JP5463055B2

JP5463055B2 - フタルイミド誘導体及びそれらの製造方法

Info

Publication number: JP5463055B2
Application number: JP2009046034A
Authority: JP
Inventors: 竜太大野; 俊薫豊嶋; 朋子折笠
Original assignee: Sagami Chemical Research Institute (Sagami CRI); Tosoh Corp
Current assignee: Sagami Chemical Research Institute (Sagami CRI); Tosoh Corp
Priority date: 2009-02-27
Filing date: 2009-02-27
Publication date: 2014-04-09
Anticipated expiration: 2029-02-27
Also published as: JP2010195754A

Description

本発明は、医農薬や機能性材料合成の製造中間体として利用可能なフタルイミド誘導体及びそれらの製造方法に関する。

Ｗａｃｋｅｒ酸化反応は、酸素雰囲気中において塩化銅（ＩＩ）等の酸化剤の共存下、触媒量の塩化パラジウムを用いて、末端アルケン化合物に水を付加させケトン類を製造する方法として古くから知られている。しかしながら、本発明に係る、末端に二重結合を持つＮ−アルケニルフタルイミドまたはＮ−アルケニルオキシフタルイミド類をＷａｃｋｅｒ酸化に付し、Ｎ−｛（ω−１）オキソアルキル｝フタルイミド誘導体またはＮ−｛（ω−１）オキソアルキルオキシ｝フタルイミド誘導体を製造する方法に関する報告例はない。一方、非特許文献１には、Ｎ−｛（ω−１）オキソアルキル｝フタルイミド誘導体を製造する方法として、ω−ブロモアルキルフタルイミドとアセト酢酸エステルを塩基存在下に反応させて得られる２−（フタルイミドアルキル）アセト酢酸エステルの加水分解、次いで脱炭酸させる方法が開示されている。また、非特許文献２には、塩基存在下にて１−ブロモヘキサン−５−オンをフタルイミドと反応させ、Ｎ−（５−オキソヘキサン−１−イル）フタルイミドを製造する方法が記載されている。さらに、非特許文献３には、Ｎ−ヒドロキシフタルイミドとクロロアセトンとを塩基存在下に反応させ、Ｎ−（２−オキソプロピルオキシ）フタルイミドが合成できることが記載されている。しかしながら、本発明の一般式（３）で表されるＮ−｛（ω−１）オキソアルキルオキシ｝フタルイミド誘導体の製造に関する記載はない。

Ｎ−｛（ω−１）オキソアルキル｝フタルイミド誘導体またはＮ−｛（ω−１）オキソアルキルオキシ｝フタルイミド誘導体の公知の製造方法において、非特許文献１の方法は、反応工程が長く、特にアルキル基の炭素鎖長によっては数段の反応工程を必要とする。また、脱炭酸工程は炭素資源の無駄であり、必ずしも工業的に有利な方法とはいえない。非特許文献２及び３の方法は、塩基性条件下の反応でありながら、塩基に対して不安定なハロケトン類を原料に用いており、収率向上にはアルドール縮合などの副反応の抑制が重要であり、反応条件の制御が必ずしも容易ではない。また、合成例としてはＮ−（２−オキソプロピルオキシ）フタルイミドしか示されておらず、本発明の一般式（３）で表されるＮ−｛（ω−１）オキソアルキルオキシ｝フタルイミド誘導体の合成に前記非特許文献の方法が適用できるかどうかは明らかではない。

ＪｏｕｒｎａｌｏｆＭｅｄｉｃｉｎａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ，３０（５），８９４−８９９（１９８７）ＪｏｕｒｎａｌｏｆＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ，７０（６），２０６７−２０７４（２００５）ＵｌｔｒａｓｏｎｉｃｓＳｏｎｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１５（１），３３−３６（２００８）

本発明の課題は、医農薬や機能性材料合成のための製造中間体として利用可能なフタルイミド誘導体及びそれらの簡便な製造方法を提供することにある。

本発明者は、上記課題を解決すべく鋭意検討を重ねた結果、本発明の下記一般式（２）で示されるフタルイミド誘導体の簡便な製造方法を見出し、本発明を完成させるに至った。

すなわち本発明は、一般式（１）

（式中、Ｘはメチレン基または酸素原子を表し、Ｙは水素原子、ハロゲン原子または炭素数１から１０のアルキル基を表し、ｍは１から４の整数を表す。ｎはＸがメチレン基の場合は０から１０の整数を表し、Ｘが酸素原子の場合はｎは１から１０の整数を表す。）で表されるフタルイミド誘導体を酸素雰囲気中、パラジウム触媒及び酸化剤存在下にて水と反応させて、一般式（２）

（式中、Ｘ、Ｙ、ｍ及びｎは前記と同じ意味を表す。）で示されるフタルイミド誘導体を製造する方法に関するものである。

また、本発明は、一般式（３）

（式中、Ｙ及びｍは前記と同じ意味を表し、ｐは２から１０の整数を表す。）で示される（ω−１）オキソアルコキシフタルイミド誘導体に関するものである。

以下、本発明をさらに詳細に説明する。

（式中、Ｘ、Ｙ、ｍ及びｎは前記と同じ意味を表す。）
一般式（１）、（２）及び（３）で示されるフタルイミド誘導体において、Ｙで示されるハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子があげられる。Ｙで示される炭素数１から１０のアルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、オクチル基、デシル基等をあげることができる。

本発明の製造方法は、パラジウム触媒存在下にて反応を行なうことが必須である。パラジウム触媒としては、いわゆるＷａｃｋｅｒ酸化反応に用いることのできるパラジウム触媒であれば特に制限はなく、例えば、塩化パラジウム、酢酸パラジウム、硫酸パラジウム等を使用することができるが、目的物の収率が良い点で塩化パラジウムが好ましい。パラジウム触媒の使用量はいわゆる触媒量であれば特に制限はないが、収率が良い点で、原料であるフタルイミド誘導体（１）に対して０．０１から３０モル％が好ましく、１から２０モル％がさらに好ましい。

本発明の製造方法は、酸化剤存在下にて反応を行なうことが必須である。酸化剤としては、塩化銅（Ｉ）や塩化銅（ＩＩ）等の銅化合物、塩化鉄（ＩＩＩ）等の鉄化合物、二酸化マンガン、ヘテロポリ酸、過酸化水素、有機過酸化物、亜硝酸アルキル等を使用することができるが、目的物の収率が良い点で塩化銅が好ましい。酸化剤の使用量に特に制限はなく、原料であるフタルイミド誘導体（１）に対して１から１０当量が好ましく、２から５当量がさらに好ましい。

本発明の製造方法は、酸素存在下にて反応を行なうことが必須である。酸素の添加方法に特に制限はなく、常圧あるいは加圧の酸素雰囲気下で反応を実施することにより目的物を得ることができるが、収率が良い点で酸素ガスを反応溶液中にバブリングさせて反応を行なうことが好ましい。

また、本発明の製造方法は、水存在下にて反応を行なうことが必須である。水の使用量に特に制限はなく、原料であるフタルイミド誘導体（１）に対して１から５０当量を使用することが好ましく、目的物の収率が良い点で、２から２０当量の使用がさらに好ましい。

更に、本発明の製造方法は、溶媒中で実施することが好ましく、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン等の芳香族炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン系溶媒、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類、酢酸エチル、プロピオン酸エチル、酪酸エチル、炭酸ジメチル、炭酸ジエチル等のエステル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ−メチルピロリドン等のアミド類、ジメチルスルホキシド、あるいはこれらの混合溶媒を使用することができる。中でも収率が良い点でＤＭＦを用いて反応を実施することが好ましい。

本発明の製造方法は、−４０℃から反応溶媒の還流温度の範囲より適宜選ばれた反応温度で実施することができるが、０℃から溶媒還流温度の範囲より適宜選ばれた反応温度で実施することが収率が良い点で好ましい。反応終了後は、通常の後処理操作により目的物を得ることができるが、必要であればカラムクロマトグラフィーあるいは再結晶等により精製することもできる。

上記の工程にて製造されたフタルイミド誘導体（２）は、例えば参考例１及び２に示す方法により、タンパク質、特に免疫グロブリンＧの精製用リガンドとして有用なチアゾール誘導体を合成することができる。さらに、前記チアゾール誘導体が固定化できる活性化基を有するマトリックスに固定することで、タンパク質、特に免疫グロブリンＧの精製分離剤として用いることができる。活性化基としては、スクシンイミドオキシカルボニル基、ホルミル基、カルボキシル基、２，２，２−トリフルオロエチルスルホニルオキシ基（トレシル基）、塩化スルホニル基、トシル基、ビニルスルホニル基、エポキシ基を例示することができる。また、チアゾール誘導体を固定化できるマトリックスの材質としては特に限定はなく、例えば、架橋結合アルブミンなどのポリペプチドまたはタンパク質、アガロース、アルギネート、カラゲナン、キチン、セルロース、デキストリン、デキストラン、澱粉などの多糖、ポリアクリルアミド、ポリスチレン、ポリアクロレイン、ポリビニルアルコール、ポリメタクリレート、ポリ（２−ヒドロキシエチルメタクリレート）、ポリウレタンなどの合成高分子、シリカ、ガラス、多孔質珪藻土、アルミナ、ジルコニア、酸化鉄または他の金属酸化物などの無機化合物、上記物質を２つまたはそれ以上任意に組み合わせて構成される共重合体などのマトリックスをあげることができる。さらにそれらは、液相分配で使用されるデキストラン、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコールまたは加水分解澱粉などの水溶性の高分子を包含するマトリックス、またはエマルジョンを形成するのに使用されるペルフルオロデカリンなどの化合物を包含するマトリックスも含まれる。また、マトリックスは、粒状物または非粒状物、水性溶媒に対して可溶性または不溶性、多孔性または非多孔性、いずれであってもよい。

本発明の製造方法により得られたフタルイミド誘導体は医農薬や機能性材料合成の製造中間体として有用である。特に本発明のフタルイミド誘導体は、各種有用タンパク質（特に免疫グロブリンＧ）の分析／精製に有効なアフィニティークロマトグラフィー用リガンドを製造するために有用な中間体である。

参考例２で合成したチアゾ−ル誘導体を固定化したアガロースゲルを用いたタンパク質のクロマトグラフィー結果。

以下、実施例及び参考例をあげて本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。

実施例１

塩化パラジウム（ＩＩ）（８２３ｍｇ，４．６４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液に、水（７ｍＬ）及び塩化銅（Ｉ）（２．９９ｇ，３０．２ｍｍｏｌ）を加え、酸素ガスをバブリングしながら、反応液が黒色から緑色に変化するまで２時間撹拌した。反応液にＮ−（４−ペンテニル）フタルイミド（５．００ｇ，２３．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（５ｍＬ）をゆっくりと加え、更に酸素ガスをバブリングしながら５時間攪拌した。反応終了後、反応液を減圧濃縮し、１Ｍ塩酸（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１００ｍＬ）で２回抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、乾燥剤を濾別し、濾液から溶媒を減圧留去することにより油状物を得た。油状物を自動設定中圧カラムクロマトグラフィーシステム（山善）で精製し、Ｎ−（４−オキソペンチル）フタルイミドの白色固体（４．４４ｇ，８３％）を得た。ｍ．ｐ．：６２から６４℃；^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，ＴＭＳ，ｐｐｍ）：δ １．９１から２．０１（ｍ，２Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），２．５１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），３．７１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．７０から７．８７（ｍ，４Ｈ）。

実施例２

塩化パラジウム（ＩＩ）（５７６ｍｇ，３．２４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６３ｍＬ）溶液に、水（９ｍＬ）、塩化銅（Ｉ）（３．２３ｇ，３２．６ｍｍｏｌ）を加え、酸素ガスをバブリングしながら、反応液が黒色から緑色に変化するまで２時間撹拌した。反応液にＮ−（５−ヘキセニル）フタルイミド（７．８０ｇ，３２．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（５ｍＬ）をゆっくりと加え、更に酸素ガスをバブリングしながら５時間攪拌した。反応終了後、反応液を減圧濃縮し、１Ｍ塩酸（１００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１００ｍＬ）で２回抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、乾燥剤を濾別し、濾液から溶媒を減圧留去することにより油状物を得た。油状物を自動設定中圧カラムクロマトグラフィーシステム（山善）で精製し、Ｎ−（５−オキソヘキシル）フタルイミドの白色固体（８．０６ｇ）を定量的に得た。ｍ．ｐ．：５９から６２℃；^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，ＴＭＳ，ｐｐｍ）：δ １．１６から１．６８（ｍ，４Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），２．４９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），３．６９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．６９から７．８６（ｍ，４Ｈ）。

実施例３

塩化パラジウム（ＩＩ）（０．４９ｇ，２．７６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６３ｍＬ）溶液に、水（９ｍＬ）、塩化銅（Ｉ）（３．２３ｇ，３２．６ｍｍｏｌ）を加え、酸素ガスをバブリングしながら、反応液が黒色から緑色に変化するまで２時間撹拌した。反応液にＮ−（７−オクテニル）フタルイミド（８．８６ｇ，３２．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（５ｍＬ）をゆっくりと加え、更に酸素ガスをバブリングしながら５時間攪拌した。反応終了後、反応液を減圧濃縮し、１Ｍ塩酸（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１００ｍＬ）で２回抽出した。有機層を飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、乾燥剤を濾別し、濾液から溶媒を減圧留去することにより油状物を得た。油状物を自動設定中圧カラムクロマトグラフィーシステム（山善）で精製し、Ｎ−（７−オキソオクチル）フタルイミドの白色固体（４．３８ｇ，６８％）を得た。ｍ．ｐ．：４４から４６℃；^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，ＴＭＳ，ｐｐｍ）：δ １．２９から１．３８（ｍ，４Ｈ），１．５３から１．７６（ｍ，４Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），２．４２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），３．６８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．６９から７．８６（ｍ，４Ｈ）。

実施例４

塩化パラジウム（ＩＩ）（１．３４ｇ，７．７２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３００ｍＬ）溶液に、水（６３ｍＬ）、塩化銅（Ｉ）（３１．０ｇ，３１３ｍｍｏｌ）を加え、酸素ガスをバブリングしながら、反応液が黒色から緑色に変化するまで２時間撹拌した。反応液にＮ−［（４−ペンテニル）オキシ］フタルイミド（３５．９ｇ，１５６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）溶液を滴下し、更に酸素ガスをバブリングしながら一晩攪拌した。反応終了後、反応液を減圧濃縮し、１Ｍ塩酸（９００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（４００ｍＬ）で３回抽出した。有機層を水（８００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、乾燥剤を濾別し、濾液から溶媒を減圧留去することにより茶色液体のＮ−（４−オキソペンチルオキシ）フタルイミド（２５．５ｇ，６６．４％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，ＴＭＳ，ｐｐｍ）：δ １．９７から２．０７（ｍ，２Ｈ），２．２２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），４．２３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．７３から７．８５（ｍ，４Ｈ）。

実施例５

塩化パラジウム（ＩＩ）（１．３４ｇ，１５１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３００ｍＬ）溶液に、水（６３ｍＬ）、塩化銅（Ｉ）（３０．０ｇ，３０３ｍｍｏｌ）を加え、酸素ガスをバブリングしながら、反応液が黒色から緑色に変化するまで２時間撹拌した。反応液にＮ−（５−ヘキセニルオキシ）フタルイミド（３７．１ｇ，１５１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）溶液を滴下し、更に酸素ガスをバブリングしながら一晩攪拌した。反応終了後、反応液を減圧濃縮し、１Ｍ塩酸（８００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（８００ｍＬ）で２回抽出した。有機層を更に１Ｍ塩酸（８００ｍＬ×２）と飽和食塩水（８００ｍＬ）で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、乾燥剤を濾別し、濾液から溶媒を減圧留去することにより茶色液体のＮ−（５−オキソヘキシルオキシ）フタルイミド（３６．５ｇ，９３％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，ＴＭＳ，ｐｐｍ）：δ １．７８から１．８４（ｍ，４Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），２．５７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），３．６９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．６９から７．８６（ｍ，４Ｈ）。

実施例６

塩化パラジウム（ＩＩ）（２６８ｍｇ，１．５１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液に、水（１１ｍＬ）、塩化銅（Ｉ）（６．００ｇ，６１ｍｍｏｌ）を加え、酸素ガスをバブリングしながら、反応液が黒色から緑色に変化するまで２時間撹拌した。反応液にＮ−（９−デセニルオキシ）フタルイミド（１１．２ｇ，３０．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液を滴下し、更に酸素ガスをバブリングしながら一晩攪拌した。反応終了後、反応液を減圧濃縮し、１Ｍ塩酸（２００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３００ｍＬ）で２回抽出した。有機層を１Ｍ塩酸（２００ｍＬ×２）と飽和食塩水（３００ｍＬ）で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別し、濾液から溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物を自動設定中圧カラムクロマトグラフィーシステム（山善）で精製することにより淡黄色液体のＮ−（９−オキソデシルオキシ）フタルイミド（３．１８ｇ，３５％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，ＴＭＳ，ｐｐｍ）：δ １．３３から１．６３（ｍ，１０Ｈ），１．７３から１．８２（ｍ，２Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），２．４２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），４．２０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．７３から７．８６（ｍ，４Ｈ）。

参考例１

Ｎ−（５−オキソヘキシル）フタルイミド（１．０ｇ，３．８３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に臭化銅（ＩＩ）（１．７１ｇ，７．６６ｍｍｏｌ）を加え、２時間加熱還流した。反応液をセライト濾過により固体を瀘別し、濾液から溶媒を減圧留去して油状物を得た。得られた油状物をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解し、４−メチルベンゾイルチオウレア（０．７９ｇ，４．０７ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で８時間反応させた。反応終了後、溶媒を減圧留去して得られた粗生成物に１Ｍ塩酸（３０ｍＬ）と酢酸エチル（３０ｍＬ）を加え固体を析出させた。固体を瀘別し、酢酸エチルとエーテルによって充分洗浄し、Ｎ−［４−メチル−５−｛３−（フタルイミド）プロピル｝チアゾ−ル−２−イル］−４−メチルベンズアミド（０．６８４ｇ，収率：４０％）を得た。白色固体：ｍ．ｐ．１７８から１８０℃；^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，ＴＭＳ，ｐｐｍ）：δ １．８９から１．９８（ｍ，２Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．７４（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），３．６５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．８０から７．８９（ｍ，４Ｈ），１２．３（ｂｒｓ，１Ｈ）。

参考例２

４−メチル−Ｎ−［４−メチル−５-｛３−（フタルイミド）プロピル｝チアゾール−２−イル］ベンズアミド（０．６９ｇ，１．６３ｍｍｏｌ）に０．５Ｍヒドラジン一水和物含有エタノール溶液（１６ｍＬ）を加え３時間した。反応終了後、反応溶液を留去し、残渣に１Ｍ塩酸（５ｍＬ）を加え、撹拌した。析出した固体を濾別し、濾液を減圧留去した。得られた固体を熱エタノール及びアセトンを用いて洗浄することにより３−｛２−（４−メチルベンゾイルアミノ）−４−メチルチアゾ−ル−５−イル｝プロピルアミン塩酸塩の白色固体（０．２０ｇ，収率：３８％）を得た。白色固体：^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，ＤＭＳＯ，ｐｐｍ）：δ １．８１から１．８７（ｍ，２Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．７５から２．８３（ｍ，４Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．８６（ｂｒｓ，３Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）。アミドのプロトンは帰属できなかった。

参考例３

Ｎ−（５−オキソヘキシルオキシ）フタルイミド（１．０ｇ，３．８３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に臭化銅（ＩＩ）（１．７１ｇ，７．６６ｍｍｏｌ）を加え、２時間加熱還流した。反応液からセライト濾過により固体を瀘別し、濾液から溶媒を減圧留去して油状物を得た。得られた油状物をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解し、３，４−ジメトキシベンゾイルチオウレア（０．９２ｇ，３．８３ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で８時間反応させた。反応終了後、溶媒を減圧留去して得られた粗生成物に１Ｍ塩酸（３０ｍＬ）と酢酸エチル（３０ｍＬ）を加え固体を析出させた。固体を瀘別し、酢酸エチルとエーテルによって充分洗浄し、灰色固体の３，４−ジメトキシ−Ｎ−［４−メチル−５−｛３−（フタルイミドオキシ）プロピル｝チアゾール−２−イル］ベンズアミド（０．５７ｇ，３１％）を得た。ｍ．ｐ．：２１１から２１５℃；^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，ＴＭＳ，ｐｐｍ）：δ２．１０（ｍ，２Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），３．１３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ），４．２６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７６から７．８８（ｍ，５Ｈ），７．９９（ｄｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚａｎｄ７．５Ｈｚ，１Ｈ）。アミドのプロトンは帰属できなかった。

参考例４チアゾール誘導体のアガロースゲルへの固定化（その１）
参考例２の方法で合成されたチアゾール誘導体を４０μｍｏｌ／ｍＬになるようＤＭＳＯに溶解し、これに等量の０．５ＭＮａＣｌを含む０．２Ｍ炭酸水素ナトリウム緩衝液（ｐＨ８．３）を加えて濃度２０μｍｏｌ／ｍＬのチアゾール誘導体溶液を調製した。Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（ＮＨＳ）にて活性化されたアガロースゲル（ＨｉＴｒａｐＮＨＳ−ａｃｔｉｖａｔｅｄＨＰ１ｍＬ（商品名、ＧＥヘルスケアバイオサイエンス）；以下ＨｉＴｒａｐカラムと略記する）に前記チアゾール誘導体溶液を２ｍＬ通液することによって固定化を行なった。未反応のスクシンイミドオキシカルボニル基のブロッキングは、非特許文献（はじめてのリガンドカップリングハンドブック、アマシャムバイオサイエンス株式会社刊、２００５）に記載された方法に従い行なった。

参考例５チアゾール誘導体のアガロースゲルへの固定化（その２）
参考例２の方法で合成されたチアゾール誘導体を２０μｍｏｌ／ｍＬ、トリエチルアミンを４０μｍｏｌ／ｍＬ含むＤＭＳＯ溶液を調製した。ＨｉＴｒａｐカラムをＤＭＳＯで置換後、これに前記チアゾール誘導体−トリエチルアミンのＤＭＳＯ溶液を２ｍＬ通液した。１時間放置した後、ＨｉＴｒａｐカラムに３ｍＬのＤＭＳＯを通液して、さらに５ｍＬの０．５ＭＮａＣｌを含む０．２Ｍ炭酸水素ナトリウム緩衝液（ｐＨ８．３）を通液することによって固定化した。未反応のスクシンイミドオキシカルボニル基のブロッキングは、非特許文献（はじめてのリガンドカップリングハンドブック、アマシャムバイオサイエンス株式会社刊、２００５）に記載された方法に従い行なった。

参考例６チアゾール誘導体固定化アガロースゲルを用いたタンパク質の吸脱着（その１）
参考例４または５に記載の方法にて調製したチアゾール誘導体固定化ＨｉＴｒａｐカラムをクロマトグラフィー装置（ＡＫＴＡｐｒｉｍｅｐｌｕｓ（商品名）、ＧＥヘルスケアバイオサイエンス）に取り付け、０．７Ｍ硫酸ナトリウムを含む１０ｍＭリン酸ナトリウム−１０ｍＭクエン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ７．５）（以下平衡化緩衝液と呼ぶ）を２０ｍＬ通液し平衡化した。ＡＫＴＡｐｒｉｍｅｐｌｕｓを流速１ｍＬ／ｍｉｎで自動運転し、平衡化緩衝液を１０ｍＬ通液後、同緩衝液に溶解したヒト血漿由来免疫グロブリン製剤（化血研、本製剤の免疫グロブリンは免疫グロブリンＧである）０．５ｍｇ（ＯＤ_２８０＝０．７）を添加してカラムに通液した。さらに平衡化緩衝液を１０ｍＬ通液後、平衡化緩衝液から１０ｍＭリン酸ナトリウム−１０ｍＭクエン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ７．５）への硫酸ナトリウムに関する直線濃度勾配クロマトグラフィーを行なった。免疫グロブリンのカラムからの溶出は２８０ｎｍにおける吸光度をモニターして検出した。溶出液は１ｍＬずつ分画し、各フラクションの２８０ｎｍにおける吸光度をＵ−２９００スペクトロフォトメーター（日立製作所）で測定した。チアゾール誘導体を固定化したＨｉＴｒａｐカラムを用いて行なったクロマトグラフィーの結果を図１に示す。

参考例７チアゾール誘導体固定化アガロースゲルを用いたタンパク質の吸脱着（その２）
参考例４または５に記載の方法にて調製したチアゾール誘導体固定化ＨｉＴｒａｐカラムをクロマトグラフィー装置（ＡＫＴＡｐｒｉｍｅｐｌｕｓ（商品名）、ＧＥヘルスケアバイオサイエンス）に取り付け、前記平衡化緩衝液を２０ｍＬ通液し平衡化した。ＡＫＴＡｐｒｉｍｅｐｌｕｓを流速１ｍＬ／ｍｉｎで自動運転し、平衡化緩衝液を１０ｍＬ通液後、同緩衝液に溶解したウシ血清アルブミン（ＳＩＧＭＡ）０．５ｍｇ（ＯＤ_２８０＝０．３）を添加してカラムに通液した。さらに平衡化緩衝液を１０ｍＬ通液後、平衡化緩衝液から１０ｍＭリン酸ナトリウム−１０ｍＭクエン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ７．５）への硫酸ナトリウムに関する直線濃度勾配クロマトグラフィーを行なった。ウシ血清アルブミンのカラムからの溶出は２８０ｎｍにおける吸光度をモニターして検出した。溶出液は１ｍＬずつ分画し、各フラクションの２８０ｎｍにおける吸光度をＵ−２９００スペクトロフォトメーター（日立製作所）で測定した。各種チアゾール誘導体を固定化したＨｉＴｒａｐカラムを用いて行なったクロマトグラフィーの結果を図１に示す。ウシ血清アルブミンは１０番目の画分までに溶出しており、カラムへの吸着はほとんど見られなかった。

Claims

一般式（１）

（式中、Ｘは酸素原子を表し、Ｙは水素原子、ハロゲン原子または炭素数１から１０のアルキル基を表し、ｍは１から４の整数を表す。ｎは２から１０の整数を表す。）で表されるフタルイミド誘導体を酸素雰囲気中、パラジウム触媒及び酸化剤存在下にて水と反応させることを特徴とする一般式（２）

（式中、Ｘ、Ｙ、ｍ及びｎは前記と同じ意味を表す。）で示されるフタルイミド誘導体の製造方法。
パラジウム触媒が塩化パラジウムであり、酸化剤が塩化銅である請求項１の製造方法。
一般式（３）

（式中、Ｙは水素原子、ハロゲン原子または炭素数１から１０のアルキル基を表し、ｍは１から４の整数を表し、ｐは２から１０の整数を表す。）で示されるフタルイミド誘導体。