DK175257B1 - Formuleringer med forsinket afgivelse, fremgangsmåder til fremstilling af sådanne formuleringer og brug af en forbindelse, der er virksom til behandling af en sygdom i colon - Google Patents
Formuleringer med forsinket afgivelse, fremgangsmåder til fremstilling af sådanne formuleringer og brug af en forbindelse, der er virksom til behandling af en sygdom i colon Download PDFInfo
- Publication number
- DK175257B1 DK175257B1 DK199000202A DK20290A DK175257B1 DK 175257 B1 DK175257 B1 DK 175257B1 DK 199000202 A DK199000202 A DK 199000202A DK 20290 A DK20290 A DK 20290A DK 175257 B1 DK175257 B1 DK 175257B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- amylose
- vitreous
- active compound
- release
- composition
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
- A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Description
DK 175257 B1
Den foreliggende opfindelse angår formuleringer med forsinket afgivelse, navnlig sådanne, hvori den forsinkede afgivelse skyldes et overtræk. Udtrykket "overtræk" anvendes her således, at det skal omfatte overtræk for faste bærere og også kapsler indeholdende fluider og/eller faststoffer, og udtrykket "overtrukket" anvendes på 5 tilsvarende måde.
I mange situationer er det ønskeligt at overtrække en aktiv substans på en sådan måde, at den aktive substans først frigøres fra overtrækket efter et forudbestemt tidsrum eller kun efter en ændring i miljø. For eksempel kan pesticider mikroindkapsles 10 i 10 pm polyurinstof-polyamidovertræk, som gradvis nedbrydes efter anbringelse på en overflade og derved gradvis afgiver pesticidet. I medicinsk sammenhæng er det specielt fordelagtigt at være i stand til oralt at administrere et medikament, der er overtrukket således, at det passerer gennem maven og først frigøres, når det overtrukne materiale når tyndtarmen. Sådanne overtræk kaldes "enteriske" overtræk 15 og er forholdsvis lette at formulere, idet det udnyttes, at maveindholdet er surt og tarmindholdet er alkalisk.
Det har været en sværere opgave at tilvejebringe et overtrukket medikament, som både vil overleve maven og tyndtarmen og først vil frigøre den aktive ingrediens, når 20 materialet når tyktarmen eller colon.
Mange sygdomme i colon, fx. ulcerativ colitis og Crohn’s sygdom og potentielt også coloncancer ville kunne behandles bedre, hvis der kunne opnås positionsspecifik afgivelse af det terapeutiske middel. Blandt terapeutiske midler er corticosteroider, fx.
25 hydrocortison og prednisolon, mesalazin, bisocodyl, phenolphthalein, rhein, sulfasalazin, cholestyramin og azathioprin. Man råder kun over få virksomme orale terapier, og administrering via rektum er ubehagelig og forholdsvis kostbar.
Hvis medikamenter til behandling af en colonsygdom indkapsles i et enterisk overtræk, 30 sker absorption af medikamentet fra tyndtarmen meget hurtigt, og kun små mængder af medikamentet når det foreskrevne virkningssted. Hvis positionsspecifik afgivelse kunne opnås, ville der være behov for mindre doser, og en reduktion af uønskede bivirkninger kunne opnås. 1
Der er også andre situationer end behandlingen af sygdomme i colon, hvor det er ønskeligt at føre et medikament til colon, før det frigøres. Under visse betingelser
I DK 175257 B1 I
i 2 I
I såsom arthritis kan frigørelsen af medikamenter i ileum forårsage problemer, og det er I
I ønskeligt, at laksativer og anti-diarrémedikamenter afgives selektivt i colon. Andre I
I medikamenter kan også nyde godt af en sådan afgivelsesform afhængigt af deres I
I absorptionskarakteristika. I
I 5 I
I En række forskellige tiltag har været foreslået med henblik på positionsspecifik I
I afgivelse til colon. Således er glycosidderivater af steroidmedikamenter blevet I
I rapporteret at blive dårligt absorberet i maven og tyndtarmen, men at blive afgivet i I
I tyktarmen ved mikrobiel virkning (D.R. Friend og G.W. Chang, J. Med. Chem., 1984, I
I 10 27, 261). Endvidere er overtrækning af peptidmedikamenter med polymerer I
I tværbundet med azoaromatiske grupper rapporteret at beskytte medikamenterne mod I
I nedbrydning i maven og tyndtarmen, men tillade afgivelse af dem i tyktarmen ved den I
I naturlige mikrofloras virkning med hensyn til udvirkning af reduktion af azobindingeme I
I (M. Saffron et al., Science, 1986,233, 1081). I
I 15 I
I Det har nu vist sig, at visse typer amyloseovertræk er specielt egnede til I
I positionsspecifik afgivelse i colon. Man har længe ment, at stivelse blev næsten I
I fuldstændig nedbrudt af α-amylase, et fordøjelsesenzym, som findes i tyndtarmen, I
I men det er fornylig blevet rapporteret i artikler vedrørende undersøgelser af I
I 20 levnedsmidler, at en del af stivelsen ikke nedbrydes før den når colon (Englyst og I
I Cummings, Cereals in a European Context, udgivet af Morton, First European I
I Conference on Food Science and Technology, Ellis Harwood, Chichester, England, I
I 1987, p. 221, og Ring et al., Food Chemistry, 1988, 28, 97). I
I 25 Artikler vedrørende anvendelsen af stivelsesmaterialer i medicinsk sammenhæng har I
I imidlertid rapporteret, at amylose virker som et enterisk overtræk, dvs. at den ikke I
I dissocieres i maven, men dissocieres i tyndtarmen. Wagner et al., J. Pharm. Assoc., ^ I
I 1959, 48, 244, beskriver således, at acetatphthalatderivater af stivelse og amylose er I
I egnede til brug som enteriske overtræk, og Langlois og Wagoner, "Production and I
I 30 Use of Amylose", i "Starch Chemistry and Technology", bind II, udg. R.L Whistler og I
I E.F. Paschall, Academic Press, 1965, 451, beskriver, at amylose og dens derivater er
I egnede til formulering af farmaceutiske præparater, men anfører, at amylose let I
I desintegreres i kontakt med mavesafter. I
I 35 Den foreliggende opfindelse er baseret på den iagttagelse, at glasagtig amylose kan I
I anvendes til positionsspecifik afgivelse af materiale i colon. Dette er et meget I
DK 175257 B1 3 overraskende resultat p.g.a. de tidligere angivelser om, at amylose kan anvendes som enterisk overtræk og dissocierer under de vandige alkaliske betingelser i tyndtarmen.
For at et materiale kan anvendes til at give selektiv afgivelse af en forbindelse i colon kræves der desuden en meget høj grad af selektivitet fx. mellem den forskelligartede 5 gruppe af fordøjelsesenzymer, som findes i maven og tyndtarmen, og de i colon tilstedeværende enzymer. Det er specielt overraskende, at nogen form af amylose er i stand til at modstå de enzymer, der afgives fra pancreas og dog er påvirkelig af dem, som tilvejebringes af den mikrobielle flora i colon.
10 Glasagtig amylose er én af de to former af overvejende amorf amylose, hvor den anden form er en gummiagtig form. Amylose eksisterer i den glasagtige tilstand under glasovergangstemperaturen (Tg). Ved overstigelse af denne temperatur sker der en skarp forøgelse i amylosens varmekapacitet på 0,5 ±0,15 ϋρΛΚΛ (joules pr. gram pr. grad Kelvin). Denne varmekapacitetsforøgelse gør det muligt at identificere Tg og kan 15 måles ved differentiel scanning kalorimetri.
Den særlige Tg for et givet amylosepræparat afhænger af dets renhed og andre egenskaber. Således kan fx. den teoretiske Tg for ren, tør amylose forudsiges til at være 210eC, men dette tal sænkes ved tilstedeværelse af vand: med 10 vægt/vægt-% 20 vand er Tg 80°C og ved 20 vægt/vægt-% vand er den 7eC. Det har vist sig, at a-amylolytiske enzymer ikke let nedbryder glasagtig amylose, og denne virkning ses stadig ved op til 20eC over Tg. Sådanne materialer har vist sig at være tilstrækkeligt uopløselige i vandige medier over pH-området 1 til 9 ved 37°C til ikke væsentligt at blive nedbrudt i maven eller tarmen. De nedbrydes imidlertid af fækale 25 mikroorganismer, som findes i colon.
f I et aspekt tilvejebringer den foreliggende opfindelse således en formulering af en aktiv forbindelse og amylose til forsinket afgivelse. Specielt omfatter et præparat til forsinket afgivelse ifølge opfindelsen en aktiv forbindelse og glasagtig amylose, hvor den 30 glasagtige amylose forsinker afgivelsen af den aktive komponent fra præparatet i et vandig miljø, men tillader afgivelse af den ved eksponering for et enzym, som er i stand til at spalte amylosen.
Som anført går den glasagtige amyloses evne til at give de påkrævede karakteristika 35 med hensyn til forsinket afgivelse ikke tabt straks den glasagtige amylose passerer forbi Tg, og amylose, som er blevet fremstillet i glasagtig tilstand ved temperaturer
I DK 175257 B1 I
I 4 I
I under Tg, kan derfor derefter anvendes ved Tg eller temperaturer lidt over Tg samt I
I ved temperaturer under Tg og fortsat bibeholde sine glasagtige egenskaber. Imidlertid I
I har den glasagtige amylose, der anvendes ifølge opfindelsen, fortrinsvis en Tg på I
I mindst 20°C under den temperatur, ved hvilken præparatet tænkes anvendt. Den I
I 5 endelige test for egnethed af en given amyloseprøve under et sæt givne betingelser er I
I naturligvis dens evne til at modstå hydrolytisk nedbrydning under vandige betingelser, I
I navnlig ved et pH på 1 til 9 og en temperatur på 37°C, og hensigtsmæssigt også I
I modstå enzymatisk nedbrydning i nærvær af de fordøjelsesenzymer, som normalt I
I forekommer i maven og tyndtarmen, men undergå enzymatisk nedbrydning i nærvær I
I 10 af amylosespaltende enzymer som dem, der tilvejebringes af den mikrobielle flora, I
I som normalt forefindes i tyktarmen {se tests beskrevet i eksempel 1). I
I Amylosen kan hensigtsmæssigt blive fremstillet i glasagtig form enten ved dannelse af I
I en gel ud fra en vandig opløsning og efterfølgende tørring af den, eller ved I
I 15 forstøvningstørring. Ved førstnævnte fremgangsmåde er opløsningen I
I hensigtsmæssigt 1,5 til 40 vægt/vægt-% amylose, fortrinsvis 3 til 30 vægt/vægt-%, I
I mere foretrukket 4 til 20 vægt/vægt-% og mest foretrukket 6 til 10 vægt/vægt-%, og I
I den køles hensigtsmæssigt fra 70 til 95°C, fortrinsvis 88 til 92°C, til 0 til 40°C, I
I fortrinsvis 5 til 35°C, og mest foretrukket 10 til 30°C, med en hastighed på 10'3 til I
I 20 105oC/sekund, fortrinsvis 0,1 til 1,0°C/sekund. Generelt sagt bør kølingen finde sted I
I over et tidsrum på timer, fortrinsvis 2 timer eller derunder, frem for dage, for at hindre I
I for omfattende krystallisering, selvom en vis grad af krystallisering er acceptabel, fx. I
I 20% eller navnlig 10% eller mindre. Gelen dannes ved en faseseparation, som I
I frembringer en koncentreret polymerrig fase og en polymerfattig fase. Den polymerrige I
I 25 fase kan indeholde så lidt som fx. 10 vægt/vægt-% vand og således være glasagtig I
I ved stuetemperatur, selvom hele gelen kan indeholde over 90 vægt/vægt-% vand. I
I Hele præparatet kan om nødvendigt eller ønskeligt tørres ved 0 til 160°C, fortrinsvis 20 , I
I til 100°C, og mere foretrukket ved ca. 60°C i luft eller en inert atmosfære, fx. nitrogen, I
I eller i vakuum med henblik på opnåelse af et glasagtigt eller mere glasagtigt produkt. I
I 30 I
I Den tørre glasagtige amylose kan smeltes i form af en plade eller film eller kan først I
I pulveriseres eller granuleres. En sådan smeltning lettes, hvis Tg sænkes med et I
I passende fortyndingsmiddel såsom vand. Den smeltede amylose kan derefter I
I anvendes til overtrækning af præparater af aktiv forbindelse. I
I 35 I
DK 175257 B1 5
Som alternativ sprøjtes en vandig opløsning af amylose, fortrinsvis 1 til 15 vægt/vægt-%, hensigtsmæssigt 2 til 10 vægt/vægt-%, og med fordel ca. 2 til 3 vægt/vægt-%, direkte på en formulering indeholdende en aktiv forbindelse, og får lov til at tørre til den glasagtige form i luft, i en inert atmosfære, fx. nitrogen, eller i vakuum. En yderligere 5 variation er, at den vandige opløsning kan sprøjtes som beskrevet på en passende inert bærer eller i et tilstrækkeligt stort volumen af luft eller inert gas til at danne en glasagtig film eller glasagtige partikler, som derefter smeltes og anvendes til overtrækning af formuleringen af aktiv forbindelse som ovenfor.
10 Generelt sagt bør fugtighedsindholdet i den glasagtige amylose være så lavt som muligt. Det er derfor hensigtsmæssigt, at det ikke overstiger 20 vægt/vægt-% og fortrinsvis er mindre end dette, fx. højst er 10, 5 eller 1 vægt/vægt-%.
Både ved geldannelses- og sprøjteprocessen er det muligt at inkludere dispersioner 15 eller opløsninger af passende aktive forbindelser i selve amyloseopløsningen, således at den resulterende glasagtige form faktisk omfatter medikamentet. Det kan være specielt fordelagtigt at sprøjtestøbe en amyloseopløsning indeholdnede en aktiv forbindelse til dannelse af faste glasagtige pellets.
20 Amylosen kan fremstilles ud fra en hvilken som helst egnet kilde, selvom den fortrinsvis fremstilles ud fra stivelse, fx. komstivelse eller rodknoldstivelse, men specielt stivelse fra bælgfrugter eller -planter, fx. glatfrøet ærtestivelse, hensigtsmæssigt ved fældning fra vandig opløsning som kompleks med en alkohol, fx.
1-butanol, methanol, ethanol, propan-1-ol, propan-2-ol, pentanol, 2-methylbutan-2-oi 25 eller 2-methylbutan-1-ol som beskrevet af Ring et al., Macromolecules, 1985, 18, 182.
Det er hensigtsmæssigt derefter at fjerne alkoholen fra en vandig dispersion af r komplekset ved gennemblæsning af en passende opvarmet inert gas, fx. nitrogen.
Det vil kunne forstås, at tilstedeværelsen af andre materialer i blanding med en 30 glasagtige amylose vil forringe den selektive natur af nedbrydningen af dette materiale, fx. mellem maven og tyndtarmen og tyktarmen. Det foretrækkes derfor, at den glasagtige amylose i det væsentlige er fri for (dvs. højst indeholder 20 vægt-% og fortrinsvis højst 10 eller 5 vægt-%) af noget materiale, som er tilbøjeligt til at blive nedbrudt i maven eller tyndtarmen. Specielt indeholder den glasagtige amylose 35 fortrinsvis højst 10 eller 5 vægt-% amylopektin, fx. 1 eller 2 vægt-% eller mindre, og
I DK 175257 B1 I
I 6 I
hensigtsmæssigt også af ethvert materiale, der indeholder glycosidbindinger af den I
I type, som findes i amylopektin. I
I Det foretrækkes desuden, at den glasagtige amylose ikke indeholder hydroxygrupper i I
I derivatform, og at en eventuelt forekommende derivatisering hensigtsmæssigt har en I
I 5 udstrækning på højst 10% af de tilstedeværende hydroxygrupper, navnlig højst 4 eller I
I 5%, og specielt 1 eller 2% eller mindre. I
En bekvem test for renhed af amylosen tilvejebringes af dens iodbindingsevne ved en I
I standardanalyseprocedure, fx. som beskrevet af Banks et al., Starke, 1971, 23, 118. I
10 Ren uderivatiseret amylose bindes således med iod til et niveau på ca. 19,5 I
I vægt/vægt-% (dvs. 19,5 ± 0,5 vægt/-vægt-%), mens det andet I
I hovedstivelsespolysaccharid, amylopektin, binder mindre end 2,0 vægt/vægt-%, og I
I derivatisering af amylosen vil også reducere denne bindingsevne. Den ifølge I
I opfindelsen anvendte amylose bindes derfor hensigtsmæssigt med iod til et niveau på I
I 15 15,0 ± 0,5 vægt/-vægt-% eller derover, fortrinsvis til et niveau på 18,0 ± 0,5 I
I vægt/vægt-% eller derover, fortrinsvis til et niveau på 19,5 ± 0,5 vægt/vægt/-%. I
I Molekylvægten af den modificerede amylose ifølge opfindelsen kan hensigtsmæssigt I
I være mindst 20.000 g/mol (eller dalton) og er fortrinsvis højere, således at det er I
I 20 fordelagtigt at anvende amylose med en molekylvægt på mindst 100.000, 200.000, I
I 300.000, 400.000 eller 500.000 g/mol afhængigt af de særlige omstændigheder. I
Udtrykket "aktiv forbindelse" anvendes her som betegnelse for et humant eller I
I veterinært medikament eller et desinfektionsmiddel, et insekticid, et acaricid, et I
I 25 herbicid, et plantevækstreguferingsmiddel, et dyreadfærdsmodifikationsmiddel, en I
I deodorant, et farvestof, et kemisk mellemprodukt eller en reaktant, eller en hvilken I
I som helst anden forbindelse, hvis afgivelse man ønsker at forsinke indtil eksponering I
for enzymvirkning, specielt af enzymer hidrørende fra mikroorganismer. Et særligt I
I værdifuldt aspekt af opfindelsen er at tilvejebringe et overtrukket eller på anden måde I
30 beskyttet medikament, som kan administreres oralt til afgivelse i colon som ovenfor I
I omtalt. Udover en sådan terapeutisk anvendelse er opfindelsen også af særlig I
I interesse i diagnostisk sammenhæng, fx. med hensyn til afgivelse af midler såsom I
I kontrastmedier til colon i forbindelse med røntgen- og NMR-afbildningsteknikker. Et I
I alternativt diagnostisk område ligger i afgivelsen af potentielt allergene I
I 35 levnedsmiddelkomponenter til colon for diagnose af allergier. I
DK 175257 B1 7
Blandt andre anvendelsesområder er pesticider såsom et pyrethroid, fx. permethrin, cypermethrin eller deltamethrin, organochlorin eller organophosphat, som kan være overtrukket eller på anden måde beskyttet, til forsinket afgivelse efter eksponering for mikroorganismer i miljøet, fx. jorden. Et desinfektionsmiddel (biocid eller mikrobiocid) , 5 kan holdes inden i et sådant amyloseovertræk i et vandopbevarings- eller behandlingsanlæg og vil kun blive frigjort, når mikroorganismer, fx. fækale mikroorganismer, forefindes i væsentlige mængder. Alternativt kan en advarselsfarve blive frigjort på lignende måde. En yderligere potentiel anvendelse af glasagtig amylose er som bionedbrydelig emballage, og også forskellige forskningsanvendelser 10 af opfindelsen vil kunne forventes.
Det vil kunne forstås, at den aktive forbindelse kan blandes med andre bærermaterialer, som er egnede til den særlige anvendelse. Til terapeutisk anvendelse vil den aktive forbindelse således ofte blive blandet med et eller flere af et 15 volumengivende middel og et smøremiddel, fx. hhv. lactose og magnesiumstearat.
Doser af aktive forbindelser til terapeutisk brug vil være som beskrevet i litteraturen, fx. i ABPI Data Sheet Compendium, eller kan af og til være lavere p.g.a. den mere effektive afgivelse af forbindelsen.
20 Den foretrukne Tg af amylosen vil afhænge af den påtænkte anvendelse af formuleringen. I medicinsk sammenhæng vil Tg hensigtsmæssigt højst være 20°C under 37°C, dvs. højere eller lig med 17eC, og den er fortrinsvis højere end eller lig med ca. 30eC eller mere foretrukket højere end eller lig med ca. 40°C. Til forsinket afgivelse af et pesticid i et tempereret klima vil Tg hensigtsmæssigt overstige 0eC og 25 fortrinsvis overstige ca. 10 eller 20°C.
Amylosens Tg kan bestemmes på forhånd ved regulering af dens vandindhold. Dette kan opnås ved at variere koncentrationen af amyloseopløsningen, som køles eller forstøves, eller ved tørring af den resulterende gel. Tørring har også den virkning at 30 reducere porestørrelsen og dermed gelens permeabilitet, hvilket kan være fordelagtigt.
En fedtagtig eller voksagtig substans såsom carnaubavoks kan også hensigtsmæssigt blive tilsat for at retardere penetrering af vand, hvor dette er ønskeligt.
Udover at give en forsinket afgivelse kan præparaterne af glasagtig amylose ifølge 35 opfindelsen også anvendes til at give en kontrolleret afgivelse af en aktiv forbindelse både i colon og i forskellige andre miljøer. Således vil variation af amylosens fysiske I DK 175257 B1 I 8
I natur, fx. som netop beskrevet, påvirke den hastighed, hvormed amylosen nedbrydes I
I af mikroorganismer. Endvidere kan forskellige partikler af den aktive forbindelse blive I
overtrukket med overtræk af forskellig tykkelse, således at fasevis eller gradueret I
I afgivelse kan opnås som reaktion på en konstant eksponering for mikroorganismer. I
I 5 Den aktuelle tykkelse kan fås ved rutinemæssige og ikke opfinderiske forsøg, men I
I som hjælp kan det angives, at en tykkelse på mindst ca. 10 pm (indbefattende I
I eventuelle andre tilstedeværende overtræk) sædvanligvis er nødvendige for at sikre I
I tilstrækkelig mekanisk styrke. Hvor det er hensigtsmæssigt, kan overtrækket bestå I
I ikke udelukkende af amylose, da den givne natur og placering af amylosen muliggør I
I 10 afgivelse eller eksponering af indholdet under de ønskede omstændigheder. For I
I eksempel kan amylosen give et "vindue" i et inert overtræk, eller den kan give I
I midlertidig styrke til et ellers svagt inert overtræk. Den overtrukne forbindelse ifølge I
I opfindelsen kan overtrækkes yderligere med et konventionelt gelatine- eller enterisk I
I overtræk, eventuelt med en yderligere aktiv forbindelse, indlejret mellem de to I
I 15 overtræk. Man kan således sørge for respektiv medikamentafgivelse såvel i maven I
I og/eller tyndtarmen som i colon. Materialet, der overtrækkes, kan være et faststof eller I
I en vandig eller ikke-vandig væske forudsat blot, at det ikke nedbryder amylosen eller i
I det mindste ikke nedbryder den i nogen uønsket grad. I
I 20 Den glasagtige amylose behøver ikke nødvendigvis at befinde sig som et overtræk i I forhold til den aktive forbindelse for at forsinke dens afgivelse. Som alternativ til at I anvende den til overtrækning kan den glasagtige amylose således blive blandet med I den aktive komponent, hensigtsmæssigt til frembringelse af en matrix, i hvilken den I aktive komponent er fordelt. En sådan sammensætning kan have pulverform elller I 25 pulveret kan være komprimeret til dannelse af en monolith eller et formet faststof.
I Specielt kan partikler af glasagtig amylose komprimeres til en tablet sammen med I partikler af aktiv forbindelse i stedet for at overtrække den aktive forbindelse med den I glasagtige amylose.
I 30 Imidlertid vil den glasagtige amylose og den aktive forbindelse i almindelighed ikke være i ensartet blanding, og i det foretrukne aspekt af opfindelsen vil præparatets I overflade delvis eller fortrinsvis i det væsentlige udelukkende omfatte et lag af I glasagtige amylose, der i det væsentlige er fri for den aktive forbindelse (dvs.
I indeholder 20 vægt-% eller mindre og fortrinsvis 10 eller 5 vægt-% eller mindre).
I 35 DK 175257 B1 9
Eksempel 1
Fremstilling af glasagtig amvtose . 5 Stivelsespelysaccharidet amylose, en i det væsentlige lineær polymer opbygget af a- 1,4-sammenkædet D-glucose, isoleredes fra glatfrøet ærtestivelse og rensedes ved fældning fra vandig opløsning som et kompleks med n-butanol. Den isolerede amylose havde en vægtmiddelmolekylvægt på 500.000 g/mol. Koncentrerede vandige opløsninger af amylose regenereredes fra vandige dispersioner af komplekset ved 10 fjernelse af n-butanolen i en opvarmet nitrogenstrøm. En 7 vægt/vægt-% vandig opløsning af amylosen støbtes som en gelplade, der var 1,1 x 10'3 m tyk, ved hurtig køling af amyloseopløsningen, som befandt sig mellem glasplader, fra 90eC til 20°C.
Gelen fjernedes fra glaspladerne og fik lov til at tørre natten over ved stuetemperatur.
Den resulterende film havde en tykkelse på 6 x 10'5 m.
15
In vitro enzvmnedbrvdnino
En amylosefilm fremstillet som netop beskrevet fandtes at være uopløselig i vandige 20 medier over pH-området 1-9 ved 37°C. Amylosefilmen inkuberedes også ved 37°C i 0,05 M phosphatpuffer (pH 6,9) indeholdende 0,04 vægt/vol-% NaCI sammen med en krystallinsk pancreas α-amylase (25 enheder/mg polysaccharid). Efter en tre dages inkubationsperiode var mindre end 10 vægt-% af filmen gået i opløsning.
25
Mikrobiel nedbrydning in vitro
En amylosefilm fremstillet som netop beskrevet inkuberedes ved 37°C med et blandet fækalt inokulum af mikroorganismer under en carbondioxidatmosfære, idet den 30 indledende densitet af mikroorganismer var 1 x 107/ml. Efter 24 timer havde filmen mistet ca. 50% af sin vægt, og efter 48 timer var filmen desintegreret.
I DK 175257 B1 I
I 10 I
I Eksempel 2 I
I Dannelse af medikament I
I 5 (A) En 3 vægt/vægt-% vandig opløsning af amylose fremstillet som beskrevet i I
i I
I eksempel 1 sprøjtes ved en temperatur på 90°C på en konventionel tabletformulering I
I af sulfasalazin omfattende 50 mg sulfasalazin (4-hydroxy-4'-(2-pyridyl-sulfamoyl)- I
I azobenzen-3-carboxylsyre) i blanding med lactose og magnesiumstearat, og den våde I
I tablet tørres derefter i en opvarmet luftstrøm på 100°C til et fugtighedsindhold på 0,2 I
I 10 vægt/vægt-%. Ca. 50 μΙ opløsning giver en 10 pm tyk film. I
I Til frembringelse af en 10 pm film på en lignende konventionel tabletformulering I
I omfattende 500 mg sulfasalazin kræves 100 pi af samme opløsning. I
I 15 (B) En 3 vægt/vægt-% vandig opløsning af amylose fremstillet som beskrevet i I
I eksempel 1 sprøjtes ved en temperatur på 90°C på en tablet omfattende 500 mg I
I mesalazin (5-aminosalicylsyre) i blanding med lactose og magnesiumstearat, hvorefter I
I den våde tablet tørres i en opvarmet luftstrøm på 100°C til et fugtighedsindhold på 0,2 I
I vægt/vægt-%. I
I 20 I
I (C) En 3 vægt/vægt-% vandig opløsning af amylose fremstillet som beskrevet i I
I eksempel 1 sprøjtes ved en temperatur på 90°C på en tablet indeholdende 20 mg af I
I enten hydrocortison eller prednisolon i blanding med lactose og magnesiumstearat, I
I hvorefter den våde tablet tørres i en opvarmet luftstrøm på 100°C til et I
I 25 fugtighedsindhold på 0,2 vægt/vægt-%. I
Claims (13)
1. Præparat med forsinket afgivelse omfattende en aktiv forbindelse og glasagtig . 5 amylose, hvor den glasagtige amylose forsinker afgivelsen af den aktive komponent fra præparatet i et vandigt miljø med pH 1 til 9 ved 37°C og tillader dens afgivelse ved eksponering for et enzym, der er i stand til at spalte amylosen.
2. Præparat med forsinket afgivelse ifølge krav 1 omfattende en aktiv forbindelse 10 overtrukket med glasagtig amylose.
3. Præparat med forsinket afgivelse ifølge krav 1 og 2 omfattende en aktiv forbindelse i blanding med glasagtig amylose og i form af et pulver eller med monolithisk form. 15
4. Farmaceutisk præparat ifølge krav 1-3 omfattende en fysiologisk aktiv forbindelse og glasagtig amylose, hvor den aktive forbindelse selektivt afgives i colon efter oral administrering af præparatet.
5. Præparat ifølge krav 1-4omfattende en fysiologisk aktiv forbindelse og glasagtig amylose til anvendelse ved terapi eller diagnose.
6. Præparat ifølge et hvilket som helst af de foregående krav, hvori den aktive forbindelse er et medikament til behandling af en sygdom i colon. 25
7. Fremgangsmåde til fremstilling af et præparat med forsinket afgivelse omfattende en aktiv forbindelse med et overtræk af glasagtig amylose, som forsinker afgivelsen af den aktive komponent fra præparatet i et vandigt miljø med pH 1 til 9 ved 37°C og tillader dens afgivelse ved eksponering for et enzym, der er i stand til at spalte 30 amylosen, hvilken fremgangsmåde omfatter, at man enten sprøjter amylose på den aktive forbindelse som en vandig opløsning og derefter tørrer eller smelter glasagtig amylose, påfører den på den aktive forbindelse og køler. 1 Fremgangsmåde til fremstilling af et præparat med forsinket afgivelse 35 omfattende en aktiv forbindelse og glasagtig amylose, som forsinker afgivelsen af den aktive komponent fra præparatet i et vandigt miljø med pH 1 til 9 ved 37°C og tillader I DK 175257 B1 I I 12 I I dens afgivelse ved eksponering for et enzym, der er i stand til at spalte amylosen, I I hvilken fremgangsmåde omfatter, at man komprimerer partikler af glasagtig amylose I I og partikler af den aktive forbindelse sammen med hinanden. I I 5 9. fremgangsmåde til fremstilling af et præparat med forsinket afgivelse I I I omfattende en aktiv forbindelse og glasagtig amylose, som forsinker afgivelsen af den I I aktive komponent fra præparatet i et vandigt miljø med pH 1 til 9 ved 37°C og tillader I I dens afgivelse ved eksponering for et enzym, der er i stand til at spalte amylosen, I I hvilken fremgangsmåde omfatter, at man fremstiller en flydende blanding af I I 10 forbindelsen og amylose og derefter omdanner denne til et fast præparat I I indeholdende glasagtig amylose. I
10. Fremgangsmåde ifølge krav 7, 8 eller 9, hvor den aktive komponent er et I I medikament. I I 15 I
11. Fremgangsmåde ifølge krav 10, hvor medikamentet er til behandling af en I I sygdom i colon. I
12. Anvendelse af en forbindelse, der er virksom til behandling af en sygdom i colon I I 20 sammen med glasagtig amylose ifølge krav 1 til fremstilling af et medikament til brug I I ved behandling af en sådan sygdom. I
13. Anvendelse af en forbindelse med anvendelighed ved diagnose af en sygdom i I I colon sammen med glasagtig amylose ifølge krav 1 til fremstilling af et diagnostisk I I 25 middel til brug ved diagnose af en sådan sygdom. I
14. Anvendelse ifølge krav 12 eller 13, hvor sygdommen er ulcerativ colitis, Crohn's , I I sygdom eller cancer. I 1
30 I
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB888812490A GB8812490D0 (en) | 1988-05-26 | 1988-05-26 | Delayed release formulations |
GB8812490 | 1988-05-26 | ||
PCT/GB1989/000581 WO1989011269A1 (en) | 1988-05-26 | 1989-05-25 | Delayed release formulations |
GB8900581 | 1989-05-25 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DK20290A DK20290A (da) | 1990-01-25 |
DK20290D0 DK20290D0 (da) | 1990-01-25 |
DK175257B1 true DK175257B1 (da) | 2004-07-26 |
Family
ID=10637578
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DK199000202A DK175257B1 (da) | 1988-05-26 | 1990-01-25 | Formuleringer med forsinket afgivelse, fremgangsmåder til fremstilling af sådanne formuleringer og brug af en forbindelse, der er virksom til behandling af en sygdom i colon |
Country Status (13)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5108758A (da) |
EP (1) | EP0343993B1 (da) |
JP (1) | JP2898036B2 (da) |
AT (1) | ATE75936T1 (da) |
CA (1) | CA1339081C (da) |
DE (1) | DE68901494D1 (da) |
DK (1) | DK175257B1 (da) |
ES (1) | ES2037422T3 (da) |
FI (1) | FI99085C (da) |
GB (2) | GB8812490D0 (da) |
GR (1) | GR3004604T3 (da) |
NO (1) | NO179274C (da) |
WO (1) | WO1989011269A1 (da) |
Families Citing this family (70)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5484605A (en) * | 1988-11-25 | 1996-01-16 | Henning Berlin Gmbh Chemie-Und Pharmawerk | Agent for treating chronically inflammatory intestinal diseases |
US5468286A (en) * | 1989-10-25 | 1995-11-21 | National Starch And Chemical Investment Holding Corporation | Enzymatically debranched starches as tablet excipients |
GB8926639D0 (en) * | 1989-11-24 | 1990-01-17 | Agricultural & Food Res | Delayed release formulations |
IL98087A (en) * | 1990-05-04 | 1996-11-14 | Perio Prod Ltd | Preparation for dispensing drugs in the colon |
CA2041774C (en) * | 1990-11-27 | 1994-04-19 | Mircea A. Mateescu | Use of cross-linked amylose as a matrix for the slow release of biologically active compounds |
US5603956A (en) * | 1990-11-27 | 1997-02-18 | Labopharm Inc. | Cross-linked enzymatically controlled drug release |
CA2032385A1 (en) * | 1990-12-17 | 1992-06-18 | Chung Wai-Chiu | Enzymatically debranched starches as tablet excipients |
DE4120918A1 (de) * | 1991-06-25 | 1993-01-07 | Basf Ag | Pulverfoermige praeparate aus einer wasserunloeslichen kernsubstanz und einer schutzhuelle |
NL9201195A (nl) * | 1992-07-03 | 1994-02-01 | Tno | Preparaat voor de gereguleerde afgifte van een werkzame stof en werkwijze ter bereiding van een dergelijk preparaat. |
US5616343A (en) * | 1993-03-25 | 1997-04-01 | Labopharm, Inc. | Cross-linked amylose as a binder/disintegrant in tablets |
IT1265092B1 (it) * | 1993-05-31 | 1996-10-30 | Giuliani Spa | Preparato per uso come integratore alimentare, o dietetico,a rilascio mirato nel colon |
US5514663A (en) * | 1993-10-19 | 1996-05-07 | The Procter & Gamble Company | Senna dosage form |
US6028190A (en) | 1994-02-01 | 2000-02-22 | The Regents Of The University Of California | Probes labeled with energy transfer coupled dyes |
GB9412394D0 (en) | 1994-06-21 | 1994-08-10 | Danbiosyst Uk | Colonic drug delivery composition |
US5691343A (en) * | 1995-03-30 | 1997-11-25 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Use of topical azathioprine to treat inflammatory bowel disorders |
US6166024A (en) * | 1995-03-30 | 2000-12-26 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Use of topical azathioprine and thioguanine to treat colorectal adenomas |
US5811388A (en) * | 1995-06-07 | 1998-09-22 | Cibus Pharmaceutical, Inc. | Delivery of drugs to the lower GI tract |
US5656294A (en) * | 1995-06-07 | 1997-08-12 | Cibus Pharmaceutical, Inc. | Colonic delivery of drugs |
GB9516268D0 (en) | 1995-08-08 | 1995-10-11 | Danbiosyst Uk | Compositiion for enhanced uptake of polar drugs from the colon |
ES2196149T3 (es) * | 1996-05-08 | 2003-12-16 | Craig A Aronchick | Preparaciones purgantes no acuosas para el colon. |
US5879707A (en) * | 1996-10-30 | 1999-03-09 | Universite De Montreal | Substituted amylose as a matrix for sustained drug release |
US6162464A (en) * | 1997-03-31 | 2000-12-19 | Inkine Pharmaceutical, Inc. | Non-aqueous colonic purgative formulations |
US6056954A (en) | 1997-10-31 | 2000-05-02 | New Horizons Diagnostics Corp | Use of bacterial phage associated lysing enzymers for the prophylactic and therapeutic treatment of various illnesses |
US6406692B1 (en) * | 1997-10-31 | 2002-06-18 | New Horizons Diagnostics Corp | Composition for treatment of an ocular bacterial infection |
US6752988B1 (en) | 2000-04-28 | 2004-06-22 | New Horizons Diagnostic Corp | Method of treating upper resiratory illnesses |
US6432444B1 (en) | 1997-10-31 | 2002-08-13 | New Horizons Diagnostics Corp | Use of bacterial phage associated lysing enzymes for treating dermatological infections |
US6423299B1 (en) | 1997-10-31 | 2002-07-23 | Vincent Fischetti | Composition for treatment of a bacterial infection of an upper respiratory tract |
US20030082110A1 (en) * | 1997-10-31 | 2003-05-01 | Vincent Fischetti | Use of bacterial phage associated lysing proteins for treating bacterial dental caries |
US20030129146A1 (en) * | 1997-10-31 | 2003-07-10 | Vincent Fischetti | The use of bacterial phage associated lysing proteins for treating bacterial dental caries |
US6428784B1 (en) * | 1997-10-31 | 2002-08-06 | New Horizons Diagnostics Corp | Vaginal suppository for treating group B Streptococcus infection |
US20030129147A1 (en) * | 1997-10-31 | 2003-07-10 | Vincent Fischetti | Use of bacterial phage associated lysing proteins for treating bacterial dental caries |
US7232576B2 (en) | 1997-10-31 | 2007-06-19 | New Horizons Diagnostics Corp | Throat lozenge for the treatment of Streptococcus Group A |
US6277399B1 (en) | 1997-10-31 | 2001-08-21 | New Horizon Diagnostics Corporation | Composition incorporating bacterial phage associated lysing enzymes for treating dermatological infections |
US20020136712A1 (en) * | 1997-10-31 | 2002-09-26 | Fischetti Vincent | Bacterial phage associated lysing enzymes for the prophylactic and therapeutic treatment of colonization and infections caused by streptococcus pneumoniae |
GB9724186D0 (en) * | 1997-11-14 | 1998-01-14 | British Tech Group | Low temperature coatings |
DE19820529A1 (de) * | 1998-05-08 | 1999-11-11 | Lohmann Therapie Syst Lts | Wirkstoff enthaltende orale und mucosale Zubereitung mit steuerbarer Wirkstofffreisetzung und ihre Verwendung |
US7063837B2 (en) * | 1999-09-14 | 2006-06-20 | New Horizons Diagnostics Corp | Syrup composition containing phage associated lytic enzymes |
US6607748B1 (en) | 2000-06-29 | 2003-08-19 | Vincent Lenaerts | Cross-linked high amylose starch for use in controlled-release pharmaceutical formulations and processes for its manufacture |
EP1174127A1 (en) * | 2000-07-21 | 2002-01-23 | Nederlandse Organisatie Voor Toegepast-Natuurwetenschappelijk Onderzoek Tno | Composition for targeted release of an actvie substance and process for producing such a composition |
WO2002102405A1 (en) * | 2000-11-02 | 2002-12-27 | New Horizons Diagnostics Corporation | The use of bacterial phage associated lytic enzymes to prevent food poisoning |
US20040213765A1 (en) * | 2001-07-13 | 2004-10-28 | Vincent Fischetti | Use of bacterial phage associated lytic enzymes to prevent food poisoning |
WO2005048998A1 (en) * | 2003-11-21 | 2005-06-02 | Commonwealth Scientific & Industrial Research Organisation | G i tract delivery systems |
WO2005065291A2 (en) * | 2003-12-31 | 2005-07-21 | Genzyme Corporation | Enteric coated aliphatic amine polymer bile acid sequestrants |
WO2005105851A1 (en) * | 2004-04-28 | 2005-11-10 | Commonwealth Scientific & Industrial Research Organisation | Starch treatment process |
CA2491665A1 (fr) * | 2004-12-24 | 2006-06-24 | Louis Cartilier | Formulation de comprime pour liberation soutenue de principe actif |
GB0607534D0 (en) | 2006-04-13 | 2006-05-24 | Univ London Pharmacy | Colonic drug delivery formulation |
US8969514B2 (en) | 2007-06-04 | 2015-03-03 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases |
US7879802B2 (en) | 2007-06-04 | 2011-02-01 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders |
EP3239170B1 (en) | 2008-06-04 | 2019-03-20 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders |
EP3241839B1 (en) | 2008-07-16 | 2019-09-04 | Bausch Health Ireland Limited | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders |
ES2586135T3 (es) | 2010-02-23 | 2016-10-11 | Da Volterra | Formulaciones para el suministro oral de adsorbentes en el intestino |
JP6005636B2 (ja) | 2010-07-06 | 2016-10-12 | グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング | Gaba類似体及びオピオイドを含む新規胃内滞留型剤形 |
EP2425826A1 (en) * | 2010-09-01 | 2012-03-07 | Disphar International B.V. | Mesalazine tablet having improved dissolution |
US9616097B2 (en) | 2010-09-15 | 2017-04-11 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use |
CA3107450A1 (en) | 2012-03-29 | 2013-10-03 | Therabiome, Llc | Gastrointestinal site-specific oral vaccination formulations active on the ileum and appendix |
HUE036187T2 (hu) | 2012-04-30 | 2018-06-28 | Tillotts Pharma Ag | Késleltetett leadású gyógyszerkészítmény |
US9545446B2 (en) | 2013-02-25 | 2017-01-17 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Agonists of guanylate cyclase and their uses |
JP6464142B2 (ja) | 2013-03-14 | 2019-02-06 | セラバイオーム,エルエルシー | プロバイオティクス生物及び/又は治療剤の標的化胃腸管デリバリー |
CA2905435A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-25 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders |
US9708367B2 (en) | 2013-03-15 | 2017-07-18 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Agonists of guanylate cyclase and their uses |
EP3054969B1 (en) | 2013-10-10 | 2021-03-10 | Bausch Health Ireland Limited | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of opioid induced dysfunctions |
UA117260C2 (uk) | 2013-10-29 | 2018-07-10 | Тиллоттс Фарма АГ | Лікарський препарат з відстроченим вивільненням |
AR101476A1 (es) | 2014-08-07 | 2016-12-21 | Acerta Pharma Bv | Métodos para tratar cánceres, enfermedades inmunes y autoinmunes, y enfermedades inflamatorias en base a la tasa de ocupación de la tirosin quinasa de bruton (btk) y a la tasa de resíntesis de la tirosin quinasa de bruton (btk) |
EP3359158A4 (en) | 2015-09-29 | 2019-05-08 | Prodrugxtend PTY Ltd | FORMULATIONS AND METHODS OF TREATMENT NEWS |
JP2019506383A (ja) | 2016-01-11 | 2019-03-07 | シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 潰瘍性大腸炎を治療するための製剤および方法 |
EP3662900A1 (en) | 2018-12-07 | 2020-06-10 | Tillotts Pharma AG | Colonic drug delivery formulation |
EP3662902A1 (en) | 2018-12-07 | 2020-06-10 | Tillotts Pharma AG | Colonic drug delivery formulation |
EP3662898A1 (en) | 2018-12-07 | 2020-06-10 | Tillotts Pharma AG | Solid composition comprising mesalazine |
EP3662901A1 (en) | 2018-12-07 | 2020-06-10 | Tillotts Pharma AG | Delayed release drug formulation comprising an outerlayer with an enzymaticyaaly degradable polymer, its composition and its method of manufacturing |
WO2022101269A1 (en) | 2020-11-13 | 2022-05-19 | Da Volterra | Formulations and dosage regimen for oral delivery of adsorbents in the gut |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1072795A (en) * | 1963-08-28 | 1967-06-21 | Eastman Kodak Co | Solid composition containing fat-soluble vitamins and processes for making it |
US3499962A (en) * | 1967-08-24 | 1970-03-10 | Nat Starch Chem Corp | Encapsulation of water insoluble materials |
BG46154A3 (en) * | 1983-02-18 | 1989-10-16 | Warner Lambert Co | Method for preparing of capsules |
JPS6124516A (ja) * | 1984-07-12 | 1986-02-03 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | 持続性錠剤 |
US4755397A (en) * | 1986-12-24 | 1988-07-05 | National Starch And Chemical Corporation | Starch based particulate encapsulation process |
US4911952A (en) * | 1987-07-10 | 1990-03-27 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of Agriculture | Encapsulation by entrapment within matrix of unmodified starch |
KR100585099B1 (ko) * | 2003-08-13 | 2006-05-30 | 삼성전자주식회사 | 적층형 메모리 모듈 및 메모리 시스템. |
-
1988
- 1988-05-26 GB GB888812490A patent/GB8812490D0/en active Pending
-
1989
- 1989-05-25 US US07/438,488 patent/US5108758A/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-05-25 JP JP1505660A patent/JP2898036B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1989-05-25 DE DE8989305318T patent/DE68901494D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1989-05-25 GB GB8912048A patent/GB2220350B/en not_active Revoked
- 1989-05-25 WO PCT/GB1989/000581 patent/WO1989011269A1/en active IP Right Grant
- 1989-05-25 AT AT89305318T patent/ATE75936T1/de not_active IP Right Cessation
- 1989-05-25 EP EP89305318A patent/EP0343993B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-05-25 CA CA000600598A patent/CA1339081C/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-05-25 ES ES89305318T patent/ES2037422T3/es not_active Expired - Lifetime
-
1990
- 1990-01-25 DK DK199000202A patent/DK175257B1/da not_active IP Right Cessation
- 1990-01-25 FI FI900410A patent/FI99085C/fi not_active IP Right Cessation
- 1990-01-25 NO NO900356A patent/NO179274C/no not_active IP Right Cessation
-
1992
- 1992-05-14 GR GR920400904T patent/GR3004604T3/el unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
NO900356D0 (no) | 1990-01-25 |
JPH03505448A (ja) | 1991-11-28 |
DK20290A (da) | 1990-01-25 |
EP0343993B1 (en) | 1992-05-13 |
FI900410A0 (fi) | 1990-01-25 |
NO179274B (no) | 1996-06-03 |
GB2220350B (en) | 1991-09-04 |
NO900356L (no) | 1990-01-25 |
US5108758A (en) | 1992-04-28 |
GB2220350A (en) | 1990-01-10 |
FI99085B (fi) | 1997-06-30 |
WO1989011269A1 (en) | 1989-11-30 |
ATE75936T1 (de) | 1992-05-15 |
NO179274C (no) | 1996-09-11 |
EP0343993A1 (en) | 1989-11-29 |
GB8812490D0 (en) | 1988-06-29 |
GB8912048D0 (en) | 1989-07-12 |
FI99085C (fi) | 1997-10-10 |
DE68901494D1 (de) | 1992-06-17 |
GR3004604T3 (da) | 1993-04-28 |
CA1339081C (en) | 1997-07-29 |
JP2898036B2 (ja) | 1999-05-31 |
DK20290D0 (da) | 1990-01-25 |
ES2037422T3 (es) | 1995-04-01 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DK175257B1 (da) | Formuleringer med forsinket afgivelse, fremgangsmåder til fremstilling af sådanne formuleringer og brug af en forbindelse, der er virksom til behandling af en sygdom i colon | |
US5294448A (en) | Delayed release formulations | |
EP1030655B1 (en) | Low temperature coatings | |
CN100352509C (zh) | 用于控释药物制剂的交联高直链淀粉的淀粉及其制备方法 | |
US20060093668A1 (en) | Melt granulated composition and modified release dosage form prepared from said composition | |
US4970081A (en) | Controlled-release, low-dose aspirin formulation and method of treating vascular occlusive disease therewith | |
JP2001520986A (ja) | 放出制御処方 | |
KR20020063978A (ko) | 장용성 유산균 미세과립 조성물 및 이의 제조방법 | |
CA2223281A1 (en) | Alkalinizing potassium salt controlled release preparations | |
EP0377439B1 (en) | Controlled-release, low-dose aspirin | |
AU671651B2 (en) | A drug delivery device and a method of making such device | |
US20090285863A1 (en) | Coating Composition Comprising Starch | |
WO1997034932A2 (en) | Compositions containing starch excipients | |
KHAZIM et al. | Formulation of probiotics loaded granules of 5-Amino salicylic acid for colon targeting drug delivery system | |
JPH08143463A (ja) | 腸内有用細菌含有錠剤 | |
JPH02174727A (ja) | 腸溶性被膜 | |
Bali et al. | COMPARATIVE STUDY OF ENTERIC COAT POLYMERS IN DELAYED RELEASE SULFASALAZINE TABLET | |
Ahmed | Designing of Non-Steroidal Anti Inflammatory Biodegradable Drug Implants | |
CN101495104A (zh) | 含有淀粉的包衣组合物 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PUP | Patent expired |