JPH03505448A - 遅延放出性製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ■（１１ 本発明は遅延放出性製剤（ｄｅＩａｙｅｄ　ｒｅｌｅａｓｅ　ｆｏｒｍｕｌａｔ ｉｏｎｓ）、特に遅延算出性が被膜によるものに関する。“被膜“という語はこ こでは固体支持体に対する被膜、ならびに流体および／または固体を内包するカ プセルをも包含し、“被膜された”という語も同様に用いられる。

多くの賜金、有効物質があらかじめ定められた期間後に初めて、または環境の変 化後に初めて被膜から放出されるべく有効物質を被膜することが望ましい。たと えば殺虫薬を１０μ度のポリウレア−ポリアミド被膜内にマイクロカプセル化し 、これが表面に付与された場合、徐々に分解し、これにより徐々に農薬（ｐｅｓ ｔｉｅｉｄｅ）を放出する。医療の分野゛では胃を通過すべく被覆された薬剤を 経口投与し、この被゛覆された物質が小腸に達した時点で初めて薬剤を放出しう ろことが特に有利である。この種の被膜は“腸溶”コーティングと呼ばれ、胃内 容物は酸性であり、腸内容物はアルカリ性であるという事実を利用して、配合す るのが比較的容易である。

より困難な課題は、胃および小腸双方の内容物を通り抜け、その物質が大腸すな わち結腸（ｃｏｌｏｎ）に達した時点で初めて有効成分を放出する被覆薬剤を提 供することである。

結腸の多くの疾患、たとえば潰瘍性結腸（大腸）炎（ｕｌｃｅｒａｔｉｖｅｃｏ ｌｉｔｉｓ）およびクローン病（Ｃｒｏｈｎ’ｓ　ｄｉｓｅａｓｅ）、ならびに 恐らく結腸の癌も、治療薬の部位特異性デリバリ−（ｓｉｔｅ−ｓｐｅｃｉｆｉ ｃｄｅｌｉｖｅｒｙ）を行うことができれば、より良く治療できるであろ”う、 治療薬にはコルチコステロイド、たとえばヒドロコルチゾンおよびプレドニゾロ ン、メサラジン（ｍｅｓａｌａｚｉｎｅ）、ピッコシ□　　ノｋ（ｂｉｓｏｃｏ ｄｙｌ）　、フェノールフタレイン、レイン、スルファサラジン（ｓｕｌｐｈａ ｓａｌａｚｉｎｅ）、コレスチルアミン（ｃｈｏｌｅｓｔｙｒａｓｉｎｅ）なら びにアザチオプリンが含まれる。経口治療剤はほとんどなく、直腸を経由する投 与は清潔でなく、かつ比較的高価である。

結腸疾患の治療のための薬物を腸溶コーティングに封入した場合、小腸からの薬 物の吸収はきわめて急速であり、少量の薬物が目的の作用部位に達するにすぎな い０部位特異性放出が得られれば、必要な用量はより少なくなり、望ましくない 副作用も減少するであろう。

薬物が放出される前に結腸にデリバリ−されることが望まれる状況は、結腸の疾 患の治療以外にもある。たとえば関節炎など一定の状態では回腸における薬物の 放出が問題を起こす可能性があり、緩下薬および下痢止め薬は結腸において選択 的に放出されることが望ましい。他の薬物もそれらの吸収特性に応じてこの種の 放出形態が有利である場合がある。

結腸への部位特異性放出に関して多数の方法が示唆された。

たとえばステロイド系薬物のグリコシド誘導体は胃および小腸においてわずかし か吸収されないが、大腸においては微生物の作用によって放出されると報告され ている［フレンドおよびチャン（Ｆ　ｒｉｅｎｄ、Ｄ　、Ｒ、ａｎｄ　　Ｃｈａ ｎｇ、Ｇ　、Ｗ　、）、Ｊ　、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、、１９８４゜２７．２６１］ 、さらにペプチド系薬物を、アゾ芳香族基で架橋したポリマーにより被覆すると 薬物が胃および小腸内で消化されるのが防止されるが、大腸内では常在微生物そ う（叢）の作用によりアゾ結合の還元が行われるため薬物が放出されると報告さ れている［サラロンら（Ｓａｆｆｒｏｎ、Ｍ、ｅｔ　ａｌ、）、５ｃｉｅｎｃｅ 、１９８６．２３旦。

１０８１］。

本発明者らは、特定の種類のアミロース被膜が結腸における部位特異性放出の目 的に特に好適であることを見出した。長年、デンプンはほとんど完全にα−アミ ラーゼ−小腸に存在する消化酵素−により分解されると考えられていたが、最近 食品についての研究に関する雑文中に、デンプンの一部は結腸に達するまで分解 しないことが報告されている［イングリストおよびカミングズ（Ｅｎｇｌｙｓｔ 　ａｎｄ　ＣｕｍＩＩｉｎｇｓ）、Ｃｅｒｅａｌｓ　ｉｎ　ａ　Ｅｕｒｏｐｅａ ｎＣｏｎｔｅｘｔ、モルトン（Ｍａｒｔｏｎ）＠、食品化学および技術に関する 第１回欧州会議、英国チチェスター・ガラス・バーウッド、１９８７年２２１頁 ）Ｆｉｒｓｔ　Ｅｕｒｏｐｅａｎ　Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ　ｏｎ　Ｆｏｏｄ　５ ｃｉｅｎｃｅａｎｄ　　Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、Ｅｌｌｉｓ　　Ｈａｒｗｏｏｄ 、Ｃｈｉｃｈｅｓｔｅｒ、Ｅｎｇｌａｎｄ。

１９８７、ｐａｇｅ２２１）、ならびにリングら（Ｒｉｎｇ　ｅｔ　ａｌ）、Ｆ ｏｏｄ　Ｃｈｅｍ−ｉｓｔｒｙ、１９８８．垣、９７．１゜しかしデンプン材料 を医療関係に用いることに関する雑文には、アミロースは腸溶コーティングとし て作用し、すなわち胃内では解離しないが、小腸で解離すると報告されている。

たとえばワーグナーら（Ｗａｇｎｅｒ　ｅｔ　ａｌ）、Ｊ　、’Ａｍ、Ｐｈａｒ ｍ、Ａｓ５ｏｃ、。

１９５９．４８，２４４には、デンプンおよびアミロースのアセテートフタレー ト誘導体が腸溶コーティングとして用いるのに適していることを示し、ラングロ イスおよびワーゴナー（Ｌａｎｇｌｏｉｓ　ａｎｄＷａｇｏｎｅｒ）、、“アミ ロースの調製および使用”、“Ｓ　ｔａｒｅｈＣｈｅｍｉｓｔｒｙ　ａｎｄ　Ｔ ｅｃｈｎｏｌｏｇｙ”、Ｖｏｌ、ｌ［，１１者ホイツスラーおよびバッシャル（ Ｒ，Ｌ　、Ｗｈｉｓｔｌｅｒ　ａｎｄ　Ｅ　、Ｆ　、Ｐａ５ｃｈａｌｌ）、アカ デミツク・プレス、１９６５年、４５１頁には、アミロースおよびその誘導体が 薬剤組成物あ配合に適していることが示されているが、アミロースは胃液と接触 した際に容易に崩解すると述べられている。

本発明は、ガラス質アミロースを結腸への物質の部位特異性デリバリ−に使用し うるという知見に基づく、アミロースは腸。

溶コーティングとして使用でき、小腸の水性アルカリ性条件下で解離するという 従来の示唆があるので、これはきわめて予想外の結果である。さらに、化合物を 結腸内に選択的に放出するために用いられる材料は、胃および小腸に存在する多 様な群の酵素と結腸に存在する酵素との間できわめ大きな選択度が要求される。

いずれかの形のアミロースが膵臓から放出される酵素には抵抗しうるが、結腸の 微生物そうにより供給されるものには感受性であることは、特に予想外である。

ガラス質アミロースは主として非晶質アミロースの２形態のうちの一方であり、 他方はゴム状である。アミロースはガラス転移温度（Ｔｙ）以下ではガラス態で 存在する。この温度を通過して上昇すると、アミロースの熱容量が急激に０．５ ±０．１５Ｊｇ−’Ｋ　−１（ジュール／ｇ／’Ｋ）増大する。この熱容量増大 によってＴｇを同定することができ、これは差動走査熱量計（ｄｉｆｆｅｒｅｎ ｔｉａｌｓｃａｎｎｉｎｇ　ｅａｌｏｒｉａ＋ｅｔｒｙ）により測定される。

［１ｇ値を求める方法の例、およびこの種の方法に関するこれまでの参考文献は オーフォードら（Ｏｒｆｏｒｄ　ｅｔ　ａｉＪ、　Ｉ　ｎｔ、Ｊ　。

Ｂ　ｉｏｌ　、　Ｍａｃｒｏｓｏｌ　、　、　１９８９．１１．９１．に示され ている］。

個々のアミロース調製物のＴｇはその純度その他の特性に依存する。たとえば純 粋な乾燥アミロースのＴｇは２１０℃であると予想されるが、水の存在はこの値 を降下させる。すなわち水１０％岑曾ではＴｇは８０℃であり、水２０％ｗ／曾 では７℃である。

α−アミロース溶解酵素がガラス質アミロースを容易には分解せず、この効果は Ｔｇより２０℃まで高い温度においてもなお明瞭であることが見出された。この 種の材料はｐＨ範囲１〜９にわたって３７℃で、胃または腸において有意には分 解されないのに十分なほど水性媒質に不溶性であることが認められた。しかしそ れらは結腸内に存在する糞便微生物によって分解される。

従って本発明は一観点においては、有効化合物およびアミロースの遅延放出性配 合物を提供する。特に本発明による遅延放出性組成物は有効化合物およびガラス 質アミロースからなり、ガラス質アミロースは水性環境では有効成分が組成物か ら放出されるのを遅延させるが、アミロースを開裂しうる酵素に暴露された際に はその放出を可能にする。

前記のように、ガラス質アミロースが要求される遅延放出性を与える能力はガラ ス質アミロースがＴ！？を通過して直ちに失われるのてはなく、従ってＴｇ未満 の温度でガラス質状懇で調製されたアミロースはＴｇまたはＴｇよりわずかに高 い温度でも、Ｔ１１未満の温度におけると同様に利用される。しかし本発明に用 いられるガラス質アミロースは、組成物の使用が意図される温度よりちょうど２ ０℃低いＴｇをもつことが好ましい。一定の条件下におけるアミロースの特定の 試料の適性についての最終試験は、もちろんそれが水性条件下で、特にｐＨ１〜 ９、および３７℃の温度で加水分解に抵抗し、かつ好都合には胃および小腸にお いて普通生じる消化酵素の存在下では酵素分解に抵抗するが、大腸に普通存在す る微生物そう（ｍｉｃｒｏｂｉａｌ　ｆｌｏｒａ）により供給されるアミロース 開裂酵素の存在下では酵素分解を受ける能力である。〈例１に記載の試験を夕照 されたい）。

アミロースは水溶液からゲルを調製し、次いでこれを乾燥させることによって、 または噴霧乾燥によって、容易にガラス状で調製される。前者の方法では、溶液 は適宜アミロース１．５〜４０％岑曾、好ましくは３〜３０％、より好ましくは ４〜２０％、きわめて好ましくは６〜１０％であり、適宜７０〜９５℃、好まし くは８８〜９２℃から０〜４０℃、好ましくは５〜３５℃、きわめて好ましくは １０〜３０℃まで、１０−３〜ｂ℃／秒の速度で冷却される。痛度の結晶化を防 ぐために−ただしある程度の、たとえば２０％または特に１０％もしくはそれ以 下の結晶化は許容されるが−１一般に冷却は数日間ではなく数時間、好ましくは ２時間以下にわたって行われるべきである。相分離によってゲルが形成され、こ れによって濃厚なポリマーに富む相およびポリマーに乏しい相が生じる。ゲル全 体は９０％％７以上の水を含有するであろうが、ポリマーに富む相はたとえば１ ０％岑曾の水しか含まないので、室温でガラス質である。

ガラス質またはよりガラス質の製品を得るために必要な場合、または望ましい場 合、調製物全体を０〜１６０℃、好ましくは２０〜１００℃、より好ましくは約 ６０℃で空気中、または不活性雰囲気たとえば窒素中で、または真空中で、乾燥 させることができる。

乾燥したガラス質アミロースをスラブもしくはフィルム状に融解するか、または まず粉砕もしくは顆粒化する。Ｔｇが適切な希釈剤、たとえば水によって降下し ている場合、この融解は助成される。次いで、融解したアミロースを用いて有効 化合物の調製物を被覆することができる。

あるいはアミロースの水溶液、好ましくは１〜１５％、適切には２〜１０％、有 利には約２−３％岑Ｗのものを、有効化合物を含有する配合物に直接吹付け、空 気中、不活性雰囲気たとえば窒素中、または真空中で乾燥させて、ガラス状にす る。他の変法は、前記のように水溶液を適宜な不活性支持体上に、または十分に 大きな容量の空気もしくは不活性ガラス中へ噴霧してガラス質フィルムまたはガ ラス質粒子を形成し、次いでこれを溶融して前記に従って有効化合物の配合物を 被覆するのに用いるものである。

一般にガラス質アミロースの水分はできるだけ低くずへきである。従って、これ は２０％（Ｗ／／Ｗ）を越えず、好ましくはこれ以下であり、たとえば１０．５ または２％（ｗＡＮ）以下であることが好都合である。

ゲル形成法および噴霧法の双方において、適宜な有効化合物の分散液または溶液 をアミロース溶液自体に含有させることもでき、従って得られるガラス質のもの は実際に薬物を含む。有効化合物を含有するアミロース溶液と射出成形して固形 ガラス質ベレットを形成することも特に有利である。

アミロースはいかなる適切な原料からも調製できるが、好ましくはデンプン、た とえば穀物デンプンもしくは塊茎デンプン、特に豆類から得られるデンプン、た とえばｓｍｏｏｔｈ−ｓｅｅｄｅｄ　ｐｅａと呼ばれるエントウ豆のデンプンよ り、水溶液からアルコール類、たとえば１−ブタノール１．メタノール、エタノ ール、プロパン−１−オール、プロパン−２−オール、ペンタノール、２−メチ ルブタン−２−オールまたは２−メチルブタン−１−オールとの複合体として沈 澱させることにより調製するのが好都合であるーリング（Ｒｉｎｇ）ら、Ｍ　ａ ｃｒｏ＋ｍｏ　１ｅｃｕ　ｌｅｓ　、　１９８５　、１８　、１８２゜次いでこ の複合体の水性分散液から適宜な加熱不活性ガス、たとえば窒素の吹込みにより アルコール類を容易に除去することができる。

他の物質がガラス質アミロースと混合した状態で存在するこ質アミロースは胃ま たは小腸における消化を受けやすい物質を実質的に含まない（すなわち２０重量 ％以下、好ましくは１０または５重量％以下しか含まない）ことが好ましい、特 にガラス質アミロースはアミロペクチン、および好ましくはアミロペクチン中に 見られるグルコシド結合を含むいずれかの物質の含量が１０または５重量％以下 、たとえば１または２％以下であることが好ましい。

さらに、ガラス質アミロースが誘導体の形のヒドロキシ基を含まないことが好ま しく、いずれかの誘導体が存在する場合、これは存在するヒドロキシ基の１０％ 以下、特に４または５％以下、特に１または２％以下であることが好ましい。

アミロースの純度に関する簡便な試験法はたとえば、バンクスら（Ｂａｎｋｓ　 ｅｔ　ａｌ）、５ｔａｒｋｅ、１９７１，２３，１１８に記載の標準アッセイ法 においてそのヨウ素結合能により得られる。たとえば純粋な、誘導体化されてい ないアミロースはヨウ素を約１９．５％ｗ／ｗ（すなわち１９，５±０．５％ｗ ／ｗ）’結合する。一方、他の主要なデンプン多１［、アミロペクチンは２．０ ％岑Ｗ以下を結合し、アミロースの誘導体化によってもこの結合能は低下するで あろう。

従って本発明に用いられるアミロースはヨウ素を１５．０％±０．５％ｗ／ｗ以 上、好ましくは１８．０％±０．５％ｗ／ｗ以上、特に１９．５±０．５％ｗ　 ／　ｗの水準まで結合することが好都合である。

本発明の改質アミロースの分子量は少なくとも２００００ｇ１モル（またはダル トン）、好ましくはこれ以上であることが好都合であり、従って個々の状況に応 じて少なくとも１０００００．２０００００　。

３０００００　、４０００００または５０００００ｇ１モルの分子量をもつアミ ロースを用いることが有利である。

“有効化合物（ａｃｔｉｖｅ　ｃｏｍｐｏｕｎｄ）”という語はここではヒトも しくは動物用医薬、または消毒薬、殺虫剤、だに駆除剤、除草剤、植物成長調節 剤、動物行動調整薬（ａｎｉｍａｌ　ｂｅｈａｖｉｏｕｒ　ａ＋ｏｄｉｆｉｅｒ ）、脱臭剤、色素、化学的中間体もしくは反応体、その他、酵素の作用、特に微 生物に由来する酵素による作用を受けるまで放出を遅延させたい化合物をいずれ も表わす０本発明の特に有用な観点は、前記のように結腸内で放出させるために 経口投与しうる被覆された、または他の形で保護された薬剤を提供することであ る。この種の治療用のほかに本発明は診断の分野で、たとえば造影剤などの薬剤 を結腸にデリバリ−し、Ｘ線およびＮＭＲ画像形成技術と組合わせる際にも特に 重要である。他の診断領域は、アレルギーの診断のためにアレルギー性食品成分 と思われるものを結腸にデリバリ−することにある。

他の利用分野は農薬、たとえばピレスロイド系、たとえばパーメスリン（ｐｅｒ ｍｅｔｈｒｉｎ）、サイパーメスリン（ｃｙｐｅｒｍｅｔｈｒｉｎ）もしくはデ ルタメスリン（ｄｅｌｔａｍｅｔｈｒｉｎ）、有機塩素系または有機リン系に関 するものであり、これらを環境内で、たとえば土壌中で微生物の作用を受けたの ち遅延放出するために被膜その他の形で保護することができる。消毒薬（生物駆 除薬または微生物駆除薬）をアミロース被膜などの内部に保持した状態で貯水ま たは水処理プラントに用いると、微生物、たとえば糞便微生物が有意量存在した 場合にのみそれが放出されるであろう。あるいは同様な様式で警告用色素を放出 させることができる。ガラス質アミロースの他の利用可能性は生物分解性包装材 料であり、各種の研究用途も本発明に包含される。

有効化合物をその個々の用途に適した他のキャリヤー材料と混合しうろことは自 明であろう、たとえば治療用に関しては有効化合物はしばしば１種または２種以 上の増量剤および滑剤、たとえばそれぞれ乳糖またはステアリン酸マグネシウム と混合されるであろう。治療用有効化合物の用量は文献、たとえばＡＢＰＴデー タ・シート・コンベンゾイウムに示されたとおりであるか、または化合物のデリ バリ−がより有効であるため、時にはそれより少ないであろう。

アミロースの好ましいＴＳはその配合物の目的とする用途に依存するであろう。

ヒトおよび動物用医薬の分野ではＴｌＦは３７℃より２０℃以上低くはない、す なわち１７℃以上であることが好都合であり、好ましくは約３０℃以上、より好 ましくは約４０℃以上である。気候温度下で殺虫薬を遅延放出するためにはＴＳ は０℃を越えること、好ましくは約１０または２０℃を越えることが好都合であ ろう。

アミロースのＴｇはそれに含まれる水の量を制御することによりあらかじめ定め ることができる。これはアミロース溶液の濃度を変え、これを冷却または噴霧し 、得られたゲルを乾燥することにより達成できる。乾燥は細孔寸法を低下させ、 従ってゲルの透過性を低下させる効果をもち、従って有利であろう。

所望により水の浸透を遅延させるために脂肪またはろう質物質、たとえばカルナ バろう（ｃａｒｎａｕｂａ　ｗａｘ）を添加してもよい。

遅延放出のほかに、本発明のガラス質アミロース組成物は結腸内および他の各種 環境内双方における有効化合物の制御放出（ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ　ｒｅｌｅａ ｓｅ）を与えるためにも利用できる。たとえば上記のようにアミロースの物理的 性質の変更は、微生物によるアミロースの代謝速度に影響を与えるであろう、さ らに粒径の異なる有効化合物に異なる厚さのコーティングを施し、これにより微 生物への接触暴露に応答して段階的放出（ｐｈａｓｅｄ　ｒｅｌｅａｓｅ）また は徐放（ｇｒａｄｕａｌ　ｒｅｌｅａｓｅ）を達成することができる。実際の厚 さは型にはまった（ｒｏｕｔｉｎｅ）、発明力を要しない実験によって求められ るが、参考として、適切な機械的強度を保証するためには通常は少なくとも約１ ０μｍ（存在する他のいずれかの被膜を含めて）の厚さが必要であると指示でき る。被膜は適宜、全体としてアミロースから構成されなくてもよい、アミロース の性質および配置を付与することにより目的環境下で内容物を放出または露出さ せることができるからである。たとえばアミロースは不活性被膜中に“窓”を与 えるか、またはそれ自体では弱い被膜に一時的な強度を与えるものでもよい。本 発明の被覆された配合物は通常のゼラチンまたは腸溶コーティングでさらに被覆 されてもよく、所望によりこれら２種の被膜間に他の有効化合物が挿入されてい てもよい。こうして胃および／または小腸内、ならびに結腸においてそれぞれ薬 物を放出させることができる。被覆される物質は、アミロースを分解しないか、 または少なくとも望ましくない速度で分解することのない限り、固体、または水 性もしくは非水性の液体のいずれであってもよい。

ガラス質アミロースは有効化合物の放出を遅延させるためには必ずしもそれに対 する被膜として配置される必要はない。たとえば被膜中に使用することに対する 別形態として、ガラス質アミロースを有効成分と混合し、好ましくは有効化合物 が全体に分散したマトリックスを調製してもよい。この種の組成物は粉末状であ ってもよく、または圧縮されてモノリス（ｍｏｎｏｌｉｔｈ＞もしくは成形固体 を形成してもよい。特に有効化合物をガラス質アミロースで被覆する代わりに、 ガラス質アミロース粒子を有効化合物粒子と共に圧縮して錠剤とすることができ る。

しかし一般にガラス質アミロースおよび有効化合物は均質な混合物ではなく、本 発明の好ましい観点においては組成物の表面は一部または好ましくは実質的に全 体が、有効化合物を実質的に含まない（すなわち含量が２０重量％以下、好まし くは１０または５重量％以下である）ガラス質アミロースの層からなる。

１ニガラス　アミロースの・ デンプン多糖類であるアミロース−α−１，４−結合Ｄ−グルコースからなる本 質的に線状のポリマー−をｓ＋５ｏｏｔｈ　−，５ｅｅｄｅｄｐｅａと呼ばれる エントウ豆のデンプンから単離し、水溶液からｎ−ブタノールとの複合体として 沈澱させることにより精製した。単離されたアミロースは重量平均分子量ｓｏｏ 、ｏｏｏｙ１モルであった。複合体の水性分散液から加熱窒素気流中でｎ−ブタ ノールを除去することにより、濃厚なアミロース水溶液が再生された。７％岑曾 アミロース水溶液をガラス板間に保持した状態で９０℃から２０℃に急冷するこ とにより、厚さ１．ｌＸ１０−’ｙのゲルスラブとして流延した。このゲルをガ ラス板から取出して室温で一夜乾燥させた。得られたフィルムは６Ｘ１０−’ｘ の厚さを備えていた。

インビトロ酵素゛′ 上記により製造されたアミロースフィルムは水性媒質中でｐＨ範囲１〜９にわた って３７℃で不溶性であることが認められた。このアミロースフィルムを３７℃ で、０．０４％−〜・Ｎａαを含有する０、０５　Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ６，９ ）中において、結晶質膵液α−アミラーゼ（２５単位／ｚｇ・多糖類）と共にイ ンキュベートした。３日間のインキュベーション期間後に可溶化されたフィルム は１０重量％以下であった。

インビトロ　　　ｉ゛′ 上記により製造されたアミロースフィルムを３７℃で、混合糞便微生物接種物と 共に二酸化炭素雰囲気下にインキュベートした。微生物の初期濃度はｌＸｌ０’ 個／ｘ１であった。２４時間後にフィルムはその重量の約５０％を失い、４８時 間後にはフィルムは崩解した。

λに監肚艷１ （Ａ）　　例１により調製された３％”Ａアミロース水溶液を９０℃の温度で、 乳糖およびステアリン酸マグネシウムと混合した５０肩９のスルファサラジン［ ４−ヒドロキシ−４’−（２−ビリジルースルファモイル）−アゾベンゼン−３ −カルボン酸］からなる通常のスルファサラジン錠剤上に吹付け、この湿った錠 剤を次いで１００℃の加熱空気流中で、水分０．２％■Ｗとなるまで乾燥させた 。約５０μｌの溶液から厚さ１０μｌのフィルムが得られた。

５００即のスルファサラジンからなる同様な通常の錠剤上に１０μｌのフィルム を施すためには、同一の溶液１００μｌが必要である。

（Ｂ）　　例１により調製された３％”Ａｒアミロース水溶液を９０℃の温度で 、乳糖およびステアリン酸マグネシウムと混合した５００Ｂのメサラゾン（５− アミノサリチル酸）からなる錠剤上に吹付け、この湿った錠剤を次いで１００℃ の加熱空気流中で水分０．２％Ｗ冷となるまで乾燥させた。

（Ｃ）　　例１により調製された３％岑曾アミロース水溶液を９０℃の温度で、 乳糖およびステアリン酸マグネシウムと混合した２０ｙｇのヒドロコルチゾンま たはプレドニソロンからなる錠剤上に吹付け、この湿った錠剤を次いで１００℃ の加熱空気流中で水分０．２％■Ｗとなるまで乾燥させた。

国際調査報告 国際調査報告 ＧＢ　８９００５８１ Ｓ＾　　　２８８６６

Claims (15)

【特許請求の範囲】
1. １．有効化合物およびガラス質アミロースからなり、ガラス質アミロースがｐＨ １〜９の水性環境で３７℃において組成物からの有効成分の放出を遲延させ、ア ミロースを開製しうる酵素に暴露された際には有効成分の放出を可能にする、遅 延放出性組成物。
2. ２．ガラス質アミロースで被覆された有効化合物からなる遅延放出性組成物。
3. ３．ガラス質アミロースと混合された有効化合物からなり、粉末状またはモノリ ス状である、遅延放出性組成物。
4. ４．生理学的に有効な化合物およびガラス質アミロースからなり、有効化合物が 組成物の経口投与後に結腸内へ選択的に放出される薬剤組成物。
5. ５．生理学的に有効な化合物およびガラス質アミロースからなる、治療用または 診断用組成物。
6. ６．有効化合物が結腸の疾患を治療するための医薬である、請求の範囲第１項な いし第５項のいずれかに記載の組成物。
7. ７．ガラス質アミロース被膜を有する有効化合物からなる遅延放出性組成物の製 造方法において、アミロースを有効化合物上に水溶液として吹付け、次いで乾燥 させるか、またはガラス質アミロースを溶融し、これを有効化合物に塗布し、そ して冷却することよりなる方法。
8. ８．有効化合物およびガラス質アミロースからなる遅延放出性組成物の製造方法 において、ガラス質アミロースの粒子および有効化合物の粒子を一緒に圧縮する ことよりなる方法。
9. ９．有効化合物およびガラス質アミロースからなる遅延放出性組成物の製造方法 において、有効化合物およびアミロースの液体混合物を調製し、次いでこの液体 混合物をガラス質アミロースを含有する固体組成物に転化することよりなる方法 。
10. １０．有効成分が医薬である、請求の範囲第７項、第８項または第９項に記載の 方法。
11. １１．医薬が結腸の疾患を治療するためのものである、請求の範囲第１０項に記 載の方法。
12. １２．結腸疾患治療用薬剤の製造を目的とした該疾患の治療に有効な化合物およ びガラス質アミロースの使用。
13. １３．結腸疾患診断用の診断剤の製造を目的とした該疾患の診断に有用な化合物 およびガラス質アミロースの使用。
14. １４．結腸疾患の治療を必要とする患者に、該疾患の治療に用いられる薬剤およ びガラス質アミロースからなる組成物を、治療に有効な量投与することよりなる 該疾患の治療方法。
15. １５．疾患が潰瘍性結腸炎、クローン病または癌である、請求の範囲第１２項も しくは第１３項に記載の使用、または第１４項に記載の方法。