【発明の詳細な説明】
置換または未置換4(5)−(LD−アミノアルキル)イミダゾールの製造方法
〈技術分野〉
本発明は、ω−フタルイミドアルカン−2−オンン1−または3−ブクモーW−
フタルイミドーアルカン−2−オンに臭素化し、得られた誘導体をアミジンン用
いて閉環し、次いでフタール残基v7xJ水分解的に分離することにより、置換
または未置換4 (5) −(ay −アミノアルキル〕イミダゾールビ製造す
る方法に関する。
く背景技術〉
上記の如き製造方法はS、エルツ及びW、シュナック等(Z、 Naturfo
rsch、、 42 b 、 238−242(1987)〕により既に矧られ
ている。
ヒスタミンH2−レセプター拮抗物質、例えばインゾロミシン(1)などは、R
,ダールブロム及びJ、 L、 G。
ニルソン編 第8回国際シンポジウム医化学(工ntQrnat、 S7mp
、 Med、 C!hem、ンウプサ−)(+7ppSala)、講演集第2
02−203頁(1985)に記載されて居つ、SK&K 91486 (2ン
は、M、 E、パーソンズ等により、薬剤及び作用 5.464(1975年)
に記載され、筐7”、、 N −(L”−置換アルキル)−N’−((イミダゾ
ール−4−イルグーアルキル月グアニゾ/類はオランダ特許出WA第86 01
585号に記載され、式1でもって表示され、すべてがこの種類の化合物の生
物活性に必須とされる生理学的条件下でプロトン化した置換N−(m−(イミダ
ゾール−4−イルコアルキル)グアニジン断片ytaんでいる。
これら及びその他のHl及びR2−レセプター活性化合物の製造には、4 (5
) −(2−アミノエチル)イミダ・t−ル又はヒスタミン
【3】及び4<5)
−(5−アミノプロピル)イミダゾール類(4)、一般的には、置換4 (5)
−(w−アミノアルキル)イミダゾール類(5)は、上述のHl及びR2−レ
セプター活性の化合物の製造のための原料として極めて重要であり、それ故、医
薬業界にSいてはこの種の化合物の製造には、心不全やアレルギー症の治療用医
薬品という見地から、高い関心が持たれている。
二個の入手困難な化合物4 (5) −(2−プロモエテルンイミダゾリウムブ
ロマイド及び4(5ン一(2−クロロエチル〕イミダゾリウムクロライドのうち
の一つから始する4(5ン−(3−アミノプロピル〕イミダゾール(4)の冗長
な合成IX、W、プレムホツフ及びに、 E、 T、ケージングによりRec、
TraV、 Chin、、 89 +1181−1184(1970)に配賦さ
れており、それに伏くソジウムシアナイド又はボタシラムシアナイドによる鎖の
延長、及び得られたニトリルの水素及びラネーニッケル触媒による還元は、ドイ
ツ公開特許第2053175号に記載されているが、所望とするA (5) −
3(アミノプロピル)イミダゾール(4)はほとんど許容し得ないほど低い最終
収量に終る。
S、エルグ及びW、シュナックによりz、Naturtorsch。
42b、238−242(1987)に記載された製法においては、先ず、5−
フタルイミドペンタン−2−オンの1−ブロモー5−フタルイミドペンタン−2
−オン(6)へのブロモ化は、等量のブロモ/ジオキサ/錯化合物ビ用い、b−
ブタノール/メタノール混液中で行われ、僅かに22%の収率に終る。引き続い
ての高圧下での液体NH3中での閉環、続いてのジピクリン酸頃を経由した所望
のイミダゾールの単@は、大量規模での合成には、実用的ではない。
J、ミハルスキー、J6ボルコペツツ及びJ、ハダチェックによりChem、
Li5ty Vedn prum 49.1179(1955)に記載された対
応するジアゾケトン類からの対応するハclデン化合物の製造〔ケミカルアブス
トラクト50,5681d(1956)参照〕に大量合成に役立つことはなく、
また、E、W、ガービツシエ二世によりJ、 org、 Chem、 30
、 21 09 (1965)に記載された3−フタルイミドプロパン−2
−オンについてのブロム化反応は、M、ガル及びB、V、カムダーKjるJ、
org、 chem、 46.1575−1585(1981)によればスケー
ルアップに向い″CfXいなまた、デュラントらによりJ、 Med、 chs
m、、 19 (7)。
923−928(1976)lC#いて報告さレタ反応条件下での2−メチルヒ
スタミンの!M造につき言及されているように、アミジンビ用いての1−ブロモ
−W−7タルイミドアルカンの閉環は、この操作により得られる収率が低いため
、あ筐り有利であるとは言えな〈発明の開示〉
冒頭に記載した方法によれば、現在の技術水準において開示されているよりも更
に高い収率が、臭素化反応及び閉環反応に対するある種の条F[’考慮に入れる
ことにより、達成されることが見い出された。この方法では、臭素化反応は、大
変選択的に進行する、そし℃、このことは収率馨大変高めることとなり、卯えて
、この製法は、大規模な応用にも適している。この方法は、多数の化合物に適用
でき、これらの化合物中にはヒスタミン及びその類似化合物群や、姪種の新規化
合物が含1れる、
この発明に、冒頭に記載した製法において式5の1換又は未置換の4 (5)
−(L−1−アミノアルキル)イミダゾール(式中nは1〜6、R1は水素、若
しくは、@鎖、分枝又は環状の、飽和又(工不飽和の1ないし6個の炭素原子ン
有するアルキル基、若しくは、未置換又は、低級アルキル、ニトロ及び/又はア
ミノ、場合によっては、ハoj7”ン、アルコキシ、メチレンジオシキ又にこれ
らの組合せなどの基で一文は二置換され1こフェニル環であり、R2は水素又は
メチルである)が製造されること、臭素による臭素化反応が無水メタノール中で
実施されること、及び閉環が、緩やかな条件下で炭酸カリウムを用いて、N、N
−ジメチルホルムアミド中で実施されることという特徴乞有している。
この発明は、また、上述した製法により得られた化合物?含有する医薬用組成物
に関する。この発明は、でた、先に述べた方法により得られた上記化合物又は医
薬用組成物の使用に関する。
〈発明を実施するための最良の態様〉
この発明の合成は添付した反応式により進行する。
上述の反応式において、出発原料として役立つw−7タルイミド−2−アルカノ
ン類(7)は、文献公知の方法により製造できる。
これらのケトン類の臭素化は、M、コ9−トリ及びA。
? /L/ケによりTetrahedron、 26 e 5611−56 ’
5(1970)に記述されたα〜ブルカノン類の選択的臭素化法により実施さ
れる。この方法により、S、エルク及びW、シュナックによりZ、 Natur
+Forsch。
42b、238−242 (1987)に記載された方法と比殻して、有意の高
い収率が与えられる。
出発原料の性質により、中間体ブロモジメチル アセタール類(8)及び(9)
は、加水分解に先き立ち、単離され、精製されるか、又は、全反応液を加水分解
し、ブロモケトン類(10)及び(11)Y分別結晶により分離する。
第二級ブロモケトン類(11)も低収量で生産されるが、これらは反応液から単
離され、4−(u−7タルイミドアルキル)−5−メチルイミダゾール類(13
ンへと閉環するための出発原料として使用されるが、また、酢酸のような溶剤中
での臭素化反応により更に高収量で得ることも可能である。
ブロモケトン類(10)及び(11〕の、4(5ン一(L&l−7タルイミドア
ルキル〕イミダゾール類(12ン及び対応するメチル誘導体(13)の生成へ導
く、低級アルカン アミシン類又は置換ベンズアミジン類を一緒に用いての閉環
反応は、緩やかな条件下で、プロトンアクセプターとして、炭酸カリウムを用い
て、N、N−ジメチルホルムアミド中で行われる。
化合物(12)及び(13)の、米国特許第3.736.331号明細書に記載
されている希塩酸乞用いての加水分解、又はM、ガル及びB、V、カムダーによ
りJ、 Org、 chem。
46.1575−1585 (1981)に記載されているヒドラジン水和物ン
用いてのヒドラジン分Sが4(5) −(tn−アミノアルキル)イミダゾール
類(5)ン提供する。
この発明t、以下の実施例により説明する。
!%にことわらない限り、すべての化学品及び溶剤(工市阪品である。
融点は、メトラーFP 52融点測定器を用いて測定した。
IH−NMRスペクトラムは、プルカーWH−9[]分分光測光器用いて測定し
、δ(ppJn )はテトラメチルシランとの対比に於いて示しである。
質量スペクトラムは、パリアンマットCH5スペクトロメーターに記録した。
!豊里ユ
a、4−7タルイミドブタンー2−オン(7a)4−7タルイミドブタンー2−
オンY、H,イライ等により工業化学雑誌、62.82−85 (1959)〔
ケミカル アブストラクト58.5659b(1963)参照〕に開示されてい
る改良法に従って製造する。
i ooo−の酢酸エチル中に147g(1モル)のフタルイミド及び70g(
1モル)のメチルビニルケトシンよくかき1ぜた分散液に、窒素の存在下で、2
50−の無水メタノール中に2.7 g(0,05モル)のソゾウムメトキシド
kvrJえ新たに胸裏した溶液を卯える。
室温で2時間攪拌後、混合液乞還流温度迄罪熱し、殆んど澄明な溶液が得られる
1で還流し、更に2時間還流を続ける。
溶液を冷却し、真空で濃縮し、残渣を熱96%エタノールから再結晶化する。
収率 90%
融点: I O8,5−110,0’C(文献値H,イライ等111−113℃
)。
1H−NMR(CDC13) : 2.22 ppm、、 singlet、
3 H; 2.96ppm、、 triplet (J==7Hz ) 、 2
Hp 3−96 Dpm、+triplθt(、r=7t(z)、2H; 7
.62−7.96ppm、。
multipH3t、 4 H。
b、1−フロモー4−7タルイミドブタンー2−オン(10a)
100G−の絶対メタノールに130 、? (0,6モル2の4−7タルイミ
ドブタンー2−オンY71111えた懸濁液に、96 & (0,6モル)の臭
素を加え、反応液ン室温で24時間攪拌する。
沈澱、N−(4−ブロモ−3,3−ジメトキシブチル)7タルイミド(8a)
’にろ取し、メタノール中に分散させ、60−の1ON[PRχ卯える。次いで
、澄明液体が得られる1で加熱する。
冷却後、沈葦物?回収し、熱メタールから再結晶させる。
収量:60%
融点: 120−122℃(文献筐R,G、ショーンズ等、 、r、Am、ch
em、soc、、 72.4526−4529(1950)、119−120’
O)。
IH−NMR(CDC13) : 5.13 pp!n、、 triplet、
2H(:f=7.2Fiz) + 3.92ppm、、 singlet、
2 H;4.041)p!L、 tripH1: (’J=7.2Hz)
、 ’;! H;7.60−7.96 ppm、、 multiplet+
4 H。
0.4(5)−(2−7タルイミドエチルンイミダゾール(12a)
29.6 g(0,1モル)の1−プロモー4−7タルイミトーテpン−2−:
r:y (10a) 、 10.4.? (0,1モル)の酢酸ホルムアミジン
、丁寧に粉砕した無水の炭酸カリウム及び150−の無水のN、N−ジメチルホ
ルムアミドの混合物ン、振と5オートクレーブ中でゆっくりと24時間かけてs
o′c’iで710熱する。
冷却後、固体の無機物質ンろ別し、ろ液ン真空中で濃縮する。残渣に50−のキ
シレンを加え、真空中で再びa縮し、N、N−ジメチルホルムアミドの痕跡乞除
去する。次いで、残渣Y2O0−の酢酸エチル中に入れ、50−の脱鉄物化した
水で3回抽出する。
有機Ni乞無水硫酸ソーダを用いて乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮する。
残渣をアセトン中に入れ、飽和シュウ鍍アセトン溶液を沈殿が生じなくなる1で
7JOえる。
沈澱tろ取し、温アセトンで3回洗い、真空乾燥する。
収率:60%
融点:シュウ酸塩は加熱により分解。
IH−NMR” (CDc13/d5−DMSO) : 2.91 ppm、、
triplet(J=7.2FIz ) 、 2 H: 3.96 ppm、
、 triplet(J=7.2Hz) + 2 H+; 6.84 ppm、
、 singlet、 I H;7.63 pl)!nz ainglet、
I H; 7.74 ppm、、 l)roadsinglet、 4 H;
8.12 ppm、、 broad singlet、、 IH。
昔遊離塩基
d、 4 (5) −(2−7ミノエテル)イミダゾールニ4 (5) −(
2−アミノエチルンイミダゾールニ塩酸@は、米国特許第3.736.331号
明細書にもとづき、4 (5) −(2−フタルイミドエチル)イミダゾール(
12a)の加水分解により!B造する。
16.559(0,05モル)のA (5) −(2−7タルイミドエチル)イ
ミダゾール(12a)シュウ酸塩t200、nlの蒸留水に溶解させ、−=12
に希水酸化ナトリウム溶液を用いて調整する。塩基を酢酸エチルで抽出し、有機
層を無水硫酸ソーダで乾燥し、ろ過し、真空濃縮する。
残渣Y5N塩酸と一緒に還流さぞなからVa水分解し、冷却後、真空中で容量乞
減少さぜ、7タール酸乞ろ別し、ろ液χ濃縮乾燥し、次いで熱エタノールから再
結晶させる。
収率:85qb
融点: 249−252°C
”H−NMR(D2リ ” 3.3 8 − 3.8 0 ppm、、
rn*ユtiplet。
AH;7.72ppm1doublst(J=0.6Hz)、 I H。
8.98ppm、、 doublet (J==1[1z)、 I F10
!上目−2
5−フタルイミドペンタン−2オン(工、M、スレツィンガー等i(、mつCh
ei &工nd、 (London)、 1957+1215に記述されてい
る修正した方法により調製される。
1000−の無水N、N〜ジメチルホルムアミド中の294.FC2モルンのフ
タルイミド、241.p(2モル)の5−りa口ベンタン−2−オ/及び198
y(2モル)の丁寧に粉砕した無水炭酸カリウムの混合物を攪拌しながら、12
時間11Q’Qで加熱する。
冷却後、無機固体をろ別し、ろ液乞真空中で濃縮する。
残渣Y500−の酢酸エチルに溶解させ、O′cで一晩放置後、未反応のフタル
イミドをろ別し、ろ液ン真空中で濃縮し、残渣暑熱メタノールから再結晶させた
。
収率:53%
融点ニア2−74′CC文献値: M、 Sletzinger etal、l
75−77 ’O; S、EIZ and W、5chunack、 z。
Natur、porsch、、 42b、 238−242(1987)+71
−72℃〕。
lH−NMR(CDC13) : 1.89−2.12 ppm、、 m+F
ltiplet。
2 H; 2.15 ppm、、 singlet、 3 H; 2.
51 ppm、。
triplet(:J=7.21Jz)、 2 H,’ 3.72ppm、、
triplet(J=6.6F1z)、2H; 7.67−7.92ppm、
。
multiplet、 4 H。
b、 1−ゾロモー5−フタルイミドペンタン−2−オン(10b)
5−フタルイミドペンタン−2−オン(7b) 231g(1モル〕の1650
−の無水メタノール溶液にO″Cで一度に160,9(1モル)の臭素を卯えた
。
攪拌しながら、混合′a’Y室@まで加温し、攪拌を更VC24時間続けた。
澄明な溶液に、200ゴのIQHの硫酸を卯え、反応生成物を一晩放置した。
沈厳物を集め、50ロゴのメタノールに分散させ、15分間還流させ、1だ熱い
うちに結晶住物質乞ろ取し、100−の熱メタノールで2度洗い、真空中で乾燥
する。
収率:52%
融点:131−133.4°C(文献”X : S、 Elz andw、 5
chunack、 Z、Natur、forsch、 42 b + 238−
242(1987)、122−125℃、J。
Michalksky at al、、 ches、Li5ty、 49 、1
379−1384 (1955)、 cf、 Ch8m、AbStr、 50゜
5681 +1 (1956)、139℃。
’H−NMR(CI)’13): 1.82−2.24 ppm、、 mul
tiplet。
2H: 2.74ppm、、triplet(J=7.2Elz)、2H;3
.74pp!II1.、 triplet (J=7.2tllz)、 2
H;3.94ppIL、 singlet、 2 H; 7.6 4
− 7.8 8 ppm、。
multiplet、 4 )i 0C,4(5)−(3−7タルイミドプ
ロビル)イミダゾール(12に+)
114.0#(0,37モル)の1−ブロモ−5−フタルイミドぜンタンー2−
オフ(101))、38.3g(0,67モル)の酢酸ホルムアミジン、101
.5 f;/ (0,74モル〕の丁寧に粉砕した無水炭酸カリウム及び50〇
−の無水N、N−ジメチルホルムアミドとの混合物ン80℃で24時間振と5オ
ートクレーブ中でゆっくりと加熱する。冷却後、固体の無機物質tろ別し、ろ液
乞真空中で濃縮する。残渣に200−のキシレン7卯え、再び真空中で濃縮し、
N、N−ジメチルホルムアミドの痕跡乞除去し、次いで残渣t750−の酢酸エ
チル中に入れ、100−の脱鉄物化した水で6回抽出する。
有機層を無水ia酸ソーダで乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮する。
残&をアセトンに入れ、飽和シュウ酸アセトン溶液tもはや沈窺が生じなくなる
1で卯える。
沈澱ヲろ取し、温アセトンで洗い、真空乾燥する。
収率:55%
融点:シュウ酸塩は加熱により分解
”m−NuR” (CDCl2) : 1.80−2.12 ppm、、 q
uintet(J=7.2Flz) 、 2 H: 2.60ppm、、 t
riplst(J=7.2Hz) 、 2 H; 3.68pp!11.、 t
riplet(、r = 7.20Z) 、 2 Ht 6.81 ppi、
singlet、 I H;7.54 ppm、、 singlet、 I
H; 7.54−7.85 ppm、。
mLlltiplJt、 4 H。
NH−プロトンの位置は濃度に大きく依存する。
養:遊離塩基
d、4(5)−(3−アミノプロピル)イミダゾール二塩酸塩(5b)
4 (5) −(5−アミツブ、ロピルンイミダデール(5b〕二塩酸塩ン米国
特許第3.736.331号明細書に従って4 (5) −3−フタルイミドプ
ロピル)イミダゾール(121))の加水分解により調製する。
17.25FC0,05モル)の4 (5) −(3−フタルイミドプロピル)
イミダゾール(12b) Lゆう酸塩t200mlの蒸留7XK溶解させ、溶液
乞調製し、希水酸化す) IJウム溶液を用いて一=12とする。塩基を酢酸エ
チルで抽出し、有機NiY無水@鍍ソーダで乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮す
る。
残渣’g5N塩酸と一緒に還流させて、加水分解し、冷却後、真空中で容量ビ減
少させ、フタール酸χろ別し、ろ液ン濃縮し乾燥させ、次いで残渣をエタノール
/エーテルから再結晶させる。
収率:92%
融点:15,4−155℃(文献@ : 、T、 W、 Black atam
、米国特許第3736331号;156°−158’C)。
”a−NuR(d6−DMso) : 1.80−2.13 ppm、、 mu
:Ltiplet。
2H: 2.8Q pp!n、、 broaa triplet (J =
7.2 Hl ) 。
4 H+ 2.8 Hz 7.5 2 ppm、、 double
t (y = 0.6 Hz )。
I H; 8.3 Q ppm、、 broaa singlet、
2.6 H、9,14ppm、、 doublet (、T =
1 ロz)、IH0実施例3
3−ゾロモー4−フタルイミドブタン−2−オン(11b)
実施例1bにおいて、N−(4−ブロモー3.3−ジメトキシブチル)フタルイ
ミド(8a) Y除去した後に得られるろ液を希@酸で処理し、同一の実施例に
おける1−ブロモ−4−フタルイミドブタン−2−オン(10a)の調製につい
て記述されているように後処理操作をする。
収率:30%
融点=104°−105℃
IH−NMR(CDCl2ン : 2.4 6 ppm、、 81ng1
8t、 3 H;4.16−4.28 ppm、、 doqble do
ublet、 2 H; 4.76−4.92 ppm、、 broad
triplet、 1 H; 7.71 −7.95ppm、、 Inu
ltiplJt、 4 H0a、6−ブロモー5−フタルイミドペンタン−2−
オン(Hb)
実施例2bにおい℃、1−ブロモー5−フタルイミドベンタン−2−オン(10
b)のろ過後に得られる母液乞はぼ当初のlの半分1で濃縮し、沈yIiをろ取
し、熱メタノールから再結晶させる。
収率:35%
融点:99.0−100.7℃
lH−NMR(CDC13) : 2.22−2.7 Q ppm、、 mul
tiplet。
2 H; 2.42 ppm、、 singl、st、 3 H; 3.80
1)pietrlplet (:f =6−6 Hz ) + 2 Hz ”
4pI”’ 。
triplet (J = 7.2 Hz ) 、 I H; 7−66−7.
90 ppl。
multiplet、 A H0
質量スペクトラム: M/Z (% ram、、 fragm、) 267(2
0) 230 (99)、 188 (47)、 174 (52)。
161 (94)、 i 60 (100)、 148 (23)、 13
3(20) 、 1 0 4 (45) 。
M” = M/Z 309 、0006 calculated c13H12
I3r)Jo3309.0001
b、4−メチル−5(2−フタルイミドエチル)イミダゾール
31.0 、V C0,1モル)の6〜ゾロモー5−フタルイミドペンタン−2
−オン(11b)、10.4 g(0,1モル〕の酢酸ホルムアミジン、27.
6F (0,2モル〕の丁寧に粉砕さnた無水炭酸カリウム及び150−の無水
のN、N−ジメチルホルムアミドの混合物を80℃で24時間振と5オートクレ
ーブ中で加熱する。
冷却後、固体熱@物質χろ別し、ろ液を真空濃縮する。残渣に、50−のキシレ
ンを加え、再び真空濃縮し、痕跡のN、N−ジメチルホルムアミトン除去し、次
いで残渣乞200−の酢酸エチルに入れ、50−の脱鉄物化した水で3回抽出す
る。
有機riIIヲ無水硫酸ソーダで乾燥し、ろ過し、真空乾燥する。
残渣乞アセトンに入れ、混合物ビ装置し結晶ン生じさせる。
沈識ンろ取し、温アセトンで3回洗い、真空乾燥する。
収率ニア0%
融点: 197.00−198.5℃
IH−NMn (cDcx3/d6−pMso) : 2.10 ppm、、
singlet。
3 Hy 2.9 0 ppm、、 triplθt(J= 入
2 ロz ) + 2 H)3.90 ppzn、、 1:rip
lθt(J=7.2H2)、2H;7.40ppm、 8ing18t、
I H; 7.43 ppz、、 singlst、 0.71 ;7
.64−7.85 ppm、、 multiplet、 4 H0質量スペクト
ラム M/Z (%te1.. fragm、 ) : 255(37)
、 2 3 0 (5) 、 1 7 4 (52) 、 1
6 0 (33ン 。
108 (100) 、 95 (92)。
M” = M/Z 255 、1021 calculated C14”13
N302255.1008゜
0.4−(2−アミノエチルクー5−メチルイミダ・t−ルニ塩酸塩(5C)
4−
【2−アミノエチル】−5−メチルイミダゾールニ塩酸塩ン、米国特許!3
,736.331号明細書に従い4−メチル−5(2−7タルイミドエチル)イ
ミダゾール(13a)の加水分解により調製する。
15.3g(0,06モル)の4−(2−フタルイミドエチル)−5−メチルイ
ミダゾール(13a)の150m/の5N塩酸溶液?5時間還流下で加熱し、冷
却後、容量ン真空中で減少させ、フタール酸をろ別し、ろ液乞濃縮乾燥させ、次
いで残渣ンエタノール/エーテルから再結晶させる。
収率:86%
融点=1酸塩(・工加熱により分解。
1u−NyR(D2o/DMso) : 2.15 ppm、、 aingle
t、 3 H;3.25−3.70 ppm、、 broad Singlet
、4H;7.40ppm、 、 Singlet、 I H0実施例5
a−2+5−ジメチル−4−(2−フタルイミドエ31.0 、? (0,1モ
ル〕の6−ブロモ−5−7タルイミドベンタンー2−オン(iib)、11.8
、V (0,1モル)の酢酸アセトアミジン、27.6.? (0,2モル〕
の丁寧に粉砕さnlこ無水の炭酸カリウム及び150−の無水N、N−ジメチル
ホルムアミドの混合物を80℃で24時間振と5オートクレーブ中で加熱する。
冷却後、固形有機物質乞ろ別し、ろ液を真空中で濃縮する。残渣に50−のキシ
レンt7XJえ、再び真空中で濃縮し、痕跡のN、N−ジメチルホルムアミトン
除去する。次いで、残渣を200−の酢酸エチルに入江脱鉄物化した50−の水
で3回抽出する。
有機層を無水硫酸ソーダで乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮する。
残渣ンアセトンに入れ、飽和シュウ酸アセトン溶液をもはや沈澱が生じなくなる
1で加える。
沈Rンろ別し、温アセトンで3回洗い、真空乾燥する。
収率:40qb
融点:シュウ酸塩(・工加熱により分解。
IH−NMR” (CDC13/da−DMSO) : 2.10 ppm、、
81nglJt。
3 H; 2.25 T’pIn、+ 81ng1et、 3 H: 2.90
1)I)m、1trip1et (J=7.’2Hz) 、2 H;190pp
”+triplθt (J=7.2i(z) 、 2 H; 7.43])pX
n、+singlet、 0.7 Hz 7.64−7.85 ppm、、 I
nultplet。
AH。
骨遊a塩基
す、4−(2−アミノエチル)−2,5−ゾメチルイミダデールニ塩酸塩
【5d
】
4−(2−アミノエチル)−5−メチルイミダデールニ塩酸塩(5d)を、米国
特許第3.736.331号明細書にもとづき2.5−ジメチル−4−(2−7
タルイミドエチル)−イミダ・t−ル(13b)の加水分解により調製する。
9.4g(0,035モルンの2.5−ジメチル−4つ酸塩の200−の蒸留水
溶液t1希水酸化ナトリウム溶液乞用いてPH=12とする。塩基乞酢駿エチル
で抽出し、有機層乞無水硫酸ソーダで乾燥し、ろ取し、真空中で濃縮する。
残渣’a’5N頃酸と一緒に還流させ、加水分解し、冷却後容量?真空中で減少
させ、フタール酸tろ別し、ろ液を濃縮乾燥し、次いで残渣をエタノール/エー
テルから再結晶化させる。
収率:91%
融点:塩酸塩は加熱により分解。
IH−NMR(D20/′DMso) : 2.I Q ppm、、 sing
let、 3 H;2.38 ppm 、 singlet、3 H;
3.23 −3.65 ppm、。
broad singlet、 4 H0実施例6
a、2−フェニル−4(5) −(2−フタルイミドエ12.0 y(0,1モ
ル)のペンズアミジ/、29.6.9(Q、1 モル)(7)1−10モー4−
フタルイミドブタン−2−オy(IQa)、27.6 !!IC0,2モル)の
丁寧に粉砕され1こ無水炭酸カリウム及び125−の無水N、N−ジメチルホル
ムアミドの混合物’に35℃で24時間攪拌しながら加熱し、次いで50℃で2
時間DΩ熱する。
冷却後、反応混液乞真空中で濃縮し、次いで残渣に脱鉱物化した水ン加える。引
きつづき、50−の酢酸エチルで3回抽出し、合わせ1こ有機層を集め、無水硫
酸ソーダで乾燥し、ろ過し、真空で濃縮する。
残直に約3%の@酸溶液Y7JOえ、攪拌しながら、注意深く40°C迄加熱す
る。冷却後、沈澱tろ取し、真空で乾燥し、次いでメタノールから結晶化させる
。
収率:4Dqb
融点:222.0−225.0℃(分解)’g−NMR(d6−DMSO) :
3.23 ppm、 、 triplet (:r= 7.5Hz )
、 2 K 、 4.1 3 ppmn、、 triple
t (J=7.5Hz)。
2 H: 7.60−7.87 ppm、 、 multiplel:、 4
H; 8.Q []ppm、、 slnglet、 4 H18−20−8,4
01)pm、*mtFltiplJ’!、 2 H; 15.17 ppm、、
broad 810g18t。
1.4H0
b、4(5)−(2−アミノエチル)2−フェニル−イミドデールー二塩酸塩(
5e)
12.4 & (0,035モル)の2−フェニル−4(5)−(2−フタルイ
ミドエチル)イミドエチルンイミダデール塩酸順【13りと8.8 & (0,
175モル]のヒドラジン水和物の150−の無水エタノール溶液7還流下5時
間加熱する。
冷却後、−晩放置し、結晶性物質をろ別し、ろ液を真空濃縮する。
残渣を50−の無水エタノールに入れ、濃塩酸を用い、溶液乞酸性化して酸性反
応とし、次いで沈澱tろ取する。
次いで沈澱をエタノール/水から再結晶する。
収率:85%
融点:268.9−271.0℃(分解)lH−NMR(a6−DMso) :
3.00−3.50 ppm、 、 multiplet。
A H; 7.5 D −7,75ppm、、 multiplet、 4 H
; 8.00−8.55 ppz、、 multiplet、 5 H; 15
.16 ppmL。
1)road singlet、 2 H。
実施例7
a、2−(4−りaロフェニル) −4(5) −(2−15,4、? (0,
1モル)の4−クロロベンズアミジン、29.6 、? (0,1モル)の1−
ブロモ−4−フタルイミドブタ7−2− t y (10a)、27.6 ’i
(C1,2モル)(7)丁寧に粉砕された無水炭酸カリウム及び125−の無
水N、N−ジメチルホルムアミド乞攪拌しながら35°Cで24時間7+1]熱
する。次いで50゛Cでの加熱72時間継続する。
冷却後、反応混液ン真空濃縮し、次いで残渣に脱鉱物化した水を卯える。
引き続き、50−の酢酸エチルで3回抽出し、合わせた有機層?集め、無水硫酸
ソーダで乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮する。
残渣におよそ3%の塩散溶液を加え、攪拌しながら注意深く40°C迄卯熱す加
熱
冷却後、沈澱ンろ取し、真空乾燥し、次いでエタノール/エーテル混液から結晶
化させる。
収率:54%
融点:250°C(分解〕
ユH−?JMR(d6−DMSO) : 3.15 ppm、 triple
t (J=7.5FJz) 、 ’;! H; 4.OOppm、、 trip
let (J=7.5FIZ) 。
2 H: 7.7 D −8−20ppm、 multiplet、 9
H;14.50 ppm、、 broad ainglet、 2 H0b、
4(5)−(2−アミノエチル)−2−(4−クロロフェニル)イミダゾール塩
[酸塩(5f)19、A9 (0,050モル)の2−(4−クロロフェニル)
−4(5) −(2−フタルイミドエチル〕イミタ・t−ル囁酸順(13d)
、及び12.5 g(0,0250モルフのヒドラジン水和物の150−の無水
エタノール溶液χ還流下で5時間加熱する。
冷却後、−晩放置し、結晶化の物質をろ別し、ろ液を真空濃縮する。
残渣ン次いで50−O無水エタノールに入れ、濃塩酸溶液乞用いて酸性化して酸
性反応とし、次(・で沈゛澱tろ取する。
その後、エタノール/水混液から再結晶させる。
収率:92%
融点: 191.3−195.69C(分解)IH−NMR((16−DMSO
) : 2.9 Q −5,t5 Q ppm、、 multiplet。
4 H; 7.5 D I)1)m−、8ing1θt、 I H; 7
.80 ppm、。
doublet (J = 9.0 )1z ) 、 2 H; 7.
9 D −8,20ppmn−9broad multiplet、 5
H; 1 5.1 0 ppm、、 broadelnglet、 2
Ha
実施例8
a、 2−(4−メトキシフェニル) 4 (5) −(2−フタルイミドエ
チル)イミダゾール塩酸塩(13e)
15.0 g(0,1モル)の4−メトキシベンズアミジン、29.6 、?
(0,1モル)の1−ブロモー4−7タルイミドブタンー2−オン(10す、2
7.6 、? (0,2モル)の丁寧に粉砕した無水炭酸カリウム及び125−
の無水N、N−ジメチルホルムアミドの混合物を攪拌しなから35°Cで24時
間加熱し、更に加熱を50’Cで2時間続ける。
冷却後、反応混液を真空濃縮し、仄(・で残渣に脱鉱物化した水Y7XIえる。
50−の酢識エチルで3回抽出し、合わせた有機層を集め、無水硫藪ソーダで乾
燥し、ろ過し、真空で濃縮する。残渣におよそ3%の塩酸溶液乞卯え、攪拌しな
がら、40°C迄注意深く加熱する。冷却後、沈澱をろ取し、真空で乾燥し、次
いでエタノール/エーテル混液より結晶化させる。
収率:50%
融点: 191.3−195.6℃(分解)lH−NMR(d6−DMSO)
: 2.90−3.60 ppm、 、 multiplet。
4 Hs 7.5 0 ppm、、 singlet、 I
H; 7.8 0 ppm。
doublet (J = 9.0 日z ) 、 2 Fl
; 7−9 0 − 8−2 0 ppm、。
1)road multiplet、 5 q ; 15.10 ppm、、
broadainglet、2H。
実施例8
A (5)−(2−アミノエチル)−2−(4−メトキシ17.3!’(0,0
045モル)の4 (5) −2−(4−メトキシフェニル)−(2−7タルイ
ミドエチル〕イミダゾール塩酸頃(13り及び11.3g(0,225モル)の
ヒドラジン水和物の150−の無水エタノール溶液7還流下で5時間、vo熱す
る。
冷却後、−晩放直し、結晶性物質ンろ別し、ろ液を真空濃縮する。
残渣乞50−の無水エタノールに入れ、濃塩酸溶液で酸性化して酸性反応とし、
次いで、沈澱乞ろ取する。
その後、エタノール/水混液から結晶化させる。
収率:80%
融点:219.0−221.5°C
’H−NMR((16−DMSO) : 3−06−3.57 ppm、、 1
)roaatriplet、 A H; 4.00 pp!L、 single
t、 3 H; 7.32ppm、、 doub’let (J=9.0’
az ) 2 H; 7.671)p!IIL。
6inglet、 I H; 8.1 9 − 8.6 3 ppm、
、 broaa 81nglet。
3H;8.35ppm、、doublet(J=9−OHz)+ 2H;1
5、Q (5ppm、、 broaa doul)let、 2 H0ヌm
兄
a、2−(3,4−メチレン−ジオキシフェニル)4 (5) −(2−フタル
イミドエチル)−イミダ16.4 g(0,1モル)の3.4−メチレンジオキ
シベンズアミジン、29.6.9 (0,1モル)の1−ブロモー4−フタルイ
ミドブタン−2−オン(10a)、27.6、V C0,2モル)の丁寧;(粉
砕した無水炭酸カリウム及び125−の無水のN、N−ジメチルホルムアミドの
混合物を攪拌しながら65℃で24時間加熱し、次いで加熱250℃で2時間続
ける。
冷却後、反応混合物を真空中で濃縮し、次いで残液に脱鉱物化した水乞加える。
残置’Y50−の酢酸エチルで3回抽出し、合わせた有機層χ集め、無水硫酸ソ
ーダで乾燥し、ろ別し、真空中で濃縮する。
残渣に、およそ6%の塩戯溶液ン加え、攪拌しながら注意深く40℃1で加熱す
る。
冷却後、沈澱馨ろ取し、真空乾燥し、次いで、エタノール/エーテル混液から結
晶化させる。
収率:55%
融点:241.8−245゜9℃(分解)1H−NMR(d6−DMSO) :
3.12 ppm、、 tr工p1et < 、y= 7.51!Iz
) + 2 H; 4.0 5 pp”1. triple”
(:f = 7−5 日z ) 。
2H;6.27ppm、、 81nglet、 2H; 7.28pp!1
1.+doublet (、r=9.0Hz) 、 I H; 7.60pp!
n−。
singlet、 I H; 7.6 6 ppm、、 multi
plet、 3 H;7−93 ppm、 、 sing’let、
4 H; 1 4.85 ppm、、 broadainglet、2 H。
b、4(5)−(2−アミノエチル)−2−(3,A−メチレンジオキシフェニ
ル)イミダゾール二塩酸塩(5h)
19.9.9 (0,050モル)の2−(3,4−メチレンジオキシフェニル
) 4 (5) −(2−フタルイミドエチル)イミダゾール塩酸塩(13f)
及び12.59(0,025モル)のヒドラジン水和物の150−の無水エタノ
ール溶液を還流下で5時間加熱する。
冷却後、−晩装置し、結晶性物質をろ別し、ろ液を真空濃縮する。
残渣乞50−の無水エタノールに入れ、濃塩酸溶液7用いて酸性化して酸性反応
とし、沈澱をろ取する。
残渣をエタノール/エーテル混液から再結晶化させる。
収率:90%
融点: 250.0−255.0℃(分解)IH−NMR(d6−DMSO)
: 2.86−3.60 ppm、、 multiplJt。
4H; 6’ 6 ’9’9m、* singlet、 2 H; 7.16
ppm−。
doul)let (:J = 9.0日z ) + I H37,50
ppm、+s1ng1st、 I H; 7.88 ppm、、 do
ublet (J = 9.0Hz)I H; 8.Oclppm、、 s
inglet、 I H;8.dDppm、。
broaa singlet、 3 H; 15.27 ppm、、 b
roaasinglet、 I H。
a、2−(3,4−ジメトキシ−フェニル)イミダゾール 4 (5) −(2
−7タルイミドエチル〕塩酸塩(13g)
18、[1、? (0,1モル)の3.4−ジメトキシベンズアミシン、29.
6.9 (0,1モル)の1−ブロモ−4−フタルイミドブタン−2−オン(1
0a)、27.69(0,2モル)の丁寧に粉砕した無水炭酸塩と125−の無
水N、N−ジメチルホルムアミドの混合*Y攪拌しながら35℃で24時間加熱
し、次いで50℃で2時間加熱tつづける。
冷却後、反応混液ン真空濃縮し、次いで残渣に脱鉱物化した水Y7JOえる。
残渣’&50m7の酢酸エチルで3回抽出し、合わせた有機@を集め、無水比酸
ソーダで乾燥し、ろ過し、真空濃縮する。
残渣には、およそ3qbの塩酸溶液χ加え、攪拌しながら注意深く加熱する。
冷却後、沈澱χろ取し、真空乾燥し、次いでエタノール/エーテル混液から結晶
化させる。
収率:52%
融点: 208.5−211.9°C(分解〕IH−NMR(d6−DMSO)
: 3.14 ppm、、 triplet (J= 7.5Hz ) +
2 H; 3.50−4.40 ppm、、 broad !nulti
p1et。
8 H; 7.2 D −8,20ppz 、 multiplQt、 7 H
;1 5、Q () ppm、、 broad singlet、 2 H
0b−4(5)−(2−アミノエチル)−2−(3,A−ジメトキシフェニル)
イミダゾールニ塩酸塩20.7 g(0,05Dモル〕の2−(3,4−ジメト
キシフェニル) 4 (5) −(2−7タルイミトエチル〕イミダゾール塩酸
塩(13g)及び12.5.9 (0,25モル)のヒドラジン水和物の150
fnlの無水エタノール溶液75時間還流下で卯熱する。
冷却後、−晩装置し、結晶性物質Zろ別し、次いで、ろ数ン真窒濃縮する。
残渣ン50−の無水エタノールに入れ、濃塩酸溶液χ用いて酸性化し酸性反応と
し、次いで沈澱ンろ取する。
その後、残渣乞エタノール/水混液から再結晶させる。
収率:85%
融点: 264.8’C〜265.8’C(分解)ユH−NMR(d6−DMS
O) : 2.9 0 − 3.5 1 pp!n、、 1)road
triplet、 4 H; 3.88 ppm、、 singlet+
3 H: 3−92ppm、、 singlet、 3 H; 7.
20 ppz、、 doublet(、r=9.0Hz、 I H;7.
53ppzn、、 singlet、 I H;7.87 ppm、、
doublet (J=9.0Hz) 、 I H; 8.05pp!L、
singlet、 I H; 8.25 pprn、、 broad
singlet。
3 ”1 ; 1 5.00 ppm、、 broad doublet、
2 H。
実施例11
a、2−(4−メチルフェニル) −4(5) −(2−7タルイミドエチル)
イミダブール塩酸塩114 g(0,1モル)の4−メチルベンズアミジン、2
9.6,9(0,1−E−ル)の1−プ0%−4−7タルイミドーブタンー2−
オン(10a)、27.6 g(0,2モル)の丁寧に粉砕した無水炭酸カリウ
ム及び125WLtの無水N、N−ジメチルホルムアミドの混合物乞35℃で2
4時間攪拌しながら卯熱し、更に加熱乞50℃で2時間続ける。
冷却後、反応混合物YX窒濃縮し、次いで脱鉄物化した水音残渣に卯える。
残渣乞50−の酢酸エチルで3回抽出し、合わせた有機Nit集め、無水硫酸ソ
ーダで乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮する。
残渣におよそ3%の頃識@液ン卯え、攪拌しながら注意深<40℃迄卯熱加熱。
冷却後、沈澱をろ取し、真窒で乾燥し、次いでエタノール/エーテル混液から結
晶化させる。
収率:60%
融点=238℃(分解)
’H−NMR(d6−DMSO) : 2.40 ppm、、 single
t、 3 )i ;3−23 ppm0. triplet、 (J=7.5
Hz ) 、 2 H;4.15ppm、+ trip:Let、 (J=7
.5F!z) 、 ’;! H;7.49ppm、、 dou−plθt(、
r=9.0Hz)、 2H;7.71ppm、、 aoub:Let (J=
9.0Hz) 、 2 H; 7.80−B、10 ppm、、 broaa
singlet、 5 H; 15.15 ppm、。
broaa singlet、 ’:) H。
b、4(5)−(2−アミノエチル)2−(4−メチ18.4.9 (0,05
0モル)の2−(4−メチルフェニル) 4 (5) −(2−7タルイミドエ
チル〕イミダゾール塩藪塩(13h)及び12.5 ’j (0,25モル)の
ヒドラジン水和物の150−の無水エタノール溶液ン還流下で5時間加熱する。
冷却後、−晩装置し、結晶住物質乞ろ別し、次いで、ろ液乞真空濃縮する。
残置Y50−の無水エタノールに入れ、濃塩酸溶液で酸性化し酸性反応とし、仄
いで沈澱乞ろ取する。
次いて沈澱乞エタノール/水混液から再結晶化させる。
収率:80%
融点:232.2−236.5℃(分解ン1H−NMR(D20) : 2.4
2 pp!nz singlet、 3 H; 3.04−3.54 ppm、
、 multiplet、 4 H; 7.38 ppm、。
singlJt、 1. H; 7.47 ppm、+ doublet
(J = 9−0 [Jz)2H; 7.76pp1.doqblet(J=
9.0Hz)、2i(aO
盲3 闇! 梱 本 会μ 牛1、、ernaa。eel Aeek
@11゜、。PCT/NL 89100019匡際調査報告
NL 8900019