JPH04187664A - 新規なコナゲニン誘導体 - Google Patents
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Landscapes
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
め要約のデータは記録されません。
Description
一般式(I)で表される新規なコナゲニン誘導体および
その造塩可能なものの塩に関し、またそれらの製造方法
に関する。更に本発明は後記の(II)で表されるコナ
ゲニンおよび一般式(I)で示されるコナゲニンの誘導
体又はそれらの塩を有効成分とするT細胞増殖促進剤、
並びに−船蔵(I)で表されるコナゲニン誘導体又はそ
の塩を有効成分とする制癌剤に関するものである。
に用いられている制癌剤抗生物質は本質的には細胞毒物
質であるため、一般に毒性が強く、癌細胞の増殖を抑制
するが正常細胞にも障害を与えるため、副作用が強いと
いう欠点を有している。このため、従来とは異なる作用
機序で制癌活性を示し、かつ毒性が低くて副作用が少な
いが有効な抗癌活性を示して人癌治療に有効である制癌
性の新規な物質が望まれている。
な抗生物質としてコナゲニンを得ることに成功した。
ポルスMI696−AF3株の培養によって産生されて
次式(U) で表わされる新規な抗生物質である(本呂願人の出願に
係る特願平1−127846号明細書参照)。
をもち且つT細胞の増殖を促進する活性、および(また
は)制癌活性を示す物質は知られていない。本発明者ら
は、新規で有用な制癌性化合物を創製する目的でコナゲ
ニンから種々の新しい誘導体を合成する研究を重ねたが
、後記の一般式(I)で表わし得るコナゲニン誘導体を
合成することに成功し、またこれら新規コナゲニン誘導
体が哺乳動物のT細胞の増殖を促進する活性を有するこ
と及び抗腫瘍作用を有することを見出した。また、コナ
ゲニンそれ自体も同様なT細胞増殖促進活性を有するこ
とを見出した。これらの知見に基づいて本発明は完成さ
れた。
一般式(I)のコナゲニン誘導体とその塩に関する。こ
のコナゲニン誘導体は、下記の一般式(I)で表される
化合物である。
OR’ (R’は水素、メチル基、またはエチル基を示
す)で表わされるアシル基を表わし、R2は水素、c、
〜C9のアルキル基、式−(cH2)n−■(nは1〜
3の整数を示す)で表わされるアラルキル基または式−
COR’ (R7は水素、メチル基またはエチル基を示
す)で表わされるアシル基を表わし;R3は水素、メチ
ル基またはエチル基を表わし;R4は水素、cl−c、
のアルキル基、式−(CH2)n−O(71は1〜3の
整数を示す)で表わされるアラルキル基、または式−C
OR” (R”は水素、メチル基またはエチル基を示す
)で表わされるアシル基を表わし;R5は式−OR’
(R’は水素、C□〜C5のアルキル基または式−(C
)12)n−○(nは1〜3の整数を示す)で示される
アラルキル基を示す)で表わされる基、または式−NH
R” (R” ハ水素、 C2〜C,(7J71Liキ
ル基*りは式−(C)12 )−■(nは1〜3の整数
を示す)で示されるアラルキル基を示す)で表わされる
アミノ基又は置換アミノ基を表わすが但し、R1、R2
、R3、R4およびR6のすべてが同時に水素原子であ
ることはない〕。
アシル基、式−COR7のアシル基、式−COR’のア
シル基は、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、
バレリル基の如きC7〜CGのアルカノイル基であるこ
とが好ましい。またR2、R4、R’及びR10がアラ
ルキル基である場合の好ましい例はベンジル基、フェネ
チル基、等である。01〜C5のアルキル基の好ましい
例は、メチル基、エチル基、n−プロピル基、1so−
プロピル基、n−ブチル基、1so−ブチル基、t−ブ
チル基、ペンチル基、等である。例えば、一般式(I)
のコナゲニン誘導体の塩としては、そのカルボキシル基
における金属塩、特にナトリウム又はカリウムのごとき
アルカリ金属との塩、あるいはカルシウムのごときアル
カリ土類金属またアンモニウム基との薬学的に許容され
る塩あるいはカルボキシル基における塩基、例えばアル
キルアミンとの付加塩が挙げられる。これらの塩をT細
胞増殖剤あるいは制癌剤として使用する場合には、生理
的に許容される塩を選ぶべきである。
を次の第1表にあげる。なお、第1表にあげた化合物番
号は後記の試験例及び実施例でも参照される。
はn−ブチル基、phはフェニル基の略号を表わす。
すコナゲニン誘導体の製造法が提供される。
コナゲニンの官能基である水酸基、カルボキシル基又は
活性の水素原子を保護し又は保護せずに、コナゲニンの
アルコール性水酸基の1個又はそ九以上をエーテル化又
はエステル化するか、もしくはコナゲニンのカルボキシ
ル基をエステル化又はアミド化するか、もしくはコナゲ
ニンのイミノ基をアルキル化するか、もしくはそれらの
エーテル化、エステル化、アミド化及びアルキル化の何
れか二つ又はそれ以上の反応を組合わせて行うことを特
徴とする。−船蔵(夏)のコナゲニン誘導体の製造法に
関する9 水沫で原料として用いられるコナゲニンは、放線菌に属
するコナゲニン生産菌、具体的にはストレプトミセス・
ロゼオスポルスMI696−AF 3 株1工研菌寄第
10598号)の培養によって生産される(特願平1−
127846号明細書参照)。
。
より、比較的長いまっすぐな気菌糸を形成し、らせん形
成および輪生枝は認められない。気菌糸の先端には50
個以上の胞子の連鎖を認め、その大きさは0.6 X
1.0〜1.2ミクロン位を示す。胞子の表面は平滑で
ある。
ーポレーション・オブ・アメリカのカラー・ハーモニー
・マニュアル(ContainerCorporati
on of AmericaのC’olor H
armony Manual、)を用いた。
色の発育上に、白〜ピンク白の気菌糸をうつすらと着生
し、溶解性色素は認められない。
) 発育はうす黄(2ea、 Lt Ivory〜2ea、
Lt Wheat)、気菌糸は白〜ピンク白(3ca
、 Pearl Pink)、溶解性色素は認められな
い。
5.27℃培養) うす黄茶[3ie、 Gamel] 〜黄茶(31e、
Cinnamon)の発育上に、ピンク白〜うすピン
ク(4ca、 FleshPink )の気菌糸を着生
し、溶解性色素は黄茶を呈する。
℃培養) うす黄(2ea、 Lt Wheat) 〜うす黄茶[
:2ic。
a、 FleshPink ]の気菌糸を着生し、溶解
性色素は認められない。
発育はうす黄[2ea、 Lt Wheat] 〜うす
黄茶[2ic、 Honey Gold]、気菌糸は茶
白(3ca、 PearlPink) 、溶解性色素は
認められない。
ない。
培養) うす黄茶(2ic、 Honey Gold〜31e、
C1nna+mon)の発育上に、うすピンク (4
ca、 Flesh Pink −5ca、 Fles
h Pink) の気菌糸を着生し、溶解性色素は認
められない。
養) 発育は無色、気菌糸はピンク白〜うすピンク[4ca、
Flesh Pink〜5ca、 Flesh Pi
nk)−溶解性色素は認められない。
黄[iea、 Lt Yellow]−黄茶[3ngy
Yellow Maple) の発育上に、茶白 [
3ca、 PearlPink )の気菌糸を着生し、
黄茶の溶解性色素がわずかに認められる。
〜うす黄茶(2gc、 Bamboo)、気菌糸はうす
ピンク(4ca、 Flesh Pink)、溶解性色
素は認められない。
育上に白の気菌糸を着生し、溶解性色素は認められない
。
無色の発育上に、白の気菌糸をうつすらと着生し、溶解
性色素は認められない。
ペプトン・ゼラチン培地(27℃培養)ともに、発育は
無色、気菌糸は着生せず、溶解性色素も認められない。
茶色味をおびる。
ーストエキス〔日本製薬■製〕0.2%、ひも寒天3.
0%、pH7,0〜7.2)を用い、20℃、24℃、
27℃、30℃、37℃、50℃の各温度で試験の結果
、50’Cを除いて、そのいずれの温度でも発育したが
、最適生育温度は30℃〜37℃付近と思われる。
養ニゲルコース・ペプトン・ゼラチン、27℃培養) 単純ゼラチン培地では、培養後7日目頃より液化が認め
られ、その作用は中等度〜強い方である。
1日目頃り液化が認められ、その速度はゆっくりと進み
、中等度である。
及びスターチ寒天培地、いずれも27℃培養) スターチ・無機塩寒天培地、スターチ寒天培地ともに培
養後3日目頃より氷解性が認められ、その作用は強い方
である。
培養) 凝固を詔めることなく、培養後8日目頃よりペプトン化
が始まり、その速度はゆっくりと進み、3週間目に完了
する。
ブロス、■SP培地1:ペプトン・イースト・軟寒天培
地、ISP培地6: チロシン寒天培地、ISP培地7
、いずれも27℃培養)トリプトン・イースト・ブロス
、ペプトン・イースト・軟寒天培地およびチロシン寒天
培地で陰性である。
地、ISP培地9.27℃培養)D−グルコース、L−
アラビノース、D−キシロース、ラムノース、ラクトー
スを利用してよく発育し、イノシトール、D−フラクト
ース、シュクロース、D−マンニトール、ラフィノース
は利用しない。
7℃培養) 陽性である。
プトン水、ISP培地8,27℃培養)陽性である。
養) 陰性である6 以上の性状を要約すると、MI696−AF 3株の気
菌糸は直線状で、らせん形成および輪生枝は認められず
、胞子の表面は平滑である。種々の培地で、無色あるい
はうす黄〜うす黄茶の発育上にピンク白〜うすピンクの
気菌糸を着生し、溶解性色素は認められないか、あるい
はわずかに茶色味をおびる。メラニン様色素の生成は、
トリプトン・イースト・ブロス、ペプトン・イースト・
軟寒天培地、チロシン寒天培地のいずれの場合も陰性で
ある。
も強い。なお、細胞壁に含まれる2、6−ジアミノピメ
リン酸はLL−型であった。
ミセス(Streptomycas)属に属するものと
考えられる。更に、近縁の既知菌種を検索すると、スト
レプトミセス・ロゼオスルス(江聾吐憇匹肛■憇ofu
lvus;文献1) rInternational
Journal ofSystematic Bact
eriologyJ 18巻、165頁、1968:文
献2) rInternational Journa
l of 5yste+++aticBacterio
logyJ 30巻、399頁、1980)およびスト
レプトミセス・ロゼオスポルス(針匹匹■2roseo
s orus;文献rInternational J
ournal oiSystematic Bacte
riologyJ 18巻、370頁、196g)があ
げられた。
実地に比較検討した。その結果をまとめると、第2表の
ようになる。
トレプトミセス・ロゼオスポルスおよびストレプトミセ
ス・ロゼオスルスのいずれにも類似している。しかし、
後者とはD−フラクトース、シュクロース、ラフィノー
スの利用性で大きく異なり、しかも後者が有するpHイ
ンデイケータ−(酸化還元指示薬)の溶解性色素をMI
696−AFB株は示さない。一方、ストレプトミセス
・ロゼオスポルスとMI696− AF3株は、すべて
の点で酷似した成績を示した。
ゼオスホ/l/X(St匹蛙憇籾u皿朋μ猥江■) M
I696−AF3と同定する。
術研究所に寄託申請し、平成元年3月2日、微工研菌寄
第10598号として受託された。
5.64%、酸素38.19% ■質量分析: 250.1291 (Mal()”、(
高分解機能マススペクトルによる) ■分子式:C工。Hl、 N OG ■融 点:159〜161℃ ■比旋光度:〔α〕♂7+55.4’(c 1.0.メ
タノール)■紫外部吸収スペクトル:末端吸収あり(メ
タノール中) ■プロトン核磁気共鳴スペクトル: (重メチルスルホ
キシド中、内部標準テトラメチルシラン):0.81(
d、 3H,J=6.0Hz) ; 1.11(d、
3H,J=6.0Hz) ;1.38(S、 3H);
1.77(gdd、 IH,J=6.0Hz);3.
57,3.79(AB patern、 2H,J=1
1.0Hz);3.66(gd、 LH,J:6.0)
Iz、 6.0Hz);3.99(d、 IH,J=2
.0Hz)7.72(S、 IH)■13C−磁気共鳴
スベクトル(重メタノール中、内部基準テトラチルシラ
ン): 176.7(s) 175.8(s) 75.3(
d) 7.12(d)66.2(t) 62.7(
s) 43.7(d) 21.2(g) 20.
0(g)8.3(g) コナゲニンの製造例を後記の参考例で具体的に記載する
。
には次の様な実施方法が挙げられる。
うち、R1がメチル基もしくはエチル基で表わされる化
合物は式(II)のコナゲニンを式R11X(R11は
メチル基もしくはエチル基を示しXはハロゲン原子を示
す)で表わされるアルキルハライドと塩基の存在下に反
応させることにより合成できる。
基で表わされる式(I)の化合物並びにR4がCユ〜C
5のアルキル基またはアラルキル基で表わされる式(I
)の化合物は、それぞれ式(II)のコナゲニンと式R
”X(R”は01〜CSのアルキル基または式−(ω2
>、−0(n=1〜3)のアラルキル基を示しXはハロ
ゲン原子を示す)で表わされるアルキルハライド又はア
ラルキルハライドを塩基の存在下に反応させることに合
成することができる。以・上の合成法はコナゲニンのア
ルコール性水酸基を常法でエーテル化反応することによ
って、目的とする型の式(I)の化合物を合成するもの
であり、このように目的とするエーテル型の式(I)の
化合物を得る方法は上記の特定な方法に限定する必要は
なく、エーテル化反応を行う他の試剤(例えば硫酸エス
テル、スルホン酸エステルやジアゾアルカン等)も同様
に用いることができる。なおここで用いる塩基としては
、ナトリウムメチラート等のアルカリ金属アルコラード
、水素化ナトリウム等のアルカリ金属水素化物、水酸化
カリウム等のアルカリ金属水酸化物、リチウムジイソプ
ロピルアミド等のアルカリ金属アミド、ピリジン類、ト
リエチルアミン等のアミン類等が挙げられる。
R3がメチル基もしくはエチル基で表わされる式(I)
の化合物は式(II)のコナゲニンを式R”X(R13
はメチル基もしくはエチル基を示す)で表わされるアル
キルハライドと塩基の存在下に反応させる事により合成
することができる。以上の方法は、フナゲニン中のイミ
ノ基のチッ素原子のアルキル化修飾によって、目的とす
る式(I)の化合物を合成するものであり、目的とする
化合物を得る方法は上記の特定な方法に限定する必要は
なく、イミノ基のチッ素原子をアルキル化する他の試剤
も同様に用いることができる。
アルカリ金属アルコラード、水素化ナトリウム等のアル
カリ金属水素化物、リチウムジイソプロピルアミド等の
アルカリ金属アミド等が挙げられる。
R1がアシル基−COR’ (R’は前記に同じ)で表
わされる化合物、あるいはR2がアシル基−COR’
(R7は前記に同じ)で表わされる化合物、あるいはR
4がアシル基−COR’ (R@は前記に同じ)で表わ
される化合物は、式(II)のコナゲニンを式(R14
CO)20(R14は水素、メチル基もしくはエチル基
を示す)で表わされる有機酸無水物と硫酸、p−トルエ
ンスルホン酸等の酸、またはピリジン、ルチジン等の塩
基の存在下にエステル化反応させることにより合成する
ことができ、若しくはコナゲニンと式R” 5COX
(R” ’は水素、メチル基、もしくはエチル基を示し
Xはハロゲン原子を示す)で表わされる酸ハライドとを
水酸化ナトリウム等のアルカリ金属水酸化物等の無機塩
基、またはピリジン、トリエチルアミン等の有機塩基の
存在下にエステル化反応させることによって合成できる
。
でエステル化反応することによって、目的とするエステ
ル型の式(I)の化合物を合成するものであり、目的と
する型の式(I)の化合物を得る方法は上記の特定な方
法に限定する必要はなく、エステル化反応を行う他の試
剤も同様に用いることができる。
5が式−OR”(R”41C,〜C,(7)7#キ/L
基、もしくは式−(CH2)、、−〇(n=1〜3)の
アラルキル基を示す)で表わされる式(I)の化合物は
式(n)のコラゲニンを式R”X(R”はCユ〜C5の
アルキル基、もしくは式−(CH2)r、−■(n=1
〜3)のアラルキル基を示しXはハロゲン原子を示す)
で表わされるアルキルハライド又はアラルキルハライド
化合物とナトリウムメチラート等のアルカリ金属アルコ
ラード、水素化ナトリウム等のアルカリ金属水素化物、
水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物、リチウムジ
イソプロピルアミド等のアルカル金属アミド、ピリジン
類、トリエチルアミン等のアミン類、テトラメチルアン
モニウムヒドロキシド等の四級アンモニウム等の塩基の
存在下にコナゲニンのカルボキシル基の所で反応させる
ことにより、あるいはコナゲニンと式R”0H(R”は
C工〜C5のアルキル基もしくは式−(Q(z)n−O
(n = 1〜3)のアラルキル基を示す)で表わされ
るアルカノール又はアラルキルアルコール類とを塩酸、
硫酸等の鉱酸、トリフッ化ホウ素等のルイス酸、p−ル
トルエンスルホン酸等の有機酸の存在下、もしくは、ジ
シクロへキシルカルボジイミド等の通常用いられる脱水
縮合剤の存在下にコナゲニンのカルボキシル基の所でエ
ステル化反応させることにより合成できる。更には、塩
化チオニル、五塩化リン等のハロゲン化試剤によりコナ
ゲニンをカルボン酸塩化物に変換した後、式R”0H(
R”は前記に同じ)のアルコールを反応させることによ
り合成する事ができる。以上の合成法はコナゲニンのカ
ルボキシル基のエステル化反応によって、目的とするエ
ステル型の式(I)の化合物を合成するものであり、目
的とする化合物を得る方法は、上記の特定な方法に限定
する必要はなく、エステル化反応を行う他の試剤(例え
ばジアゾアルカン、硫酸エステル等)も同様に用いるこ
とができる。
R5が式−Nor+16 (R1Oは前記に同じ)で表
わされる化合物は遊離酸の形の式(II)のコナゲニン
、もしくは一般式(I)で表わされる本発明化合物のう
ちR5が式oR1g(RlSは前記に同じ)で表わされ
るエステル型の式(I)の化合物を式N)IR” (R
”″は水素、C□〜C5のアルキル基、もしくは式(C
H2)n@ (n = 1〜3 )のアラルキル基を示
す)で表わされるアミン化合物に対して触媒の不存在下
に、あるいはジシクロへキシルカルボジイミド、1−エ
チル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイ
ミド等の通常用いられる脱水縮合剤、または/および、
ナトリウムメトキシド等の金属アルコラード、ブチルリ
チウム等のアルキル金属ナトリウムハイドライド等の金
属水素化物等の塩基の存在下に、更には塩化チオニル、
五塩化リン等のハロゲン化試剤との反応により酸塩化物
に変換した後、反応させることにより合成できる。
ゲニン誘導体を合成する場合、条件によってR1、R2
、R3、R4、およびR5の水素以外に該当する官能基
を、それぞれ種々の組み合わせで同時に導入することが
できる。さらに、同時に導入した後に、R5が基−OR
”(Rlsは前記に同じ)で表わされる化合物を水酸化
ナトリウム等の塩基または硫酸等の酸で加水分解により
、R5がOHである遊離カルボン酸の形の式(りの化合
物を得る事も出来る。
を行い、その後に通常の脱保護法による脱保護により、
選択的に目的とする式(I)の化合物を得ることもでき
る。ここで言う保護基とは、トリメチルシリル基、ジメ
チル−ターシャリ−ブチルシリル基、テトラヒドロピラ
ニル基またはアセトニド基等が挙げられるが、これに限
定する必要はなく、水酸基、アミド基、カルボキシル基
の保護基として働き得る他の保護基を用いることもでき
る。
表されるコナゲニン誘導体またはその塩の少なくとも一
つを有効成分として含有することを特徴とするT細胞増
殖促進剤が提供される。
細胞から得たT細胞の増殖を特異的に促進するが、休止
期のT細胞には作用しない。例えば、コンカナバリンA
で処理したT細胞あるいはマクロファージと共存してい
るT細胞に作用する。
細胞のクローンを増やして活性化することが期待され、
癌あるいは自己免疫病への薬剤としての可能性がある。
促進作用は以下に試験例によって例証する。
T細胞増殖に対する効果は、次のように調べた。
チャールス・リバー社より購入)から無菌的に摘出した
牌臓をホモジナイズした後、ナイロン・ウール・ファイ
バー・カラムを通過させ、T細胞の豊富な細胞液を得た
。この細胞液を、牛胎児血清10%を添加したRPHI
1640培地〔田水製薬(株)製〕中に2XIO’個
/mflになるように懸濁し、96穴マイクロ・プレー
トに100越ずつ分注した。細胞液には5itg/n+
QのコンカナバリンA(ファルマシア社製)と。
度5%)中で37℃、3日間培養した。培養終了16時
間前に、10d/n+Qの放射能ラベルしたチミジン液
(Thymidine 、 [6−3HコNEN社製)
を10d添加した。
液体シンチレーション・カウンターで放射能値を測定し
、検体無添加群の値を100とした時の値を、ラットT
細胞増殖に対するコナゲニン誘導体の増強値として示し
た。その結果を第3表に示す。
の化合物は優れたT細胞増殖促進活性を有することが明
らかである。
コナゲニン誘導体又はその塩の少なくとも一つを有効成
分とする制癌剤が提供される。
た。
濁液を細胞数2X10’個/マウスになる様に鼠踵部皮
下に移植し、移植後7日目より供試化合物を、50.1
2.5.3.125.0.78.0.19■/kgの投
与量で腹腔内に7回注射した(I群4匹、対照群8匹)
。15日目に固型癌を取り出し、固型癌の重量を測定し
、対照群に比較しての処理群のマウスの固型癌の重量の
減少を抑制率として第4表に示した。第4表に示すよう
に、本発明の各化合物は、マウスエールリッヒ固型癌に
対して、顕著な抑制活性を示した。
90投与したが、何らの毒性を示さず、本発明によ
る新規コナゲニン誘導体(I)は低毒性であること
。
含有する制癌剤の製剤としては、経口、経 1腸また
は非経口的投与による製剤のいずれをも選 ンぶこ
とか出来る。具体的製剤としては、注射剤、 。
■軟膏剤などをあげることが出来る。本発明による
。
イ也非経ロ的に投与するために適した有機または無幾の
固体または液体の、通常は不活性な薬学的担本材料が用
いられる。具体的には、例えば結晶性レルロース、ゼラ
チン、乳糖、澱粉、ステアリン浚マグネシウム、タルク
、植物性および動物性脂方および油、ガム、ポリアルキ
レングリコールらる。製剤中の担体に対する本発明の制
癌剤化合勿(I)の割合は0.2〜100%の間で変化
させることり1出来る。また、本発明による制癌剤は、
これと向立性の他の制癌剤又はその他の医薬を含むこと
が出来る。この場合、本発明による制癌剤が、そ)製剤
中の主成分でなくても良いことはいうまでもない。
用が副作用を伴うことなく達成される投与量で投与され
る。その具体的な値は医師の判断で央定されるべきであ
るが、制癌の目的には一般に成人1人当り10■〜10
g、好ましくは20■〜5g璧度で投与されるのが普通
であろう。なお、第4り本発明の制癌剤は有効成分とし
て1■〜5g、仔ましくは3■〜1gの単位の薬学的製
剤とじて投与できる。
の製造例をあげて本発明を具体的に説明するが、これら
実施例は本発明を制限するものではない。
ルス(Stre tom ces roseospor
us)MI696−AF3株(微工研菌寄第10598
号)より、ガラクトース2.0%、デキストリン2.0
%、ソイペプトン(デイフコ社製バクトソイトン)1.
0%、コーン・ステイープ・リカー〔日本食品化工■製
〕0.5%、硫酸アンモニウム0.2%、炭酸カルシウ
ム0.2%、消泡用シリコーンオイル〔信越化学工業■
製シリコンKM70) 0,03%からなる液体培地(
pH7,4)を110mgずつ分注したワツフル付三角
フラスコ2本に1白金耳ずつ接種し、27°Cで3日間
振どう培養した。
IBARA BIOCHEMICAL社製)2,0%、
細菌用肉エキス〔極東製薬工業■製〕0.5%ペプトン
〔日本製薬味製ポリペプトン〕0.5%、粉末酵母エキ
スS〔日本製薬味製〕0.3%、塩化ナトリウム0.3
%、硫酸マグネシウム(7水和物)0.1%、以上の培
地成分に無機塩として、硫酸銅(5水和物)2.8g、
硫酸鉄(7水和物) 0.4g、塩化マンガン(4水和
物) 3.2g、硫酸亜鉛(7水和物) 0.8gを5
0011Iρの蒸留水に溶解したものを1 、25m+
Q/ffとなるように加えた液体培地を、 110m
Qずつ分注したワツフル付三角フラスコ91本に3mR
ずつ接種し、27℃で4日間振どう培養した。培養液の
濾過により濾過液を菌体から分離し、その濾過液810
0mQに200gの活性炭素を加え、濾別した。活性炭
素に吸着した有効成分は4Ωの50%アセトン水で抽呂
し、減圧濃縮した。これを2Qの蒸留水に溶解しpH3
にて等量のブタノールで抽出、pHを8に戻した後、減
圧濃縮して、7.5gの褐色油状物質を得た。
:1:1)で充填した150+nQのシリカゲルカラム
にかけ、同溶液で溶出クロマトグラフィーを行った。
いた薄層クロマトグラフィーでRf値0.50〜0.5
5[展開液ブタノール−酢酸−水(4:1:1))を示
すニンヒドリン発色分画を集め、減圧濃縮して1.2g
のコナゲニン粗物質を得た。
科学■製、センシューパックヌクレオジル(Nucle
osil)5C1,、20φX 300mm)にかけ、
5mnI分の流速において、移動相を20分間で10
%メタノールから100%メタノールへとグラジェント
をかけながら溶出し、その後20分間メタノールで溶出
を行った。滞留時間21分のピークを分取し、減圧濃縮
したところ無色結晶として34.8mgのコナゲニンが
得られた。この結晶のメタノール溶液は、メルク社^r
t、 5715シリ力ゲル薄層クロマトグラフィー〔ブ
タノール−酢酸−水(4:1:1)で展開〕で単一スポ
ットを与え、純粋なコナゲニンを得たことがわかった。
乾燥ジメチルホルムアミド(DMF)160+nΩに懸
濁し。
らゆっくり加え、ガスの発生が終了するまで約30分間
反応させた。
て2時間反応させた。このエーテル化の反応終了後、得
られた反応溶液を減圧下濃縮し、続いて、飽和食塩水を
加え、ブタノール50+nQで3回抽出した。抽出液を
飽和食塩水で洗浄後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリ
カゲルを担体とするカラムクロマトグラフィーにかけ、
1%から5%のメタノールを含むクロロホルムにて溶出
を行ない目的物質を含む両分を集め溶媒を留去し、目的
とする化合物No、1(第1表参照)を4.1g得た(
収率84.8%)。
液にテトラメチルアンモニウムヒドロキシド・5水和物
0.73 gの30mQ水溶液を室温にて加え、10分
間反応させた。
加え、続いてヨウ化メチル2.5@Qを加え、激しく撹
拌しながら24時間反応させた。
え、ブタノール30社で3回抽出した。抽出液を飽和食
塩水で洗浄後、溶媒を減圧留去した。
ーにかけ3%から5%のメタノールを含むクロロホルム
にて溶出を行ない。目的とする化合物No、4(第1表
参照)を0.9 g得た(収率90.0%)。
キシド・5水和物1.1g、臭化ベンジル1.4@Qを
用い、実施例2と同様の操作で反応し且つ後処理すると
、目的とする化合物No、7(第1表参照)を1.8g
得た(収率89.6%)。
コナゲニン0.5 g、臭化ベンジル1.0@Qを用い
、実施例1と同様の操作を行ない、目的とする化合物N
o、9(第1表参照)を0.5g得た(収率60.0%
)。
ール10mQに溶解し、この溶液に5N水酸化ナトリウ
ム0.2m12を加え80℃で8時間反応させた。
洗後に溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルを
担体とするカラムクロマトグラフィーに付し、5%のメ
タノールを含むクロロホルムにて溶出を行ない、目的と
する化合物No、12(第1表参照)を130.得た(
収率54.2%)。
この溶液に無水酢酸10社を加え、室温にて24時間反
応させた。このアセチル化の反応終了後、減圧上濃縮し
、得られた残渣に酢酸エチル50mflを加え、希塩酸
20I!lFで洗浄し、乾燥後(硫酸ナトリウムによる
)に溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルを担体とす
るカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル:ヘキ
サン(3: 7)の混合溶媒にて溶出し、目的とする化
合物No、 14 (第1表参照)を0.16g得た(
収率21%)。
モニア水1−に溶解し、この溶液に塩化アンモニウム0
.1gを加え、室温にて16時間反応させた。
シリカゲルを担体とするカラムクロマトグラフィーに付
し、5%から20%のメタノールを含むクロロホルムに
て溶出した。目的物を含む両分を集め、溶媒を減圧留去
し、目的とする化合物No、17(第1表参照)を42
■得た(収率、15.4%)。
ルIIIQに溶解し、この溶液にn−ブチルアミン0.
1mflを加え、続いてナトリウムメトキシドを触媒量
加え、80℃にて8時間反応させた。
を担体とするカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エ
チルにて溶出を行ない、目的とする化合物N0.19(
第1表参照)を25■得た(収率73.5%)。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1、下記の一般式( I ) ▲数式、化学式、表等があります▼( I ) 〔式中、R^1は水素、メチル基、エチル基または式−
COR^6(R^6は水素、メチル基、またはエチル基
を示す)で表わされるアシル基を表わし;R^2は水素
、C_1〜C_5のアルキル基、式▲数式、化学式、表
等があります▼(nは1〜3の整数を示す)で表わされ
るアラルキル基または式−COR^7(R^7は水素、
メチル基またはエチル基を示す)で表わされるアシル基
を表わし;R^3は水素、メチル基またはエチル基を表
わし;R^4は水素、C_1〜C_5のアルキル基、式
▲数式、化学式、表等があります▼(nは1〜3の整数
を示す)で表わされるアラルキル基、または式−COR
^8(R^8は水素、メチル基またはエチル基を示す)
で表わされるアシル基を表わし;R^5は式−OR^9
(R^9は水素、C_1〜C_5のアルキル基または式
▲数式、化学式、表等があります▼(nは1〜3の整数
を示す)で示さ れるアラルキル基を示す)で表わされる基、または式−
NHR^1^0(R^1^0は水素、C_1〜C_5の
アルキル基または式▲数式、化学式、表等があります▼
(nは1〜3の整数を示す)で示されるアラルキル基を
示す)で表わされるアミノ基又は置換アミノ基を表わす
が但し、R^1、R^2、R^3、R^4およびR^5
のすべてが同時に水素原子であることはない〕で表わさ
れるコナゲニン誘導体、またはその塩。 2、次式(II) ▲数式、化学式、表等があります▼(II) で表わされるコナゲニンの官能基である水酸基、カルボ
キシル基又は活性の水素原子を保護し又は保護せずに、
コナゲニンのアルコール性水酸基の1個又はそれ以上を
エーテル化又はエステル化するか、もしくはコナゲニン
のカルボキシル基をエステル化又はアミド化するか、も
しくはコナゲニンのイミノ基をアルキル化するか、もし
くはそれらのエーテル化、エステル化、アミド化及びア
ルキル化の何れか二つ又はそれ以上の反応を組合わせて
行うことを特徴とする、請求項1に記載の一般式( I
)のコナゲニン誘導体の製造法。 3、次式(II) ▲数式、化学式、表等があります▼(II) で表されるコナゲニン又はその塩および請求項1に記載
の一般式( I )で表わされるコナゲニン誘導体または
その塩の少なくとも一つを有効成分として含有すること
を特徴とするT細胞増殖促進剤。 4、請求項1に記載の一般式( I )で表わされるコナ
ゲニン誘導体またはその塩を有効成分として含有するこ
とを特徴とする制癌剤。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP31582090A JP2744843B2 (ja) | 1990-11-22 | 1990-11-22 | 新規なコナゲニン誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP31582090A JP2744843B2 (ja) | 1990-11-22 | 1990-11-22 | 新規なコナゲニン誘導体 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH04187664A true JPH04187664A (ja) | 1992-07-06 |
JP2744843B2 JP2744843B2 (ja) | 1998-04-28 |
Family
ID=18069954
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP31582090A Expired - Lifetime JP2744843B2 (ja) | 1990-11-22 | 1990-11-22 | 新規なコナゲニン誘導体 |
Country Status (1)
Country | Link |
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JP (1) | JP2744843B2 (ja) |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0617009A1 (en) * | 1992-10-15 | 1994-09-28 | Zaidan Hojin Biseibutsu Kagaku Kenkyu Kai | Novel amino acid derivative |
US5798387A (en) * | 1992-10-15 | 1998-08-25 | Zaidan Hojin Biseibutsu Kagaku Kenkyu Kai | Amino acid derivatives |
CN104788333A (zh) * | 2015-03-19 | 2015-07-22 | 中国医科大学 | 2-取代-9,10-蒽醌类化合物、制备方法及其用途 |
-
1990
- 1990-11-22 JP JP31582090A patent/JP2744843B2/ja not_active Expired - Lifetime
Cited By (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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EP0617009A1 (en) * | 1992-10-15 | 1994-09-28 | Zaidan Hojin Biseibutsu Kagaku Kenkyu Kai | Novel amino acid derivative |
EP0617009A4 (en) * | 1992-10-15 | 1995-05-31 | Zaidan Hojin Biseibutsu | NEW AMINO ACID DERIVATIVE. |
US5798387A (en) * | 1992-10-15 | 1998-08-25 | Zaidan Hojin Biseibutsu Kagaku Kenkyu Kai | Amino acid derivatives |
US6245810B1 (en) | 1992-10-15 | 2001-06-12 | Zaidan Hojin Biseibutsu Kagaku Kenkyu Kai | Amino acid derivatives |
CN104788333A (zh) * | 2015-03-19 | 2015-07-22 | 中国医科大学 | 2-取代-9,10-蒽醌类化合物、制备方法及其用途 |
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