JPH0380796B2

JPH0380796B2 -

Info

Publication number: JPH0380796B2
Application number: JP57029594A
Authority: JP
Inventors: Sachio Oono; Seishi Mizukoshi; Osamu Komatsu; Hajime Yamamoto; Yasuo Kuno
Original assignee: Maruko Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Maruko Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1982-02-25
Filing date: 1982-02-25
Publication date: 1991-12-26
Also published as: GB8304603D0; AU552533B2; AU1146783A; BE895995A; JPS58146586A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、一般式（式中R₁はモルホリノ基またはピロリジノ基
を、R₂は水素、低級アルキル基またはベンジル
基をそれぞれ表わす〕で示されるチオピラノピリ
ミジン誘導体およびその酸付加塩に関する。前記の低級アルキル基としてはメチル基、エチ
ル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、
イソブチル基などが適当である。また、前記の酸付加塩としては生理的に許容し
うる無機酸または有機酸であればよく、例えば塩
酸塩、硫酸塩、臭化水素酸塩、メタンスルホン酸
塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩などが
好適である。チエノピリミジン誘導体に関する薬理学的研究
は比較的多く見られるものの、チオピラノピリミ
ジン誘導体に関するそれは、ほとんど見当らな
い。そこで、本発明者らはチオピラノピリミジン誘
導体の合成およびその医薬への応用に関し、鋭意
に研究を重ねた結果、優れた血糖降下作用、血小
板凝集抑制作用、抗ヒスタミン作用、抗アレルギ
ー作用などを有する本発明物質を見出すことに
成功した。本発明の目的物質は次のようにして製造する
ことが出来る。即ち、一般式〔式中R₁は前記せると同じ意味〕で示される
２−クロロチオピラノピリミジン体に、無溶媒
下、またはジクロルメタン、クロロホルム、ベン
ゼン、テトラヒドロフランなどの溶媒存在下に、
過剰の所望するピペラジン誘導体を室温〜加熱下
に、30分〜10時間反応させた後、再結晶あるいは
カラムクロマトグラフイーなどの化学的操作を施
すことにより目的物質を得ることができる。また、目的物質の内、R₂が水素以外の化合
物の場合は、R₂が水素である目的物質に、Ｎ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシ
ド、テトラヒドロフランなどの溶媒中、炭酸カリ
ウム、炭酸ナトリウムなどの塩基の存在下、メチ
ルブロミド、エチルブロミド、プロピルクロリド
などの低級アルキルハライドまたはベンジルハラ
イドを反応させることによつても製造することが
できる。なお、原料の２−クロロチオピラノピリミジン
体は新規物質であり、次のフローシートに従い
製造することができる。即ち、エチル３−オキソテトラヒドロチオピラ
ン−２−カルボキシレートとＳ−メチルイソチオ
尿素とを、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、
炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水素化ナトリウ
ム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシ
ドなどの塩基の存在下に、メタノール、エタノー
ル、イソプロピルアルコール、Ｎ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミドなどの溶媒中で反応させて２−メチ
ルチオチオピラノピリミジン体を得、ついでこ
れを酸性条件下、望ましくは酢酸−水混液中で加
熱して２，４−ジヒドロキシチオピラノピリミジ
ン体を得、続いてこれをオキシ塩化リンと、単
独あるいはＮ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−
ジエチルアニリンなどの第３級アミンの存在下に
加熱して２，４−ジクロロチオピラノピリミジン
体を得、さらにこれを、無溶媒あるいはジクロ
ルメタン、クロロホルム、ベンゼン、テトラヒド
ロフランなどの溶媒中で、過剰のモルホリンまた
はピロリジンと氷冷〜室温下に反応させることに
より得ることができる。このようにして得られた本発明物質は遊離塩
基であり、水、メタノール、エタノール、イソプ
ロピルアルコール、ジクロルメタン、クロロホル
ムなどの溶媒中で、所望の酸と常法に従い反応さ
せることにより酸付加塩として得ることができ
る。次に本発明物質の合成例および薬理作用につい
て、更に詳細に説明する。実施例１２−クロロ−４−ピロリジン−７，８−ジヒド
ロ−6H−チオピラノ〔３，２−ｄ〕ピリミジン
10ｇとピペラジン10ｇをベンゼン50mlと共に、外
浴70〜80℃で４時間加熱する。のち溶媒を留去
し、残留物をジクロルメタンにとかし、水洗後乾
燥する。のち溶媒を留去し得られる結晶をエーテ
ルにてよく洗浄し、淡黄色結晶性粉末の２−ピペ
ラジノ−４−ピロリジノ−７，８−ジヒドロ−
6H−チオピラノ〔３，２−ｄ〕ピリミジン7.3ｇ
（61％）を得る。NMR（CDCl₃）δ：1.57−2.30
（ｍ，6H）、1.83（ｓ，1H）、2.40〜2.97（ｍ，8H）、
3.37〜3.83（ｍ，8H）。次に、この結晶をエタノール中にてマレイン酸
の少過剰と熱時反応させ、得られる結晶をエタノ
ール−エーテル混液から再結晶する。無色針状
晶、熔融点183℃の２−ピペラジノ−４−ピロリ
ジノ−7.8−ジヒドロ−6H−チオピラノ〔3.2−
ｄ〕ピリミジン・マレイン酸塩を得る。なお、原料の２−クロロ−４−ピロリジノ−
7.8−ジヒドロ−6H−チオピラノ〔3.2−ｄ〕ピリ
ミジンは次のようにして合成した。エチル３−オキソテトラヒドロチオピラン−
２−カルボキシレート20ｇを、水酸化カリウム９
ｇを含むメタノール溶液120mlに、室温撹拌下に
加える。次にここへ、Ｓ−メチルイソチオ尿素・
臭化水素酸塩20ｇを少量宛加え２時間撹拌を継続
する。のち反応液を氷水中に注ぎ、酢酸にて酸性
とし析出する結晶を取する。酢酸から再結晶
し、無色針状晶、熔融点248℃の４−ヒドロキシ
−２−メチルチオ−７，８−ジヒドロ−6H−チ
オピラノ〔３，２−ｄ〕ピリミジンを得る。
NMR（DMSO−d₆）δ：1.90−3.10（ｍ，6H）、
2.50（ｍ，3H）。次に、この結晶24ｇを酢酸120mlと水70mlの混
液に加え、50時間還流する。冷後析出する結晶を
取、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドから再結晶
し、無色板状晶、熔融点300℃以上の２，４−ジ
ヒドロキシ−７，８−ジヒドロ−6H−チオピラ
ノ〔３，２−ｄ〕ピリミジン19ｇ（92％）を得
る。NMR（DMSO−d₆）δ：1.80−2.23（ｍ，
2H）、2.30−2.67（ｍ，2H）、2.70−3.00（ｍ，
2H）、10.84（br ｓ，1H）、11.50（br ｓ，1H）。次いで、この結晶６ｇ、オキシ塩化リン15mlお
よびＮ，Ｎ−ジメチルアニリン１mlからなる混液
を３時間還流する。冷後反応液を氷水中に注ぎ、
ジクロルメタンにて抽出、水洗後乾燥する。溶媒
を留去し得られる結晶をジクロルメタン−ｎ−ヘ
キサン混液から再結晶する。無色プリズム晶、熔
融点110℃の２，４−ジクロロ−７，８−ジヒド
ロ−6H−チオピラノ〔３，２−ｄ〕ピリミジン
６ｇ（83％）を得る。NMR（CDCl₃）δ：2.07−
2.60（ｍ，2H）、2.78−3.37（ｍ，4H）。続いて、この結晶20ｇをジクロルメタン80mlに
とかし、氷水冷却下にピロリジン20mlを滴下し、
のち３時間撹拌する。反応液を水洗、乾燥後溶媒
を留去する。残留物を酢酸エチルから再結晶し、
無色プリズム晶、熔融点76℃の２−クロロ−４−
ピロリジノ−７，８−ジヒドロ−6H−チオピラ
ノ〔３，２−ｄ〕ピリミジン17ｇ（74％）を得
る。NMR（CDCl₃）δ：1.50−2.43（ｍ，6H）、
2.50−3.10（ｍ，4H）、3.53−4.03（ｍ，4H）。実施例２２−クロロ−４−ピロリジノ−７，８−ジヒド
ロ−6H−チオピラノ〔３，２−ｄ〕ピリミジン
10ｇとＮ−メチルピペラジン25mlからなる混液を
外浴70〜80℃にて５時間加熱する。冷後反応液に
クロロホルム70ml、次いで水を加え、クロロホル
ム層を分取、乾燥する。溶媒を留去し、残留物を
アルミナカラムクロマトグラフイー（酢酸エチ
ル）にて精製し、淡黄色油状物９ｇ（72％）を得
る。次に、この油状物をエタノールにとかし、マレ
イン酸の少過剰を加え熱時反応させ、得られる結
晶をエタノール−エーテル混液から再結晶する。
無色針状晶、熔融点191℃の２−（４−メチルピペ
ラジノ）−４−ピロリジノ−７，８−ジヒドロ−
6H−チオピラノ〔３，２−ｄ〕ピリミジン・マ
レイン酸塩を得る。実施例３２−クロロ−４−モルホリノ−７，８−ジヒド
ロ−6H−チオピラノ〔３，２−ｄ〕ピリミジン
10ｇとピペラジン30ｇを実施例１と同様に操作、
処理し、淡黄色結晶性粉末の４−モルホリノ−２
−ピペラジノ−７，８−ジヒドロ−6H−チオピ
ラノ〔３，２−ｄ〕ピリミジン11ｇ（93％）を得
る。MNR（CDCl₃）δ：1.80（ｓ，1H）、1.93−
2.33（ｍ，2H）、2.53−3.02（ｍ，8H）、3.17−3.50
（ｍ，4H）、3.52−3.87（ｍ，8H）。次に、この結晶をエタノール中、マレイン酸と
反応させて得られる結晶をエタノール−エーテル
混液から再結晶する。無色針状晶、熔融点161℃
の４−モルホリノ−２−ピペラジノ−７，８−ジ
ヒドロ−6H−チオピラノ〔３，２−ｄ〕ピリミ
ジン・マレイン酸塩を得る。なお、原料の２−クロロ−４−モルホリノ−
７，８−ジヒドロ−6H−チオピラノ〔３，２−
ｄ〕ピリミジンは２，４−ジクロロ−７，８−ジ
ヒドロ−6H−チオピラノ〔３，２−ｄ〕ピリミ
ジン6.5ｇとモルホリン20mlを実施例１と同様に
操作、処理し得られる結晶をジクロルメタン−ｎ
−ヘキサン混液から再結晶して得られる。無色プ
リズム晶、熔融点91℃。NMR（CDCl₃）δ：1.90
−2.40（ｍ，2H）、2.60−3.10（ｍ，4H）、3.27−
3.93（ｍ，8H）。実施例４２−クロロ−４−モルホリノ−７，８−ジヒド
ロ−6H−チオピラノ〔３，２−ｄ〕ピリミジン
6.5ｇとＮ−メチルピペラジン15mlからなる混液
を外浴70〜80℃にて３時間加熱する。冷後、反応
液をクロロホルムにて抽出、水洗後乾燥する。溶
媒を留去し得られる結晶をジクロルメタン−ｎ−
ヘキサン混液から再結晶する。無色針状晶、熔融
点100℃の２−（４−メチルピペラジノ）−４−モ
ルホリノ−７，８−ジヒドロ−6H−チオピラノ
〔３，２−ｄ〕ピリミジン5.5ｇ（69％）を得る。
NMR（CDCl₃）δ：2.00−2.60（ｍ，6H）、2.30
（ｓ，3H）、2.62−3.03（ｍ，4H）、3.27−3.57（ｍ，
4H）、3.63−3.97（ｍ，8H）。次に、この結晶をエタノール中、マレイン酸と
反応させて得られる結晶を、エタノール−エーテ
ル混液から再結晶し、無色プリズム晶、熔融点
169℃の２−（４−メチルピペラジノ）−４−モル
ホリノ−７，８−ジヒドロ−6H−チオピラノ
〔３，２−ｄ〕ピリミジン・マレイン酸塩を得る。実施例５４−モルホリノ−２−ピペラジノ−７，８−ジ
ヒドロ−6H−チオピラノ〔３，２−ｄ〕ピリミ
ジン３ｇ、炭酸カリウム４ｇおよびＮ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド30mlからなる混液に、室温撹拌
下、ベンジルクロリド1.6ｇを滴下する。のち５
時間撹拌を継続する。反応液を酢酸エチルにて抽
出し、水洗後乾燥する。溶媒を留去し、得られる
結晶をエーテル−石油エーテル混液から再結晶す
る。淡黄色プリズム晶、熔融点125℃の２−（４−
ベンジルピペラジノ）−４−モルホリノ−７，８
−ジヒドロ−6H−チオピラノ〔３，２−ｄ〕ピ
リミジン3.1ｇ（82％）を得る。NMR（CDCl₃）
δ：1.82−3.03（ｍ，10H）、3.08−3.93（ｍ，
12H）、3.47（ｓ，2H）、6.95−7.40（ｍ，5H）。次にこの結晶をエタノール中、マレイン酸と反
応させて得られる結晶を、エタノール−エーテル
混液から再結晶し、無色針状晶、熔融点197℃の
２−（４−ベンジルピペラジノ）−４−モルホリノ
−７，８−ジヒドロ−6H−チオピラノ〔３，２
−ｄ〕ピリミジン・マレイン酸塩を得る。

【表】次に、このようにして得られる本発明物質の
一部につき、薬理作用および急性毒性試験を例示
する。化合物Ａ：２−ピペラジノ−４−ピロリジノ−
７，８−ジヒドロ−6H−チオピラノ〔３，２
−ｄ〕ピリミジン・マレイン酸塩（実施例１）化合物Ｂ：２−（４−メチルピペラジノ）−４−ピ
ロリジノ−７，８−ジヒドロ−6H−チオピラ
ノ〔３，２−ｄ〕ピリミジン・マレイン酸塩
（実施例２）化合物Ｃ：４−モルホリノ−２−ピペラジノ−
７，８−ジヒドロ−6H−チオピラノ〔３，２
−ｄ〕ピリミジン・マレイン酸塩（実施例３）化合物Ｄ：２−（４−メチルピペラジノ）−４−モ
ルホリノ−７，８−ジヒドロ−6H−チオピラ
ノ〔３，２−ｄ〕ピリミジン・マレイン酸塩
（実施例４）血糖降下作用ａアロキサン糖尿病マウスに対する作用体重28.2−29.5ｇのddY系雄マウスにアロキ
サン40mg／Kgを尾静脈内に注射し、７日後に被
検薬を経口投与して投与前および投与２時間後
の血糖値を測定した。結果は表１に示した如く、化合物ＡおよびＣ
は200mg／Kgで有意な血糖降下作用を示した。
一方、対照薬のブフオルミン150mg／Kg、トル
ブタミド500mg／Kgは血糖降下の傾向は認めら
れたものの、有意性は得られなかつた。ｂアロキサン糖尿病ラツトに対する作用体重200〜218ｇのウイスター系雄ラツトにア
ロキサン30mg／Kgを尾静脈内に注射し、３日後
に被検薬を経口投与して投与前および投与２時
間後の血糖値を測定した。結果は表２に示した如く、化合物C100mg／
Kg、ブフオルミン100mg／Kg、トルブタミド300
mg／Kgで、いずれも有意な血糖降下作用を示し
たが、その作用は化合物Ｃが最も強かつた。

【表】

【表】血小板凝集抑制作用無麻酔下に雄ウサギ（体重2.2〜2.6Kg）の頚動
脈より採血した血液と3.8％クエン酸ナトリウム
溶液を、９：１の割合で混合し、10分間、
1000rpmで遠心分離し、platelet rich plasma
（以下PRP）（約50万個／mm³）を得る。この
PRP180μに被検液10μを加え、２分後ADP溶
液（最終濃度５×10^-6M）、アラキドンナトリウ
ム溶液（最終濃度５×10^-4M）またはコラーゲン
（最終濃度５×10^-6ｇ／ml）10μを加え、凝集率
をアグリコメーターで測定し、被検薬による凝集
抑制率を算出した。その結果、本発明の化合物群は対照のアスピリ
ンに較べ、各血小板凝集剤に対し優れた抑制作用
を示した（表３）。

【表】抗ヒスタミン作用体重350〜400ｇのハートレー系雄モルモツトの
摘出回腸を40mlのタイロード液を入れたマグネス
管中に懸垂し、筋運動を等張性ヘーベルを介して
煤煙紙上に描記した。浴槽内は25±0.5℃に保ち、
あらかじめ被検薬を加え、５分後にスタミンを加
えCumulative technique法にてpA₂を算出した。結果は表４に示した如く、化合物Ａ，Ｂはとも
に、対照のジフエンヒドラミンと同程度の抗ヒス
タミン作用を示した。

【表】急性毒性試験体重24±２ｇのddY系雄マウスを用い、被検薬
を経口または尾静脈内に投与し、投与１週間後の
致死数からBehrens−Ka¨rber法にてLD₅₀値を算
出した。結果を表５に示す。

【表】

Claims

【特許請求の範囲】１一般式（式中R¹はモルホリノ基またはピロリジノ基
をR²は水素原子、低級アルキル基またはベンジ
ル基をそれぞれ表わす）で示されるチオピラノピ
リミジン誘導体またはその酸付加塩。２ R¹がピロリジノ基であり、R²が低級アルキ
ル基である特許請求の範囲第１項記載のチオピラ
ノピリミジン誘導体またはその酸付加塩。３ R²がメチル基である特許請求の範囲第２項
記載のチオピラノピリミジン誘導体またはその酸
付加塩。４一般式（式中R¹はモルホリノ基またはピロリジノ基
を、Ｘはハロゲン原子を表わす）で示されるハロ
ゲン化合物に、一般式（式中R²は水素原子、低級アルキル基または
ベンジル基を表わす）で示されるピペラジン誘導
体を反応させることを特徴とする、一般式（式中、R¹、R²は前記意味を有する）で示さ
れるチオピラノピリミジン誘導体またはその酸付
加塩の製造法。５ R¹がピロリジノ基であり、R²が低級アルキ
ル基である特許請求の範囲第４項記載の製造法。６ R²がメチル基である特許請求の範囲第５項
記載の製造法。７一般式（式中R¹はモルホリノ基またはピロリジノ基
を、R²は水素原子、低級アルキル基またはベン
ジル基をそれぞれ表わす）で示されるチオピラノ
ピリミジン誘導体またはその酸付加塩を含有する
血糖降下剤。８ R¹がピロリジノ基であり、R²が低級アルキ
ル基である特許請求の範囲第７項記載の血糖降下
剤。９ R²がメチル基である特許請求の範囲第８項
記載の血糖降下剤。