butil-9H-purin-9-il)- metil]-2-bifenil-karbonsav 0,534
8-butil-1,9-dihidro-9- {[2'-( 1 H-tetra- zol-5-il)-4-bifenilil]-metil}-6H-purin- 6-on 0,0955
8-butil-1,7-dihidro-7 - {[2'-( 1 H-tetrazol-5 -iol)-4-bifenilil]-metil} -6H-purin-6-on 0,0658
Az (I) általános képletű vegyületeket a gyógyászatban a szokásos enterális, parenterális vagy helyileg felhasználható készítmények alakjában alkalmazzuk. Enterális adagolásra elsősorban pl. tabletták, kapszulák, szirupok, szuszpenziók, oldatok és kúpok állíthatók elő. A parenterális adagolás céljaira előnyösen infúziós vagy injekciós oldatokat állíthatunk elő.
A dózis az adott eset körülményeitől függően az alkalmazás módja, a készítmény típus és a beteg szükségletei alapján kerül megállapításra. A felnőtt dózis általában napi kb. 0,5-500 mg/kg, előnyösen kb. 1100 mg/kg.
A készítmények inért adalékanyagokat vagy farmakodinamiás hatású további hatóanyagokat tartalmazhatnak. A tabletták számos kötő-, töltő-, hordozó- vagy hígítóanyagot tartalmazhatnak. A folyékony készítmények pl. steril, vízzel elegyedő oldatok alakjában állíthatók elő. A kapszulák a hatóanyag mellett töltő- vagy sűrítőanyagot tartalmazhatnak. A készítmények továbbá ízjavító adalékokat, továbbá szokásos konzerváló-, stabilizáló-, nedvesítő- és emulgeálószereket, az ozmózisnyomás változását előidéző sókat, puffereket és más adalékanyagokat tartalmazhatnak.
A fentemlített hordozó- és hígítóanyagok szerves vagy szervetlen anyagok lehetnek (pl. víz, zselatin, tejcukor, keményítő, magnézium-sztearát, talkum, gumi arabicum, polialkilénglikolok stb.). Hordozó- vagy hígítóanyagként csak nemtoxikus anyagok jöhetnek tekintetbe.
A helyi felhasználásra szolgáló készítmények esetében a hatóanyagot célszerűen transzdermális rendszer
HU 209 591 Β alakjában alkalmazzuk. Eljárásunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy tanulmányunkat a példákra korlátoznánk.
1. példa
5,24 g 2-acetamido-6-[(difenil-karbamoil)-oxi]9H-purint [Can. J. Chem. 65, 1436 (1987)] 90 ml vízmentes metanolban szuszpendálunk. Szobahőmérsékleten 13,5 millimól nátrium-metilát 9 ml vízmentes metanollal képezett oldatát adjuk hozzá. Az oldatot egy órán át szobahőmérsékleten keverjük, a metanolt 3540 °C-on a levegő és nedvesség kizárása mellett eltávolítjuk, a maradékot 18 ml dimetil-formamidban felvesszük és 5,0 g (16,5 millimól) metil-4'-(bróm-metil)bifenil-2-karboxilát (253 310 sz. európai szabadalmi leírás) 10 ml vízmentes dimetil-formamiddal képezett oldatával elegyítjük. A reakcióelegyet 4 órán át 40 °Con keveijük, az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot kovasavon kromatografáljuk és 9:1 térfogatarányú etil-acetát/metanol eleggyel eluáljuk. Etilacetátos átkristályosítás után metil-4'-<{2-acetamido6-[(difenil-karbamoil)-]-9H-purin-9-il} -metil>-2-bifenil-karboxilátot (fehér kristályok, op.: 186-188 °C és metil-4'-<{2-acetamido-6-[(difenil-karbamoil)-oxi]7H-purin-7-il} -metil>-2-bifenil-karboxilátot (fehér kristályok, op.: 175-177 °C) kapunk.
2. példa
a) 0,8 g metil-4'-<{2-acetamido-6-[(difenil-karbamoil)-oxi]-9H-purin-9-il} -metil>-2-bifenil-karboxilátot 30 ml etanol és 15 ml 2 vizes nátrium-hidroxidoldat elegyében oldunk. Az oldatot 18 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, lehűtjük és a pH-t 0-5 °C-on tömény sósavval 2,0 értékre állítjuk be. A csapadékot szűrjük, vízzel és éterrel mossuk. A szűrletet vákuumban 40 °C-on bepároljuk. A csapadékot a fenti módon mossuk és a teljes anyagmennyiséget 1 n sósavból átkristályosítjuk. Fehér kristályok alakjában 4'-[(2-amino-l,6-dihidro-6-oxo9H-purin-9-il)-metil]2-bifenil-karbonsav-hidrokloridot kapunk, op.: 250 °C felett.
b) A fenti eljárással analóg módon metil-4'-<{2-acetamido-6-[(difenil-karbamoil)-oxi]-7H-purin-7-il} -metil>2-bifenil-karboxilátot 4'-[(2-amino-1,6-dihidro-6-oxo7H-purin-7-il)-metil]-2-bifenil-karbonsav-hidro-kloriddá alakítunk, 250 ’C felett olvadó fehér kristályok.
3. példa
Az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon
5,4 g inozint és 7,6 g metil-4'-(bróm-metil)-bifenil-2karboxilátot (253 310 sz. európai szabadalmi leírás) reagáltatunk. Fehér 209-211 °C-on olvadó kristályok alakjában metil-4/-[(l,6-dihidro-6-oxo-7H-purin-7-il)metil]-2-bifenil-karboxilátot kapunk.
4. példa
a) 1,0 g (2,77 millimól) metil-4'-[(l,6-dihidro-6oxo-7H-purin-7-il)-metil]-2-bifehil-karboxilátot 20 ml metanol és 5 ml tömény ammónium-hidroxid-oldat elegyében oldunk. Ezután 10 ml 1 n nátrium-hidroxidoldatot adunk hozzá, a reakcióelegyet egy órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd az oldószert eltávolítjuk. A maradékot 10 ml vízben oldjuk, az oldatot 10 ml 1 sósavval megsavanyítjuk. A csapadékot szűrjük, vízzel mossuk, vákuumban szárítjuk, majd kb. 20 ml 2 n ammónium-hidroxid-oldatban oldjuk és szűrjük. A szűrletet vákuumban liofilizáljuk. Fehér por alakjában 4'-[(l,6-dihidro-6-oxo-7H-purin7-il)-metil]-2-bifenil-karbonsav-ammónium-sót kapunk, op.: 100 ’C (ammónia-fejlődés közben bomlik).
5. példa
Az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon 3,10 g 8-butil-6-metoxi-9H-purint 5,34 g 4'-(bróm-metil)-bifenil-2-karboxiláttal (253 310 sz. európai szabadalmi leírás) reagáltatunk. Enyhénsárga olaj alakjában metil-4'-[(8-butil-6-metoxi-9H-purin-9-il)-metil]-2-bifenil-karboxilátot és metil-4'-[(8-butil-6-metoxi-7Hpurin-7-il)-metil]-2-bifenil-karboxilátot kapunk.
A kiindulási anyagként felhasznált purint a következőképpen állíthatjuk elő:
A J. C. S. Perkin I, 1855 (1973) irodalmi helyen ismertetett eljárással analóg módon 36,0 g 4,5-diamino-6-hidroxi-pirimidin-hemiszulfátból (Aldrich) 5,6bisz(valeril-amino)-pirimidin-4(3H)-ont (op.: 220230 ’C), ebből a vegyületből 6-amino-5-(valeril-amino)-pirimidin-4(3H)-ont (op.: 250 °C felett), végül 8butil-2-klór-9H-purint (op.: 75-77 °C) állítunk elő.
1,22 g nátriumot 37 ml vízmentes metanolban oldunk. Az oldathoz 37 ml dimetil-formamidot adunk, majd a metanolt a nedvesség kizárása mellett vákuumban eltávolítjuk. A maradékot 0 °C-ra hűtjük, a pH-t 2 n sósavval 7,0 értékre állítjuk be. A csapadékot szűrjük, vízzel mossuk és vákuumban szárítjuk. A terméket kovasavon végzett kromatografálással és 1:4 térfogatarányban metanol/etil-acetát eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. Fehér, 156-158 °C-on olvadó kristályok alakjában 8-butil-6-metoxi-9H-purint kapunk.
6. példa
Az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon 2,90 g 6-metoxi-8-propil-9H-purint 5,34 g 4'-(brómmetil)-bifenil-2-karboxiláttal (253 310 sz. európai szabadalmi leírás) reagáltatunk. Fehér kristályok alakjában metil-4'-[(6-metoxi-8-propil-9H-purin-9-il)-metil]-2-bifenil-karboxilátot (op.: 82-84 °C) és metil-4'[(6-metoxi-8-propil-7H-purin-7-il)-metil]-2-bifenilkarboxilátot (op.: 147-150 °C) kapunk.
A kiindulási anyagként felhasznált purin-származékot az 5. példa végén ismertetett eljárással analóg módon 4,5-diamino-6-hidroxi-pirimidin-hemiszulfátból kiindulva 5,6-bisz(butiril-amino)-pirimidin-4(2H)-on, 6-amino-5-(butiril-amino)-pirimidin-4(3H)-on (op.: 250 ’C felett) és 2-klór-8-propil-9H-purinon (op.: Hőin ’C) keresztül állítjuk elő. A kapott 6-metoxi-8-propil-9H-purin 154-156 °C-on olvad.
7. példa
3,70 g metil-4'-[(8-butil-6-metoxi-9H-purin-9-il)4
HU 209 591 B metil]-2-bifenil-karboxilátot 35 ml metanolban oldunk, 30 ml 1,0 nátrium-hidroxid-oldattal elegyítjük és a reakcióelegyet másfél órán át visszafolyató hűtó' alkalmazása mellett forraljuk. Az elegyet 5-10 °C-on 30 ml 1,0 n sósavval elegyítjük. A csapadékot etil-acetátban oldjuk, szerves fázist vízzel mossuk, bepároljuk és a maradékot kovasavon végzett kromatografálással és 4:1 arányú etilacetát/metanol eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. A kapott 4'-[(8-butil-6-metoxi-9H-purin-9-il)-metil]-2bifenil-karbonsav 250 °C felett olvad.
A fenti eljárással analóg módon metil-4'-[(8-butil6-metoxi-7H-purin-7-il)-metil]-2-bifenil-karboxilátból 4'-[(8-butil-6-metoxi-7H-purin-7-il)-metil]-2-bifenilkarbonsavat állítunk eló', 240 °C felett olvadó fehér kristályok alakjában.
8. példa
a) 0,6 g 4'-[(8-butil-6-metoxi-9H-purin-9-il)-metil]-2-bifenil-karbonsavat 20 ml vízmentes metanolban oldunk, 20 ml 1 n nátrium-hidroxid-oldattal elegyítjük és 15 órán át visszafolyató hűtó' alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet forrón szűrjük, 0 °C-ra hűtjük és 13 ml metilén-kloriddal elegyítjük. A zavaros oldat pH-ját 0-5 °C-on 2 n sósav lassú hozzáadásával
8.5- re állítjuk be. A metanolt és metilén-kloridot vákuumban ledesztilláljuk, a lehűléskor kiváló terméket szűrjük, vízben oldjuk, az oldatot szűrjük és 0,5 n sósavval pH = 5,2 értékre állítjuk be. A kristályokat szűrjük, vízzel mossuk és vákuumban szárítjuk. Fehér 250 °C felett olvadó kristályok alakjában 4'-[(8-butil1.6- dihidro-6-oxo-9H-purin-9-il)-metil]-2-bifenil-karbonsavat kapunk.
b) A fenti eljárással analóg módon 4'-[(8-butil-6metoxi-7H-purin-7-il)-metil]-2-bifenil-karbonsavból 250 °C felett olvadó fehér kristályok alakjában 4'-[(8butil-1,6-dihidro-6-oxo-7H-purin-7-il)-metil]-2-bifeni 1-karbonsavat állítunk eló'.
9. példa
A 8. példában ismertetett eljárással analóg módon metil-4'-[(6-metoxi-8-propil-9H-purin-9-il)-metil]-2bifenil-karboxilátból 4'- [(1,6-dihidro-6-oxo-8-propil9H-purin-9-il)-metil]-2-bifenil-karbonsavat (op.: 190— 192 °C bomlás) és metil-4/-[(6-metoxi-8-propil-7H-purin-7-il)-metil]-2-bifenil-karboxilátból 4'-[(l ,6-dihidro-6-oxo-8-propil-7H-purin-7-il)-metil]-2-bifenil-karbonsavat (op.: 250 °C felett) állítunk eló'.
10. példa
Az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon 2,88 g 8-butil-adenint [J. Am. Chem. Soc. 105, 2050 (1983)] 5,4 g 4/-bróm-metil)-bifenil-2-karboxiláttal reagáltatunk és ily módon metil-4'-[(6-amino-8-butil-9Hpurin-9-il)-metil]-2-bifenil-karboxilátot (op.: 204206 °C) és metil-4'-[(6-amino-8-butil-3H-purin-3-il)-metil]-2-bifenil-karboxilátot (op.: 174-176 °C) állítunk eló'.
11. példa
0,6 g (14,4 millimól) metil-4'-[(6-amino-8-butil-9Hpurin-9-il)-metil]-2-bifenil-karboxilátot 10 ml metanolban oldunk, 5,0 ml 1 n nátrium-hidroxid-oldattal elegyítjük és másfél órán át visszafolyató hűtó' alkalmazása mellett forraljuk. Az oldatot szűrjük, 0-5 °C-ra hűtjük, 5,0 ml 1 n vizes sósavat csepegtetünk hozzá és egy éjjelen át állni hagyjuk. A kiváló terméket szűrjük, vízzel és éterrel mossuk és vákuumban szárítjuk. Fehér 250-253 °C-on olvadó kristályok alakjában 4'-[(6-amino-8-butil-9H-purin-9-il)-metil]-2-bifenil-karbonsavat kapunk.
12. példa
A 11. példában ismertetett eljárással analóg módon metil-4'-[(6-amino-8-butil-3H-purin-3-il)-metil]-2-bifenilkarboxilátból 260 °C felett olvadó 4'-[(6-amino-8-butil3H-purin-3-il)-metil]-2-bifenil-karbonsavat állítunk elő.
13. példa
Az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon 3,1 g 8-butil-6-metoxi-9H-purint 9,8 g 5-[4'-(bróm-metil)-bifenil-2-il]-2-trifenil-metil-tetrazollal reagáltatunk. Olaj alakjában 8-butil-6-metoxi-9-{[2'-(trifenil-meül-tetrazol-5-il)-4-bifenilil]-metil}-purintés 161-163 °C-onolvadó fehér kristályok alakjában 8-butil-6-metoxi-7-{[2'(2-trifenil-metil-tetrazol-5-il)-4-bifenilil] -metil} -purint kapunk.
1,0 g (1,50 millimól) 8-butil-6-metoxi-9-{ [2'-(2-trifenil-metil-tetrazol-5-il)-4-bifenilil]-metil}-purint 20 ml metanolban oldunk, 20,0 ml 1,0 n vizes nátrum-hidroxidoldattal elegyítjük és 20 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A metanolt vákuumban eltávolítjuk. A pH-t 0-5 °C-on 1,0 n sósavval 4,9 értékre állítjuk be. A kikristályosodó terméket szűrjük, vízzel mossuk és vákuumban szárítjuk. Fehér, 203-205 °C-on olvadó kristályok alakjában 8-butil-l,9-dihidro-9-{[2'-(lH-tetrazol5-il)-4-bifenilil]-metil }-6H-purin-6-ont kapunk.
A fenti eljárással analóg módon 8-butil-6-metoxi-7{[2'-(trifenil-metil-tetrazol-5-il)-4-bifenilil]-metil }purinból kiindulva 220-224 °C-on bomlás közben olvadó 8-butil-l,7-dihidro-7-{[2'-(lH-tetrazol-5-il)-4-bifenilil]-metil }-6H-purin-6-ont állítunk elő.
A kiindulási anyagként felhasznált tetrazol-származékot a következőképpen állítjuk elő:
55,0 g 5-(4/-metil-bifenil-2-il)-tetrazolt (291 969 sz. európai szabadalmi leírás) 700 ml metilén-kloridban felveszünk, 30,8 g (40,5 ml) N-etil-diizopropilamint adunk hozzá, majd szobahőmérsékleten 64,8 g trifenil-metil-kloridot adagolunk be. A reakcióelegyet 28 órán át szobahőmérsékleten keverjük, az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot kovasavon végzett kromatografálással és metilén-kloridos eluálással tisztítjuk. A kapott 5-(4'-metil-bifenil-2-il)-2-trifenilmetil-tetrazolt dietil-éterből átkristályosítjuk.
91,5 g 5-(4'-metil-bifenil-2-il)-2-trifenil-metil-tetrazolt, 36,2 g N-bróm-szukcinimidet és 1,92 g dibenzoilperoxidot 480 ml szén-tetrakloridban 48 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forralunk. A reakcióelegyet lehűtjük, a kiváló szukcinimidet leszűrjük és szén-tetrakloriddal mossuk. A szűrletet bepároljuk, a maradékot metilén-kloriddal kromatografáljuk. A kapott 5[4/-(bróm-metil)-bifenil-2-il]-2-trifenil-metil-tetrazol hexános átkristályosítás után 128-132 °C-on olvad.
HU 209 591 B
14. példa
A gyógyszergyártás hagyományos módszereivel alábbi összetételű tablettákat készítünk:
Komponens Mennyiség, mg/tabletta
(I) általános képletű vegyület 5 mg
Laktóz 125 mg
Kukoricakeményítő 65 mg
Talkum 4 mg
Magnézium-sztearát 1 mg
Tabletta össztömege: 200 mg
15. példa
Az alábbi komponensekből a megadott összetételű
zselatinkapszulatöltetet állítjuk elő:
Komponens Mennyiség, mg/kapszula
(I) általános képletű vegyület 10 mg
Laktóz 165 mg
Kukoricakeményítő 20 mg
Talkum 5 mg
Kapszula töltőtömege: 200 mg
SZABADALMI IGÉNYPONTOK

Claims (13)

1. Eljárás (I) általános képletű purin-származékok előállítására (mely képletben
R1 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;
R2 jelentése aminocsoport vagy -OR1 csoport;
R3 jelentése hidrogénatom vagy aminocsoport;
R4, R5 és R6 jelentése (A) általános képletű csoport, ahol
R7 jelentése -COOR8 csoport vagy (b) általános képletű tetrazolilcsoport; ahol R8 jelentése hidrogénatom, alkálifém-, alkáliföldfém- vagy ammónium-kation, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy fiziológiai körülmények között lehasítható csoport;
azzal a feltétellel, hogy az R4, R5 és R6 szubsztituensek közül csak egy van jelen és R2 jelentése aminocsoport, ha R6 van jelen), azzal jellemezve, hogy valamely (Π) általános képletű vegyületet (mely képletben R2a jelentése R2 jelentésénél megadott valamely csoport, mimellett az amino- vagy hidroxilcsoport védett formában lehet jelen; R3a jelentése R3 jelentésénél megadott valamely csoport, mimellett az aminocsoport védett formában lehet jelen; R10 jelentése hidrogénatom vagy valamely N,N- vagy Ν,Ο-ketál, illetve aminál és R1 jelentése a fent megadott) valamely (III) általános képletű vegyülettel reagáltatunk [mely képletben X jelentése kilépő csoport és Z jelentése (a') általános képletű csoport (ahol R7a jelentése -COOR8a csoport vagy (b') általános képletű tetrazolilcsoport és R8a jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy fiziológiai körülmények között lehasítható csoport és R11 jelentése védőcsoport], a reakciótermékből az adott esetben jelenlevő védőcsoportokat lehasítjuk és kívánt esetben egy R8a észtercsoportot elszappanosítunk és egy R2 étercsoportot hasítunk és/vagy kívánt esetben a reakcióterméket sóvá alakítjuk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (la) általános képletű vegyületek előállítására (mely képletben R1, R2, R3 és R4 jelentése az 1. igénypontban megadott), azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (lb) általános képletű vegyületek előállítására (mely képletben R1, R2, R3 és R5 jelentése az 1. igénypontban megadott), azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
4. Az 1. igénypont szerinti eljárás az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (Ic) általános képletű vegyületek előállítására (mely képletben R1, R2, R3 és R6 jelentése az 1. igénypontban megadott), azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás R7 helyén (b) általános képletű tetrazolilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
6. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás R1 helyén 1-6 szénatomos alkilcsoportot, előnyösen n-propil- vagy n-butil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
7. Az 1. igénypont szerinti eljárás 4'-[(8-butil-l,6dihidro-6-oxo-7H-purin-7-il)-metil]-2-bifenil-karbonsav előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
8. Az 1. igénypont szerinti eljárás 4'-[(8-propil-l,6dihidro-6-oxo-7H-purin-7-iI)-meti!]-2-bifenil-karbonsav előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
9. Az 1. igénypont szerinti eljárás 4'-[(8-butil-6-metoxi-9H-purin-9-il)-metil]-2-bifenil-karbonsav előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
10. Az 1. igénypont szerinti eljárás 4'-[(8-butil-6amino-9H-purin-9-il)-metil]-2-bifenil-karbonsav előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
11. Az 1. igénypont szerinti eljárás 8-butil-l ,9-dihidro-9- {[2'-( 1 H-tetrazol-5-il)-4-bifenilil]-metil} -6Hpurin-6-on előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
12. Az 1. igénypont szerinti eljárás 8-butil-l,7-dihidro-7- {[2'-( 1H-te trazol-5-iI)-4-bifenilil]-meti 1} -6Hpurin-6-on előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
13. Eljárás gyógyászati készítmények - különösen magas vérnyomás és arterioszklerózis kezelésére, illetve megelőzésére szolgáló gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű purin-származékot (a képletben R1, R2, R3 és R4 jelentése az 1. igénypontban megadott) galenikus formára hozunk.
HU912347A 1990-07-18 1991-07-12 Process for preparing purine derivatives and pharmaceutical preparations containing them HU209591B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH238790 1990-07-18

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU912347D0 HU912347D0 (en) 1991-12-30
HUT58736A HUT58736A (en) 1992-03-30
HU209591B true HU209591B (en) 1994-08-29

Family

ID=4232597

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU912347A HU209591B (en) 1990-07-18 1991-07-12 Process for preparing purine derivatives and pharmaceutical preparations containing them

Country Status (13)

Country Link
EP (1) EP0467207A3 (hu)
JP (1) JPH04234391A (hu)
KR (1) KR920002600A (hu)
AU (1) AU8038491A (hu)
CA (1) CA2044806A1 (hu)
FI (1) FI913407A (hu)
HU (1) HU209591B (hu)
IE (1) IE912500A1 (hu)
IL (1) IL98812A0 (hu)
MC (1) MC2278A1 (hu)
NO (1) NO912804L (hu)
PT (1) PT98348A (hu)
ZA (1) ZA915418B (hu)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IE70593B1 (en) * 1989-09-29 1996-12-11 Eisai Co Ltd Biphenylmethane derivative the use of it and pharmacological compositions containing same
US5202328A (en) * 1991-03-06 1993-04-13 Merck & Co., Inc. Substituted fused pyrimidinones
TW274551B (hu) * 1991-04-16 1996-04-21 Takeda Pharm Industry Co Ltd
SE9903028D0 (sv) 1999-08-27 1999-08-27 Astra Ab New use
PE20030008A1 (es) 2001-06-19 2003-01-22 Bristol Myers Squibb Co Inhibidores duales de pde 7 y pde 4
AU2008261102B2 (en) 2007-06-04 2013-11-28 Bausch Health Ireland Limited Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
CA2930674A1 (en) 2008-06-04 2009-12-10 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
JP2011528375A (ja) 2008-07-16 2011-11-17 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 胃腸障害、炎症、癌、およびその他の障害の治療のために有用なグアニル酸シクラーゼのアゴニスト
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
CA2905438A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
JP2016514670A (ja) 2013-03-15 2016-05-23 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 他の薬物と組み合わせたグアニル酸シクラーゼ受容体アゴニスト
JP6606491B2 (ja) 2013-06-05 2019-11-13 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド グアニル酸シクラーゼｃの超高純度アゴニスト、その作成および使用方法

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1334092C (en) * 1986-07-11 1995-01-24 David John Carini Angiotensin ii receptor blocking imidazoles
US5015651A (en) * 1988-01-07 1991-05-14 E. I. Du Pont De Nemours And Company Treatment of hypertension with 1,2,4-angiotensin II antagonists
US4880804A (en) * 1988-01-07 1989-11-14 E. I. Du Pont De Nemours And Company Angiotensin II receptor blocking benzimidazoles
IL94390A (en) * 1989-05-30 1996-03-31 Merck & Co Inc The 6-membered trans-nitrogen-containing heterocycles are compressed with imidazo and pharmaceutical preparations containing them
IL96019A0 (en) * 1989-10-31 1991-07-18 Fujisawa Pharmaceutical Co Imidazole derivatives,processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same
EP0430300A3 (en) * 1989-12-01 1992-03-25 Takeda Chemical Industries, Ltd. Xanthine derivatives, their production and use

Also Published As

Publication number Publication date
EP0467207A2 (de) 1992-01-22
HUT58736A (en) 1992-03-30
JPH04234391A (ja) 1992-08-24
AU8038491A (en) 1992-01-23
NO912804L (no) 1992-01-20
IE912500A1 (en) 1992-01-29
IL98812A0 (en) 1992-07-15
ZA915418B (en) 1992-03-25
EP0467207A3 (en) 1992-08-12
MC2278A1 (fr) 1993-06-23
CA2044806A1 (en) 1992-01-19
PT98348A (pt) 1992-05-29
HU912347D0 (en) 1991-12-30
KR920002600A (ko) 1992-02-28
NO912804D0 (no) 1991-07-17
FI913407A (fi) 1992-01-19
FI913407A0 (fi) 1991-07-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0459136B1 (en) Benzimidazole derivatives, their production and use
EP0420237B1 (en) Biphenylmethane derivative, the use of it and pharmacological compositions containing same
CA2036304C (en) Pyrimidinedione derivatives, their production and use
CA2080705C (en) Substituted pyrimidines
EP0443568B1 (en) Fused thiophene derivatives, their production and use
HU209591B (en) Process for preparing purine derivatives and pharmaceutical preparations containing them
JPH0625227A (ja) 環状イミノ誘導体、これらの化合物を含む製薬組成物及びそれらの調製法
US5463073A (en) Thienoimidazole derivatives, their production and use
HU184727B (en) Process for preparing 3-/1-imidazolyl-alkyl/-indole derivatives
NO176758B (no) Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutiske anvendbare tetrazolyl-bifenylylmetyl-pyrimidiner
JPH072839A (ja) 縮合５員複素環化合物、それらの調製方法及びこれらの化合物を含む医薬組成物
DE69333489T2 (de) Heterocyclische Verbindungen und ihre Verwendung als Angiotensin II Antagonisten
HUT62291A (en) Method for producing new acylates from imidazole-5-carboxylic acid derivatives
US5387684A (en) Isoindazole compound
HU211886A9 (en) 4-pyrimidinone derivatives, process for their preparation and their application in therapy
DE4225756A1 (de) Benzimidazole, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
EP0275639B1 (en) N-substituted cyclic amides, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
KR0156948B1 (ko) 이소인다졸 화합물
JP3169413B2 (ja) イミダゾール誘導体
JPH0625250A (ja) チエノ〔３，４−ｄ〕イミダゾール誘導体、その製造法およびそれを含有する循環器官用剤
US5457112A (en) 3-(6-quinolylmethyl)-4H-imidazol-4-one derivatives, their preparation and their application in therapy
JPH05331164A (ja) アンジオテンシンｉｉ拮抗性イソインドール誘導体
JP3466694B2 (ja) ピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン−７（４Ｈ）−オン誘導体
JP2548511B2 (ja) ３−（６−キノリルメチル）−４ｈ−イミダゾール−４−オン誘導体、その製造と医療への応用
JPH05331149A (ja) フェノール誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee