JPH03873B2 - - Google Patents
Info
- Publication number
- JPH03873B2 JPH03873B2 JP60267530A JP26753085A JPH03873B2 JP H03873 B2 JPH03873 B2 JP H03873B2 JP 60267530 A JP60267530 A JP 60267530A JP 26753085 A JP26753085 A JP 26753085A JP H03873 B2 JPH03873 B2 JP H03873B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound
- butoxycarbonylamino
- cephem
- hydroxyphenyl
- carboxylate
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 33
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 24
- -1 amino, carboxy Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 10
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 claims description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 6
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 claims description 5
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 claims description 5
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- PBPKDMBQLUWMIO-OTOKDRCRSA-N benzhydryl (6r)-7-amino-3-(chloromethyl)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound S([C@@H]1C(C(N11)=O)N)CC(CCl)=C1C(=O)OC(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 PBPKDMBQLUWMIO-OTOKDRCRSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 4
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 4
- HQOQSFITXGQQDM-SSDOTTSWSA-N methyl (6R)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CCS[C@@H]2CC(=O)N12 HQOQSFITXGQQDM-SSDOTTSWSA-N 0.000 claims description 4
- IKWLIQXIPRUIDU-ZCFIWIBFSA-N (6r)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CCS[C@@H]2CC(=O)N12 IKWLIQXIPRUIDU-ZCFIWIBFSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 claims description 2
- 125000002668 chloroacetyl group Chemical group ClCC(=O)* 0.000 claims description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Chemical group O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- IVIIAEVMQHEPAY-UHFFFAOYSA-N tridodecyl phosphite Chemical group CCCCCCCCCCCCOP(OCCCCCCCCCCCC)OCCCCCCCCCCCC IVIIAEVMQHEPAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- XQXPVVBIMDBYFF-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxyphenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=C(O)C=C1 XQXPVVBIMDBYFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 125000000453 2,2,2-trichloroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(Cl)(Cl)Cl 0.000 claims 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 36
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 11
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 11
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 10
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OAMZXMDZZWGPMH-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;toluene Chemical compound CCOC(C)=O.CC1=CC=CC=C1 OAMZXMDZZWGPMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 4
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 4
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- ASGMFNBUXDJWJJ-JLCFBVMHSA-N (1R,3R)-3-[[3-bromo-1-[4-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)phenyl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl]amino]-N,1-dimethylcyclopentane-1-carboxamide Chemical compound BrC1=NN(C2=NC(=NC=C21)N[C@H]1C[C@@](CC1)(C(=O)NC)C)C1=CC=C(C=C1)C=1SC(=NN=1)C ASGMFNBUXDJWJJ-JLCFBVMHSA-N 0.000 description 3
- ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1NC(=O)NC1CCCCC1 ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940127007 Compound 39 Drugs 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 229940127573 compound 38 Drugs 0.000 description 3
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 3
- PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N ombitasvir Chemical compound COC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NC1=CC=C([C@H]2N([C@@H](CC2)C=2C=CC(NC(=O)[C@H]3N(CCC3)C(=O)[C@@H](NC(=O)OC)C(C)C)=CC=2)C=2C=CC(=CC=2)C(C)(C)C)C=C1 PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N 0.000 description 3
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N (1R,9R,10S,11R,12R,15S,18S,21R)-10,11,21-trihydroxy-8,8-dimethyl-14-methylidene-4-(prop-2-enylamino)-20-oxa-5-thia-3-azahexacyclo[9.7.2.112,15.01,9.02,6.012,18]henicosa-2(6),3-dien-13-one Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](O)[C@@]23C(C1=C)=O)C[C@H]2[C@]12C(N=C(NCC=C)S4)=C4CC(C)(C)[C@H]1[C@H](O)[C@]3(O)OC2 UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N 0.000 description 2
- LRWJRIFKJPPAPM-SNVBAGLBSA-N (2r)-2-(4-hydroxyphenyl)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]acetic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@@H](C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 LRWJRIFKJPPAPM-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 2
- HUWSZNZAROKDRZ-RRLWZMAJSA-N (3r,4r)-3-azaniumyl-5-[[(2s,3r)-1-[(2s)-2,3-dicarboxypyrrolidin-1-yl]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-oxo-4-sulfanylpentane-1-sulfonate Chemical compound OS(=O)(=O)CC[C@@H](N)[C@@H](S)C(=O)N[C@@H]([C@H](C)CC)C(=O)N1CCC(C(O)=O)[C@H]1C(O)=O HUWSZNZAROKDRZ-RRLWZMAJSA-N 0.000 description 2
- XFIMQDGBHJULGY-WFDQOPGTSA-N (6r,7r)-7-[[(2r)-2-amino-2-(4-hydroxyphenyl)acetyl]amino]-8-oxo-3-[(z)-prop-1-enyl]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid;hydrate Chemical compound O.C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)\C=C/C)C(O)=O)=CC=C(O)C=C1.C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)\C=C/C)C(O)=O)=CC=C(O)C=C1 XFIMQDGBHJULGY-WFDQOPGTSA-N 0.000 description 2
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N [(1s,3r,4ar,7s,8s,8as)-3-hydroxy-8-[2-[(4r)-4-hydroxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-7-methyl-1,2,3,4,4a,7,8,8a-octahydronaphthalen-1-yl] (2s)-2-methylbutanoate Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=C[C@H]2C[C@@H](O)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)CC1C[C@@H](O)CC(=O)O1 LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N 0.000 description 2
- AWWNZERXPAVXFW-VAVYLYDRSA-N benzhydryl (6r,7r)-3-ethenyl-8-oxo-7-[(2-phenylacetyl)amino]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical class N([C@H]1[C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)C=C)C(=O)OC(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)C(=O)CC1=CC=CC=C1 AWWNZERXPAVXFW-VAVYLYDRSA-N 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 2
- 229940127204 compound 29 Drugs 0.000 description 2
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- LSMAIBOZUPTNBR-UHFFFAOYSA-N phosphanium;iodide Chemical compound [PH4+].[I-] LSMAIBOZUPTNBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YPFDHNVEDLHUCE-UHFFFAOYSA-N propane-1,3-diol Chemical compound OCCCO YPFDHNVEDLHUCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- VYPDUQYOLCLEGS-UHFFFAOYSA-M sodium;2-ethylhexanoate Chemical compound [Na+].CCCCC(CC)C([O-])=O VYPDUQYOLCLEGS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 2
- 235000015099 wheat brans Nutrition 0.000 description 2
- WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N (2s)-2-[[2-benzyl-3-[hydroxy-[(1r)-2-phenyl-1-(phenylmethoxycarbonylamino)ethyl]phosphoryl]propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)O)C(=O)C(CP(O)(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N 0.000 description 1
- REJZMNMWWGNGIJ-SSDOTTSWSA-N (6r)-3-(chloromethyl)-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-8-one Chemical compound S1CC(CCl)=CN2C(=O)C[C@H]21 REJZMNMWWGNGIJ-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 1-[(3s,4s)-4-[8-(2-chloro-4-pyrimidin-2-yloxyphenyl)-7-fluoro-2-methylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-3-fluoropiperidin-1-yl]-2-hydroxyethanone Chemical compound CC1=NC2=CN=C3C=C(F)C(C=4C(=CC(OC=5N=CC=CN=5)=CC=4)Cl)=CC3=C2N1[C@H]1CCN(C(=O)CO)C[C@@H]1F WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 0.000 description 1
- ZBWTWPZGSGMRTG-UHFFFAOYSA-N 2-azaniumyl-2-(3,4-dihydroxyphenyl)acetate Chemical compound OC(=O)C(N)C1=CC=C(O)C(O)=C1 ZBWTWPZGSGMRTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FLZDFFKRJPLFGS-ZETCQYMHSA-N 3-chloro-4-hydroxyphenylglycine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)C1=CC=C(O)C(Cl)=C1 FLZDFFKRJPLFGS-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LSBDFXRDZJMBSC-UHFFFAOYSA-N Amide-Phenylacetic acid Natural products NC(=O)CC1=CC=CC=C1 LSBDFXRDZJMBSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 108010013381 Porins Proteins 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITLHXEGAYQFOHJ-UHFFFAOYSA-N [diazo(phenyl)methyl]benzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 ITLHXEGAYQFOHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001118 alkylidene group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- YLOQFPCGJCRAPQ-ITCMONMYSA-N benzhydryl (6r)-3-(hydroxymethyl)-8-oxo-7-[(2-phenylacetyl)amino]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound C1([C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)CO)C(=O)OC(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)NC(=O)CC1=CC=CC=C1 YLOQFPCGJCRAPQ-ITCMONMYSA-N 0.000 description 1
- PBPKDMBQLUWMIO-OXQOHEQNSA-N benzhydryl (6r,7r)-7-amino-3-(chloromethyl)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N11)=O)N)CC(CCl)=C1C(=O)OC(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 PBPKDMBQLUWMIO-OXQOHEQNSA-N 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- WOBLPDAWNVAVAS-UHFFFAOYSA-N butyl carboxy carbonate Chemical compound CCCCOC(=O)OC(O)=O WOBLPDAWNVAVAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940126208 compound 22 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- HBFXVTVOSLPOEY-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;2-propan-2-yloxypropane Chemical compound CCOCC.CC(C)OC(C)C HBFXVTVOSLPOEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hexane Chemical compound CCOCC.CCCCCC ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical group II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- YBPAYPRLUDCSEY-UHFFFAOYSA-N p-hydroxyphenylacetoamide Natural products NC(=O)CC1=CC=C(O)C=C1 YBPAYPRLUDCSEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000007739 porin activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000013076 target substance Substances 0.000 description 1
- WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N tfa trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006000 trichloroethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/22—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 3
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
本発明はセフアロスポリン中間体化合物とその
製法に関する。
製法に関する。
抗菌剤として有用な新規な3位置換ビニルセフ
アロスポリンは次式を有し、原特許出願(特願昭
59−12155号)の発明の主題である。
アロスポリンは次式を有し、原特許出願(特願昭
59−12155号)の発明の主題である。
〔nは0または1の整数であり、
R1は水素、OP3、低級アルコキシまたはハロゲ
ンであり、 P1,P2およびP3は水素原子またはセフアロス
ポリン化学でそれぞれアミノ、カルボキシおよび
ヒドロキシ基で使用される通常の保護基であり、 R2は水素、OP3または低級アルコキシであり、
そして R3は水素、C1-4アルキル、C7-14アラルキル、
ヘテロシクロチオC1-4−アルキルおよびC1-4アル
コキシ−C1-4−アルキル、およびAlkX(Alkは
C1-4のアルキリデンもしくはアルキレンであり、
Xは塩素、臭素またはヨウ素である)からなる群
から選択され、而してR1,R2およびR3の少くと
も1つは水素以外である〕 本発明は上記の3位置換ビニルセフアロスポリ
ンの製造に有用な次式を有する新規なセフアロス
ポリン中間体化合物とその製法を提供するもので
ある。
ンであり、 P1,P2およびP3は水素原子またはセフアロス
ポリン化学でそれぞれアミノ、カルボキシおよび
ヒドロキシ基で使用される通常の保護基であり、 R2は水素、OP3または低級アルコキシであり、
そして R3は水素、C1-4アルキル、C7-14アラルキル、
ヘテロシクロチオC1-4−アルキルおよびC1-4アル
コキシ−C1-4−アルキル、およびAlkX(Alkは
C1-4のアルキリデンもしくはアルキレンであり、
Xは塩素、臭素またはヨウ素である)からなる群
から選択され、而してR1,R2およびR3の少くと
も1つは水素以外である〕 本発明は上記の3位置換ビニルセフアロスポリ
ンの製造に有用な次式を有する新規なセフアロス
ポリン中間体化合物とその製法を提供するもので
ある。
〔式中のn,R1,R2,P1、およびP2(ならびに
R1および/またはR2がOP3である場合のP3)は
前記定義のとおりであり、Yはハロゲンまたは−
P (C6H5)3I である。〕 好ましい態様において、本発明のセフアロスポ
リン中間体化合物は、上記式中のnが0であり、
P1およびP3がトリチル、クロロアセチル、ホル
ミル、トリクロロエトキシカルボニル、t−ブト
キシカルボニルおよびベンジルオキシカルボニル
からなる群から独立して選択される保護基であ
り、そしてP2がベンジル、p−メトキシベンジ
ル、p−ニトロベンジル、ジフエニルメチル(ベ
ンズヒドリル)、t−ブチルおよび2,2,2−
トリクロロエチルからなる群から選択される保護
基である場合の化合物である。
R1および/またはR2がOP3である場合のP3)は
前記定義のとおりであり、Yはハロゲンまたは−
P (C6H5)3I である。〕 好ましい態様において、本発明のセフアロスポ
リン中間体化合物は、上記式中のnが0であり、
P1およびP3がトリチル、クロロアセチル、ホル
ミル、トリクロロエトキシカルボニル、t−ブト
キシカルボニルおよびベンジルオキシカルボニル
からなる群から独立して選択される保護基であ
り、そしてP2がベンジル、p−メトキシベンジ
ル、p−ニトロベンジル、ジフエニルメチル(ベ
ンズヒドリル)、t−ブチルおよび2,2,2−
トリクロロエチルからなる群から選択される保護
基である場合の化合物である。
更に好ましい態様において、本発明の最も重要
な化合物はジフエニルメチル7β−〔D−2−(t
−ブトキシカルボニルアミノ)−2−(4−ヒドロ
キシフエニル)アセトアミド〕−3−クロロメチ
ル−3−セフエム−4−カルボキシレート()、 ジフエニルメチル7β−〔D−2−(t−ブトキ
シカルボニルアミノ)−2−(4−ヒドロキシフエ
ニル)アセトアミド〕−3−ヨードメチル−3−
セフエム−4−カルボキシレート()および ジブエニルメチル7β−〔D−2−(t−ブトキ
シカルボニルアミノ)−2−(4−ヒドロキシフエ
ニル)アセトアミド〕−3−(トリフエニルホスホ
ニオ)メチル−3−セフエム−4−カルボキシレ
ート アイオダイド()である。
な化合物はジフエニルメチル7β−〔D−2−(t
−ブトキシカルボニルアミノ)−2−(4−ヒドロ
キシフエニル)アセトアミド〕−3−クロロメチ
ル−3−セフエム−4−カルボキシレート()、 ジフエニルメチル7β−〔D−2−(t−ブトキ
シカルボニルアミノ)−2−(4−ヒドロキシフエ
ニル)アセトアミド〕−3−ヨードメチル−3−
セフエム−4−カルボキシレート()および ジブエニルメチル7β−〔D−2−(t−ブトキ
シカルボニルアミノ)−2−(4−ヒドロキシフエ
ニル)アセトアミド〕−3−(トリフエニルホスホ
ニオ)メチル−3−セフエム−4−カルボキシレ
ート アイオダイド()である。
上記化合物()、()および()の製法は
次のとおりである。
次のとおりである。
ベンズヒドリル 7−アミノ−3−クロロメチ
ル−3−セフエム−4−カルボキシレートとD−
2−(t−ブトキシカルボニルアミノ)−2−(p
−ヒドロキシフエニル)酢酸を反応させて化合物
()を生成させ、次に化合物()をヨウ化ナ
トリウムと反応させて化合物()を生成させ、
そして更に化合物()をトリフエニルホスフイ
ンと反応させて化合物()を生成させる。
ル−3−セフエム−4−カルボキシレートとD−
2−(t−ブトキシカルボニルアミノ)−2−(p
−ヒドロキシフエニル)酢酸を反応させて化合物
()を生成させ、次に化合物()をヨウ化ナ
トリウムと反応させて化合物()を生成させ、
そして更に化合物()をトリフエニルホスフイ
ンと反応させて化合物()を生成させる。
以下に製造例(出発原料の製造)、実施例、お
よび参考例(本発明の目的物質である中間体化合
物から3位置換ビニルセフアロスポリンの製造)
を掲げて本発明を更に具体的に説明する。
よび参考例(本発明の目的物質である中間体化合
物から3位置換ビニルセフアロスポリンの製造)
を掲げて本発明を更に具体的に説明する。
製造例 1
ベンズヒドリル 3−ヒドロキシメチル−7β
−フエニルアセトアミド−3−セフエム−4−
カルボキシレート(化合物1) りん酸緩衝液(PH7、162.5ml)および小麦ふ
すま(20g、乾燥)の室温かくはん懸濁液に7−
フエニルアセトアミドセフアロスポラン酸ナトリ
ウム塩(5g、12.1mモル)と一度に加えた。反応
の進行を加水分解が完了するまで(5時間)
HPLCでモニターした。懸濁液を過して小麦ふ
すまを除去し、液を抽出可能なステル化をうる
ために5−10℃に冷却した。冷却溶液にメチレン
クロライド(32ml)次いでメチレンクロライド
(24ml)中の0.5Mジフエニルジアゾメタン溶液を
加えた。次に、PHを28%りん酸で3.0に調節した。
1時間後反応混合物を20℃に昇温させた。ヘプタ
ン(56ml)をゆつくりと加え、得られた結晶性標
記生成物を取した。生成物の収量は3.0g(50%)
であつた。
−フエニルアセトアミド−3−セフエム−4−
カルボキシレート(化合物1) りん酸緩衝液(PH7、162.5ml)および小麦ふ
すま(20g、乾燥)の室温かくはん懸濁液に7−
フエニルアセトアミドセフアロスポラン酸ナトリ
ウム塩(5g、12.1mモル)と一度に加えた。反応
の進行を加水分解が完了するまで(5時間)
HPLCでモニターした。懸濁液を過して小麦ふ
すまを除去し、液を抽出可能なステル化をうる
ために5−10℃に冷却した。冷却溶液にメチレン
クロライド(32ml)次いでメチレンクロライド
(24ml)中の0.5Mジフエニルジアゾメタン溶液を
加えた。次に、PHを28%りん酸で3.0に調節した。
1時間後反応混合物を20℃に昇温させた。ヘプタ
ン(56ml)をゆつくりと加え、得られた結晶性標
記生成物を取した。生成物の収量は3.0g(50%)
であつた。
製造例 2
ベンズヒドリル 7β−アミノ−3−クロロメ
チル−3−セフエム−4−カルボキシレート
(化合物2) CH2Cl2(1000ml)中のPCl5(8.3g、40mモル)
のスラリーにピリジン(3.2g、40mモル)を加
え、そして混合物を20℃で20分間かくはんした。
混合物に−40℃でかくはんしながらベンズヒドリ
ル3−ヒドロキシメチル−7−フエニルアセトア
ミド−3−セフエム−4−カルボキシレート(1)
(5.1g、10mモル)を一度に加えた。混合物を−
10℃で15分間かくはんし、そして7時間−10℃乃
至−15℃で放置した。冷却溶液(1−20℃)にプ
ロパン−1,3−ジオール(10ml)を加え、そし
て混合物を16時間−20℃で放置し、次にかくはん
しながら20分間室温で放置した。得られた溶液を
氷水(2×20ml)で洗い、NaCl水溶液(10ml)
で飽和し、MgSO4で乾燥し、そして真空濃縮し
た。ゴム状残渣(12g)をCHCl3とn−ヘキサン
との混合物(2:1)に溶解しそしてシリカゲル
カラム(200g)および同一溶媒を溶離液として
使用するクロマトグラフイーに付した。標記化合
物を含むフラクシヨンを真空蒸発し、そして残渣
をn−ヘキサンで磨砕すると(2)が得られた。融点
110℃(分解) IR:νKBr3400,2800,1785,1725cm-1。
チル−3−セフエム−4−カルボキシレート
(化合物2) CH2Cl2(1000ml)中のPCl5(8.3g、40mモル)
のスラリーにピリジン(3.2g、40mモル)を加
え、そして混合物を20℃で20分間かくはんした。
混合物に−40℃でかくはんしながらベンズヒドリ
ル3−ヒドロキシメチル−7−フエニルアセトア
ミド−3−セフエム−4−カルボキシレート(1)
(5.1g、10mモル)を一度に加えた。混合物を−
10℃で15分間かくはんし、そして7時間−10℃乃
至−15℃で放置した。冷却溶液(1−20℃)にプ
ロパン−1,3−ジオール(10ml)を加え、そし
て混合物を16時間−20℃で放置し、次にかくはん
しながら20分間室温で放置した。得られた溶液を
氷水(2×20ml)で洗い、NaCl水溶液(10ml)
で飽和し、MgSO4で乾燥し、そして真空濃縮し
た。ゴム状残渣(12g)をCHCl3とn−ヘキサン
との混合物(2:1)に溶解しそしてシリカゲル
カラム(200g)および同一溶媒を溶離液として
使用するクロマトグラフイーに付した。標記化合
物を含むフラクシヨンを真空蒸発し、そして残渣
をn−ヘキサンで磨砕すると(2)が得られた。融点
110℃(分解) IR:νKBr3400,2800,1785,1725cm-1。
UV:λEtOH nax265nm(E1%
1cm160)。
NMR:δDMSO-d6 ppn+CDCl33.69(2H,s)
4.43(2H,s)、5.09(1H,d,J=4.5Hz)、
5.24(1H,d,J=4.5Hz)、6.87(1H,s)、7.3
(10H,m)。
5.24(1H,d,J=4.5Hz)、6.87(1H,s)、7.3
(10H,m)。
実施例 1
ベンズヒドリル7β−〔D−2−(t−ブトキシ
カルボニルアミノ)−2−(p−ヒドロキシフエ
ニル)アセトアミド〕−3−クロロメチル−3
−セフエム−4−カルボキシレート(化合物
3) 乾燥テトラヒドロフラン(THF)500ml中のベ
ンズヒドリル7β−アミノ−3−クロロメチル−
3−セフエム−4−カルボキシレート(2)20.7g
(0.05モル)およびD−2−(t−ブトキシカルボ
ニルアミノ)−2−(p−ヒドロキシフエニル)酢
酸20g(0.075モル)の混合物にN,N′−ジシクロ
ヘキシルカルボジイミド(DCC)15.45g(0.075モ
ル)を加え、そして混合物を室温で2時間かくは
んし、次に蒸発乾涸した。残渣を酢酸エチル
(AcOEt)1lに溶解し、そして不溶性ジシクロヘ
キシル尿素を去した。液を重炭酸ナトリウム
水溶液、水、そして飽和NaCl水溶液で洗い、無
水硫酸ナトリウムで乾燥しそして蒸発乾涸した。
油状残渣をシリカゲル(ワコーゲル C−100,
500g)のカラムでクロロホルム4lおよび1%クロ
ロホルム−メタノール6lで溶離することによりク
ロマトグラフ処理した。所望のフラクシヨンを合
し、そして蒸発乾涸した。油状残渣をエーテル−
インプロピルエーテルで磨砕すると3が30.6g(92
%)得られた。
カルボニルアミノ)−2−(p−ヒドロキシフエ
ニル)アセトアミド〕−3−クロロメチル−3
−セフエム−4−カルボキシレート(化合物
3) 乾燥テトラヒドロフラン(THF)500ml中のベ
ンズヒドリル7β−アミノ−3−クロロメチル−
3−セフエム−4−カルボキシレート(2)20.7g
(0.05モル)およびD−2−(t−ブトキシカルボ
ニルアミノ)−2−(p−ヒドロキシフエニル)酢
酸20g(0.075モル)の混合物にN,N′−ジシクロ
ヘキシルカルボジイミド(DCC)15.45g(0.075モ
ル)を加え、そして混合物を室温で2時間かくは
んし、次に蒸発乾涸した。残渣を酢酸エチル
(AcOEt)1lに溶解し、そして不溶性ジシクロヘ
キシル尿素を去した。液を重炭酸ナトリウム
水溶液、水、そして飽和NaCl水溶液で洗い、無
水硫酸ナトリウムで乾燥しそして蒸発乾涸した。
油状残渣をシリカゲル(ワコーゲル C−100,
500g)のカラムでクロロホルム4lおよび1%クロ
ロホルム−メタノール6lで溶離することによりク
ロマトグラフ処理した。所望のフラクシヨンを合
し、そして蒸発乾涸した。油状残渣をエーテル−
インプロピルエーテルで磨砕すると3が30.6g(92
%)得られた。
IR:νKBr naxcm-11790,1710,1670,1500,1360,
1230,1150。
1230,1150。
NMR:δCDCl3ppm1.45(9H,s,C−CH3)、
3.4(2H,br−s,2−H)、4.28(2H,s,
CK2Cl)、4.86(1H,d,4.5Hz,6−H)、5.12
(1H,d,6Hz,CH−CO)、5.68(1H,d−
d,8&4.5Hz,7−H)、6.63(2H,d,9Hz,
phenyl−H)、6.93(1H,s,CH−Ph2)、7.08
(2H,d,9Hz,phenyl−H)、7.0−7.5(10H,
m,phenyl−H)。
3.4(2H,br−s,2−H)、4.28(2H,s,
CK2Cl)、4.86(1H,d,4.5Hz,6−H)、5.12
(1H,d,6Hz,CH−CO)、5.68(1H,d−
d,8&4.5Hz,7−H)、6.63(2H,d,9Hz,
phenyl−H)、6.93(1H,s,CH−Ph2)、7.08
(2H,d,9Hz,phenyl−H)、7.0−7.5(10H,
m,phenyl−H)。
油状残渣をクロマトグラフイー精製することな
く実施例2に使用することができる。
く実施例2に使用することができる。
実施例 2
ベンズヒドリル7β−〔D−2−(t−ブトキシ
カルボニルアミノ)−2−(p−ヒドロキシフエ
ニル)アセトアミド〕−3−ヨードイチル−3
−セフエム−4−カルボキシレート(化合物
4) アセトン400ml中の3の26.6g(0.04モル)およ
びヨウ化ナトリウム18g(0.12モル)の混合物を室
温で2時間かくはんし、そして蒸発乾涸させた。
残渣を酢酸エチル400mlで抽出し、抽出液を
Na2S2O3水溶液、水および飽和NaCl水溶液で洗
つた。溶媒を蒸発させた後、残渣をエーテル−イ
ソプロピルエーテルで磨砕すると標記化合物27g
(89%)が得られた。酢酸エチル溶液を所望によ
り化合物4を単離することなく次の工程(化合物
5)に直接使用することができる。
カルボニルアミノ)−2−(p−ヒドロキシフエ
ニル)アセトアミド〕−3−ヨードイチル−3
−セフエム−4−カルボキシレート(化合物
4) アセトン400ml中の3の26.6g(0.04モル)およ
びヨウ化ナトリウム18g(0.12モル)の混合物を室
温で2時間かくはんし、そして蒸発乾涸させた。
残渣を酢酸エチル400mlで抽出し、抽出液を
Na2S2O3水溶液、水および飽和NaCl水溶液で洗
つた。溶媒を蒸発させた後、残渣をエーテル−イ
ソプロピルエーテルで磨砕すると標記化合物27g
(89%)が得られた。酢酸エチル溶液を所望によ
り化合物4を単離することなく次の工程(化合物
5)に直接使用することができる。
IR:νKBr naxcm-11790,1710,1670,1500,1360,
1220,1150。
1220,1150。
NMR:δCDLl3ppm1.47(9H,s,C−CH3)、3.3
−3.6(2H,m,2−H)、4.20(2H,s,
CH2)、4.89(1H,d,4.5Hz,6−H)、5.12
(1H,d,6Hz,CH−CO)、5.68(1H,d−
d,8&4.5Hz,7−H)、6.62(2H,d,9Hz,
phenyl−H)、6.92(1H,s,CHPh2)、7.08
(2H,d,9Hz,phenyl−H)、7−7.5(10H,
m,phenyl−H)。
−3.6(2H,m,2−H)、4.20(2H,s,
CH2)、4.89(1H,d,4.5Hz,6−H)、5.12
(1H,d,6Hz,CH−CO)、5.68(1H,d−
d,8&4.5Hz,7−H)、6.62(2H,d,9Hz,
phenyl−H)、6.92(1H,s,CHPh2)、7.08
(2H,d,9Hz,phenyl−H)、7−7.5(10H,
m,phenyl−H)。
実施例 3
ベンズヒドリル7β−〔D−2−(t−ブトキシ
カルボニルアミノ)−2−(p−ヒドロキシフエ
ニル)アセトアミド〕−3−(トリフエニルホス
ホニオ)メチル−3−セフエム−4−カルボキ
シレート アイオダイド(化合物5) 酢酸エチル200ml中の4の15.1g(0.02モル)お
よびトリフエニルホスフイン15.7g(0.06モル)の
混合物を室温で1時間かくはんした。得られた沈
殿を集すると5が17.4g(85.5%)得られた。融
点170−180℃液を100mlに濃縮し、そして濃縮
液をエーテル500mlで希釈すると5の第二得量
1.1gが得られた。総収量は18.5g(91%)であつ
た。2から5への総収量は74.5%であつた。これ
は前に示したとおりの精製および単離工程を省略
すると87.5%に上昇させることができる。
カルボニルアミノ)−2−(p−ヒドロキシフエ
ニル)アセトアミド〕−3−(トリフエニルホス
ホニオ)メチル−3−セフエム−4−カルボキ
シレート アイオダイド(化合物5) 酢酸エチル200ml中の4の15.1g(0.02モル)お
よびトリフエニルホスフイン15.7g(0.06モル)の
混合物を室温で1時間かくはんした。得られた沈
殿を集すると5が17.4g(85.5%)得られた。融
点170−180℃液を100mlに濃縮し、そして濃縮
液をエーテル500mlで希釈すると5の第二得量
1.1gが得られた。総収量は18.5g(91%)であつ
た。2から5への総収量は74.5%であつた。これ
は前に示したとおりの精製および単離工程を省略
すると87.5%に上昇させることができる。
IR:νKBr naxcm-11780,1670,1490,1420,1350,
1240,1150,1090。
1240,1150,1090。
NMR:δDMSOppm1.42(9H,s,C−CH3)、3.45
(2H,br−s,2−H)、5−5.4(3H,m,3
−CH2&6−H)、5.7(1H,m,7−H)、6.63
(2H,d,9Hz,phenyl−H)、7.1−7.45
(12H,m,phenyl−H)、7.5−7.9(15H,m,
phenyl−H)。
(2H,br−s,2−H)、5−5.4(3H,m,3
−CH2&6−H)、5.7(1H,m,7−H)、6.63
(2H,d,9Hz,phenyl−H)、7.1−7.45
(12H,m,phenyl−H)、7.5−7.9(15H,m,
phenyl−H)。
Anal.Calod for C52H49N3O7SPI:
C,61.36;H,4.85;N,4.13;S,3.15.
Found:C,61.26;H,4.82;N,4.11;S,
3.92. 参考例 1 ベンズヒドリル 7β−〔D−2−(t−ブトキ
シカルボニルアミノ)−(p−ヒドロキシフエニ
ル)アセトアミド〕−3−〔(Z)−1−プロペン
−1−イル〕セフ−3−エム−4−カルボキシ
レート(化合物6) クロロホルム100ml中の化合物5の1.8g(1.77m
モル)の溶液に1N−水酸化ナトリウム2ml(2m
モル)を含む水100mlを加え、そして混合物を5
分間振とうした。有機層を分離し、水洗し、そし
て無水硫酸ナトリウムで乾燥した。クロロホルム
溶液を過し、液を減圧で50mlに濃縮した。濃
縮液にアセトアルデヒド1gを加え、そして混合
物を室温で2時間かくはんし、蒸発乾涸した。油
状残渣をシリカゲルカラム〔ワコーゲル(Wako
−gel)C−200、50g〕でクロロホルムおよびク
ロロホルム−メタノール(99:1)で溶離してク
ロマトグラフ処理をした。所望のフラクシヨンを
集め、蒸発させると生成物6が318mg(28%)得
られた。融点120−130℃(分解) IR:νKBr naxcm-11780,1670,1710,1490,1360,
1210,1150。
3.92. 参考例 1 ベンズヒドリル 7β−〔D−2−(t−ブトキ
シカルボニルアミノ)−(p−ヒドロキシフエニ
ル)アセトアミド〕−3−〔(Z)−1−プロペン
−1−イル〕セフ−3−エム−4−カルボキシ
レート(化合物6) クロロホルム100ml中の化合物5の1.8g(1.77m
モル)の溶液に1N−水酸化ナトリウム2ml(2m
モル)を含む水100mlを加え、そして混合物を5
分間振とうした。有機層を分離し、水洗し、そし
て無水硫酸ナトリウムで乾燥した。クロロホルム
溶液を過し、液を減圧で50mlに濃縮した。濃
縮液にアセトアルデヒド1gを加え、そして混合
物を室温で2時間かくはんし、蒸発乾涸した。油
状残渣をシリカゲルカラム〔ワコーゲル(Wako
−gel)C−200、50g〕でクロロホルムおよびク
ロロホルム−メタノール(99:1)で溶離してク
ロマトグラフ処理をした。所望のフラクシヨンを
集め、蒸発させると生成物6が318mg(28%)得
られた。融点120−130℃(分解) IR:νKBr naxcm-11780,1670,1710,1490,1360,
1210,1150。
NMR:δCDCl3ppm1.3−1.5(12H,m,C−CH3)、
3.22(2H,br−s,2−H)、4.90(1H,d,
4.5Hz,6−H)、5.15(1H,br−d,CH−
CO)、5.5−61(3H,m,CH=CH&7−H)、
6.63(2H,d,9Hz,phenyl−H)、6.91(1H,
s,CH−Ph)、7.09(2H,d,9Hz,phenyl−
H)、7.2−7.5(10H,m,phenyl−H)。
3.22(2H,br−s,2−H)、4.90(1H,d,
4.5Hz,6−H)、5.15(1H,br−d,CH−
CO)、5.5−61(3H,m,CH=CH&7−H)、
6.63(2H,d,9Hz,phenyl−H)、6.91(1H,
s,CH−Ph)、7.09(2H,d,9Hz,phenyl−
H)、7.2−7.5(10H,m,phenyl−H)。
参考例 2
7β−〔D−2−アミノ−2−(p−ヒドロキシ
フエニル)アセトアミド〕−3−〔(Z)−1−プ
ロペン−1−イル〕−3−セフエム−4−カル
ボン酸ナトリウム(化合物7、BMY−28100
ナトリウム塩) トリフルオロ酢酸(TFA)2.5mlおよび6の
318mg(0.48mモル)の混合物を室温で1時間か
くはんし、次にエーテル50mlおよびイソプロピル
エーテル50mlで希釈した。分離した沈殿を集
し、エーテルで洗うと7のトリフルオロアセテー
ト188mg(77%)が得られ、そしてこれをメタノ
ール(MeOH)2mlに溶解した。この溶液に酢
酸エチル中のナトリウム 2−エチルヘキサノエ
ート(SEH)の溶液2ml(2mモル)を加え、
そして混合物を酢酸エチル30mlで希釈すると沈殿
が析出し、これを集し、エーテルで洗い、
P2O5で真空乾燥すると粗製の7が144mg(6から
73%)得られた。粗生成物(135mg)を水10mlに
溶解し、溶液をプレプパツク(PrepPak)−
500/C18〔ウオーターズ(Waters)〕のパツキン
グ約20mlを用いてカラム(25mm×100mm)でクロ
マトグラフ処理を行つた。カラムを水で溶離し、
そして所望の生成物を含む溶離液を5mlに濃縮
し、凍結乾燥すると7が93mg(69%)得られた。
融点200℃(徐々に分解)。予想純度60%
(HPLC) IR:νKBr naxcm-11760,1660,1590,1400,1360,
1250。
フエニル)アセトアミド〕−3−〔(Z)−1−プ
ロペン−1−イル〕−3−セフエム−4−カル
ボン酸ナトリウム(化合物7、BMY−28100
ナトリウム塩) トリフルオロ酢酸(TFA)2.5mlおよび6の
318mg(0.48mモル)の混合物を室温で1時間か
くはんし、次にエーテル50mlおよびイソプロピル
エーテル50mlで希釈した。分離した沈殿を集
し、エーテルで洗うと7のトリフルオロアセテー
ト188mg(77%)が得られ、そしてこれをメタノ
ール(MeOH)2mlに溶解した。この溶液に酢
酸エチル中のナトリウム 2−エチルヘキサノエ
ート(SEH)の溶液2ml(2mモル)を加え、
そして混合物を酢酸エチル30mlで希釈すると沈殿
が析出し、これを集し、エーテルで洗い、
P2O5で真空乾燥すると粗製の7が144mg(6から
73%)得られた。粗生成物(135mg)を水10mlに
溶解し、溶液をプレプパツク(PrepPak)−
500/C18〔ウオーターズ(Waters)〕のパツキン
グ約20mlを用いてカラム(25mm×100mm)でクロ
マトグラフ処理を行つた。カラムを水で溶離し、
そして所望の生成物を含む溶離液を5mlに濃縮
し、凍結乾燥すると7が93mg(69%)得られた。
融点200℃(徐々に分解)。予想純度60%
(HPLC) IR:νKBr naxcm-11760,1660,1590,1400,1360,
1250。
UV:λPhosphate bufer PH7
maxnm(ε)227
(11300),280(8200)。
(11300),280(8200)。
NMR:δD2Oppm1.65(3H,d,6Hz,−C−
CH3)、3.21(1H,d,18Hz,2−H)、3.52
(1H,d,18Hz,2−H)、5.12(1H,d,4.5
Hz,6−H)、5.68(1H,d,4.5Hz,7−H)、
5.5−5.9(1H,m,vinyl−H)、5.95(1H,d,
11.5Hz,vinyl−H)、6.94(2H,d,8Hz,
phenyl−H)、7.36(2H,d,8Hz,phenyl−
H)。
CH3)、3.21(1H,d,18Hz,2−H)、3.52
(1H,d,18Hz,2−H)、5.12(1H,d,4.5
Hz,6−H)、5.68(1H,d,4.5Hz,7−H)、
5.5−5.9(1H,m,vinyl−H)、5.95(1H,d,
11.5Hz,vinyl−H)、6.94(2H,d,8Hz,
phenyl−H)、7.36(2H,d,8Hz,phenyl−
H)。
参考例 3
7β−〔D−2−アミノ−2−(p−ヒドロキシ
フエニル)アセトアミド〕−3−〔(E)−1−プ
ロペン−1−イル〕−3−セフエム−4−カル
ボン酸(化合物8、BB−S1067) 参考例2で得られた粗生成物、クロマトグラフ
精製前の精製7の11.9gを0.01Mりん酸緩衝液
(PH7.2−メタノール(85:15)の50mlに溶解し、
そして溶液を6N−塩酸でPH6に調節した。この
溶液を調製用高速液体クロマトグラフイー
(HPLC)(プレプバツク−500/C18、システム
500、ウオーターズ)に付し、15%メタノールを
含む0.01Mりん酸緩衝液で溶出した。溶離液を分
析用HPLCでモニターし、そして最初の4のフ
ラクシヨンがシス−異性体(BMY−28100)を
含有することがわかつた。第二の1フラクシヨ
ン(トランス異性体を含有)を集め、500mlに濃
縮した。濃縮液を希塩酸でPH3に調節し、そして
HP−20カラム(100ml)でクロマトグラフイー
処理をした。水および30%メタノール各1で溶
離した。後者の溶離液、約300ml容量、を10mlに
濃縮し、そして凍結乾燥すると粗製トランス異性
体290mg(純度55%)が得られた。このものを50
%メタノール100mlに溶解し、そして活性炭で処
理した。液を20ml量に濃縮し、そして5℃で一
夜放置した。生成物は無色プリズム晶として晶出
し、集し真空乾燥すると129mgが得られた。融
点230℃(分解) IR:νKBr naxcm-11760,1680,1590,1550,1520,
1450,1390,1350,1240。
フエニル)アセトアミド〕−3−〔(E)−1−プ
ロペン−1−イル〕−3−セフエム−4−カル
ボン酸(化合物8、BB−S1067) 参考例2で得られた粗生成物、クロマトグラフ
精製前の精製7の11.9gを0.01Mりん酸緩衝液
(PH7.2−メタノール(85:15)の50mlに溶解し、
そして溶液を6N−塩酸でPH6に調節した。この
溶液を調製用高速液体クロマトグラフイー
(HPLC)(プレプバツク−500/C18、システム
500、ウオーターズ)に付し、15%メタノールを
含む0.01Mりん酸緩衝液で溶出した。溶離液を分
析用HPLCでモニターし、そして最初の4のフ
ラクシヨンがシス−異性体(BMY−28100)を
含有することがわかつた。第二の1フラクシヨ
ン(トランス異性体を含有)を集め、500mlに濃
縮した。濃縮液を希塩酸でPH3に調節し、そして
HP−20カラム(100ml)でクロマトグラフイー
処理をした。水および30%メタノール各1で溶
離した。後者の溶離液、約300ml容量、を10mlに
濃縮し、そして凍結乾燥すると粗製トランス異性
体290mg(純度55%)が得られた。このものを50
%メタノール100mlに溶解し、そして活性炭で処
理した。液を20ml量に濃縮し、そして5℃で一
夜放置した。生成物は無色プリズム晶として晶出
し、集し真空乾燥すると129mgが得られた。融
点230℃(分解) IR:νKBr naxcm-11760,1680,1590,1550,1520,
1450,1390,1350,1240。
UV:λphosphate buffer(PH7)
maxnm(ε)228
(13000),292(16900)。
(13000),292(16900)。
NMR:δD2O+Na2CO3ppm1.89(3H,d,6Hz,C=
C−CH3)、3.60(2H,s,2−H)、5.13(1H,
d,4.5Hz,6−H)、5.20(1H,s,CH−
CO)、5.68(1H,d,4.5Hz,7−H)、5.99
(1H,d−q,16&6Hz)、6.54(1H,d,16
Hz)、6.98(2H,d,9Hz,Phenyl−H)、7.41
(2H,d,9Hz,Phenyl.H)。
C−CH3)、3.60(2H,s,2−H)、5.13(1H,
d,4.5Hz,6−H)、5.20(1H,s,CH−
CO)、5.68(1H,d,4.5Hz,7−H)、5.99
(1H,d−q,16&6Hz)、6.54(1H,d,16
Hz)、6.98(2H,d,9Hz,Phenyl−H)、7.41
(2H,d,9Hz,Phenyl.H)。
実施例 4
ベンズヒドリル 7β−〔D−2−(t−ブトキ
シカルボニルアミノ)−2−フエニルアセトア
ミド〕−3−(トリフエニルホスホニオ)メチル
−3−セフエム−4−カルボキシレートアイオ
ダイド(化合物22) 酢酸エチル300ml中のベンズヒドリル 7−〔D
−(−)−α−(t−ブトキシカルボニルアミノ)−
α−フエニルアセトアミド〕−3−ヨードメチル
−3−セフエム−4−カルボキシレート14.5g
(0.0196mモル)およびトリフエニルホスフイン
5.24g(0.02モル)の混合物を室温で2時間かくは
んした。反応混合物にエーテル200mlを加えると
沈殿が生成し、これを集し、エーテルで洗うと
標記化合物14.3g(73%)が得られた。液を50ml
に濃縮し、そして濃縮物をエーテルで希釈すると
生成物の第二得量2.4gが得られた。総収量16.7g
(85%)。
シカルボニルアミノ)−2−フエニルアセトア
ミド〕−3−(トリフエニルホスホニオ)メチル
−3−セフエム−4−カルボキシレートアイオ
ダイド(化合物22) 酢酸エチル300ml中のベンズヒドリル 7−〔D
−(−)−α−(t−ブトキシカルボニルアミノ)−
α−フエニルアセトアミド〕−3−ヨードメチル
−3−セフエム−4−カルボキシレート14.5g
(0.0196mモル)およびトリフエニルホスフイン
5.24g(0.02モル)の混合物を室温で2時間かくは
んした。反応混合物にエーテル200mlを加えると
沈殿が生成し、これを集し、エーテルで洗うと
標記化合物14.3g(73%)が得られた。液を50ml
に濃縮し、そして濃縮物をエーテルで希釈すると
生成物の第二得量2.4gが得られた。総収量16.7g
(85%)。
IR:νKBr naxcm-11780,1690,1480,1420,1350,
1240,115 製造例 3 D(−)−2−(t−ブトキシカルボニルアミノ)
−2−(3−クロロ−4−ヒドロキシフエニル)
酢酸(化合物28) 3−クロロ−4−ヒドロキシフエニルグリシン
6g(0.03モル)とジ−t−ブチルジカーボネート
9.8g(0.045モル)との50%水性テトラヒドロフラ
ン(THF)120ml(トリエチルアミン10ml、
0.071モルを含む)中の混合物を室温で3時間か
くはんした。混合物を60mlに濃縮しそして濃縮液
をエーテルで洗つた。水層を6N塩酸で酸性化し、
エーテル200mlで抽出した。抽出液を水洗し、そ
して飽和NaCl溶液で洗い、MgSO4で乾燥しそし
て蒸発乾涸すると油状残渣10gが得られた。この
ものはエーテル−n−ヘキサンで磨砕してみても
固化しなかつた。
1240,115 製造例 3 D(−)−2−(t−ブトキシカルボニルアミノ)
−2−(3−クロロ−4−ヒドロキシフエニル)
酢酸(化合物28) 3−クロロ−4−ヒドロキシフエニルグリシン
6g(0.03モル)とジ−t−ブチルジカーボネート
9.8g(0.045モル)との50%水性テトラヒドロフラ
ン(THF)120ml(トリエチルアミン10ml、
0.071モルを含む)中の混合物を室温で3時間か
くはんした。混合物を60mlに濃縮しそして濃縮液
をエーテルで洗つた。水層を6N塩酸で酸性化し、
エーテル200mlで抽出した。抽出液を水洗し、そ
して飽和NaCl溶液で洗い、MgSO4で乾燥しそし
て蒸発乾涸すると油状残渣10gが得られた。この
ものはエーテル−n−ヘキサンで磨砕してみても
固化しなかつた。
実施例 5
ベンズヒドリル 7β−〔D−2−(t−ブトキ
シカルボニルアミノ)−2−(3−クロロ−4−
ヒドロキシフエニル)アセトアミド〕−3−ク
ロロメチル−3−セフエム−4−カルボキシレ
ート(化合物29) 乾燥THF150ml中の化合物2の6.2g(0.015モル)
および化合物28の5.4g(0.018モル)の溶液にDDC
の3.7g(0.018モル)を加え、そして混合物を室温
で1時間かくはんした。かくはん中に析出したジ
シクロヘキシル尿素を去し、そして液を蒸発
乾涸した。残渣を酢酸エチル200mlで抽出し、抽
出液をNaHCO3水溶液、水および飽和NaCl溶液
で洗い、そしてMgSO4で乾燥した。液を蒸発
乾涸し、油状残渣をトルエン−酢酸エチル(10:
1)で溶出することによりシリカゲルカラム(ワ
コーゲルC−200、140g)でクロマトグラフを行
つた。所望のフラクシヨンを集め、蒸発乾涸する
と生成物29が10g得られた。
シカルボニルアミノ)−2−(3−クロロ−4−
ヒドロキシフエニル)アセトアミド〕−3−ク
ロロメチル−3−セフエム−4−カルボキシレ
ート(化合物29) 乾燥THF150ml中の化合物2の6.2g(0.015モル)
および化合物28の5.4g(0.018モル)の溶液にDDC
の3.7g(0.018モル)を加え、そして混合物を室温
で1時間かくはんした。かくはん中に析出したジ
シクロヘキシル尿素を去し、そして液を蒸発
乾涸した。残渣を酢酸エチル200mlで抽出し、抽
出液をNaHCO3水溶液、水および飽和NaCl溶液
で洗い、そしてMgSO4で乾燥した。液を蒸発
乾涸し、油状残渣をトルエン−酢酸エチル(10:
1)で溶出することによりシリカゲルカラム(ワ
コーゲルC−200、140g)でクロマトグラフを行
つた。所望のフラクシヨンを集め、蒸発乾涸する
と生成物29が10g得られた。
ir:νnax(KBr)incm-11790,1720,1680,1500,
1370,1240,1160。
1370,1240,1160。
実施例 6
ベンズヒドリル7β−〔D−2−(t−ブトキシ
カルボニルアミノ)−2−(3−クロロ−4−ヒ
ドロキシフエニル)アセトアミド〕−3−(トリ
フエニルホスホニオ)メチル−3−セフエム−
4−カルボキシレートアイオダイド(化合物
30) アセトン100ml中の化合物29の10g(0.0143モル)
の溶液にヨウ化ナトリウム11.2g(0.075モル)を
加え、そして混合物を30分間室温でかくはんし
た。混合物を30mlに濃縮した。濃縮物に酢酸エチ
ル200mlを加え、混合物をNa2S2O3水溶液、水お
よび飽和NaCl溶液で洗い、そしてMgSO4で乾燥
した。酢酸エチル溶液を過し、そして液を半
分量に濃縮した。濃縮物にトリフエニルホスフイ
ン3.9g(0.015モル)を加え、混合物を2時間室温
でかくはんした。溶液にエーテル300mlを加える
と沈殿が析出し、これを集しそして乾燥すると
ホスホニウムアイオダイド30が9.2g得られた。
カルボニルアミノ)−2−(3−クロロ−4−ヒ
ドロキシフエニル)アセトアミド〕−3−(トリ
フエニルホスホニオ)メチル−3−セフエム−
4−カルボキシレートアイオダイド(化合物
30) アセトン100ml中の化合物29の10g(0.0143モル)
の溶液にヨウ化ナトリウム11.2g(0.075モル)を
加え、そして混合物を30分間室温でかくはんし
た。混合物を30mlに濃縮した。濃縮物に酢酸エチ
ル200mlを加え、混合物をNa2S2O3水溶液、水お
よび飽和NaCl溶液で洗い、そしてMgSO4で乾燥
した。酢酸エチル溶液を過し、そして液を半
分量に濃縮した。濃縮物にトリフエニルホスフイ
ン3.9g(0.015モル)を加え、混合物を2時間室温
でかくはんした。溶液にエーテル300mlを加える
と沈殿が析出し、これを集しそして乾燥すると
ホスホニウムアイオダイド30が9.2g得られた。
製造例 4
D(−)−2−(t−ブトキシカルボニルアミノ)
−2−(3,4−ジヒドロキシフエニル)酢酸
(33a)、その3−(および4)−モノ−O−ブト
キシカルボニル誘導体(33b)との混合物 トリエチルアミン10ml(0.071モル)を含む50
%水性THF溶液120ml中の3,4−ジヒドロキシ
フエニルグリシン3.66g(0.66モル)およびジ−t
−ブチルジカーボネート9.24g(0.04モル)の混合
物を室温で16時間かくはんし、そして混合物を60
mlに濃縮した。濃縮物をエーテル100mlで洗い、
N塩酸で酸性化し、そしてエーテル(100×2ml)
で抽出した。合した抽出液を水および飽和NaCl
溶液で洗い、MgSO4で乾燥しそして蒸発乾涸す
ると油状残渣8gが得られた。このものは所望の
3,4−ジヒドロキシフエニル誘導体と3−およ
び4−モノ−O−BOC−保護誘導体(BOCはt
−ブトキシカルボニルを指す)との混合物であつ
た。
−2−(3,4−ジヒドロキシフエニル)酢酸
(33a)、その3−(および4)−モノ−O−ブト
キシカルボニル誘導体(33b)との混合物 トリエチルアミン10ml(0.071モル)を含む50
%水性THF溶液120ml中の3,4−ジヒドロキシ
フエニルグリシン3.66g(0.66モル)およびジ−t
−ブチルジカーボネート9.24g(0.04モル)の混合
物を室温で16時間かくはんし、そして混合物を60
mlに濃縮した。濃縮物をエーテル100mlで洗い、
N塩酸で酸性化し、そしてエーテル(100×2ml)
で抽出した。合した抽出液を水および飽和NaCl
溶液で洗い、MgSO4で乾燥しそして蒸発乾涸す
ると油状残渣8gが得られた。このものは所望の
3,4−ジヒドロキシフエニル誘導体と3−およ
び4−モノ−O−BOC−保護誘導体(BOCはt
−ブトキシカルボニルを指す)との混合物であつ
た。
実施例 7
ベンズヒドリル7β−〔D−(−)−2−(t−ブ
トキシカルボニルアミノ)−2−(3,4−ジヒ
ドロキシフエニル)アセトアミド〕−3−クロ
ロメチル−3−セフエム−4−カルボキシレー
ト(34a)およびその3−(および4−)−モノ
−O−ブトキシカルボニル誘導体(34b)との
混合物 乾燥THF200ml中の化合物2の8g(0.0193モ
ル)、操作33の混合生成物8gおよびDCC4.12g
(0.02モル)の混合物を室温で1時間かくはんし
た。反応混合物を蒸発乾涸した。残渣を酢酸エチ
ル200mlに溶解し、そして不溶性物質(ジシクロ
ヘキシル尿素)を去した。液をNaHCO3水
溶液、水および飽和NaCl溶液で洗い、MgSO4で
乾燥し、そして減圧で蒸発乾涸した。油状残渣を
トルエン−酢酸エチル(5:1)およびトルエン
−酢酸チル(2:1)で溶出することによりシリ
カゲルカラム(キーゼル60、130g)でクロマト
グラフを行つた。トルエン−酢酸エチル(5:
1)の溶離液を集め、蒸発乾涸するとモノ−O−
BOC−N−BOC脱保護基された誘導体(34b)の
混合物9.5gが得られた。トルエン.酢酸エチル
(2:1)の溶離液を集め、蒸発乾涸すると3,
4−ジヒドロキシフエニル誘導体(34a)が3g得
られた。
トキシカルボニルアミノ)−2−(3,4−ジヒ
ドロキシフエニル)アセトアミド〕−3−クロ
ロメチル−3−セフエム−4−カルボキシレー
ト(34a)およびその3−(および4−)−モノ
−O−ブトキシカルボニル誘導体(34b)との
混合物 乾燥THF200ml中の化合物2の8g(0.0193モ
ル)、操作33の混合生成物8gおよびDCC4.12g
(0.02モル)の混合物を室温で1時間かくはんし
た。反応混合物を蒸発乾涸した。残渣を酢酸エチ
ル200mlに溶解し、そして不溶性物質(ジシクロ
ヘキシル尿素)を去した。液をNaHCO3水
溶液、水および飽和NaCl溶液で洗い、MgSO4で
乾燥し、そして減圧で蒸発乾涸した。油状残渣を
トルエン−酢酸エチル(5:1)およびトルエン
−酢酸チル(2:1)で溶出することによりシリ
カゲルカラム(キーゼル60、130g)でクロマト
グラフを行つた。トルエン−酢酸エチル(5:
1)の溶離液を集め、蒸発乾涸するとモノ−O−
BOC−N−BOC脱保護基された誘導体(34b)の
混合物9.5gが得られた。トルエン.酢酸エチル
(2:1)の溶離液を集め、蒸発乾涸すると3,
4−ジヒドロキシフエニル誘導体(34a)が3g得
られた。
化合物 34a
ir:νnax(KBr)cm-11770,1720,1690,1500,
1370,1240,1150 nmr:δ(CDCl3)ppm1.42(9H,s,C−CH3)、
3.4(2H,br−s)、2−H)、4.30(2H,br−
s,CH2−Cl)、4.85(1H,d,J=4.5Hz,6
−H)、5.07(1H,d,J=6Hz,CH−NH)、
5.74(1H,d−d,J=9&4.5Hz,7−H)、
6.6−6.9(3H,m,phenyl−H)、6.93(1H,
s,CHPh)、7.3(10H,s,phenyl−H)。
1370,1240,1150 nmr:δ(CDCl3)ppm1.42(9H,s,C−CH3)、
3.4(2H,br−s)、2−H)、4.30(2H,br−
s,CH2−Cl)、4.85(1H,d,J=4.5Hz,6
−H)、5.07(1H,d,J=6Hz,CH−NH)、
5.74(1H,d−d,J=9&4.5Hz,7−H)、
6.6−6.9(3H,m,phenyl−H)、6.93(1H,
s,CHPh)、7.3(10H,s,phenyl−H)。
混合物 34b
ir:νnax(KBr)cm-11770,1720,1690,1500,
1370,1240,1150 nmr:δ(CDCl3)ppm1.42(9H,s,C−CH3)、
1.55(9H,s,C−CH3)、3.4(2H,br−s,
2−H)、4.35(2H,br−s,CH2−Cl)、6.9−
7.1(4H,m,CHPh&phenyl−H)、7.3(10H,
s,phenyl−H)。
1370,1240,1150 nmr:δ(CDCl3)ppm1.42(9H,s,C−CH3)、
1.55(9H,s,C−CH3)、3.4(2H,br−s,
2−H)、4.35(2H,br−s,CH2−Cl)、6.9−
7.1(4H,m,CHPh&phenyl−H)、7.3(10H,
s,phenyl−H)。
実施例 8
ベンズヒドリル7β−〔D−(−)−2−(t−ブ
トキシカルボニルアミノ)−2−(3,4−ジヒ
ドロキシフエニル)アセトアミド〕−3−トリ
フエニルホスホニオメチル−3−セフエム−4
−カルボキシレートアイオダイド(35a) アセトン50ml中の34aの3g(4.4mモル)および
ヨウ化ナトリウム3.3g(22mモル)の混合物を室
温で30分間かくはんし、そして混合物を蒸発乾涸
した。残渣を酢酸エチル100mlで抽出し抽出液を
Na2S2O3水溶液、水および飽和NaCl溶液で洗滌
した。MgSO4で乾燥した後、抽出液を60mlに濃
縮した。濃縮液にトリフニエルホスフイン1.4g
(5.3mモル)を加え、そして混合物を室温で1時
間かくはんした。混合物にエーテル100mlを加え
ると沈殿が析出し、このものを集しそしてエー
テルで洗うとホスホニウムアイオダイド(35a)
3.2g(70%)が得られた。
トキシカルボニルアミノ)−2−(3,4−ジヒ
ドロキシフエニル)アセトアミド〕−3−トリ
フエニルホスホニオメチル−3−セフエム−4
−カルボキシレートアイオダイド(35a) アセトン50ml中の34aの3g(4.4mモル)および
ヨウ化ナトリウム3.3g(22mモル)の混合物を室
温で30分間かくはんし、そして混合物を蒸発乾涸
した。残渣を酢酸エチル100mlで抽出し抽出液を
Na2S2O3水溶液、水および飽和NaCl溶液で洗滌
した。MgSO4で乾燥した後、抽出液を60mlに濃
縮した。濃縮液にトリフニエルホスフイン1.4g
(5.3mモル)を加え、そして混合物を室温で1時
間かくはんした。混合物にエーテル100mlを加え
ると沈殿が析出し、このものを集しそしてエー
テルで洗うとホスホニウムアイオダイド(35a)
3.2g(70%)が得られた。
ir:νnax(KBr)incm-11780,1680,1480,1430,
1360,1240,1150。
1360,1240,1150。
同様な操作により、モノ−O−BOC−保護誘
導体(34b)の混合物9.5g(12mモル)をヨウ化ナ
トリウム次いでトリフエニルホスフインと反応さ
せると対応するモノ−O−BOC−N−BOCトリ
フエニルホスホニオメチル誘導体(35b)の混合
物10.7g(77%)が得られた。
導体(34b)の混合物9.5g(12mモル)をヨウ化ナ
トリウム次いでトリフエニルホスフインと反応さ
せると対応するモノ−O−BOC−N−BOCトリ
フエニルホスホニオメチル誘導体(35b)の混合
物10.7g(77%)が得られた。
ir:νnax(KBr)incm-11770,1720,1680,1480,
1430,1360,1240,1140。
1430,1360,1240,1140。
製造例 5
D(−)−2−(t−ブトキシカルボニルアミノ)
−2−(4−ヒドロキシ−3−メトキシフエニ
ル)酢酸(化合物38) トリエチルアミン4.2ml(0.03モル)を含む50
%水性THF100ml中のD(−)−2−アミノ−(4
−ヒドロキシ−3−メトキシフエニル)酢酸およ
びジ−t−ブチルジカーボネート3.6g(0.0165モ
ル)の混合物を室温で16時間かくはんし、そして
反応混合物を50mlに濃縮した。濃縮物をエーテル
50mlで洗い、N塩酸で酸性化し、そしてエーテル
で2回抽出した(100×2ml)。合した抽出液を水
および飽和NaCl溶液で洗つた。乾燥した抽出液
を蒸発乾涸すると泡状固形物として化合物38が
4.38g得られた。
−2−(4−ヒドロキシ−3−メトキシフエニ
ル)酢酸(化合物38) トリエチルアミン4.2ml(0.03モル)を含む50
%水性THF100ml中のD(−)−2−アミノ−(4
−ヒドロキシ−3−メトキシフエニル)酢酸およ
びジ−t−ブチルジカーボネート3.6g(0.0165モ
ル)の混合物を室温で16時間かくはんし、そして
反応混合物を50mlに濃縮した。濃縮物をエーテル
50mlで洗い、N塩酸で酸性化し、そしてエーテル
で2回抽出した(100×2ml)。合した抽出液を水
および飽和NaCl溶液で洗つた。乾燥した抽出液
を蒸発乾涸すると泡状固形物として化合物38が
4.38g得られた。
nmr:δ(CDCl3)in ppm1.4(9H,s,−C−
CH3)、3.8(3H,s,OCH3)5.15(1H,d,J
=6Hz CH−NH)、6.85(3H,s,Phenyl−
H)。
CH3)、3.8(3H,s,OCH3)5.15(1H,d,J
=6Hz CH−NH)、6.85(3H,s,Phenyl−
H)。
実施例 9
ベンズヒドリル7β−〔D−(−)−2−(t−ブ
トキシカルボニルアミノ)−2−(4−ヒドロキ
シ−3−メトキシフエニル)アセトアミド〕−
3−クロロメチル−3−セフエム−4−カルボ
キシレート(化合物39) 乾燥THF150ml中の化合物2の5g(0.012モル)、
化合物38の4.3gおよびDCCの3g(0.015モル)の混
合物を室温で2時間かくはんした。沈殿した尿素
を去し、そして液を蒸発乾涸した。酢酸エチ
ル200ml中の残渣の溶液を水性NaHCO3溶液、水
および飽和NaCl溶液で洗い、MgSO4で乾燥しそ
して蒸発乾涸させた。油状残渣をシリカゲルカラ
ム(キーゼルゲル60、100g)でクロマトグラフ
を行い、このカラムをTLC〔トルエン−酢酸エチ
ル(1:1)またはクロロホルム−メタノール
(50:1)〕でモニターしながらトルエン−酢酸エ
チル(4:1)で溶出した。所望のフラクシヨン
を集め、蒸発乾涸させると泡状固形物として所望
の3−クロロメチルセフエム、化合物39が7g得
られた。
トキシカルボニルアミノ)−2−(4−ヒドロキ
シ−3−メトキシフエニル)アセトアミド〕−
3−クロロメチル−3−セフエム−4−カルボ
キシレート(化合物39) 乾燥THF150ml中の化合物2の5g(0.012モル)、
化合物38の4.3gおよびDCCの3g(0.015モル)の混
合物を室温で2時間かくはんした。沈殿した尿素
を去し、そして液を蒸発乾涸した。酢酸エチ
ル200ml中の残渣の溶液を水性NaHCO3溶液、水
および飽和NaCl溶液で洗い、MgSO4で乾燥しそ
して蒸発乾涸させた。油状残渣をシリカゲルカラ
ム(キーゼルゲル60、100g)でクロマトグラフ
を行い、このカラムをTLC〔トルエン−酢酸エチ
ル(1:1)またはクロロホルム−メタノール
(50:1)〕でモニターしながらトルエン−酢酸エ
チル(4:1)で溶出した。所望のフラクシヨン
を集め、蒸発乾涸させると泡状固形物として所望
の3−クロロメチルセフエム、化合物39が7g得
られた。
nmr:δ inppm1.4(9H,s,C−CH3)3.45
(2H,br−s,2−H)、3.83(3H,s,
OCH3)4.32(2H,s,−CH2Cl)、4.92(1H,
d,J=4.5Hz、,6−H)、5.13(1H,d,J=
6Hz CH−NH)、5.65(1H,d,J=6Hz,
NH)、5.80(1H,d−d,J=8&4.5Hz,7
−H)、6.85(3H,s,phenyl−H)、6.95(1H,
s,CH−Ph)、7.2−7.5(10−H,m,phenyl
−H)。
(2H,br−s,2−H)、3.83(3H,s,
OCH3)4.32(2H,s,−CH2Cl)、4.92(1H,
d,J=4.5Hz、,6−H)、5.13(1H,d,J=
6Hz CH−NH)、5.65(1H,d,J=6Hz,
NH)、5.80(1H,d−d,J=8&4.5Hz,7
−H)、6.85(3H,s,phenyl−H)、6.95(1H,
s,CH−Ph)、7.2−7.5(10−H,m,phenyl
−H)。
実施例 10
ベンズヒドリル7β−〔D−(−)−2−(t−ブ
トキシカルホニルアミノ)−2−(4−ヒドロキ
シ−3−メトキシフエニル)アセトアミド〕−
3−トリフエニルホスホニオメチル−3−セフ
エム−4−カルボキシレートアイオダイド(化
合物40) アセトン100ml中の化合物39の7g(0.01モル)お
よびヨウ化ナトリウム7.5g(0.05モル)の混合物
を室温で30分かくはんし、そして蒸発乾涸した。
酢酸エチル200ml中の残渣の溶液をNa2S2O3水溶
液、水および飽和NaCl溶液で洗い、MgSO4で乾
燥しそして100mlに濃縮した。濃縮液にトリフエ
ニルホスフイン3.1g(0.012モル)を加え、そして
混合物を1時間室温でかくはんした。反応混合物
にエーテル100mlを加え、析出した固体を集し、
エーテルで洗い、乾燥するとトリフエニルホスホ
ニウム誘導体化合物40が5.8g得られた。エーテル
性液を10mlに濃縮し、そして濃縮液にエーテル
300mlを加えると第二得量として生成物0.9gが得
られた。総収量は6.7gであつた。
トキシカルホニルアミノ)−2−(4−ヒドロキ
シ−3−メトキシフエニル)アセトアミド〕−
3−トリフエニルホスホニオメチル−3−セフ
エム−4−カルボキシレートアイオダイド(化
合物40) アセトン100ml中の化合物39の7g(0.01モル)お
よびヨウ化ナトリウム7.5g(0.05モル)の混合物
を室温で30分かくはんし、そして蒸発乾涸した。
酢酸エチル200ml中の残渣の溶液をNa2S2O3水溶
液、水および飽和NaCl溶液で洗い、MgSO4で乾
燥しそして100mlに濃縮した。濃縮液にトリフエ
ニルホスフイン3.1g(0.012モル)を加え、そして
混合物を1時間室温でかくはんした。反応混合物
にエーテル100mlを加え、析出した固体を集し、
エーテルで洗い、乾燥するとトリフエニルホスホ
ニウム誘導体化合物40が5.8g得られた。エーテル
性液を10mlに濃縮し、そして濃縮液にエーテル
300mlを加えると第二得量として生成物0.9gが得
られた。総収量は6.7gであつた。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1 式 〔式中 nは0または1の整数であり、 R1は水素、OP3、低級アルコキシまたはハロゲ
ンであり、 P1,P2およびP3は水素原子またはセフアロス
ポリン化学でそれぞれアミノ、カルボキシおよび
ヒドロキシ基に使用されている通常の保護基であ
り、 R2は水素、OP3または低級アルコキシであり、 Yはハロゲンまたは−P (C6H5)3I であ
る〕 を有する化合物。 2 nが0であり、P1およびP3がトリチル、ク
ロロアセチル、ホルミル、トリクロロエトキシカ
ルボニル、t−ブトキシカルボニルおよびベンジ
ルオキシカルボニルからなる群から独立して選択
される保護基であり、そしてP2がベンジル、p
−メトキシベンジル、p−ニトロベンジル、ジフ
エニルメチル、t−ブチルおよび2,2,2−ト
リクロロエチルからなる群から選択される保護基
である特許請求の範囲第1項記載の化合物。 3 ジフエニルメチル 7β−〔D−(t.ブトキシカ
ルボニルアミノ)−2−(4−ヒドロキシフエニ
ル)アセトアミド〕−3−クロロメチル−3−セ
フエム−4−カルボキシレートである特許請求の
範囲第2項記載の化合物。 4 ジフエニルメチル 7β−〔D−2−(t−ブ
トキシカルボニルアミノ)−2−(4−ヒドロキシ
フエニル)アセトアミド〕−3−ヨードメチル−
3−セフエム−4−カルボキシレートである特許
請求の範囲第2項記載の化合物。 5 ジフエニルメチル 7β−〔D−2−(t−ブ
トキシカルボニルアミノ)−2−(4−ヒドロキシ
フエニル)アセトアミド〕−3−(トリフエニルホ
スホニオ)メチル−3−セフエム−4−カルボキ
シレートアイオダイドである特許請求の範囲第2
項記載の化合物。 6 ベンズヒドリル 7−アミノ−3−クロロメ
チル−3−セフエム−4−カルボキシレートとD
−2−(t−ブトキシカルボニルアミノ)−2−
(p−ヒドロキシフエニル)酢酸を反応させるこ
とを特徴とするジフエニルメチル7β−〔D−2−
(t−ブトキシカルボニルアミノ)−2−(4−ヒ
ドロキシフエニル)アセトアミド〕−3−クロロ
メチル−3−セフエム−4−カルボキシレートの
製法。 7 ベンズヒドリル 7−アミノ−3−クロロメ
チル−3−セフエム−4−カルボキシレートとD
−2−(t−ブトキシカルボニルアミノ)−2−
(p−ヒドロキシフエニル)酢酸を反応させてジ
フエニルメチル 7β−〔D−2−(t−ブトキシ
カルボニルアミノ)−2−(4−ヒドロキシフエニ
ル)アセトアミド〕−3−クロロメチル−3−セ
フエム−4−カルボキシレート〔化合物()〕
を生成させ、次に化合物()をヨウ化ナトリウ
ムと反応させることを特徴とするジフエニルメチ
ル 7β−〔D−2−(t−ブトキシカルボニルア
ミノ)−2−(4−ヒドロキシフエニル)アセトア
ミド〕−3−ヨードメチル−3−セフエム−4−
カルボキシレートの製法。 8 ベンズヒドリル 7−アミノ−3−クロロメ
チル−3−セフエム−4−カルボキシレートとD
−2−(t−ブトキシカルボニルアミノ)−2−
(p−ヒドロキシフエニル)酢酸を反応させてジ
フエニルメチル 7β−〔D−2−(t−ブトキシ
カルボニルアミノ)−2−(4−ヒドロキシフエニ
ル)アセトアミド〕−3−クロロメチル−3−セ
フエム−4−カルボキシレート〔化合物()〕
生成させ、次に化合物()をヨウ化ナトリウム
と反応させてジフエニルメチル7β−〔D−2−
(t−ブトキシカルボニルアミノ)−2−(4−ヒ
ドロキシフエニル)アセトアミド〕−3−ヨード
メチル−3−セフエム−4−カルボキシレート
〔化合物()〕を生成させ、そして更に化合物
()をトリフエニルホスフインと反応させるこ
とを特徴とするジフエニルメチル7β−〔D−2−
(t−ブトキシカルボニルアミノ)−2−(4−ヒ
ドロキシフエニル)アセトアミド〕−3−(トリフ
エニルホスホニオ)メチル−3−セフエム−4−
カルボキシレート アイオダイドの製法。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US46183383A | 1983-01-28 | 1983-01-28 | |
US461833 | 1999-12-15 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP59012155A Division JPS6016991A (ja) | 1983-01-28 | 1984-01-27 | 置換ビニルセフアロスポリン |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS61171486A JPS61171486A (ja) | 1986-08-02 |
JPH03873B2 true JPH03873B2 (ja) | 1991-01-09 |
Family
ID=23834107
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP59012155A Granted JPS6016991A (ja) | 1983-01-28 | 1984-01-27 | 置換ビニルセフアロスポリン |
JP60267530A Granted JPS61171486A (ja) | 1983-01-28 | 1985-11-29 | セフアロスポリン中間体化合物とその製法 |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP59012155A Granted JPS6016991A (ja) | 1983-01-28 | 1984-01-27 | 置換ビニルセフアロスポリン |
Country Status (5)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US4591641A (ja) |
JP (2) | JPS6016991A (ja) |
KR (1) | KR870002181B1 (ja) |
ZA (1) | ZA84584B (ja) |
ZM (1) | ZM884A1 (ja) |
Families Citing this family (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH01157988A (ja) * | 1987-12-12 | 1989-06-21 | Microbial Chem Res Found | 経口用セフアロスポリン優導体 |
US5128336A (en) * | 1988-03-23 | 1992-07-07 | Eli Lilly And Company | 3-(substituted)-1-carba(dethia)-3-cephems |
AT396108B (de) | 1991-08-21 | 1993-06-25 | Biochemie Gmbh | Neues verfahren und neue zwischenprodukte zur herstellung von 7-aminocephalosporansaeurederivaten |
EP1678186A4 (en) * | 2003-10-30 | 2007-04-25 | Cj Corp | PROCESS FOR THE PREPARATION OF CEPHEM DERIVATIVES |
DE60325866D1 (de) * | 2003-11-28 | 2009-03-05 | Xenocs S A | Verfahren zur Herstellung einer Abformungsmatrize, sowie Abformungsmatrize |
EP2968274B1 (en) * | 2013-03-15 | 2019-10-16 | Kala Pharmaceuticals, Inc. | Meropenem derivatives and uses thereof |
CN107501296B (zh) * | 2017-09-01 | 2019-11-19 | 天俱时工程科技集团有限公司 | 从头孢丙烯结晶母液回收头孢丙烯的方法 |
Family Cites Families (24)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3507861A (en) * | 1966-09-14 | 1970-04-21 | Lilly Co Eli | Certain 3-methyl-cephalosporin compounds |
US3351596A (en) * | 1966-09-21 | 1967-11-07 | Lilly Co Eli | 3-formyl cephalosporins |
US3489751A (en) * | 1967-09-05 | 1970-01-13 | Bristol Myers Co | 7-amino-cephalosporanic and decephalosporanic acid derivatives |
US3485819A (en) * | 1968-07-02 | 1969-12-23 | Squibb & Sons Inc | Alpha-amino-cyclohexadienylalkylene-penicillins and cephalosporins |
US3769277A (en) * | 1970-01-23 | 1973-10-30 | Glaxo Lab Ltd | Preparation of delta3-4 carboxy cephalosporins having a 3-vinyl or substituted 3-vinyl group |
US3994884A (en) * | 1970-01-23 | 1976-11-30 | Glaxo Laboratories Limited | 3-Vinyl-7β-(2,2-disubstituted acetamido)-cephalosporins |
GB1342241A (en) * | 1970-01-23 | 1974-01-03 | Glaxo Lab Ltd | Cephalosporin compounds |
US4107431A (en) * | 1970-01-23 | 1978-08-15 | Glaxo Laboratories Limited | Δ3 -3-Vinyl or substituted vinyl-4-carboxy cephalosporins |
US3674784A (en) * | 1970-07-27 | 1972-07-04 | Lilly Co Eli | 3-formyl cephalosporin sulfoxides |
US4065620A (en) * | 1971-06-14 | 1977-12-27 | Eli Lilly And Company | 3-(Substituted) vinyl cephalosporins |
BE789817A (fr) * | 1971-10-07 | 1973-04-06 | Glaxo Lab Ltd | Perfectionnements aux composes de cephalosporine |
US3925372A (en) * | 1973-02-23 | 1975-12-09 | Lilly Co Eli | Alpha-aminoacyl-3-halo cephalosporins |
GB1472174A (en) * | 1973-09-22 | 1977-05-04 | Beecham Group Ltd | Dihydroxy amino cephalosporins |
FR2264021A1 (en) * | 1974-03-13 | 1975-10-10 | Aries Robert | Cephalosporanic acid antibiotics - from alpha amino phenyl acetic acids and phosphorus trihalide then a 7-amino cepheme |
FR2264019A1 (en) * | 1974-03-13 | 1975-10-10 | Aries Robert | Penicillins and cephalosporins prepn. - from amino penicillanic acids or cephemes and a mixed anhydride and hydrolysing |
JPS5129492A (en) * | 1974-09-04 | 1976-03-12 | Sankyo Co | Sefuarosuhorinjudotai no seiho |
US3983113A (en) * | 1975-08-15 | 1976-09-28 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Cephalosporin type antibacterials |
US4049806A (en) * | 1975-08-15 | 1977-09-20 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Cephalosporin type antibacterials |
US4094978A (en) * | 1976-07-29 | 1978-06-13 | Syntex (U.S.A.) Inc. | 3-propenyl derivatives of cephalosporin, compositions and their use |
US4112087A (en) * | 1976-11-04 | 1978-09-05 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Cephalosporin type antibacterials having a substituted propenyl group in the 3-position |
US4255423A (en) * | 1977-07-27 | 1981-03-10 | Merck & Co., Inc. | Cephalosporin compounds |
FR2457297A1 (fr) * | 1979-05-23 | 1980-12-19 | Rhone Poulenc Ind | Nouvelles vinyl-3 cephalosporines, et leur preparation |
US4409214A (en) * | 1979-11-19 | 1983-10-11 | Fujisawa Pharmaceutical, Co., Ltd. | 7-Acylamino-3-vinylcephalosporanic acid derivatives and processes for the preparation thereof |
US4520022A (en) * | 1983-01-28 | 1985-05-28 | Bristol-Myers Company | Substituted vinyl cephalosporins |
-
1984
- 1984-01-25 ZM ZM8/84A patent/ZM884A1/xx unknown
- 1984-01-25 ZA ZA84584A patent/ZA84584B/xx unknown
- 1984-01-27 JP JP59012155A patent/JPS6016991A/ja active Granted
- 1984-01-28 KR KR1019840000390A patent/KR870002181B1/ko not_active IP Right Cessation
-
1985
- 1985-03-18 US US06/713,207 patent/US4591641A/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-07-31 US US06/761,115 patent/US4661590A/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-11-29 JP JP60267530A patent/JPS61171486A/ja active Granted
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
KR870002181B1 (ko) | 1987-12-28 |
JPS6016991A (ja) | 1985-01-28 |
JPS61171486A (ja) | 1986-08-02 |
ZM884A1 (en) | 1984-10-22 |
US4661590A (en) | 1987-04-28 |
KR840007416A (ko) | 1984-12-07 |
ZA84584B (en) | 1984-09-26 |
JPS6247874B2 (ja) | 1987-10-09 |
US4591641A (en) | 1986-05-27 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JPH0357108B2 (ja) | ||
EP0175610A2 (en) | New cephalosporin compounds and the production thereof | |
JP2740497B2 (ja) | セファロスポリン類の製造法 | |
JPH0357106B2 (ja) | ||
EP0764648A1 (en) | Cephem derivatives and process for the preparation thereof | |
FI63586C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 7-beta-(2-oxiimino-2-arylacetamido)-3-(sulfoalkyltetrazol-5-yltiometyl)-3-cefem-4-karboxylsyror med antibakteriell verkan | |
JPH03873B2 (ja) | ||
GB2116180A (en) | Cephalosporin derivatives | |
EP0420608A2 (en) | Cephalosporin derivatives | |
SE435279B (sv) | 1-karboximetyl (respektive etyl) -5-merkapto-tetrazol till anvendning som mellanprodukt for framstellning av cefalosporinforeningar | |
JPH0327554B2 (ja) | ||
KR930007416B1 (ko) | 3-(치환된)프로페닐아미노 티아졸릴 세팔로스포란산 및 그 에스텔의 제조방법 | |
HU184882B (en) | Process for producing cepheme-carboxylic acid derivatives | |
JPH07179445A (ja) | セフェムプロドラッグエステルの製造に有用な中間体 | |
SU841590A3 (ru) | Способ получени производных - -( -АМиНО- -ТиАзОлил)- - АлКОКСииМиНОАцЕТАМидО - -( - ТиАдиАзОл- -илТиОМЕТил)цЕф- -EM-- КАРбОНОВОй КиСлОТы или иХ СОлЕйС щЕлОчНыМи МЕТАллАМи, B ВидЕ СиН-изО-MEPOB | |
JPH0134227B2 (ja) | ||
US6713625B2 (en) | Process for the preparation of cefditoren using the thioester of thiazolylacetic acid | |
JPH0521912B2 (ja) | ||
US3998816A (en) | 7-[5-N-(n-Butoxyethoxy carbonyl and 2-chloroethoxy carbonyl)-amino] cephalosporins C | |
EP0024879B1 (en) | Cephalosporin derivative production by a 7 alpha-methoxylation process and intermediates | |
JPS6310708B2 (ja) | ||
JP2904810B2 (ja) | 7―チアゾリルアセトアミド―3―プロペニルセフェム誘導体 | |
CN117924320A (zh) | 一种头孢地尔的制备方法 | |
KR890002229B1 (ko) | 1-옥사데티아 세팔로스포린 화합물의 제조 방법 | |
US4324891A (en) | Process for the production of a 7-methoxycephalosporine derivative |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
EXPY | Cancellation because of completion of term |