JPH0421646B2

JPH0421646B2 -

Info

Publication number: JPH0421646B2
Application number: JP59271890A
Authority: JP
Inventors: Minehiko Uehara; Yoshishige Oohara; Toshuki Hatsutori; Takaaki Nishioka; Hiroko Hata
Original assignee: BAIERU YAKUHIN KK
Current assignee: BAIERU YAKUHIN KK
Priority date: 1984-12-25
Filing date: 1984-12-25
Publication date: 1992-04-13
Also published as: CA1261756A; EP0186055A3; GR853097B; SG105692G; DE3578889D1; ES8702367A1; KR930005586B1; EP0186055B1; JPS61151117A; ATE54825T1; HK21793A; KR860004631A; EP0186055A2; ES550345A0

Description

【発明の詳細な説明】

本発明はクロトリマゾールを含有する外用抗真
菌ゲル製剤に関する。クロトリマゾールは１−〔（２−クロロフエニ
ル）ジフエニルメチル〕イミダゾール（分子式：
C₂₂H₁₇ClN₂，分子量344.84）の化学名を有し、
抗真菌作用が強く、汗泡状白癬、趾間白癬、頑
癬、斑状小水泡性白癬等に対して非常に優れた治
療効果を有しており、既に外用剤として実用に供
されている。クロトリマゾールは水に難溶性であるため、ク
ロトリマゾールの外用製剤としては、エタノール
性チンキ剤、軟膏及びクリームが一般的であり、
ごく最近に至つてゲル製剤も提案されている。し
かしながら、チンキ剤は例えば皮膚に塗布した場
合、溶媒が蒸発しクロトリマゾールの結晶が塗布
表面に析出して、クロトリマゾールの皮膚への浸
透移行が不充分となりやすい欠点があり、チンキ
剤の効果は充分に期待できない。更に、チンキ剤
は水を含んでいないので、もしこれを皮膚表面に
適用した場合、灼熱感のような強い皮膚刺激を与
える。しかも、チンキ剤は流動性が大きいため、
皮膚表面への塗布展着性に乏しいという欠点もあ
る。また、軟膏は衣服との摩擦で塗布表面から屡
屡除去されるので、活性成分の生体内への吸収が
不充分となるという欠点がある。一方、最近になつてクロトリマゾール含有ゲル
製剤として、例えば、特公昭57−48090号公報に
は、クロトリマゾールをクロタミトンに溶解し、
このクロタミトン溶液にエチルアルコール又は40
重量％以下のプロピレングリコールを含有するエ
チルアルコール、及びカルボキシビニルポリマー
水溶液を加えて、撹拌しながら、これに有機アミ
ンを加えることにより、PHが４〜10で、粘度が20
℃で2000〜100000センチポイズの透明なクロトリ
マゾール含有ゲル製剤を製造する方法が提案され
ている。しかし、この提案されたゲル製剤はエチ
ルアルコールをかなり多量に使用する点で前記チ
ンキ剤と同様の欠点を有しており効果の面でもさ
らに改良する余地を残している。本発明者らは上記の如き欠点をもたないクロト
リマゾールの外用製剤について種々研究を行なつ
た結果、今回、活性成分（クロトリマゾール）の
皮膚からの浸透移行性（吸収性）に優れ、使用感
も良好で且つ保存安定性に優れたクロトリマゾー
ルのゲル製剤を見い出し、本発明を完成するに至
つた。しかして、本発明によれば、クロトリマゾー
ル、カルボキシビニルポリマー、有機アミン及び
１，３−ブチレングリコールを必須成分として含
有することを特徴とする抗真菌ゲル製剤が提供さ
れる。クロトリマゾールは融点142〜145℃の白色結晶
性粉末であり、エチルアルコール、クロロホル
ム、四塩化炭素等に易溶性であるが、水、エーテ
ル等には殆んど溶解しない。クロトリマゾールの
チンキ剤はクロトリマゾールのエチルアルコール
溶液であるが、このチンキ剤は前述したような欠
点がある。また、クロロホルムや四塩化炭素はク
ロトリマゾールの良溶媒であるが、その毒性のた
め医薬に使用することができない。そこで、本発
明者らは製剤学的に許容されうる溶媒の中からク
ロトリマゾールの溶媒として適するものにつき
種々検討を行なつた結果、１，３−ブチレングリ
コールが最適であることが判明した。１，３−ブチレングリコールはクロトリマゾー
ルをかなり良好に溶解し、沸点が高く塗布表面か
ら蒸発することも殆んどなく、クロトリマゾール
の皮膚への浸透移行性を大いに促進する効果を有
している。本発明のゲル製剤において、１，３−
ブチレングリコールは該製剤の重量を基準にして
一般に５〜90重量％、好ましくは30〜80重量％、
さらに好ましくは40〜70重量％の割合で使用する
ことができる。１，３−ブチレングリコールは比較的親油性で
あり、大量の水を添加すると相分離を生ずる。従
つて、本発明のゲル製剤において適宜使用される
精製水との混和性を改善するため、本発明のゲル
製剤には必要に応じてエチルアルコールを含ませ
ることができる。しかし、エチルアルコールをあ
まり多量に用いると前述した如き欠点が現われて
くるので、一般には、製剤の重量を基準にして30
重量％以下の量で使用し、使用する精製水の量に
応じて、好ましくは５〜30重量％、さらに好まし
くは10〜29重量％の範囲内の量で用いるのが好都
合である。また、本発明のゲル製剤はゲル製剤としてカル
ボキシビニルポリマーを使用する。カルボキシビ
ニルポリマーは、分子内にカルボキシル基を有す
る数平均分子量が通常約1000000〜約3000000の範
囲内の親水性（又は水溶性）のポリマーであり、
アクリル酸を主たる構成単位とする親水性ポリマ
ー等が包含される〔カルボキシビニルポリマーの
特性その他の詳細については、厚生省中央薬事番
議会化粧品原料基準調査会による日本公定書協会
編「化粧品原料基準」第二版注解Ｉ、272〜280
頁、昭和59年８月１日薬事日報社発行を参照のこ
と〕。そのようなカルボキシシビニルポリマーの
具体例としては、和光純薬工業株式会社よりハイ
ビスワコー103、104及び105の商品名で市販され
ているもの、或いはB.F.Goodrich Chemical
Co.（Cleveland，Ohio，U.S.A）より
Carbopol934、940及び941の商品名で市販されて
いるもの等が挙げられる。これらカルボキシビニルポリマーは一般に遊離
カルボキシル基を含有し、その水溶液は酸性を呈
し、有機アミンで中和すると、粘稠なゲルとな
る。上記カルボキシビニルポリマーの本発明のゲル
製剤中における含有量は、厳密なものではなく、
他の配合成分の含有量等に応じて広範に変えるこ
とができるが、一般には、ゲル製剤の重量を基準
にして0.1〜３重量％、好ましくは0.3〜２重量
％、さらに好ましくは0.4〜１重量％とするのが
適当であり、また、最終ゲル製剤の粘度について
いえば、ゲル製剤の粘度が20℃で一般に4000〜
100000センチポイズ、好ましくは10000〜50000セ
ンチポイズの範囲内となるように、カルボキシビ
ニルポリマーの含有量を調節するのが好ましい。また、カルボキシビニルポリマーの中和に使用
する有機アミンとしては水溶性のものが適してお
り、具体的には、モノメタノールアミン、モノエ
タノールアミン、モノプロパノールアミン、モノ
イソプロパノールアミン等ののモノ−低級アルカ
ノールアミン；ジメタノールアミン、ジエタノー
ルアミン、ジプロパノールアミン、ジイソプロパ
ノールアミン、ジブタノールアミン、ジイソブタ
ノールアミン、ジ−sec−ブタノールアミン等の
ジ−低級アルカノールアミン；トリメタノールア
ミン、トリエタノールアミン、トリプロパノール
アミン、トリイソプロパノールアミン、トリブタ
ノールアミン、トリイソブタノールアミン、トリ
−sec−ブタノールアミン等のトリ−（低級アルカ
ノール）アミン；メチルアミン、エチルアミン、
プロピルアミン、イソプロピルアミン等のモノ−
低級アルキルアミン；ジメチルアミン、ジエチル
アミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミ
ン等のジ−低級アルキルアミン；トリメチルアミ
ン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、ト
リイソプロピルアミン等のトリ−低級アルキルア
ミンなどが挙げられるが、中でもモノ−もしくは
ジ−低級アルカノールアミンなどが好適であり、
殊にモノ−もしくはジ−イソプロパノールアミン
が最適である。これらのアミンはそれぞれ単独で
使用することができ、或いは２種もしくはそれ以
上組合わせて用いてもよい。上記の有機アミンは前記カルボキシビニルポリ
マーを少なくとも部分的に中和するのに必要な量
又は若干過剰量で使用することができる。具体的
には、最終ゲル製剤のPHが５〜10、好ましくは７
〜9.5の範囲内に入るような量で使用するのが有
利である。しかして、有機アミンの使用量は、ア
ミンの種類、カルボキシビニルポリマーの含有量
等にもよるが、一般には、ゲル製剤の重量を基準
にして0.1〜５重量％、好ましくは0.2〜４重量
％、さらに好ましくは0.3〜３重量％の範囲とす
ることができる。さらに、本発明のゲル製剤は必要により且つ望
ましくは精製水を含むことができる。ここで「精
製水」は一般に、常水を蒸留するか又はイオン交
換樹脂を通して精製した水であり、かかる精製水
はカルボキシビニルポリマーの溶媒として役立
ち、また、ゲル製剤の皮膚に対する親和性を高め
るのに有利である。従つてゲル製剤の重量を基準
にして一般に40重量％以下、好ましくは３〜35重
量％、さらに好ましくは５〜30重量％の範囲で使
用するのが好都合である。以上述べた本発明のゲル製剤は一般に透明ゲル
状であり、その代表的な組成割合及び性状を示せ
ば下記の表のとおりである。

【表】本発明のゲル製剤はそれ自体既知の方法に従
い、前述した各成分を相互に混合し均一になるま
で撹拌することにより製造することができ、例え
ば、クロトリマゾールを１，３−ブチレングリコ
ールに溶解し、この１，３−ブチレングリコール
溶液にカルボキシビニルポリマーを添加し、これ
に有機アミンを撹拌しながら添加することにより
製造することができる。より具体的には、クロトリマゾールを先ず１，
３−ブチレングリコールに溶解する。この溶解段
階では好ましくは約70〜80℃に加温することによ
り溶解を促進することができる。次いで、この
１，３−ブチレングリコール溶液に、必要により
且つ好適にはエチルアルコールを加え、さらにカ
ルボキシビニルポリマーを、水溶液の状態又は
１，３−ブチレングリコール中もしくは１，３−
ブチレングリコールと精製水との混液中に分散さ
せた状態で、好適には水溶液の状態で添加する。
次いでこれに有機アミンを好ましくは水溶液又は
エチルアルコール溶液の状態で添加し、充分に撹
拌混合する。有機アミンの添加により、カルボキ
シビニルポリマーは中和され、その粘稠度が増加
する。その結果、添加した各成分が均一に分散し
た一般に透明なゲル状の製剤が得られる。カルボ
キシビニルポリマーは水溶液の状態で用いる場
合、その濃度は一般に0.5〜10重量％、好ましく
は１〜５重量％の範囲内が適当である。或いは別法として、上記の如くして調製される
クロトリマゾールの１，３−ブチレングリコール
溶液に、有機アミンを場合により且つ望ましくは
エチルアルコールと共に添加し、次いでカルボキ
シビニルポリマーを水溶液の状態又は１，３−ブ
チレングリコール中もしくは１，３−ブチレング
リコールと精製水との混液中に分散した状態で
（好ましくは水溶液の状態で）加え、充分に撹拌
混合することによつても、本発明のゲル製剤を得
ることができる。本発明により提供されるゲル製剤は、クロトリ
マゾールの皮膚浸透移行性（吸収性）が極めて優
れており高度の抗真菌作用を発現し、使用感がさ
わやかで皮膚刺激性等の副作用も少なく、しかも
保存安定性にも優れており、実用上極めて有用で
ある。本発明のゲル製剤のかかる効果について、
後記実施例７で得られたゲル製剤を用いた場合の
試験結果を示せば次のとおりである。 (1) 安定性試験本発明のクロトリマゾール・ゲル製剤（実施例
７）をアルミニウムチユーブ（内容量：１ｇ）に
充填し、温度40℃及び相対湿度75％の恒温恒湿室
に保存し、定期的に取り出して、ゲル製剤中のク
ロトリマゾール及び分解物（Ｏ−クロロフエニル
カルビノール）の量を高速液体クロマトグラフイ
ーにより定量した。その結果を下記第１表に示
す。

【表】上記第１表から明らかなとおり、本発明のゲル
製剤は40℃で28週間保存しても、クロトリマゾー
ルの分解物である。ｏ−クロロフエニールカルビ
ノールの生成量は１％以下であり、化学的安定性
に優れている。 (2) 皮膚一次刺激性試験 Draize et alの方法〔Draize，J.H.，et
al.1944.Methods for the study of irritation
and toxicity of substances applied topically
to the skin and muco−us membranes.J.
Pharmacol.Exp.Ther.83：377−390参照〕によ
り、ウサギにおける皮膚一次刺激率を測定した。
皮膚一次刺激率は、薬剤投与後24時間及び72時間
後の非擦過（）及び（Ａ）皮膚における評点の
和を４で除することにより算出した値である。結
果を下記第２表に示す。通常、皮膚一次刺激率が2.0以上の場合には刺
激性ありとされている（白須奏彦ら、「新しい毒
性試験と安全性の評価」ソフトサイエンス社1975
年：444〜449参照）。

【表】上記第２表の結果から、本発明のゲル製剤の皮
膚一次刺激率は1.42±0.70（ｎ＝６）であり、皮
膚刺激性が少ないことがわかる。以下、本発明を実施例により更に説明する。な
お、実施例において、エチルアルコールは95V／
Ｖ％エチルアルコールを使用し、水はイオン交換
樹脂で精製した水（精製水）を使用した。また、
粘度はアメリカのHAAKE社製・VT型粘度計を
用い20℃で測定した測定値である。また、カルボ
キシビニルポリマーとしてはB.F.Good−rich
Chemical Co.製Carbopol 940を用いた。実施例１クロトリマゾール１ｇを65〜75℃に加温した
１，３−ブチレングリコール10ｇに溶解し、これ
にエチルアルコール30ｇを加え撹拌し、均一な溶
液とする。次にカルボキシビニルポリマーの2.5％水溶液
20ｇを加えてよく撹拌し、これにジイソプロパノ
ールアミンn10％水溶液９ｇを加え、更に１，３
−ブチレングリコールを加えて全量100ｇとなし
充分撹拌した後透明なゲル製剤を得た。粘度：32000センチポイズ、PH9.3 実施例２クロトリマゾール１ｇを65〜75℃に加温した
１，３−ブチレングリコール20ｇに溶解し、これ
にエチルアルコール20ｇを加えて撹拌し均一な溶
液とする。次にカルボキシビニルポリマーの４％水溶液
12.5ｇを加えてよく撹拌し、これにトリイソプロ
パノールアミン10％水溶液13ｇを加え、更に１，
３−ブチレングリコールを加えて全量100ｇとな
し、充分撹拌した後透明なゲル製剤を得た。粘度：30000センチポイズ、PH8.3 実施例３クロトリマゾール１ｇを65〜75℃に加温した
１，３−ブチレングリコール20ｇに溶解しこれに
エチルアルコール10ｇを加えて撹拌し、さらにト
リエタノールアミン１ｇを加えて均一な溶液とす
る。これにカルボキシビニルポリマーの2.5％水溶
液30ｇを加えてよく撹拌し、更に１，３−ブチレ
ングリコールを加えて全量100ｇとなし、充分撹
拌した後透明なゲル製剤を得た。粘度：38000センチポイズ、PH7.4 実施例４クロトリマゾール２ｇを65〜75℃に加温した
１，３−ブチレングリコール40ｇに溶解し、さら
にモノエタノールアミン0.5ｇを加えて均一な溶
液とする。これにカルボキシビニルポリマー2.5％水溶液
30ｇを加えてよく撹拌し、更に１，３−ブチレン
グリコールを加えて全量100ｇとなし、充分撹拌
した後透明なゲル製剤を得た。粘度：28000センチポイズ、PH6.5 実施例５クロトリマゾール１ｇを65〜75℃に加温した
１，３−ブチレングリコール30ｇに溶解し、均一
な溶液とする。これにカルボキシビニルポリマーを１，３−ブ
チレングリコールに分散させた２％懸濁液40ｇを
加えてよく撹拌し、これにジイソプロパノールア
ミン10％水溶液８ｇを加えてよく撹拌し、更に
１，３−ブチレングリコールを加えて全量100ｇ
となし、充分撹拌した後透明なゲル製剤を得た。粘度：25000センチポイズ、PH7.5 実施例６クロトリマゾール１ｇを65〜75℃に加温した
１，３−ブチレングリコール10ｇに溶解し、冷後
これにエチルアルコール10ｇを加え撹拌し均一な
溶液とする。次にカルボキシビニルポリマー0.5
ｇをあらかじめ１，３−ブチレングリコール40ｇ
と精製水20ｇに分散した溶液60.5ｇを加えてよく
撹拌し、これにジイソプロパノールアミン５％エ
チルアルコール溶液18ｇを加え、更に１，３−ブ
チレングリコールを加えて全量100ｇとなし、充
分撹拌した後透明なゲル製剤を得た。粘度：31000センチポイズ、PH9.0 実施例７クロトリマゾール１ｇを65〜75℃に加温した
１，３−ブチレングリコール10ｇに溶解し、冷却
後、これにエチルアルコール30ｇを加え撹拌し、
さらにジイソプロパノールアミン0.9ｇを加えて
撹拌し均一な溶液とする。次にカルボキシビニルポリマー0.5ｇをあらか
じめ１，３−ブチレングリコール35ｇと精製水20
ｇに分散した溶液55.5ｇを加えてよく撹拌し、更
に１，３−ブチレングリコールを加えて全量100
ｇとなし、充分撹拌した後、透明なゲル製剤を得
た。粘度：30000センチポイズ、PH9.0 実施例８カルボキシビニルポリマー0.8ｇを１，３−ブ
チレングリコール40ｇと精製水20ｇに分散し、均
一な溶液とする。次にクロトリマゾール１ｇを65〜75℃に加温し
た１，３−ブチレングリコール10ｇに溶解し、冷
却後、これにエチルアルコール25ｇを加え撹拌
し、さらにジイソプロパノールアミン1.4ｇを加
えて溶解させ、得られる溶液を上記カルボキシビ
ニルポリマー溶液に加えて撹拌する。さらに１，３−ブチレングリコールを加えて全
量100ｇとなし、充分撹拌した後透明なゲル製剤
を得た。粘度：43000センチポイズ、PH9.0 実施例９カルボキシビニルポリマー0.8ｇを１，３−ブ
チレングリコール35ｇ、エチルアルコール15ｇお
よび精製水20ｇに分散し均一な溶液とする。次にクロトリマゾール１ｇを65〜75℃に加温し
た１，３−ブチレングリコール10ｇに溶解し、冷
却後、これにエチルアルコール15ｇを加え撹拌
し、さらにジイソプロパノールアミン1.4ｇを加
えて溶解させ、得られる溶液を上記カルボキシビ
ニルポリマー溶液に加えて撹拌する。さらに１，３−ブチレングリコールを加えて全
量100ｇとなし、充分撹拌した後透明なゲル製剤
を得た。粘度：41000センチポイズ、PH9.0 実施例 10 カルボキシビニルポリマー0.5ｇを１，３−ブ
チレングリコール35ｇおよび精製水20ｇに分散し
均一な溶液とする。次にクロトリマゾール１ｇを65〜75℃に加温し
た１，３−ブチレングリコール10ｇに溶解し、冷
却後、これにエチルアルコール10ｇを加え撹拌
し、さらにジイソプロパノールアミン0.9ｇを加
えて溶解させ、得られる溶液を上記カルボキシビ
ニルポリマー溶液に加えて撹拌する。さらに１，
３−ブチレングリコールを加えて全量100ｇとな
し、充分撹拌した後、透明なゲル製剤を得た。粘度：30500センチポイズ、PH9.0

Claims

【特許請求の範囲】１クロトリマゾール１〜２重量％カルボキシビニルポリマー 0.4〜１重量％有機アミン 0.3〜３重量％１，３−ブチレングリコール 40〜70重量％エチルアルコール 10〜30重量％及び精製水５〜30重量％を含有し、PHが７〜9.5の範囲内にあり且つ粘度
が20℃で10000〜50000センチポイズの範囲内にあ
ることを特徴とする抗真菌ゲル製剤。２有機アミンがモノ−又はジ−低級アルカノー
ルアミンである特許請求の範囲第１項記載のゲル
製剤。３モノ−又はジ−低級アルカノールアミンがモ
ノ−又はジ−イソプロパノールアミンである特許
許求の範囲第２項記載のゲル製剤。