JP2898036B2 - 遅延放出性製剤 - Google Patents

遅延放出性製剤

Info

Publication number
JP2898036B2
JP2898036B2 JP1505660A JP50566089A JP2898036B2 JP 2898036 B2 JP2898036 B2 JP 2898036B2 JP 1505660 A JP1505660 A JP 1505660A JP 50566089 A JP50566089 A JP 50566089A JP 2898036 B2 JP2898036 B2 JP 2898036B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
amylose
active compound
disease
vitreous
colon
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
JP1505660A
Other languages
English (en)
Other versions
JPH03505448A (ja
Inventor
オールウッド，マイケル・チャールズ
アーチャー，デービッド・ブライアン
リング，スティーヴン・ゴードン
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
AGURIKARUCHURARU ANDO FUUDO RISAACHI KAUNSHIRU
Original Assignee
AGURIKARUCHURARU ANDO FUUDO RISAACHI KAUNSHIRU
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by AGURIKARUCHURARU ANDO FUUDO RISAACHI KAUNSHIRU filed Critical AGURIKARUCHURARU ANDO FUUDO RISAACHI KAUNSHIRU
Publication of JPH03505448A publication Critical patent/JPH03505448A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP2898036B2 publication Critical patent/JP2898036B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Detergent Compositions (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は遅延放出性製剤（delayed release formulat
ions）、特に遅延放出性が被膜によるものに関する。
“被膜”という語はここでは固体支持体に対する被膜、
ならびに流体および／または固体を内包するカプセルを
も包含し、“被膜された”という語も同様に用いられ
る。
多くの場合、有効物質があらかじめ定められた期間後
に初めて、または環境の変化後に初めて被膜から放出さ
れるべく有効物質を被膜することが望ましい。たとえば
殺虫薬を10μｍのポリウレア−ポリアミド被膜内にマイ
クロカプセル化し、これが表面に付与された場合、徐々
に分解し、これにより徐々に農薬（pesticide）を放出
する。医療の分野では胃を通過すべく被覆された薬剤を
経口投与し、この被覆された物質が小腸に達した時点で
初めて薬剤を放出しうることが特に有利である。この種
の被膜は“腸溶”コーティングと呼ばれ、胃内容物は酸
性であり、腸内容物はアルカリ性であるという事実を利
用して、配合するのが比較的容易である。
より困難な課題は、胃および小腸双方の内容物を通り
抜け、その物質が大腸すなわち結腸（colon）に達した
時点で初めて有効成分を放出する被覆薬剤を提供するこ
とである。
結腸の多くの疾患、たとえば潰瘍性結腸（大腸）炎
（ulcerative colitis）およびクローン病（Crohn′s d
isease）、ならびに恐らく結腸の癌も、治療薬の部位特
異性デリバリー（site-specific delivery）を行うこと
ができれば、より良く治療できるであろう。治療薬には
コルチコステロイド、たとえばヒドロコルチゾンおよび
プレドニゾロン、メサラジン（mesalazine）、ビソコジ
ル（bisocodyl）、フェノールフタレイン、レイン、ス
ルファサラジン（sulphasalazine）、コレスチルアミン
（cholestyramine）ならびにアザチオプリンが含まれ
る。経口治療剤はほとんどなく、直腸を経由する投与は
清潔でなく、かつ比較的高価である。結腸疾患の治療の
ための薬物を腸溶コーティングに封入した場合、小腸か
らの薬物の吸収はきわめて急速であり、少量の薬物が目
的の作用部位に達するにすぎない。部位特異性放出が得
られれば、必要な用量はより少なくなり、望ましくない
副作用も減少するであろう。
薬物が放出される前に結腸にデリバリーされることが
望まれる状況は、結腸の疾患の治療以外にもある。たと
えば関節炎など一定の状態では回腸における薬物の放出
が問題を起こす可能性があり、緩下薬および下痢止め薬
は結腸において選択的に放出されることが望ましい。他
の薬剤もそれらの吸収特性に応じてこの種の放出形態が
有利である場合がある。
結腸への部位特異性放出に関して多数の方法が示唆さ
れた。たとえばステロイド系薬物のグリコシド誘導体は
胃および小腸においてわずかしか吸収されないが、大腸
においては微生物の作用によって放出されると報告され
ている［フレンドおよびチャン（Friend,D.R.and Chan
g,G.W.）,J.Med.Chem.,1984,27,261］。さらにペプチド
系薬物を、アゾ芳香族基で架橋したポリマーにより被覆
すると薬物が胃および小腸内で消化されるのが防止され
るが、大腸内では常在微生物そう（叢）の作用によりア
ゾ結合の還元が行われるため薬物が放出されると報告さ
れている［サフロンら（Saffron,M.et.al.）,Science,1
986,233,1081］。
本発明者らは、特定の種類のアミロース被膜が結腸に
おける部位特異生放出の目的に特に好適であることを見
出した。長年、デンプンはほとんど完全にα−アミラー
ゼ−小腸に存在する消化酵素−により分解されると考え
られていたが、最近食品についての研究に関する報文中
に、デンプンの一部は結腸に達するまで分解しないこと
が報告されている［イングリストおよびカミングス（En
glyst and Cummings）,Cereals in a European Contex
t,モルトン（Morton）偏、食品化学および技術に関する
第１回欧州会議、英国チチェスター・エリス・ハーウッ
ド、1987年221頁）First European Conference on Food
Science and Technology,Ellis Harwood,Chichester,E
ngland,1987,page221）、ならびにリングら（Ring et a
l）,Food Chemistry.1988,28,97］。
しかしデンプン材料を医療関係に用いることに関する
報文には、アミロースは腸溶コーティングとして作用
し、すなわち胃内では解離しないが、小腸で解離すると
報告されている。たとえばワーグナーら（Wagner et a
l）,J.Am.Pharm.Assoc.,1959,48,244には、デンプンお
よびアミロースのアセテート フタレート誘導体が腸溶
コーティングとして用いるのに適していることを示し、
ラングロイスおよびワーゴナー（Langlois and Wagone
r），、“アミロースの調製および作用”、“Starch Ch
emistry and Technology",Vol.II,編者ホイッスラーお
よびパッシャル（R.L.Whistler and E.F.Paschall）、
アカデミック・プレス、1965年、451頁には、アミロー
スおよびその誘導体が薬剤組成物の配合に適しているこ
とが示されているが、アミロースは胃液と接触した際に
容易に崩解すると述べられている。
本発明は、ガラス質アミロースを結腸への物質の部位
特異性デリバリーに使用しうるという知見に基づく。ア
ミロースは腸溶コーティングとして使用でき、小腸の水
性アルカリ性条件下で解離するという従来の示唆がある
ので、これはきわめて予想外の結果である。さらに、化
合物を結腸内に選択的に放出するために用いられる材料
は、胃および小腸に存在する多様な群の酵素と結腸に存
在する酵素との間できわめて大きな選択度が要求され
る。いずれかの形のアミロースが膵臓から放出される酵
素には抵抗しうるが、結腸の微生物そうにより供給され
るものには感受性であることは、特に予想外である。
ガラス質アミロースは主として非晶質アミロースの２
形態のうちの一方であり、他方はゴム状である。アミロ
ースはガラス転移温度（Tg）以下ではガラス態で存在す
る。この温度を通過して上昇すると、アミロースの熱容
量が急激に0.5±0.15Jg-1K-1（ジュール/g/゜K）増大す
る。この熱容量増大によってTgを同定することができ、
これは差動走査熱量計（defferential scanning calori
metry）により測定される。
［Tg値を求める方法の例、およびこの種の方法に関す
るこれまでの参考文献はオーフォードら（Orford et a
l）,Int.J.Biol.Macromol.,198911,91.に示されてい
る］。
個々のアミロース調製物のTgはその純度その他の特性
に依存する。たとえば純粋な乾燥アミロースのTgは210
℃であると予想されるが、水の存在はこの値を降下させ
る。すなわち水10％W/WではTgは80℃であり、水20％W/W
では７℃である。α−アミロース溶解酵素がガラス質ア
ミロースを容易には分解せず、この効果はTgより20℃ま
で高い温度においてもなお明瞭であることが見出され
た。この種の材料はpH範囲１〜９にわたって37℃で、胃
または腸において有意には分解されないのに十分なほど
水性媒質に不溶性であることが認められた。しかしそれ
らは結腸内に存在する糞便微生物によって分解される。
従って本発明は一観点においては、有効化合物および
アミロースの遅延放出性配合物を提供する。特に本発明
による遅延放出性組成物は有効化合物およびガラス質ア
ミロースからなり、ガラス質アミロースは水性環境では
有効成分が組成物から放出されるのを遅延させるが、ア
ミロースを開裂しうる酵素に暴露された際にはその放出
を可能にする。
前記のように、ガラス質アミロースが要求される遅延
放出性を与える能力はガラス質アミロースがTgを通過し
て直ちに失われるのではなく、従ってTg未満の温度でガ
ラス質状態で調製されたアミロースはTgまたはTgよりわ
ずかに高い温度でも、Tg未満の温度におけると同様に利
用される。しかし本発明に用いられるガラス質アミロー
スは、組成物の使用が意図される温度よりちょうど20℃
低いTgをもつことが好ましい。一定の条件下におけるア
ミロースの特定の試料の適性についての最終試験は、も
ちろんそれが水性条件下で、特にpH1〜９、および37℃
の温度で加水分解に抵抗し、かつ好都合には胃および小
腸において普通生じる消化酵素の存在下では酵素分解に
抵抗するが、大腸に普通存在する微生物そう（mecrobia
l flora）により供給されるアミロース開裂酵素の存在
下では酵素分解を受ける能力である。（例１に記載の試
験を参照されたい）。
アミロースは水溶液からゲルを調製し、次いでこれを
乾燥させることによって、または噴霧乾燥によって、容
易にガラス状で調製される。前者の方法では、溶液は適
宜アミロース1.5〜40％W/W、好ましくは３〜30％、より
好ましくは４〜20％、きわめて好ましくは６〜10％であ
り、適宜70〜95℃、好ましくは88〜92℃から０〜40℃、
好ましくは５〜35℃、きわめて好ましくは10〜30℃ま
で、10-3〜105℃／秒、好ましくは0.1〜1.0℃／秒の速
度で冷却される。過度の結晶化を防ぐために−ただしあ
る程度の、たとえば20％または特に10％もしくはそれ以
下の結晶化は許容されるが−、一般に冷却は数日間では
なく数時間、好ましくは２時間以下にわたって行われる
べきである。相分離によってゲルが形成され、これによ
って濃厚なポリマーに富む相およびポリマーに乏しい相
が生じる。ゲル全体は90％W/W以上の水を含有するであ
ろうが、ポリマーに富む相はたとえば10％W/Wの水しか
含まないので、室温でガラス質である。ガラス質または
よりガラス質の製品を得るために必要な場合、または望
ましい場合、調製物全体を０〜160℃、好ましくは20〜1
00℃、より好ましくは約60℃で空気中、または不活性雰
囲気たとえば窒素中で、または真空中で、乾燥させるこ
とができる。
乾燥したガラス質アミロースをスラブもしくはフィル
ム状に融解するか、またはまず粉砕もしくは顆粒化す
る。Tgが適切な希釈剤、たとえば水によって降下してい
る場合、この融解は助成される。次いで、融解したアミ
ロースを用いて有効化合物の調製物を被覆することがで
きる。
あるいはアミロースの水溶液、好ましくは１〜15％、
適切には２〜10％、有利には約２〜３％W/Wのものを、
有効化合物を含有する配合物に直接吹付け、空気中、不
活性雰囲気たとえば窒素中、または真空中で乾燥させ
て、ガラス状にする。他の変法は、前記のように水溶液
を適宜な不活性支持体上に、または十分に大きな容量の
空気もしくは不活性ガラス中へ噴霧してガラス質フィル
ムまたはガラス質粒子を形成し、次いでこれを溶融して
前記に従って有効化合物の配合物を被覆するのに用いる
ものである。
一般にガラス質アミロースの水分はできるだけ低くす
べきである。従って、これは20％（W/W）を越えず、好
ましくはこれ以下であり、たとえば10.5または２％（W/
W）以下であることが好都合である。
ゲル形成法および噴霧法の双方において、適宜な有効
化合物の分散液または溶液をアミロース溶液自体に含有
させることもでき、従って得られるガラス質のものは実
際に薬物を含む。有効化合物を含有するアミロース溶液
と射出成形して固形ガラス質ペレットを形成することも
特に有利である。
アミロースはいかなる適切な原料からも調製できる
が、好ましくはデンプン、たとえば穀物デンプンもしく
は塊茎デンプン、特に豆類から得られるデンプン、たと
えばsmooth-seeded peaと呼ばれるエンドウ豆のデンプ
ンより、水溶液からアルコール類、たとえば１−ブタノ
ール、メタノール、エタノール、プロパン−１−オー
ル、プロパン−２−オール、ペンタノール、２−メチル
ブタン−２−オールまたは２−メチルブタン−１−オー
ルとの複合体として沈澱させることにより調製するのが
好都合である−リング（Ring）ら、Macromolecules,198
5,18,182.次いでこの複合体の水性分散液から適宜な加
熱不活性ガス、たとえば窒素の吹込みによりアルコール
類を容易に除去することができる。
他の物質がガラス質アミロースと混合した状態で存在
することは、胃および小腸と、大腸との間におけるこの
物質の選択的分解性を損うであろうということは自明で
あろう。従ってガラス質アミロースは胃または小腸にお
ける消化を受けやすい物質を実質的に含まない（すなわ
ち20重量％以下、好ましくは10または５重量％以下しか
含まない）ことが好ましい。特にガラス質アミロースは
アミロペクチン、および好ましくはアミロペクチン中に
見られるグルコシド結合を含むいずれかの物質の含量が
10または５重量％以下、たとえば１または２％以下であ
ることが好ましい。
さらに、ガラス質アミロースが誘導体の形のヒドロキ
シ基を含まないことが好ましく、いずれかの誘導体が存
在する場合、これは存在するヒドロキシ基の10％以下、
特に４または５％以下、特に１または２％以下であるこ
とが好ましい。
アミロースの純度に関する簡便な試験法はたとえば、
バンクスら（Banks et al）,Starke,1971,23,118に記載
の標準アッセイ法においてそのヨウ素結合能により得ら
れる。たとえば純粋な、誘導体化されていないアミロー
スはヨウ素を約19.5％w/w（すなわち19.5±0.5％w/w）
結合する。一方、他の主要なデンプン多糖類、アミロペ
クチンは2.0％W/W以下を結合し、アミロースの誘導体化
によってもこの結合能は低下するであろう。従って本発
明に用いられるアミロースはヨウ素を15.0％±0.5％w/w
以上、好ましくは18.％±0.5％w/w以上、特に19.5±0.5
％w/wの水準まで結合することが好都合である。
本発明の改質アミロースの分子量は少なくとも20000g
/モル（またはダルトン）、好ましくはこれ以上である
ことが好都合であり、従って個々の状況に応じて少なく
とも100000,200000,300000,400000または500000g/モル
の分子量をもつアミロースを用いることが有利である。
“有効化合物（active compound）”という語はここ
ではヒトもしくは動物用医薬、または消毒薬、殺虫剤、
だに駆除剤、除草剤、植物成長調節剤、動物行動調整薬
（animal behaviour modifier）、脱臭剤、色素、化学
的中間体もしくは反応体、その他、酵素の作用、特に微
生物に由来する酵素による作用を受けるまで放出を遅延
させたい化合物をいずれも表わす。本発明の特に有用な
観点は、前記のように結腸内で放出させるために経口投
与しうる被覆された、または他の形で保護された薬剤を
提供することである。この種の治療用のほかに本発明は
診断の分野で、たとえば造影剤などの薬剤を結腸にデリ
バリーし、Ｘ線およびNMR画像形成技術と組合わせる際
にも特に重要である。他の診断領域は、アレルギーの診
断のためにアレルギー性食品成分と思われるものを結腸
にデリバリーすることにある。
他の利用分野は農薬、たとえばピレスロイド系、たと
えばパーメスリン（permethrin）、サイパーメスリン
（cypermethrin）もしくはデルタメスリン（deltamethr
in）、有機塩素系または有機リン系に関するものであ
り、これらを環境内で、たとえば土壌中で微生物の作用
を受けたのち遅延放出するために被膜その他の形で保護
することができる。消毒薬（生物駆除薬または微生物駆
除薬）をアミロース被膜などの内部に保持した状態で貯
水または水処理プラントに用いると、微生物、たとえば
糞便微生物が有意量存在した場合にのみそれが放出され
るであろう。あるいは同様な様式で警告用色素を放出さ
せることができる。ガラス質アミロースの他の利用可能
性は生物分解性包装材料であり、各種の研究用途も本発
明に包含される。
有効化合物をその個々の用途に適した他のキャリヤー
材料と混合しうることは自明であろう。たとえば治療用
に関しては有効化合物はしばしば１種または２種以上の
増量剤および滑剤、たとえばそれぞれ乳糖またはステア
リン酸マグネシウムと混合されるであろう。治療用有効
化合物の用量は文献、たとえばABPIデータ・シート・コ
ンペンディウムに示されたとおりであるか、または化合
物のデリバリーがより有効であるため、時にはそれより
少ないであろう。
アミロースの好ましいTgはその配合物の目的とする用
途に依存するであろう。ヒトおよび動物用医薬の分野で
はTgは37℃より20℃以上低くはない、すなわち17℃以上
であることが好都合であり、好ましくは約30℃以上、よ
り好ましくは約40℃以上である。気候温度下で殺虫薬を
遅延放出するためにはTgは０℃を越えること、好ましく
は約10または20℃を越えることが好都合であろう。
アミロースのTgはそれに含まれる水の量を制御するこ
とによりあらかじめ定めることができる。これはアミロ
ース溶液の濃度を変え、これを冷却または噴霧し、得ら
れたゲルを乾燥することにより達成できる。乾燥は細孔
寸法を低下させ、従ってゲルの透過性を低下させる効果
をもち、従って有利であろう。
所望により水の浸透を遅延させるために脂肪またはろ
う質物質、たとえばカルナバろう（carnauba wax）を添
加してもよい。
遅延放出のほかに、本発明のガラス質アミロース組成
物は結腸内および他の各種環境内双方における有効化合
物の制御放出（controlled release）を与えるためにも
利用できる。たとえば上記のようにアミロースの物理的
性質の変更は、微生物によるアミロースの代謝速度に影
響を与えるであろう。さらに粒径の異なる有効化合物に
異なる厚さのコーティングを施し、これにより微生物へ
の接触暴露に応答して段階的放出（phased release）ま
たは徐放（gradual release）を達成することができ
る。実際の厚さは型にはまった（routine）、発明力を
要しない実験によって求められるが、参考として、適切
な機械的強度を保証するためには通常は少なくとも約10
μｍ（存在する他のいずれかの被膜を含めて）の厚さが
必要であると指示できる。被膜は適宜、全体としてアミ
ロースから構成されなくてもよい。アミロースの性質お
よび配置を付与することにより目的環境下で内容物を放
出または露出させることができるからである。たとえば
アミロースは不活性被膜中に“窓”を与えるか、または
それ自体では弱い被膜に一時的な強度を与えるものでも
よい。本発明の被覆された配合物は通常のゼラチンまた
は腸溶コーティングでさらに被覆されてもよく、所望に
よりこれら２種の被膜間に他の有効化合物が挿入されて
いてもよい。こうして胃および／または小腸内、ならび
に結腸においてそれぞれ薬物を放出させることができ
る。被覆される物質は、アミロースを分解しないか、ま
たは少なくとも望ましくない速度で分解することのない
限り、固体、または水性もしくは非水性の液体のいずれ
であってもよい。
ガラス質アミロースは有効化合物の放出を遅延させる
ためには必ずしもそれに対する被膜として配置される必
要はない。たとえば被膜中に使用することに対する別形
態として、ガラス質アミロースを有効成分と混合し、好
ましくは有効化合物が全体に分散したマトリックスを調
製してもよい。この種の組成物は粉末状であってもよ
く、または圧縮されてモノリス（monolith）もしくは成
形固体を形成してもよい。特に有効化合物をガラス質ア
ミロースで被覆する代わりに、ガラス質アミロース粒子
を有効化合物粒子と共に圧縮して錠剤とすることができ
る。
しかし一般にガラス質アミロースおよび有効化合物は
均質な混合物ではなく、本発明の好ましい観点において
は組成物の表面は一部または好ましくは実質的に全体
が、有効化合物を実質的に含まない（すなわち含量が20
重量％以下、好ましくは10または５重量％以下である）
ガラス質アミロースの層からなる。
例1:ガラス質アミロースの調製 デンプン多糖類であるアミロース−α−1,4−結合Ｄ
−グルコースからなる本質的に線状のポリマー−をsmoo
th-seededpeaと呼ばれるエンドウ豆のデンプンから単離
し、水溶液からｎ−ブタノールとの複合体として沈澱さ
せることにより精製した。単離されたアミロースは重量
平均分子量500,000g/モルであった。複合体の水性分散
液から加熱窒素気流中でｎ−ブタノ−ルを除去すること
により、濃厚なアミロース水溶液が再生された。７％W/
Wアミロース水溶液をガラス板間に保持した状態で90℃
から20℃に急冷することにより、厚さ1.1×10-3mのゲル
スラブとして流延した。このゲルをガラス板から取出し
て室温で一夜乾燥させた。得られたフィルムは６×10-5
mの厚さを備えていた。
インビトロ酵素消化 上記により製造されたアミロース フィルムは水性媒
質中でpH範囲１〜９にわたって37℃で不溶性であること
が認められた。このアミロース フィルムを37℃で、0.
04％W/V・NaClを含有する0.05Mリン酸緩衝液（pH6.9）
中において、結晶質膵液α−アミラーゼ（25単位/mg・
多糖類）と共にインキュベートした。３日間のインキュ
ベーション期間後に可溶化されたフィルムは10重量％以
下であった。
インビトロ微生物消化 上記により製造されたアミロース フィルムを37℃
で、混合糞便微生物接種物と共に二酸化炭素雰囲気下に
インキュベートした。微生物の初期濃度は１×107個/ml
であった。24時間後にフィルムはその重量の約50％を失
い、48時間後にはフィルムは崩解した。
例2:薬剤製造 （Ａ）例１により調製された３％W/Wアミロース水溶液
を90℃の温度で、乳糖およびステアリン酸マグネシウム
と混合した50mgのスルファサラジン［４−ヒドロキシ−
４′−（２−ピリジル−スルファモイル）−アゾベンゼ
ン−３−カルボン酸］からなる通常のスルファサラジン
錠剤上に吹付け、この湿った錠剤を次いで100℃の加熱
空気流中で、水分0.2％W/Wとなるまで乾燥させた。約50
μｌの溶液から厚さ10μｍのフィルムが得られた。
500mgのスルファサラジンからなる同様な通常の錠剤
上に10μｍのフィルムを施すためには、同一の溶液100
μｌが必要である。
（Ｂ）例１により調製された３％W/Wアミロース水溶液
を90℃の温度で、乳糖およびステアリン酸マグネシウム
と混合した500mgのメサラゾン（５−アミノサリチル
酸）からなる錠剤上に吹付け、この湿った錠剤を次いで
100℃の加熱空気流中で水分0.2％W/Wとなるまで乾燥さ
せた。
（Ｃ）例１により調製された３％W/Wアミロース水溶液
を90℃の温度で、乳糖およびステアリン酸マグネシウム
と混合した20mgのヒドロコルチゾンまたはプレドニソロ
ンからなる錠剤上に吹付け、この湿った錠剤を次いで10
0℃の加熱空気流中で水分0.2％W/Wとなるまで乾燥させ
た。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 オールウッド，マイケル・チャールズ イギリス国ケンブリッジ シービー１・ ５イーエイチ，フルボーン，ザ・チェリ ー・オーチャード ４ (72)発明者 アーチャー，デービッド・ブライアン イギリス国ノーウィッチ エヌアール ９・３エイイー，リトル・メルトン，ス クール・レーン，オールド・ポスト・オ フィス・コテージ （番地なし) (72)発明者 リング，スティーヴン・ゴードン イギリス国ノーウィッチ エヌアール ９・３ジェイジー，ヒーザーセット，ホ ワイトゲーツ・クローズ ６ (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) A61K 47/36,9/16,9/62

Claims (17)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】有効化合物およびガラス質アミロースから
    なり、ガラス質アミロースがpH1〜９の水性環境で37℃
    において組成物からの有効成分の放出を遅延させ、アミ
    ロースを開裂しうる酵素に暴露された際には有効成分の
    放出を可能にする、遅延放出性組成物。
  2. 【請求項２】ガラス質アミロースで被覆された有効化合
    物からなる遅延放出性組成物。
  3. 【請求項３】ガラス質アミロースと混合された有効化合
    物からなり、粉末状またはモノリス状である、遅延放出
    性組成物。
  4. 【請求項４】生理学的に有効な化合物およびガラス質ア
    ミロースからなり、有効化合物が組成物の経口投与後に
    結腸内へ選択的に放出される薬剤組成物。
  5. 【請求項５】生理学的に有効な化合物およびガラス質ア
    ミロースからなる、治療用または診断用組成物。
  6. 【請求項６】有効化合物が結腸の疾患を治療するための
    医薬である、請求の範囲第１項ないし第５項のいずれか
    に記載の組成物。
  7. 【請求項７】ガラス質アミロース被膜を有する有効化合
    物からなる遅延放出性組成物の制御方法において、アミ
    ロースを有効化合物上に水溶液として吹付け、次いで乾
    燥させるか、またはガラス質アミロースを溶融し、これ
    を有効化合物に塗布し、そして冷却することよりなる方
    法。
  8. 【請求項８】有効化合物およびガラス質アミロースから
    なる遅延放出性組成物の製造方法において、ガラス質ア
    ミロースの粒子および有効化合物の粒子を一緒に圧縮す
    ることよりなる方法。
  9. 【請求項９】有効化合物およびガラス質アミロースから
    なる遅延放出性組成物の制御方法において、有効化合物
    およびアミロースの液体混合物を調製し、次いでこの液
    体混合物をガラス質アミロースを含有する固体組成物に
    転化することよりなる方法。
  10. 【請求項１０】有効成分が医薬である、請求の範囲第７
    項、第８項または第９項に記載の方法。
  11. 【請求項１１】医薬が結腸の疾患を治療するためのもの
    である、請求の範囲第10項に記載の方法。
  12. 【請求項１２】結腸疾患の治療に有効な化合物およびガ
    ラス質アミロースを含む結腸疾患治療用薬剤。
  13. 【請求項１３】疾患が潰瘍性結腸炎、クローン病または
    癌である、請求の範囲第12項に記載の薬剤。
  14. 【請求項１４】結腸疾患の診断に有効な化合物およびガ
    ラス質アミロースを含む結腸疾患診断用薬剤。
  15. 【請求項１５】疾患が潰瘍性結腸炎、クローン病または
    癌である、請求の範囲第14項に記載の薬剤。
  16. 【請求項１６】結腸疾患の治療に有効な量の結腸疾患治
    療用薬剤およびガラス質アミロースを含む結腸疾患治療
    用組成物。
  17. 【請求項１７】疾患が潰瘍性結腸炎、クローン病または
    癌である、請求の範囲第16項に記載の組成物。
JP1505660A 1988-05-26 1989-05-25 遅延放出性製剤 Expired - Lifetime JP2898036B2 (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB8812490.4 1988-05-26
GB888812490A GB8812490D0 (en) 1988-05-26 1988-05-26 Delayed release formulations

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPH03505448A JPH03505448A (ja) 1991-11-28
JP2898036B2 true JP2898036B2 (ja) 1999-05-31

Family

ID=10637578

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP1505660A Expired - Lifetime JP2898036B2 (ja) 1988-05-26 1989-05-25 遅延放出性製剤

Country Status (13)

Country Link
US (1) US5108758A (ja)
EP (1) EP0343993B1 (ja)
JP (1) JP2898036B2 (ja)
AT (1) ATE75936T1 (ja)
CA (1) CA1339081C (ja)
DE (1) DE68901494D1 (ja)
DK (1) DK175257B1 (ja)
ES (1) ES2037422T3 (ja)
FI (1) FI99085C (ja)
GB (2) GB8812490D0 (ja)
GR (1) GR3004604T3 (ja)
NO (1) NO179274C (ja)
WO (1) WO1989011269A1 (ja)

Families Citing this family (71)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5484605A (en) * 1988-11-25 1996-01-16 Henning Berlin Gmbh Chemie-Und Pharmawerk Agent for treating chronically inflammatory intestinal diseases
US5468286A (en) * 1989-10-25 1995-11-21 National Starch And Chemical Investment Holding Corporation Enzymatically debranched starches as tablet excipients
GB8926639D0 (en) * 1989-11-24 1990-01-17 Agricultural & Food Res Delayed release formulations
IL98087A (en) * 1990-05-04 1996-11-14 Perio Prod Ltd Preparation for dispensing drugs in the colon
CA2041774C (en) * 1990-11-27 1994-04-19 Mircea A. Mateescu Use of cross-linked amylose as a matrix for the slow release of biologically active compounds
US5603956A (en) * 1990-11-27 1997-02-18 Labopharm Inc. Cross-linked enzymatically controlled drug release
CA2032385A1 (en) * 1990-12-17 1992-06-18 Chung Wai-Chiu Enzymatically debranched starches as tablet excipients
DE4120918A1 (de) * 1991-06-25 1993-01-07 Basf Ag Pulverfoermige praeparate aus einer wasserunloeslichen kernsubstanz und einer schutzhuelle
NL9201195A (nl) * 1992-07-03 1994-02-01 Tno Preparaat voor de gereguleerde afgifte van een werkzame stof en werkwijze ter bereiding van een dergelijk preparaat.
US5616343A (en) * 1993-03-25 1997-04-01 Labopharm, Inc. Cross-linked amylose as a binder/disintegrant in tablets
IT1265092B1 (it) * 1993-05-31 1996-10-30 Giuliani Spa Preparato per uso come integratore alimentare, o dietetico,a rilascio mirato nel colon
US5514663A (en) * 1993-10-19 1996-05-07 The Procter & Gamble Company Senna dosage form
US6028190A (en) 1994-02-01 2000-02-22 The Regents Of The University Of California Probes labeled with energy transfer coupled dyes
GB9412394D0 (en) 1994-06-21 1994-08-10 Danbiosyst Uk Colonic drug delivery composition
US6166024A (en) * 1995-03-30 2000-12-26 Mayo Foundation For Medical Education And Research Use of topical azathioprine and thioguanine to treat colorectal adenomas
US5691343A (en) * 1995-03-30 1997-11-25 Mayo Foundation For Medical Education And Research Use of topical azathioprine to treat inflammatory bowel disorders
US5811388A (en) * 1995-06-07 1998-09-22 Cibus Pharmaceutical, Inc. Delivery of drugs to the lower GI tract
US5656294A (en) * 1995-06-07 1997-08-12 Cibus Pharmaceutical, Inc. Colonic delivery of drugs
GB9516268D0 (en) 1995-08-08 1995-10-11 Danbiosyst Uk Compositiion for enhanced uptake of polar drugs from the colon
DK0858326T3 (da) * 1996-05-08 2003-07-07 Craig A Aronchick Ikke-vandige colonafføringsmidler
US5879707A (en) * 1996-10-30 1999-03-09 Universite De Montreal Substituted amylose as a matrix for sustained drug release
US6162464A (en) * 1997-03-31 2000-12-19 Inkine Pharmaceutical, Inc. Non-aqueous colonic purgative formulations
US6277399B1 (en) * 1997-10-31 2001-08-21 New Horizon Diagnostics Corporation Composition incorporating bacterial phage associated lysing enzymes for treating dermatological infections
US20030129146A1 (en) * 1997-10-31 2003-07-10 Vincent Fischetti The use of bacterial phage associated lysing proteins for treating bacterial dental caries
US6432444B1 (en) 1997-10-31 2002-08-13 New Horizons Diagnostics Corp Use of bacterial phage associated lysing enzymes for treating dermatological infections
US20020136712A1 (en) * 1997-10-31 2002-09-26 Fischetti Vincent Bacterial phage associated lysing enzymes for the prophylactic and therapeutic treatment of colonization and infections caused by streptococcus pneumoniae
US6752988B1 (en) * 2000-04-28 2004-06-22 New Horizons Diagnostic Corp Method of treating upper resiratory illnesses
US6423299B1 (en) 1997-10-31 2002-07-23 Vincent Fischetti Composition for treatment of a bacterial infection of an upper respiratory tract
US6056954A (en) 1997-10-31 2000-05-02 New Horizons Diagnostics Corp Use of bacterial phage associated lysing enzymers for the prophylactic and therapeutic treatment of various illnesses
US6428784B1 (en) * 1997-10-31 2002-08-06 New Horizons Diagnostics Corp Vaginal suppository for treating group B Streptococcus infection
US6406692B1 (en) * 1997-10-31 2002-06-18 New Horizons Diagnostics Corp Composition for treatment of an ocular bacterial infection
US20030082110A1 (en) * 1997-10-31 2003-05-01 Vincent Fischetti Use of bacterial phage associated lysing proteins for treating bacterial dental caries
US20030129147A1 (en) * 1997-10-31 2003-07-10 Vincent Fischetti Use of bacterial phage associated lysing proteins for treating bacterial dental caries
US7232576B2 (en) 1997-10-31 2007-06-19 New Horizons Diagnostics Corp Throat lozenge for the treatment of Streptococcus Group A
GB9724186D0 (en) * 1997-11-14 1998-01-14 British Tech Group Low temperature coatings
DE19820529A1 (de) 1998-05-08 1999-11-11 Lohmann Therapie Syst Lts Wirkstoff enthaltende orale und mucosale Zubereitung mit steuerbarer Wirkstofffreisetzung und ihre Verwendung
US7063837B2 (en) * 1999-09-14 2006-06-20 New Horizons Diagnostics Corp Syrup composition containing phage associated lytic enzymes
US6607748B1 (en) 2000-06-29 2003-08-19 Vincent Lenaerts Cross-linked high amylose starch for use in controlled-release pharmaceutical formulations and processes for its manufacture
EP1174127A1 (en) * 2000-07-21 2002-01-23 Nederlandse Organisatie Voor Toegepast-Natuurwetenschappelijk Onderzoek Tno Composition for targeted release of an actvie substance and process for producing such a composition
WO2002102405A1 (en) * 2000-11-02 2002-12-27 New Horizons Diagnostics Corporation The use of bacterial phage associated lytic enzymes to prevent food poisoning
US20040213765A1 (en) * 2001-07-13 2004-10-28 Vincent Fischetti Use of bacterial phage associated lytic enzymes to prevent food poisoning
WO2005048998A1 (en) * 2003-11-21 2005-06-02 Commonwealth Scientific & Industrial Research Organisation G i tract delivery systems
AU2004311849B2 (en) * 2003-12-31 2009-04-02 Genzyme Corporation Enteric coated aliphatic amine polymer bile acid sequestrants
WO2005105851A1 (en) * 2004-04-28 2005-11-10 Commonwealth Scientific & Industrial Research Organisation Starch treatment process
CA2491665A1 (fr) * 2004-12-24 2006-06-24 Louis Cartilier Formulation de comprime pour liberation soutenue de principe actif
GB0607534D0 (en) 2006-04-13 2006-05-24 Univ London Pharmacy Colonic drug delivery formulation
CA3089569C (en) 2007-06-04 2023-12-05 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
US20100120694A1 (en) 2008-06-04 2010-05-13 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of Guanylate Cyclase Useful for the Treatment of Gastrointestinal Disorders, Inflammation, Cancer and Other Disorders
EP2321341B1 (en) 2008-07-16 2017-02-22 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders
ES2586135T3 (es) 2010-02-23 2016-10-11 Da Volterra Formulaciones para el suministro oral de adsorbentes en el intestino
AR082189A1 (es) 2010-07-06 2012-11-21 Gruenenthal Gmbh Formas de dosificacion gastrorretentivas, procedimiento
EP2425826A1 (en) * 2010-09-01 2012-03-07 Disphar International B.V. Mesalazine tablet having improved dissolution
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
BR112014024159A2 (pt) 2012-03-29 2017-06-20 Therabiome Llc Formulações de vacina oral específicas do local gastrintestinal , ativas no íleo e apêndice.
RS56839B1 (sr) 2012-04-30 2018-04-30 Tillotts Pharma Ag Formulacija leka sa odloženim otpuštanjem
JP6499591B2 (ja) 2013-02-25 2019-04-10 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 結腸洗浄において用いるためのグアニル酸シクラーゼ受容体アゴニスト
US9907755B2 (en) 2013-03-14 2018-03-06 Therabiome, Llc Targeted gastrointestinal tract delivery of probiotic organisms and/or therapeutic agents
JP2016514670A (ja) 2013-03-15 2016-05-23 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 他の薬物と組み合わせたグアニル酸シクラーゼ受容体アゴニスト
EP2970384A1 (en) 2013-03-15 2016-01-20 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
US20160220630A1 (en) 2013-10-10 2016-08-04 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of opioid induced dysfunctions
US10799515B2 (en) 2013-10-29 2020-10-13 Tillotts Pharma Ag Delayed release drug formulation
WO2016020901A1 (en) 2014-08-07 2016-02-11 Acerta Pharma B.V. Methods of treating cancers, immune and autoimmune diseases, and inflammatory diseases based on btk occupancy and btk resynthesis rate
EP3359158A4 (en) 2015-09-29 2019-05-08 Prodrugxtend PTY Ltd FORMULATIONS AND METHODS OF TREATMENT NEWS
EP3402804A1 (en) 2016-01-11 2018-11-21 Synergy Pharmaceuticals Inc. Formulations and methods for treating ulcerative colitis
EP3662901A1 (en) 2018-12-07 2020-06-10 Tillotts Pharma AG Delayed release drug formulation comprising an outerlayer with an enzymaticyaaly degradable polymer, its composition and its method of manufacturing
EP3662898A1 (en) 2018-12-07 2020-06-10 Tillotts Pharma AG Solid composition comprising mesalazine
EP3662902B1 (en) 2018-12-07 2024-07-31 Tillotts Pharma AG Colonic drug delivery formulation
EP3662900A1 (en) 2018-12-07 2020-06-10 Tillotts Pharma AG Colonic drug delivery formulation
WO2022101269A1 (en) 2020-11-13 2022-05-19 Da Volterra Formulations and dosage regimen for oral delivery of adsorbents in the gut
WO2024134599A1 (en) 2022-12-21 2024-06-27 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Emptying monitoring system for gastrointestinal tract devices

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1072795A (en) * 1963-08-28 1967-06-21 Eastman Kodak Co Solid composition containing fat-soluble vitamins and processes for making it
US3499962A (en) * 1967-08-24 1970-03-10 Nat Starch Chem Corp Encapsulation of water insoluble materials
BG46154A3 (en) * 1983-02-18 1989-10-16 Warner-Lambert Company Llc Method for preparing of capsules
JPS6124516A (ja) * 1984-07-12 1986-02-03 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd 持続性錠剤
US4755397A (en) * 1986-12-24 1988-07-05 National Starch And Chemical Corporation Starch based particulate encapsulation process
US4911952A (en) * 1987-07-10 1990-03-27 The United States Of America As Represented By The Secretary Of Agriculture Encapsulation by entrapment within matrix of unmodified starch
KR100585099B1 (ko) * 2003-08-13 2006-05-30 삼성전자주식회사 적층형 메모리 모듈 및 메모리 시스템.

Also Published As

Publication number Publication date
DK175257B1 (da) 2004-07-26
ATE75936T1 (de) 1992-05-15
FI99085C (fi) 1997-10-10
CA1339081C (en) 1997-07-29
EP0343993A1 (en) 1989-11-29
GR3004604T3 (ja) 1993-04-28
EP0343993B1 (en) 1992-05-13
FI900410A0 (fi) 1990-01-25
NO179274B (no) 1996-06-03
GB8912048D0 (en) 1989-07-12
DK20290A (da) 1990-01-25
ES2037422T3 (es) 1995-04-01
GB2220350A (en) 1990-01-10
JPH03505448A (ja) 1991-11-28
DE68901494D1 (de) 1992-06-17
GB8812490D0 (en) 1988-06-29
DK20290D0 (da) 1990-01-25
NO900356D0 (no) 1990-01-25
NO900356L (no) 1990-01-25
FI99085B (fi) 1997-06-30
WO1989011269A1 (en) 1989-11-30
US5108758A (en) 1992-04-28
NO179274C (no) 1996-09-11
GB2220350B (en) 1991-09-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2898036B2 (ja) 遅延放出性製剤
US5294448A (en) Delayed release formulations
CA2336815C (en) Composition and pharmaceutical dosage form for colonic drug delivery using polysaccharides
US6743445B2 (en) Low temperature coatings
US5238686A (en) Sustained-release pharmaceutical preparation
EP0239361B1 (en) Sustained-release pharmaceutical preparation
US5641511A (en) Granular drug delivery system
EP0248447A2 (en) Sustained release formulations
WO1992015285A1 (en) Starch-based controlled release compositions
US4267138A (en) Coating ensuring a controlled release of active ingredients of biologically active compositions, particularly pharmaceutical compositions and a process for preparation of biologically active compositions ensuring controlled release of active ingredients
US20020106408A1 (en) Prolamin-based sustained-release compositions and delayed-onset compositions
EP0297866A2 (en) Therapeutic agents
US20240082168A1 (en) Controlled drug release formulation
AU671651B2 (en) A drug delivery device and a method of making such device
Khankari et al. Binders and solvents
JPS615027A (ja) 徐放性固形製剤
JPS59193832A (ja) 腸溶性製剤の製法
JPH08143463A (ja) 腸内有用細菌含有錠剤

Legal Events

Date Code Title Description
R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

S111 Request for change of ownership or part of ownership

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313113

S531 Written request for registration of change of domicile

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313531

S533 Written request for registration of change of name

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313533

R350 Written notification of registration of transfer

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

S111 Request for change of ownership or part of ownership

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313113

R350 Written notification of registration of transfer

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20080312

Year of fee payment: 9

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20090312

Year of fee payment: 10

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100312

Year of fee payment: 11

EXPY Cancellation because of completion of term
FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100312

Year of fee payment: 11