JPH037672B2

JPH037672B2 -

Info

Publication number: JPH037672B2
Application number: JP5831683A
Authority: JP
Inventors: Shigeki Hamaguchi; Masanori Asada; Junzo Hasegawa; Kyoshi Watanabe
Original assignee: Kanegafuchi Chemical Industry Co Ltd
Current assignee: Kanegafuchi Chemical Industry Co Ltd
Priority date: 1983-04-02
Filing date: 1983-04-02
Publication date: 1991-02-04
Also published as: JPS59184169A; DE3380957D1; EP0123719A3; EP0123719B1; EP0123719A2

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、医薬品の合成原料として有用な新規
５−アシロキシメチル−２−オキサゾリジノン誘
導体及びそれらの製造方法に関する。更に詳しく
は、一般式（式中、R₁はアルキル基、R₂はアルキル基、
アリル（Ary）基又はアラルキル基を示す。）
で表わされる新規５−アシロキシメチル−２−オ
キサゾリジノン誘導体及びそれらの製造方法に関
する。化合物の置換基R₁は、アルキル基、即ち炭
素数C₁〜C₆の脂肪族炭化水素基、好ましくはｔ
−ブチル基或いはイソプロピル基あり、置換基
R₂は、アルキル基、アリル（Ary）基又はアラ
ルキル基であり、例えばアルキル基として炭素数
C₁〜C₁₇の脂肪族炭化水素基：アリル（Ary）
基としてはフエニル基或いは置換フエニル基であ
るｐ−クロロフエニル基、、ｐ−ヒドロキシフエ
ニル基；アラルキル基としてはベンジル基等が挙
げられ、化合物は、これら置換基R₁，R₂を組
み合せた化合物であり、例えば

【式】

等を挙げることができる。これら化合物は文献
未記載の新規化合物であり、医薬の合成原料とし
て重要なものである。例えば化合物の置換基
R₁がｔ−ブチル基或いはイソプロピル基であり、
置換基R₂が炭素数C₁−C₁₇のアルキル基、、フエ
ニル基の如きアリル（Ary）基又はベンジル基
の如きアラルキル基である化合物に微生物菌体、
微生物由来の酵素、或いは動物臓器由来の酵素等
を作用させ、化合物の５位にあるエステル結合
の不斉水解を行い、更に分離精製を行うことによ
り最終的に（式中、R₁はｔ−ブチル基又はイソプロピル
基を示す。）で表わされる光学活性な（Ｓ）−（＋）
−３−アルキル置換−５−ヒドロキシメチル−２
−オキザゾリジノンが得られる（特願昭57−
141574，特願昭57−141575，特願昭57−190585）。これら化合物は、下記に示す反応経路を経て
種々の光学活性なβ−受容体遮断薬に容易に誘導
できることが知られている。又は、このような本発明の化合物

【式】は、光学活性なβ−受容体遮断薬を製造する際、
光学分割を行う新しい方法の出発物質として重要
な産業上の利用の期待される化合物である。本発明化合物を製造する方法としては次の４
つの方法がある。第１の方法は、一般式

【式】（式中、R₁はアルキル基、Ｘはハロゲン原子
を示す。）と、一般式 R₂COOM （式中、R₂はアルキル基、アリル（Ary）
基又はアラルキル基；Ｍはアルカリ金属原子又は
NH⁺ ₄を示す。）とを不活性溶媒中で反応させて化
合物を得る方法である。この場合、化合物の置換基R₁はアルキル基
即ち炭素数C₁−C₆の脂肪族炭化水素基、好まし
くはｔ−ブチル基或いはイソプロピル基であり、
置換基Ｘはハロゲン原子であり、例えば塩素或い
は臭素が挙げられる。化合物の置換基R₂はア
ルキル基、アリル（Ary）基又はアラルキル基
であり、例えばアルキル基としては炭素数C₁〜
C₁₇の脂肪族炭化水素基、アリル（Ary）基と
してはフエニル基或いは置換フエニル基であるｐ
−クロロフエニル基、ｐ−ヒドロキシフエニル
基、アラルキル基としてはベンジル基等が挙げら
れる。Ｍはアルカリ金属原子又はNH⁺ ₄であり、アルカ
リ金属原子としては例えばナトリウム原子又はカ
リウム原子等が挙げられる。化合物と、化合物を反応させる際のモル比
は、化合物に対し化合物が1.0倍モル以上あ
れば良いが、通常1.05〜1.5倍モルが用いられる。
不活性溶媒としては、、例えばジメチルスルホキ
シド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−
ジメチルアセトアミド又はアセトニトリル等が用
いられる。また溶媒によつては不均一反応となる
ので撹拌を充分にするのが望ましい。反応温度は50℃から使用する不活性溶媒の沸点温
度までの範囲で行えるが、反応時間を短縮させる
には還流させながら行うことが望ましい。反応は
１〜24時間で完了する。又、上記反応は触媒を用いることなく円滑に進
行するが、例えば15−クラウン（Crown）−５の
如きクラウンエ−テル触媒又はベンジルトリエチ
ルアンモニウムクロライドの如き相間移動触媒を
用いることにより更に幅広い不活性溶媒が選択で
き、かつ短時間のうちに反応を進めることも可能
である。反応液は一旦冷却し、反応液中の不溶物を炉去
し、炉液を減圧濃縮する。この濃縮液に有機溶媒
例えば酢酸エチル、ヘキサン等を加え、水或いは
重炭酸ソ−ダ水にて１〜３回洗浄を繰返し、有機
層を脱水乾燥後、濃縮すると目的物である化合物
が得られる。更にシリカゲルカラムクロマトグ
ラフイ−を行い精製することにより、純粋な化合
物が得られる。第２の方法は、一般式（式中、R₁はアルキル基；Ｘはハロゲン原子
を示す。）で表わされる化合物と、、一般式 R₂COOH … （式中、R₂はアルキル基、アリル（Ary）基
又はアラルキル基を示す。）で表わされる化合物
と、一般式 M₂CO₃ … （式中、Ｍはアルカリ金属原子又はNH⁺ ₄を示
す。）で表わされる化合物とを不活性溶媒中で反
応させて化合物を得る方法である。この場合、置換基R₁，Ｘ，R₂，Ｍは第１の製
造方法で説明した置換基と全く同じである。化合物，化合物，化合物を反応させる際
のモル比は化合物に対し、化合物1.0−1.5倍
モル量、化合物0.5−1.2倍モル量用いれば良
い。反応溶媒としては、ジメチルスルホキシド、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルアセトアミド又はアセトニトリル等が用いられ
る。また溶媒によつては不均一反応となるので撹
拌を充分にするのが望ましい。反応温度は50℃か
ら使用する不活性溶媒の沸点温度までの範囲で行
えるが、反応時間を短縮させるには還流させなが
ら行なうのが望ましい。反応は１〜24時間で完了
する。以下、第１の製造方法と同じ精製操作を行
うことにより目的物である化合物が得られる。第３の方法は、一般式 R₁NCO…（式中は
R₁はアルキル基）で表わされる化合物と、一般式（式中、R₂はアルキル基、アリル（Ary）基
又はアラルキル基を示す。）で表わされる化合物
とを触媒存在下で反応し、化合物を得る方法で
ある。この場合は、置換基R₁，R₂は第１の製造方法
で説明した置換基と同じである。化合物と化合
物とは、、当モル用いれば良い。反応溶媒は使
用しても、、しなくても反応は進行するが、用い
る場合は、例えばベンゼン，トルエン，Ｎ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド又はアセトニトリル等が用
いられる。触媒としては、ハロゲン化リチウムが
有効であり、例えば塩化リチウム或いは臭化リチ
ウム等が用いられる。反応温度は50℃かれ使用す
る不活性溶媒の沸点温度までの範囲で行えるが、
反応時間を短縮させるには還流させながら行うこ
とが望ましい。反応は３〜48時間で完了する。以下、第１の製造方法と同じ精製操作を行うこと
により目的化合物が得られる。第４の方法は、一般式

【式】（式中、R₁はアルキル基を示す。）で表わされ
る化合物と、一般式 R₂COC … （式中、R₂はアルキル基、アリル（Ary）
基又はアラルキル基を示す。）とを塩基性化合物
存在下、不活性有機溶媒中で反応させ、化合物
を得る方法である。この場合、置換基R₁，R₂は第１の製造方法で
説明した置換基と同じである。化合物と化合物
を反応させる際のモル比は、、化合物に対し
化合物が1.0倍モル以上あれば良いが、通常
1.05−1.3倍モルが用いられる。塩基性化合物としては、例えばピリジン、トリエ
チルアミン等の３級アミン、又は炭酸ナトリウム
等が用いられる。不活性溶媒としては、例えば酢
酸エチル、塩化メチレン、クロロホルム、トルエ
ン又はベンゼン等が用いられる。発熱反応なの
で、冷却しつつ室温〜40℃に保ちながら徐々に化
合物を添加するのが望ましい。また化合物の
代わりに、例えばアセチルクロリドやブチリルク
ロリド等の代りに酸無水物である無水酢酸や無水
酷酸等を用いて反応することもできる。以下、第
１の製造方法と精製操作を行うことにより目的化
合物が得られる。以下、実施例によつて本発明を具体的に説明す
る。実施例１３−ｔ−ブチル−５−アセトキシメチル−２−
オキサゾリジノンの製造３−ｔ−ブチル−５−クロロメチル−２−オキ
サゾリジノン1.92g（10ミリモル）、酢酸カリウム
1.47g（15ミリモル）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド（DMF）20mlに添加し、撹拌しながら加熱
還流させると約２時間で反応は完了した。冷却
後、反応液中の不溶物を去し、液を減圧濃縮
した。この濃縮液に酢酸エチル約50mlを加え、当
量の水で２回水洗を行つた。次いで酢酸エチル層を乾燥後、減圧濃縮し、無色
のシロツプ2.02g（純度96％，収率90％を得た。更
にシリカゲルカラムクロマトグラフイ−（カラム、
シリカゲルワコ−Ｃ−100，１×20cm；展開溶媒
ヘキサン：アセトン＝２：１）を行い。標記化合
物1.83g（収率85％）を得た。ガスクロマトグラフ
分析（カラム，シリコンOV−17，0.3×100cm；
温度200℃）及び薄層クロマトグラフ分析（展開
溶媒、ヘキサン：アセトン＝１：１：検出I₂）を
行つた結果、不純物は認められなかつた。¹H
NMR分析及び元素分析の結果は以下の通りであ
る。なおNMR（核磁気共鳴スペクトル）は図１
の通りである。形状シロツプ ¹H NMR（CDC₃90MHz） δppm：1.4（9H，ｓ，（CH₃）₃C−）2.2（3H，
ｓ，CH₃CO−）3.35−3.85（2H，ｍ，−
CH₂N−）4.1−４，25（2H，ｍ，−CH₂O
−）4.45−4.75（1H，ｍ，−CH₂CH（Ｏ）
CH₂−）元素分析 C₁₀H₁₇NO₄ ＣＨＮ計算値(%) 55.80 7.96 6.51 分析値(%) 55.72 8.02 6.49 実施例２−11 反応原料、反応試剤を種々かえたものについて
実施例１と同様の操作を行い、表１の結果を得
た。

【表】

【表】実施例 13 ３−ｔ−ブチル−５−アセトキシメチル−２−
オキサゾリジノンの製造３−ｔ−ブチル−５−クロロメチル−２−オキ
サゾリジノン1.92g（10ミリモル）酢酸0.72g（12ミ
リモル）炭酸ソ−ダ1.05g（10ミリモル）をＮ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド20mlに添加し、撹拌しな
がら加熱還流すると約２時間で反応は完了した。
冷却後、反応液中の不溶物を去し、液を圧濃
縮した。この濃縮液に酢酸エチル約50mlを加え、
当量の重炭酸ソ−ダ水容液で２回水洗を行つた。
次いで酢酸エチル層を乾燥後、濃縮し、無色のシ
ロツプ2.04g（純度93％，収率88％）を得た。ガス
クロマトグラフ分析及び薄層クロマトグラフ分析
を行つたところ、保持時間、Rf値とも実施例１
で得た標記化合物と一致した。実施例 14−24 反応原料、反応試剤を種々変えたものについ
て、実施例13と同様の操作を行つた。その結果を
表２に示す。ガスクロマトグラフ分析及び薄層クロマトグラ
フ分析を行い。実施例１〜12で得た標品と保持時
間及びRf値が一致していることを確認した。

【表】実施例 25 ３−ｔ−ブチル−５−アセトキシメチル−２−
オキサゾリジノンの製造ｔ−ブチルイソシアナ−ト2.97g（30ミリモル）、
アセトキシメチルオキシラン3.48g（30ミリモル）。
塩化リチウム0.10g及びトルエン50mlを混合し、
窒素ガス雰囲気下、24時間還流を行つた。冷却
後、塩化リチウムを去した後濃縮した。ガスク
ロマトグラフ分析を行つたところ、副生物が認め
られたのでシリカゲルカラムクロマトグラフイ−
（カラム，シリカゲルワコーＣ−100，2.5×20
cm；展開溶媒ヘキサン：アセトン＝２：１）で精
製して標記化合物4.13g（収率64％）を得た。ガス
クロマトグラフ分析及び薄層クロマトグラフ分析
を行つたところ、保持時間、、Rf値とも実施例１
で得た標記化合物と一致した。実施例 26 ３−ｔ−ブチル−５−ベンゾイロキシメチル−
２−オキサゾリジノンの製造３−ｔ−ブチル−５−ヒドロキシメチル−２−
オキサゾリジノン1.78g（10ミリモル），ピリジン
1.00g（12.6ミリモル）をクロロホルム20mlに添加
し、塩化ベンゾイル1.55g（11ミリモル）を５分か
けて徐々に滴下し、室温下、24時間反応を行つ
た。反応液を当量の水で２回水洗後、クロロホル
ム層を濃縮し、粗結晶物を得た。これをヘキサン
で晶析し、無色の結晶物2.45g（収率88％）を得
た。ガスクロマトグラフ分析及び薄層クロマトグ
ラフ分析を行つたところ、保持時間、Rf値とも
実施例６で得た標記化合物と一致した。実施例 27−35 反応原料、反応試剤を種々変えたものについて
実施例26と同様の操作を行つた。その結果を表３
に示す。ガスクロマトグラフ分析及び薄層クロマトグラ
フ分析を行つたところ、実施例１〜12で得た標品
と保持時間及びRf値において一致していた。

【表】

【表】実施例 36 ３−ｔ−ブチル−５−アセトキシメチル−２−
オキサゾリジノンの製造３−ｔ−ブチル−５−ヒドロキシメチル−２−
オキサゾリジノン1.78g（10ミリモル），ピリジン
1.00g（12.6ミリモル）及び無水酢酸1.20g（12ミリ
モル）を酢酸エチル20mlに添加し、50℃加温下、
４時間反応を行つた。反応液を当量の水で２回水洗し、酢酸エチル層
を乾燥後、濃縮し、無色のシロツプ1.85g（純度94
％，収率81％）を得た。ガスクロマトグラフ分析及び薄層クロマトグラ
フ分析を行つたところ、保持時間、Rf値とも実
施例１で得た標記化合物と一致した。実施例 37 酸無水物として無水コハク酸を用いて、以下実
施例36と同様の操作を行い、表４の結果を得た。

【表】【図面の簡単な説明】

図１は、実施例１で得られた本発明化合物の核
磁気共鳴スペクトルである。

Claims

【特許請求の範囲】１一般式（式中、R₁はアルキル基；R₂はアルキル基、
アリル（Ary）基又はアラルキル基を示す。）で表わされる５−アシロキシメチル−２−オキザ
ゾリジノン誘導体化合物。２ R₁のアルキル基が、炭素数C₁−C₆の脂肪族
炭化水素基である特許請求の範囲第１項記載の化
合物。３ R₁がｔ−ブチル基又はイソプロピル基であ
る特許請求の範囲第１項又は第２項記載の化合
物。４ R₂のアルキル基が、炭素数C₁−C₁₇の脂肪族
炭化水素基である特許請求の範囲第１項記載の化
合物。５ R₂のアリル（Ary）基が、未置換又は置換
フエニル基である特許請求の範囲第１項記載の化
合物。６一般式（式中、R₁はアルキル基、Ｘはハロゲン原子
を示す。）で表わされる化合物と、一般式R₂COOM …〔〕（式中、R₂はアルキル基、アリル（Ary）基
又はアラルキル基；Ｍはアルカリ金属原子又は
NH⁺ ₄を示す。）で表わされる化合物とを不活性溶
媒中で反応させることを特徴とする、一般式（式中、R₁，R₂は前記と同じ。）で表わされる
る５−アシロキシメチル−２−オキサゾリジノン
誘導体の製造方法。７ R₁のアルキル基が、、炭素数C₁−C₆の脂肪族
炭化水素基である特許請求の範囲第６項記載の製
造方法。８ R₁がｔ−ブチル基又はイソプロピル基でか
る特許請求の範囲第６項又は第７項記載の製造方
法。９Ｘのハロゲン原子が、塩素原子又は臭素原子
である特許請求の範囲第６項記載の製造方法。１０ R₂のアルキル基が、炭素数C₁−C₁₇の脂肪
族炭化水素基である特許請求の範囲第６項記載の
製造方法。１１ R₂のアリル（Ary）基が、未置換又は置
換フエニル基である特許請求の範囲第６項記載の
製造方法。１２Ｍのアルカリ金属原子が、、ナトリウム原
子又はカリウム原子である特許請求の範囲第６項
記載の製造方法１３一般式（式中、R₁はアルキル基；Ｘはハロゲン原子
を示す。）で表わされる化合物と、一般式 R₂COOH … （式中、R₂はアルキル基、、アリル（Ary）
基又はアラルキル基を示す。）で表わされる化合
物と、一般式 M₂CO₃ … （式中、Ｍはアルカリ金属原子又はNH⁺ ₄を示
す。）で表わされる化合物とを不活性溶媒中で反
応させることを特徴とする一般式（式中、R₁，R₂は前記と同じ。）で表わされる
５−アシロキシメチル−２−オキザゾリジノン誘
導体の製造方法。１４ R₁のアルキル基が、、炭素数C₁−C₆の脂肪
族炭化水素基であるる特許請求の範囲第１３項記
載の製造方法。１５ R₁がｔ−ブチル基又はイソプロピル基で
ある特許請求の範囲第１３項又は第１４項記載の
製造方法。１６Ｘのハロゲン原子が、塩素原子又は臭素原
子である特許請求の範囲第１３項記載の製造方
法。１７ R₂のアルキル基が、、炭素数C₁−C₁₇の脂
肪族炭化水素基である特許請求の範囲第１３項記
載の製造方法。１８ R₂のアリル（Ary）基が、未置換又は置
換フエニル基である特許請求の範囲第１３項記載
の製造方法。１９Ｍのアルカリ金属原子が、ナトリウム原子
又はカリウム原子である特許請求の範囲第１３項
記載の製造方法。２０一般式 R₁NCO … （式中、R₁はアルキル基を示す。）で表わされ
る化合物と、一般式（式中、R₂はアルキル基、アリル（Ary）基
又はアラルキル基を示す。）で表わされる化合物
とを触媒の存在下に反応させることを特徴とする
一般式（式中、R₁，R₂は前記と同じ。）で表わされる
５−アシロキシメチル−２−オキサゾリジノン誘
導体の製造方法。２１ R₁のアルキル基が、、炭素数C₁−C₆の脂肪
族炭化水素基である特許請求の範囲第２０項記載
の製造方法。２２ R₁がｔ−ブチル基又はイソプロピル基で
ある特許請求の範囲第２０項又は第２１項記載の
製造方法。２３ R₂のアルキル基が、炭素数C₁−C₁₇の脂肪
族炭化水素基である特許請求の範囲第２０項記載
の製造法方。２４ R₂のアリル（Ary）基が、未置換又は置
換フエニル基である特許請求の範囲第２０項記載
の製造方法。２５触媒がハロゲン化リチウムである特許請求
の範囲第２０項記載の製造方法。２６一般式（式中、R₁はアルキル基を示す。）で表わされ
る化合物と一般式 R₂COC … （式中、R₂はアルキル基、アリル（Ary）基
又はアラルキル基を示す。）とを塩基性化合物存
在下、不活性溶媒中で反応させることを特徴とす
る一般式（式中、R₁，R₂は前記と同じ。）で表わされる
５−アシロキシメチル−２−オキザゾリジノン誘
導体の製造方法。２７ R₁のアルキル基が、炭素数C₁−C₆の脂肪
族炭化水素基である特許請求の範囲第２６項記載
の製造方法。２８ R₁がｔ−ブチル基又はイソプロピル基で
ある特許請求の範囲第２６項又は第２７項記載の
製造方法。２９ R₂のアルキル基が、炭素数C₁−C₁₇の脂肪
族炭化水素基である特許請求の範囲第２６項記載
の製造方法。３０ R₂のアリル（Ary）基が、未置換又は置
換フエニル基である特許請求の範囲第２６項記載
の製造方法。