HU206088B - Process for produicng 4(5)-(aminoalkyl)-imidazole derivatives - Google Patents
Process for produicng 4(5)-(aminoalkyl)-imidazole derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- HU206088B HU206088B HU892601A HU260189A HU206088B HU 206088 B HU206088 B HU 206088B HU 892601 A HU892601 A HU 892601A HU 260189 A HU260189 A HU 260189A HU 206088 B HU206088 B HU 206088B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- ppm
- compound
- singlet
- vacuo
- filtered
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
A leírás terjedelme: 10 oldal (ezen belül 2 lap ábra)
HU 206 088 Β
A találmány tárgya eljárás 4(5)-(te-amino-alkil)-imidazolok előállítására, mely során ftálimido-alkán-2-ont 1- vagy 3-bróm-ftálimido-alkán-2-onná brómozunk, majd a kapott származékot egy amidinnel gyűrűzáródási reakcióba visszük, ma jd ezt követően hidrolízissel eltávolítjuk a ftalilcsoportot.
Hasonló eljárások már ismertek az alábbi műből: S. Elz és W. Schunack, Z. Natúr. Forsch., 42b, 238-242 (1987).
Hisztamin H2-receptor ágon istákat, mint például az Impromidin [(1) képletű vegyület], ismertet a Proc. VlIIth Intemat. Symp. Med. Chem., Uppsala, 202-203 oldal (1985) cikk (szerkesztők: R. Dahlblom és J. L. G. Nilson), a SK&E 91486 [(2) képletű vegyület] Μ. E. Parsons és társai által kerül ismertetésre az Agents and Actions. 5,464 (1975) cikkben, és N-(ö-szubsztituált aIkiI)-N’-{(imidazol-4-il)-alkil)}-guadinin-származékokat ismertet a 8 601 585 számú holland szabadalmi bejelentés. Amint azt az (1) képlet is jelzi, az összes ilyen típusú vegyület fiziológiai körülmények között tartalmaz egy protonált „szubsztituált” N-(m-(imidazol-4-il)-alkil}-guanidin-fragmenst, amely a biológiai hatás szempontjából esszenciális.
A fenti és más és H2 receptoraktív vegyületek előállítása során a 4(5)-(2-amino-eíil)-imidazol vagy más néven hisztamin [(3) képletű vegyület] és 4(5)-(3amino-propil)-imidazol [(4) képlet], általánosan a szubsztituált (5) általános képletű 4(5)-(íú-amino-alkil)-imidazolok kulcsfontosságú kiindulási anyagok a fentiekben említett H] és H2 receptoraktív vegyületek előállítása során, így a gyógyszeripar területén ezek a vegyületek különös érdeklődésre tartanak számot az ilyen vegyületek előállításánál, illetve szívelégtelenségek és allergiás állapotok kezelésére szolgáló gyógyászati készítmények készítésénél.
A (4) képletű 4(5)-(3-amino-propil)-imidazol nehézkes szintézise során a nehezen előállítható 4(5)-(2bróm-etil)-imidazolil-bromid és a 4(5)-(2-klór-etil)imidazolil-klorid [lásd W. Bloemhoff és K. E. T. Kerling, Rec. Trav. Chim., 89, 1181-1184 (1970)] indulnak ki, majd ezt követően nátrium-cianiddal vagy kálium-cianiddal láncnövelést hajtanak végre, majd a kapott nitrilt hidrogénnel és Raney nikkel katalizátorral hidrogénezik - lásd a 2 053 175 számú NSZK-beli közzétételi iratot, melyből látható, hogy a kívánt (4) képletű 4(5)-(3-amino-propil)-imidazol összkitermelése majdnem elfogadhatatlanul alacsony.
Az S. Elz és W. Schunack Z. Naturforsch., 42b, 238-242 (1987) által leírt eljárás elején az 5-ftálimidopentán-2-ont l-bróm-5-ftálimido-pentán-2-onná [(6) képletű vegyület] brómozzák n-butanol/metanol elegyben ekvivalens mennyiségű bróm/dioxán komplexszel - a kitermelés csak 22%. Ezt követően gyűrűzárási reakciót hajtanak végre folyékony ammóniában emelt nyomáson, majd a kívánt imidazolt dipikráton keresztül történő elválasztás útján izolálják, ami nagy menynyiségű előállításnál nem praktikus.
A megfelelő halogénvegyületeknek a megfelelő diazoketonokból történő előállítása J. Michalsky, J. Borkovec és J. Hádacek által leírt eljárással [Chem.
Listy Vedu Pruin. 49, 1979 (1955)] nem alkalmas nagyméretű termelésre és E. W. Garbisch Jr. által leírt
3-ftálimido-propán-2-on brómozása [J. Org. Chem. 30, 2109 (1965)] nem alkalmas méretnövelésre [M. Gall és Β. V. Kamdar, J. Org. Chem. 46, 1575-1585 (1981)].
Az l-bróm-o)-ftálimido-alkán-2-onnak a 2-metilhisztamin előállításánál említett módon amidinnel történő gyűrűzárása, melyet a Durant és társai által leírt reakciókörülmények között hajtanak végre (J. Med. Chem., 19 (7), 923-928 (1976) nem igazán előnyös az alacsony kitermelési értékek miatt.
Azt találtuk, hogy az előzőekben leírt eljárás a technika állásából ismertnél magasabb kitermeléssel hajtható végre, ha a brómozás és a gyűrűzáródás során bizonyos reakciókörülményeket alkalmazunk. A találmány szerinti eljárásban a brómozás nagy szelektivitással történik, amely lehetővé teszi a kitermelés jelentős emelését, és ezen felül az eljárás megfelelő nagyméretű alkalmazásra is. Az eljárás alkalmas számos vegyület, köztük a hisztamin és analógjai, melyek közül számos új vegyület, előállítására is.
A találmány tárgya tehát eljárás (5) általános képletű 4 (5)-(o>-amino-alkil)-imidazoIok - a képletben m jelentése 2-6, a jelentése 1 vagy 0, és ez utóbbi esetben a (CH3)a rész hidrogénatomot jelent,
R, hidrogénatom vagy egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy fenilcsoport amely adott esetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal, halogénatommal, 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal mono- vág}' diszubsztituált vagy metilén-dioxi-csoporttal monoszubsztituált előállítására, mely eljárás során egy (7) általános képletű -ftálimido-alkán-2-ont brómozunk és savval kezelünk, majd a kapott (10) általános képletű l-bróm-ωftálimido-alkán-2-ont, ami egy olyan (5) általános képletű végtermék intermedierje, melynél a = 0, illetve (11) általános képletű 3-bróm-(U-ftálimido-alkán-2-ont, ami egy olyan (5) általános képletű végtermék intermedierje, melynél a= 1, egy megfelelő amidinnel gyűrűzáródási reakcióba visszük, majd a ftalilcsoportot hidrolízissel eltávolítjuk. Az eljárásra az jellemző, hogy a brómozást vízmentes metanolban brómmal végezzük, a gyűrűzárást Ν,Ν-dimetil-formamidban maximum 100 °C-on hajtjuk végre kálium-karbonát jelenlétében.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek különösen szív- és érbetegségek és allergiás megbetegedések kezelésére alkalmasak.
A találmány szerinti eljárást az 1. reakcióvázlat szemlélteti.
Az 1. reakcióvázlatban kiindulási anyagként a (7) általános képletű o)-ftálimido-2-alkanonok szolgálnak, melyeket előállíthatunk az irodalomban ismert eljárásokkal.
Ezen ketonok brómozását az M. Gaudry és A, Marquet által leírt szelektív brómozási eljárással [Tetrahedron, 26,5611-5615 (1970)] oldjuk meg, amely eljárás jelentősen magasabb kitermelést biztosít a (10) általános képletű primer brómvegyületekre vonatkoztatva
HU 206 088 Β összehasonlítva az S. Elz és W. Schunack által leírt eljárással [Z. Natúr. Forsch. 42b, 238-242 (1987)].
A kiindulási anyag természetétől függően a (8) és (9) általános képletű dimetil-acetál-intermediereket izoláljuk és tisztítjuk a hidrolízis előtt vagy a teljes reakciókeveréket hidrolizáljuk, és a (10) és (11) általános képletű bróm-ketonokat választjuk el frakcionált kristályosítással.
Habár a (11) általános képletű szekunder bróm-ketonok kis kitermeléssel képződnek, ezeket izolálhatjuk a reakciókeverékből, és ezen vegyületek kiindulási anyagához szolgálhatnak a (13) általános képletű 4-(ωftálimido-alkil)-5-metil-imidazolt képező gyűrűzárási reakciónak. Ezek a vegyületek jobb kitermeléssel képződnek, ha a brómozás során ecetsav vagy szén-tetraklorid oldószert alkalmazunk.
A (10) és (11) általános képletű bróm-ketonoknak kis szénatomszámú alkánamidinekkel vagy adott esetben szubsztituált benzamidinekkel végzett gyűrűzárási reakciója, amely a (12) általános képletű 4(5)(cú-ftálimido-alkil)-imidazolokat és a megfelelő (13) általános képletű metil-származékokat eredményezi, Ν,Ν-dimetil-formamid oldatban protonakceptorként alkalmazott kálium-karbonát jelenlétében maximálisan 100 °C hőmérsékleten előnyösen 80 °C-on hajtandó végre.
A (12) és (13) általános képletű vegyületek hidrolízisét végrehajthatjuk a 3 736 331 sz. egyesült államokbeli szabadalmi leírásban leírt hígított sósavas módszerrel vagy az M. Gall és Β. V. Kamdar által leírt hidrazinhidrátos módszerrel [J, Org. Chem. 46, 1575-1585 (1981)] és így kapjuk a 4(5)-(m-amino-alkil)-imidazolokat.
A találmány szerinti eljárást a következő példákkal szemléltetjük közelebbről.
Az összes felhasznált vegyszer és oldószer a kereskedelemből beszerezhető, hacsak ezt másképp nem jelöltük.
Az olvadáspontokat Mettler FP 52 olvadáspontmérő berendezéssel határoztuk meg.
Az Ή-NMR-spektrumokat Bruker WH-90 spektrofotométerrel mértük és a δ eltolódásokat (ppm-ben meghatározva) tetrametil-szilánhoz viszonyítottuk.
A tömegspektrogrammokat Varian Mát CH5 spektrométeren vettük fel.
I. példa
a) 4-Ftálimido-bután-2-on (7a vegyület)
A 4-ftálimido-bután-2-ont a H. Irai és társai által kidolgozott eljárás [Kogyo Kagaku Zasshi., 62, 82-85 (1959); cf. Chem. Abstr., 58,5659b (1963)] módosított változatával állítjuk elő.
147 g (1 mól) ftálimid és 70 g (1 mól) metil-vinilketonnak 1000 ml etil-acetátban készült jól kevert szuszpenziójához nitrogén atmoszféra alatt 2,7 g (0,05 mól) nátrium-metoxidnak 250 ml vízmentes metanolban frissen előállított oldatát adagoljuk.
órán át szobahőmérsékleten végzett keverést követően a keveréket reflux hőmérsékletre hevítjük, és az oldatot addig refluxáltatjuk, míg majdnem tiszta oldatot kapunk, majd a refluxáltatást további 2 órán át folytatjuk.
Az oldatot engedjük lehűlni, majd vákuumban bepároljuk, és a maradékot forró 96%-os etanolból átkristályosítjuk.
Kitermelés: 90%.
Olvadáspont 108,5-110,0 °C (irodalmi adat: H. Irai és társai által meghatározva: 111-113 °C).
'H-NMR (CDC13): 2,22 ppm, szinglett, 3H; 2,96 ppm, triplett (J = 7 Hz), 2 H; 3,96 ppm, triplett (J = 7 Hz),
H; 7,62-7,96 ppm, multiplett, 4H.
b) l-Bróm-4-ftálimido-bután-2-on (10a vegyület)
130 g (0,6 mól) 4-ftálimido-bután-2-on (7a vegyület) 1000 ml abszolút metanolban készült szuszpenziójához 96 g (0,6 mól) brómot adunk, és a reakciókeveréket 24 órán át szobahőmérsékleten keverjük.
A kivált anyagot, N-(4-bróm-3,3-dimetoxi-butil)ftálimid (8a vegyület) kiszűrjük, metanolban szuszpendáljuk, majd 30 ml 10 n kénsavat adunk hozzá, majd a reakciókeveréket addig hevítjük, amíg tiszta oldatot kapunk.
Hűtést követően a kivált anyagot elválasztjuk és forró metanolból átkristályosítjuk.
Kitermelés: 60%.
Olvadáspont: 120-122 °C [irodalmi adat: R. G. Jones és társai, J. Am. Chem. Soc., 72, 4526-4529 (1950), 119-120 °C], ‘H-NMR (CDC13): 3,13 ppm, triplett, 2 H (J-7,2 Hz);
3,92 ppm, szinglett, 2 H; 4,04 ppm, triplett (J-7,2
Hz), 2 H; 7,60-7,96 ppm, multiplett, 4 H.
c) 4(5)-(2-Ftálimido-etil)-imidazol (12a vegyület)
29,6 g (0,2 mól) l-bróm-4-ftálimido-bután-2-ori (10a vegyület), 10,4 g (0,1 mól) formamidin-acetát,
27,6 g (0,2 mól) óvatosan adagolt vízmentes káliumkarbonát és 150 ml vízmentes Ν,Ν-dimetil-formamid keverékét lassan hevítjük egy rázó autoklávban 24 órán át 80 °C hőmérsékleten.
Hűtést követően a szilárd szervetlen anyagokat szűrjük, és a szűrletet vákuumban töményítjük. A maradékhoz 50 ml xilolt adunk, majd ismét vákuumban koncentráljuk az oldatot az Ν,Ν-dimetil-formamid nyomainak eltávolítása végett, majd a maradékot 200 ml etilacetátban felvesszük, és háromszor 50 ml sómentesített vízzel extraháljuk.
A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és vákuumban töményítjük.
A maradékot acetonban felvesszük és oxálsavnak acetonban készült telített oldatát adagoljuk hozzá, amíg további kiválás történik.
A kivált anyagot szűrjük, három részletben forró acetonnal mossuk, és vákuumban szárítjuk.
Kitermelés: 60%.
Az oxalát melegítés közben bomlik.
'H-NMR * (CDC13/D6-DMSO): 2,92 ppm, triplett (J-7,2 Hz), 2 H; 3,96 ppm, triplett (J-7,2 Hz), 2
H+; 6,84 ppm, szinglett, 1 H; 7,63 ppm, szinglett, 1
H; 7,74 ppm, széles szinglett, 4 H; 8,12 ppm, széles szinglett, 1 H.
* szabad bázis
HU 206 088 Β
d) 4(5 )-(2-Amino-etÍl)-imidazol-dihidrogén-klorid (hisztamin-dihidrogén-klorid) (5a vegvület)
A 4(5)-(2-amino-etil)-imidazol-dihidrogén-kloridot a 4(5)-(2-ftálimido-etil)-imidazolnak (12a vegyület) a 3 736 331 számú egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett hidrolízisével történik.
16,55 g (0,05 mól) 4(5)-(2-ftálimido-etil)-imidazol (12a vegyület) oxalátját 200 ml desztillált vízben oldjuk, majd az oldat pH-értékét 12-re állítjuk hígított nátrium-hidroxid-oldattal. A bázist etil-acetáttal extraháljuk, majd a szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és vákuumban töményítjük.
A maradékot 5 N hidrogénkloriddal végzett refluxáltatással hidrolizáljuk, majd lehűtést követően a térfogatot vákuumban csökkentjük. A ftálsavat kiszűrjük és a szűrletet szárazra töményítjük, majd a maradékot forró etanolból átkristályosítjuk.
Kitermelés: 85%.
Olvadáspont: 249-252 °C.
’H-NMR (D2O): 3,38-3,80 ppm, multiplett, 4 H;
7,72 ppm, dublett (J = 0,6 Hz), 1 H; 8,98 ppm, dublett (J - 1 Hz), 1 H.
II. példa
a) 5-Ftálimido-pentán-2-on (7b vegyület)
Az 5-ftálimido-pentán-2-ont az M. Sletzingerés társai által kidolgozott eljárás (Chem. & Ind. /London/, 1957, 1215) módosított változata szerint állítjuk elő.
294 g (2 mól) ftálimid, 241 g (2 mól) 5-klór-pentán2-on és 198 g (2 mól) óvatosan adagolt vízmentes kálium-karbonát 1000 ml vízmentes N,N-dimetil-formamidban készült keverékét keverés közben 12 órán át hevítjük.
Hűtést követően a szervetlen szilárd anyagokat kiszűrjük, és a szűrletet vákuumban töményítjük. A maradékot 500 ml etil-acetátban oldjuk, majd egész éjen át 0 °C-on állni hagyjuk, és ezt követően a nem reagált ftálimidet kiszűrjük, a szűrletet vákuumban töményítjük, és a maradékot forró metanolból átkristályosítjuk. Kitermelés: 53%.
Olvadáspont: 72-74 °C (irodalmi adat: M. Sletzinger és társai, 75-77 °C; S. Elz és W, Schunack, Z. Natúr. Forsch., 42b, 238-242 (1987): 71-72 °C).
’H-NMR (CDC13): 1,89-2,12 ppm, multiplett, 2 H;
2,15 ppm, szhingulett, 3 H; 2,51 ppm, triplett (J = 7,2 Hz), 2 H; 3,782 ppm, triplett (J = 6,6 Hz), 2,
H; 7,67-7,92 ppm, multiplett, 4 H.
b) 1 -Bróm-5-ftálimido-pentán-2-on (10b vegyület)
231 g (1 mól) 5-ftálimido-pentán~2-on (7b vegyület)
1350 ml vízmentes metanolban készült oldatához 0 °Con részletekben 160 g (1 mól) brómot adagolunk.
Keverés közben a keveréket engedjük felmelegedni a környezet hőmérsékletére, majd a keverést további 24 órán át folytatjuk.
A tiszta oldathoz 200 ml 10 N kénsavat adunk és a reakciókeveréket egész éjen át magára hagyjuk.
A kivált anyagot elválasztjuk, 500 ml metanolban szuszpendáljuk, majd 15 percen át refluxáltatjuk, és a kristályos anyagot forrón szűrjük, két adag 100 ml forró metanollal mossuk, majd vákuumban szárítjuk.
Kitermelés; 52%.
Olvadáspont: 131-133,4 °C [irodalmi adat: S. Elz és W. Schunack, Z. Natúr. Forsch, 42b, 238-242 (1987), 122-125 °C, J. Michalksky és társai, Chem. Listy, 49, 1379-1384 (1955), c. Chem. Abstr. 50, 5681 d (1956), 139 °C.] ’H-NMR (CDClj): 1,81-2,24 ppm, multiplett, 2 H;
2,74 ppm, triplett (J = 7,2 Hz), 2 H; 3,74 ppm, triplett (J = 7,2 Hz), 2 H; 3,94 ppm, szinglett, 2 H; 7,64-7,88 ppm, multiplett, 4 H.
c) 4(5)-(3-Ftálimido-propil)-imidazol (12b vegyület)
114,0 g (0,37 mól) l-bróm-5-ftálimido-pentán-2-on (10b vegyület) 38,3 g (0,37 mól) formamidin-acetát, 101,5 g (0,74 mól) óvatosan adagolt vízmentes káliumkarbonát és 500 ml vízmentes Ν,Ν-dimetil-formamid keverékét egy rázó autoklávban 24 órán át 80 °C-on hevítjük. Hűtést követően a szilárd szervetlen anyagokat kiszűrjük, és a szűrletet vákuumban töményítjük. A maradékhoz 200 ml xilolt adunk, majd az oldatot ismét vákuumban töményítjük az Ν,Ν-dimetil-formamid nyomainak eltávolítása végett, majd a maradékot 750 ml etil-acetátban vesszük fel, és háromszor extraháljuk 100 ml sómentesített vízzel.
A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és vákuumban töményítjük.
A maradékot acetonban felvesszük, és oxálsav acetonban készült telített oldatát adagoljuk addig hozzá, míg csapadékkiválás történik.
A kivált anyagot szűrjük, meleg acetonnal mossuk és vákuumban szárítjuk.
Kitermelés: 55%.
Az oxalát hevítés közben elbomlik.
’H-NMR * (CDCI3): 1,80-2,12 ppm, kvintett (J-7,2
Hz), 2 H; 2,60 ppm, triplett (J - 7,2 Hz), 2 H;
3,68 ppm, triplett (J = 7,2 Hz), 2 H; 6,81 ppm, szinglett, 1 H; 7,54 ppm, szinglett, 1 H; 7,54-7,85 ppm, multiplett, 4 H. Az NH-proton pozíciója erősen függ a koncentrációtól.
d) 4(5)-(3-Amino-propil)-imidazol-dihídrogén-klorid (5b vegyület)
A 4(5)-(3-amino-propil)-imidazolt (5b képlet) a 4(5)-(3-ftálimido-propil)-imidazolnak (12b képlet) a 3 736 331 számú egyesült államokbeli szabadalmi leírásban leírt hidrolízisével állítjuk elő.
17,25 g (0,05 mól) 4(5)-(3-ftálimido-propil)-imidazol (12b vegyület) oxalátját 200 ml desztillált vízben oldjuk és az oldat pH-értékét 12-re állítjuk hígított nátrium-hidroxid-oldattal. A bázist etil-acetáttal extraháljuk, és a szerves réteget vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és vákuumban töményítjük.
A maradékot 5 N hidrogénkloriddal való refluxáltatással hidrolizáljuk, majd hűtést követően a térfogatot vákuumban csökkentjük, a ftálsavat kiszűrjük, és a szűrletet szárazra töményítjük, a maradékot etanol/dietiléter elegyből átkristályosítjuk.
Kitermelés: 92%.
Olvadáspont 154-155 °C (irodalmi adat: J. W. Black és társai, USP 3 736 331,156-1158 °C).
* szabad bázis.
HU 206088 Β ‘H-NMR (d6-DMSO): 1,80-2,13 ppm, multiplett, 2 H;
2,80 ppm, széles triplett (J = 7,2 Hz), 4 H; 2,8 H;
7,52 ppm, dublett (J = 0,6 Hz), 1 H: 8,30 ppm, széles szinglett, 2,6 H, 9,14 ppm, dublett (J= 1 Hz), 1 H.
III. példa
3-Bróm-4-ftálimido-bután-2-on (11a vegyület)
Az lb példában N-(4-bróm-3,3-dimetoxi-butil)-ftálimid (8a vegyület) eltávolítása után kapott szűrletet hígított kénsavval kezeljük, majd ugyanebben a példában az l-bróm-4-ftálimido-bután-2-ont (10a vegyület) előállítása szerint dolgozzuk fel.
Kitermelés: 30%.
Olvadáspont: 204-205 °C.
Ή-NMR (CDCI3): 2,46 ppm, szinglett, 3 H; 4,164,28 ppm, dupla dubleltt, 2 H; 4,76-4,92 ppm, széles triplett, 1 H; 7,71-7,95 ppm, multiplett 4 H.
IV. példa
a) 3-Bróm-5-ftálimido-pentán-2-on (11b vegyület)
A Ilb példában az l-bróm-5-ftálimido-pentán-2-on (10b vegyület) szűrésekor kapott anyalúgot kb. fele térfogatra sűrítjük be, majd a kivált anyagot szűrjük és forró metanolból átkristályosítjuk.
Kitermelés: 35%.
Olvadáspont: 99,0-100,7 °C.
Ή-NMR (CDCI3): 2,22 - 2,70 ppm, multiplett, 2 H;
2,42 ppm, szinglett., 3 H; 3,80 ppm, triplett (J - 6,6
Hz), 2 H; 4,34 ppm, triplett (J- 7,2 Hz), 1 H; 7,667,90 ppm, multiplett, 4 H.
Tömegspektrum M/Z (% rel., fragm.): 267(20)
230(99), 188(47), 174(52), 161(94), 160(100),
148(23), 133(20), 104(43).
M+ - M/Z 309,0006 számított 309,0001.
C13Hl2BrNO3-ra
b) 4-Metil-5-(2-ftálimido-etil)-imidazol
31,0 g (0,1 mól) 3-bróm-5-ftálimido-pentán-2-on (11b) vegyület, 10,4 g (0,1 mól) formamidin-acetát,
27,6 g (0,2 mól) óvatosan adagolt vízmentes káliumkarbonát és 150 ml vízmentes N,N-dimetil-foimamid keverékét egy rázó autoklávban 80 °C-on hevítjük 24 órán át
Lehűtést követően a szilárd szervetlen anyagot kiszűrjük, és a szűrletet vákuumban töményítjük. A maradékhoz 50 ml xilolt adunk, és ezt ismét vákuumban töményítjük az Ν,Ν-dimetil-formamid nyomainak az eltávolítása végett, majd a maradékot 200 ml etil-acetátban felvesszük és háromszor 50 ml sómentesített vízzel extraháljuk.
A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és vákuumban töményítjük. A maradékot acetonban felvesszük, és a keveréket engedjük kristályosodni.
A kivált anyagot szűrjük, három adag forró acetonnal mossuk és vákuumban szárítjuk.
Kitermelés: 70%.
Olvadáspont: 197,0-198,5 °C.
Ή-NMR (CDCl3/d116-DMSO): 2,10 ppm, szinglett, 3
H; 2,90 ppm, triplett (J = 7,2 Hz), 2 H; 3,90 ppm, triplett (J = 7,2 Hz) 2 H; 7,40 ppm, szinglett, 1 H;
7,43 ppm, szinglett, 0,7 H; 7,64-7,85 ppm, multiplett, 4 H.
Tomegspektrum M/Z (% rel., fragm.): 255(37), 230(5),
174(52), 160(33), 108(100),95(92).
M+=M/Z 255,1021 számított: CI4H13N3O2-ra 255,1008.
c) 4-(2-Aniino-etil)-5-metil-imidazol-dihidrogénklorid (5c vegyület)
A 4-(2-amino-etil)-5-metil-imidazol-dihidrogénkloridot a 4-metil-5-(2-ftálimido-etil)-imidazolnak (13a vegyület) a 3 736 331 számú egyesült államokbeli szabadalmi leírásban leírt hidrolízisével állítjuk elő.
15,3 g (0,06 mól) 4-(2-ftáIimido-etil)-5-metil-imidazol (13a vegyület) 150 ml 5 N hidrogénldoridban készült oldatát refluxáltatás közben 5 órán át hevítjük, majd hűtést követően a térfogatot vákuumban csökkentjük, a ftálsavat szűrjük, és a szűrletet szárazra töményítjük, majd a maradékot forró etanol/dietil-éter elegyből átkristályosítjuk.
Kitermelés: 86%
A hidrogénkloridsó hevítés közben bomlik.
'H-NMR (D2O/DMSO): 2,15 ppm, szinglett, 3 H;
3,25-3,70 ppm, széles szinglett, 4 H; 7,40 ppm, szinglett, 1 H.
V. példa
a) 2,5-Dimetil-4-(2-ftálimido-etil)-imidazol (13b vegyület)
31,Og (0,1 mól) 3-bróm-5-ftálimido-pentán-2-on (11b vegyület), 11,8 g (0,1 mól) acetamidin-acetát, 27,6 g (0,2 mól) óvatosan adagolt vízmentes kálium-karbonát és 150 ml vízmentes Ν,Ν-dimetil-formamid keverékét rázó autoklávban 80 °C-on hevítünk 24 órán át.
Hűtés után a szilárd szervetlen anyagot szűrjük, és a szűrletet töményítjük vákuumban. A maradékhoz 50 ml xilolt adunk, és az elegyet ismét vákuumban töményítjük, hogy az Ν,Ν-dimetil-formamid nyomait eltüntessük, majd a maradékot 200 ml etil-acetátban vesszük fel, és háromszor extraháljuk 50 ml sómentesített vízzel.
A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és vákuumban töményítjük.
A maradékot acetonban felvesszük, és oxálsavnak acetonban készült telített oldatát adjuk hozzá addig, amíg kiválás történik. A kivált anyagot szűrjük, három részletben meleg acetonnal mossuk, és vákuumban szárítjuk. Kitermelés: 40%
Az oxalátsó melegítés közben bomlik.
Ή-NMR * (CDCl3/d6-DMSO): 2,10 ppm, szinglett,
3H; 2,25 ppm, szinglett, 3 H; 2,90 ppm, triplett (J — 7,2 Hz) 2 H; 3,90 ppm, triplett (J —7,2 Hz),
H; 7,43 ppm, szinglett, 0,7 H; 7,64-7,85 ppm, multiplett, 4 H.
b) 4-(2-Amino-etil)-2,5-dimetil-imidazol-dihidrogén-klorid (5d vegyület)
4-(2-Amino-etil)-2,5-dimetil-imidazol-dihidrogénkloridot (5d vegyület) 2,5-dimetil-4-(2-ftálimido-etil)imidazolnak (13b vegyület) a 3 736331 számú egyesült államokbeli szabadalmi leírásban leírt hidrolízisével állítjuk elő.
• szabad bázis.
HU 206 088 Β
9.4 g (0,035 mól) 2,5-dimetil-4-(2-ftálimido-etil)imidazol (13b vegyület) oxalátjának 200 ml desztillált vízben készült oldatának a pH-értékét 12-re állítjuk hígított nátrium-hidroxid-oldattal. A bázist etil-acetáttal extraháljuk, majd a szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és vákuumban töményítjük. A maradékot 5 N hidrogénkloriddal végzett refluxáltatással hidrolizáljuk, majd hűtés után az oldat térfogatát vákuumban csökkentjük, a ftálsavat szűrjük, és a szűrletet szárazra pároljuk, majd a maradékot etanol/dietiléter elegyből átkristályosítjuk.
Kitermelés: 91%
A hidrogénkloridsó hevítés közben bomlik.
’H-NMR (D2/DMS0): 2,10 ppm, szinglett, 3 H;
2,38 ppm, szinglett, 3 H; 3,23-3,65 ppm, széles szinglett, 4 H.
VI. példa
a) 2-Fenil-4(5)-(2-ftálimido-etil-imidazol-hÍdrogénklorid (12c vegyület)
12,0 g (0,1 mól) benzamidin, 29,6 g (0,1 mól) 1bróm-4-ftálimido-bután-2-on (10a vegyület) 27,6 g (0,2 mól) óvatosan adagolt vízmentes kálium-karbonát és 125 ml vízmentes N,N-dimetil-formamid keverékét keverés közben 35 °C-on melegítjük 24 órán át, majd ezt követően 50 °C-on melegítjük 2 órán át.
Hűtést követően a reakciókeveréket vákuumban töményítjük, majd a maradékhoz sómentesített vizet adunk. Ezt követően az elegyet háromszor extraháljuk 50 ml etil-acetáttal, az egyesített szerves fázisokat összegyűjtjük, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és vákuumban töményítjük.
A maradékhoz kb. 3%-os hidrogénklorid-oldatot adunk, majd keverés közben óvatosan 40 °C-ra melegítjük az elegyet. Hűtést követően a kivált anyagot szűrjük, és vákuumban szárítjuk, majd metanolból átkristályosítjuk.
Kitermelés: 40%.
Olvadáspont: 222,0-225,0 °C (bomlik).
’H-NMR (d6-DMSO): 3,23 ppm, triplett (J = 7,5 Hz),
H, 4,13 ppm, triplett (J = 7,5 Hz), 2 H: 7,607,87 ppm, multiplett, 4 H; 8,00 ppm, szinglett, 4 H;
8,20 - 8,40 ppm, multiplett, 2 H; 15,17 ppm, széles szinglett, 1,4 H.
b) 4(5 )-(2-amino-etil)-2-fenil-imidazol-dihidrogénklorid (5e vegyület)
12.4 g (0,035 mól) 2-fenil-4(5)-(2-ftálimido-etil)imidazol-hidrogénklorid (12c vegyület) és 8,8 g (0,175 mól) hidrazinhidrát 150 ml abszolút etanolban készült oldatát refluxáltatás mellett hevítünk 5 órán át.
Hűtés után és egész éjszakán át történő állást követően a kikristályosodott anyagot szűrjük, majd a szűrletet vákuumban töményítjük.
A maradékot 50 ml abszolút etanolban felvesszük, majd koncentrált hidrogénklorid-oldat segítségével savanyítjuk a reakcióelegyet, majd a kivált anyagot szűrjük. Ezt követően a kivált anyagot etanol/víz elegyből átkristályosítjuk.
’H-NMR (d6-DMSO): 3,00-3,50 ppm, multiplett, 4 H;
7,50-7,75 ppm, multiplett, 4 H; 8,00-8,55 ppm, multiplett, 5 H; 15,16 ppm, széles szinglett, 2 H.
VII. példa
a) 2-(4-Klór-fenil)-4(5)-(2-ftálimidoetil)-imidazolhidrogénklorid (12d vegyület)
15.4 g (0,1 mól) 4-klór-benzamidin, 29,6 g (0,1 mól) l-bróm-4-ftálimido-bután-2-on (10a vegyület), 27,6 g (0,2 mól) óvatosan adagolt vízmentes kálium-karbonát és 125 ml vízmentes N.N-dimetil-formamid keverékét keverés közben 35 °C-on melegítjük 24 órán át, majd a melegítést 50 °C-on folytatjuk 2 órán át.
Hűtést követően a reakciókeveréket vákuumban töményítjük, majd a maradékhoz sómentesített vizet adunk.
Ezt követően háromszor 50 ml etil-acetáttal extraháljuk az elegyet, majd az egyesített szerves fázisokat összegyűjtjük, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és vákuumban töményítjük.
A maradékhoz kb. 3%-os hidrogénklorid-oldatot adunk keverés közben, majd óvatosan 40 °C-ra melegítjük.
Hűtést követően a kivált anyagot szűrjük, vákuumban szárítjuk, majd etanol/éter elegyből átkristályosítjuk. Kitermelés: 54%.
Olvadáspont: 250 °C (bomlik).
’H-NMR (d6-DMSO): 3,15 ppm, triplett (J = 7,5 Hz).
H; 4,00 ppm, triplett (J = 7,5 Hz), 2 H; 7,70—
8,20 ppm, multiplett, 9 H; 14,50 ppm, széles szinglett, 2 H.
b) 4(5)-(2-Amino-etil)-2-(4-klór-fenil)-imidazol-dihidrogén-klorid (5f vegyület)
19.4 g (0,050 mól) 2-(4-klór-fenil)-4(5)-(2-ftálimido-etil)-imidazol-hidrogénklorid (12d vegyület) és
12.5 g (0,0250 mól) hidrazin-hidrát 150 ml abszolút etanolban készült oldatát refluxáltatás mellett 5 órán át hevítjük.
Hűtést, majd egész éjen át történő állást követően a kristályos anyagot szűrjük, majd a szűrletet vákuumban töményítjük.
A maradékot 50 ml abszolút etanolban felvesszük, majd koncentrált hidrogénklorid-oldat segítségével savanyítjuk a reakcióelegyet, majd a kivált anyagot szűrjük.
Ezután etanol/víz elegyből átkristályosítást hajtunk végre.
Kitermelés: 92%.
Olvadáspont: 191,3-195,6 °C (bomlik).
’H-NMR (d6-DMSO): 2,90-3,60 ppm, multiplett, 4
H; 7,50 ppm, szinglett, 1 H; 7,80 ppm, dublett (J -9,0 Hz), 2 H; 7,90-8,20 ppm, széles multiplett, 5 H; 15,10 ppm, széles szinglett, 2 H.
Vili. példa
a) 2-(4-Metoxi-fenil)-4(5)-(2-fiálimido-etil)-imidazol-hidrogénklorid (12e vegyület)
15,0 g (0,1 mól) 4-metoxi-benzamidin, 29,6 g (0,1 mól) l-bróm-4-ftálimido-bután-2-on (10a vegyület),
27.6 g (0,2 mól) óvatosan adagolt vízmentes káliumkarbonát és 125 ml vízmentes N,N-dimetil-formamid
HU 206 088 Β keverékét keverés közben 35 °C-on melegítünk 24 órán át, majd a melegítést 50 °C-on folytatjuk órán át.
Hűtést követően a reakciókeveréket vákuumban töményítjük, majd a maradékhoz sómentesített vizet adunk. Az anyagot háromszor 50 ml etil-acetáttal extraháljuk, majd az egyesített szerves fázisokat összegyűjtjük, és vízmentes nátrium-szulfát felett szántjuk, szűrjük, és vákuumban töményítjük. A maradékhoz kb.
%-os hidrogénklorid-oldatot adunk, majd keverés közben az elegyet óvatosan 40 °C-ra hevítjük. Hűtést követően a kivált anyagot szűrjük, és vákuumban szárítjuk, majd etanol/dietiléter elegyből átkristályosítjuk. Kitermelés: 50%.
Olvadáspont: 191,3-195,6 °C (bomlik).
‘H-NMR (d6-DMSO); 2,90-3,60 ppm, multiplett, 4 H;
7,50 ppm, szinglett, 1 H; 7,80 ppm, dublett (J = 9,0
Hz), 2 H; 7,90-8,20 ppm, széles multiplett, 5 H;
15,10 ppm, széles szinglett, 2 H. b) 4(5)-(2-Amino-etil)-2-í4-metoxi-fenil)-imidazoldihldrogén-klorid (5g vegyület)
17.3 g (0,0045 mól) 2-(4-metoxi-fenil)-4(5)-(2-ftálimido-etil)-imidazol-hidrogénklorid (12e vegyület) és 11,3 g (0,225 mól) hidrazinhidrát 150 ml abszolút etanolban készült oldatát refluxáltatás közben 5 órán át hevítjük.
Egész éjen át történő állást követően kikristályosodott anyagot szűrjük, majd a szűrletet vákuumban töményítjük.
A maradékot 50 ml abszolút etanolban felvesszük, majd koncentrált hidrogénklorid-oldattal savanyítjuk, majd a kivált anyagot szűrjük. Ezt követően az anyagot etanol/víz elegyből átkristályosítjuk.
Kitermelés: 80%.
Olvadáspont: 219,0-221,5 °C.
‘H-NMR (d6-DMSO): 3,06-3,57 ppm, széles triplett,
H; 4,00 ppm, szinglett, 3 H; 7,32 ppm, dublett (J = 9,0 Hz) 2 H; 7,67 ppm, szinglett, 1 H; 8,19—
8,63 ppm, széles szinglett, 3 H; 8,35 ppm, dublett (J=9,0 Hz), 2 H; 15,06 ppm, széles dublett, 2 H.
IX. példa
a) 2-(3,4-Metilén-dioxi-fenil)-4(5)-(2-ftálitnidoetil)-imidazol-hidrogénklorid (12f vegyület)
16.4 g (0,1 mól) 3,4-metilén-dioxi-benzamidin,
29,6 g (0,2 mól) l-bróm-4-ftálimido-bután-2-on (10a vegyület), 27,6 g (0,2 mól) óvatosan adagolt vízmentes kálium-karbonát és 125 ml vízmentes N,N-dimetilformamid keverékét keverés közben 35 °C-on melegítjük 24 órán át, majd a melegítést 50 °C-on folytatjuk 2 órán át.
Hűtést követően a reakciókeveréket vákuumban töményítjük, majd a maradékhoz sómentesített vizet adunk. A maradékot 3x50 ml etil-acetáttal extraháljuk, majd az egyesített szerves fázisokat összegyűjtjük, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és vákuumban töményítjük.
A maradékhoz kb. 3%-os hidrogénklorid-oldatot adunk, majd az oldatot keverés közben óvatosan 40 °C-ra melegítjük.
Hűtést követően a kivált anyagot szűrjük, és vákuumban szárítjuk, majd etanol/dietiléter elegyből átkristályosítjuk.
Kitermelés: 55%.
Olvadáspont: 241,8-245,9 °C (bomlik).
‘H-NMR (dg-DMSO): 3,12 ppm, triplett (J = 7,5 Hz),
H; 4,05 ppm, triplett (J = 7,5 Hz), 2 H; 6,27 ppm, szinglett, 2 H; 7,28 ppm, dublett (J = 9,0 Hz), 1 H; 7,60 ppm, szinglett, 1 H; 7,66 ppm, multiplett, 3 H;
7,93 ppm, szinglett, 4 H; 14,85 ppm, széles szinglett, 2 H.
b) 4(5)-/2-(Amino-etil)]-2-( 3,4 -metilén-dioxi-fenil)imidazol-dihidrogén-klorid (5h vegyület)
19,9 g (0,050 mól) 2-(3,4-metilén-dioxi-fenil)-4(5)15 (2-ftálimido-etil)-imidazol-hidroklorid (12f vegyület) és 12,5 g (0,025 mól) hidrazinhidrát 150 ml abszolút etanolban készült oldatát refluxáltatás közben 5 órán át hevítjük.
Hűtést és egész éjen át történő állást követően a kikristályosodott anyagot szűrjük, majd a szűrletet vákuumban töményítjük.
A maradékot 50 ml abszolút etanolban felvesszük, majd tömény hidrogénklorid-oldattal savanyítjuk, és a kivált anyagot szűrjük.
A maradékot ezt követően etanol/víz elegyből átkristályosítjuk.
Kitermelés: 90%.
Olvadáspont: 250,0-255,0 °C (bomlik) ‘H-NMR (dg-DMSO): 2,86-3,60 ppm, multiplett, 4 H;
6,16 ppm, szinglett, 2 H; 7,16 ppm, dublett (J=9,0
Hz), 1 H; 7,50 ppm, szinglett, 1 H; 7,88 ppm, dublett (J = 9,0 Hz), 1 H; 8,00 ppm, szinglett, 1 H; 8,40 ppm, széles szinglett, 3 H; 15,27 ppm, széles szinglett, 1 H.
X. példa
a) 2-(3,4-Dimetoxi-fenil)-imidazol-4(5)-(2-ftálimido-etil)-hidrogénklorid (I2g vegyület)
18,0 g (0,1 mól) 3,4-dimetoxi-benzamidin, 29,6 g (0,1 mól) l-bróm-4-ftálimido-bután-2-on (10a vegyület), 27,6 g (0,2 mól) óvatosan adagolt vízmentes nátrium-karbonát és 125 ml vízmentes N,N-dimetil-formamid keverékét keverés közben 35 °C-on melegítjük 24 órán át, majd 50 °C-on 2 órán át folytatjuk a mele45 gítést.
Hűtést követően a reakciókeveréket vákuumban töményítjük, majd a maradékhoz sómentesített vizet adunk.
A maradékot 3x50 ml etil-acetáttal extraháljuk, 50 majd az egyesített szerves fázisokat összegyűjtjük, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és vákuumban töményítjük.
A maradékhoz kb. 3%-os hidrogénklorid-oldatot adunk, majd a keveréket keverés közben óvatosan
40 °C-ra melegítjük.
Hűtést követően a kivált anyagot szűrjük, és vákuumban szárítjuk, majd azt etanol/dietiléter elegyből átkristályosítjuk.
Kitermelés: 52%.
Olvadáspont: 208,5-211,9 °C (bomlik).
HU 206 088 B ‘H-NMR (d6-DMSO): 3,14 ppm, triplett {J = 7,5 Hz),
H; 3,50-4,40 ppm, széles multiplett, 8 H; 7,208,20 ppm, multiplett, 7 H; 15,00 ppm, széles szingb) 4(5)-(2-Amirto-etil)-2-(3,4-dimetoxi-fenil)-imidazol-dihidrogén-klorid (5i vegyidet)
20,7 g (0,050 mól) 2-(3,4-dimetoxi-fenil)-4(5)-(2ftálimido-etil)-imidazol-hidrogénklorid (12g vegyűlet) és 12,5 g (0,25 mól) hidrazinhidrát 150 ml abszolút etanolban készült oldatát refluxálás közben 5 órán át hevítjük.
Hűtést és egész éjen át történő állást követően a kikristályosodott anyagot szűrjük, és a szűrletet vákuumban töményítjük. A maradékot 50 ml abszolút etanolban felvesszük és tömény hidroklorid-oldattal savanyítjuk, majd a kivált anyagot szűrjük.
Ezt követően a maradékot etanol/víz elegyből átkristályosítjuk.
Kitermelés: 85%.
Olvadáspont: 264,8-265,8 °C (bomlik).
‘H-NMR (d6-DMSO); 2,90-3,51 ppm, széles triplett,
H; 3,88 ppm, szinglett, 3 H; 3,92 ppm, szinglett,
H; 7,20 ppm, dublett (J « 9,0 Hz), 1 H; 7,53 ppm, szinglett, 1 H; 7,87 ppm, dublett (J = 9,0 Hz), 1 H; 8,05 ppm, szinglett, 1 H; 8,25 ppm, széles szinglett, 3 H; 15,00 ppm, széles dublett, 2 H.
XI. példa
a) 2-(4-Metil-fenil)-4(5)-(2-ftálimido-etil)-imidazolhidrogénklorid (12h vegyidet)
13,4 g (0,1 mól) 4-metil-benzamidin, 29,6 g (0,1 mól) l-bróm-4-ftálimido-bután-2-on (10a vegyűlet),
27,6 g (0,2 mól) óvatosan adagolt vízmentes nátriumkarbonát és 125 ml vízmentes N,N-dimetil-formamid keverékét keverés közben 35 °C-on melegítjük 24 órán át, majd 50 °C-on 2 órán át folytatjuk a melegítést.
Hűtést követően a reakciókeveréket vákuumban töményítjük, majd a maradékhoz sómentesített vizet adunk.
A maradékot 3x50 ml etil-acetáttal extraháljuk, majd az egyesített szerves fázisokat összegyűjtjük, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és vákuumban töményítjük.
A maradékhoz kb. 3%-os hidrogénklorid-oldatot adunk, majd a keveréket keverés közben óvatosan 40 °C-ra melegítjük.
Hűtést követően a kivált anyagot szűrjük és vákuumban szárítjuk, majd etanol/dietiléter elegyből átkristályosítjuk.
Kitermelés: 60%.
Olvadáspont: 238 °C (bomlik).
‘H-NMR (d6-DMSO): 2,40 ppm, szinglett, 3 H;
3,23 ppm, triplett, (J = 7,5 Hz), 2 H; 4,15 ppm, triplett (J - 7,5 Hz), 2 H; 7,49 ppm, dublett (J = 9,0 Hz), 2 H; 7,71 ppm, dublett (J = 9,0 Hz), 2 H; 7,808,10 ppm, széles szinglett, 5 H; 15,15 ppm, széles szinglett, 2 H.
b) 4(5)-(2-Ami no-etil)-2-(4-meti l-fenilpiinidazol-dihidrogén-klorid (5j vegyidet)
18,4 g (0,050 mól) 2-(4-metiI-fenil)-4(5)-(2-ftálimidoetil)-imidazol-hidrogénklorid (12h vegyűlet) és 12,5 g (0,25 mól) hidrazinhidrát 150 ml abszolút etanolban készült oldatát refluxáltatás közben 5 órán át hevítjük.
Hűtést és egész éjen át történő állást követően a kikristályosodott anyagot szűrjük, és a szűrletet vákuumban töményítjük.
A maradékot 50 ml abszolút etanolban felvesszük, és tömény hidroklorid-oldattal savanyítjuk, majd a kivált anyagot szűrjük.
Ezt követően a maradékot etanol/víz elegyből átkristályosítjuk.
Kitermelés: 80%.
Olvadáspont: 232,2-236,5 °C (bomlik).
‘H-NMR (D2O): 2,42 ppm, szinglett, 3 H; 3,043,54 ppm, multiplett, 4 H; 7,38 ppm, szinglett, 1 H;
7,476 ppm, dublett (J = 9,0 Hz), 2 H; 7,76 ppm, dublett (J —9,0 Hz), 2 H.
Claims (2)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás az (5) általános képletű 4(5)-(íú-amino--alkil)-imídazolok - a képletben m jelentése 2-6, a jelentése 1 vagy 0, és ez utóbbi esetben a (CH3)a rész hidrogénatomot jelent,Rj hidrogénatom vagy egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport, amely adott esetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal, halogénatommal 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal mono- vagy diszubsztituált vagy metilén-dioxi-csoporttal monoszubsztituáltelőállítására, mely eljárás során egy (7) általános képletű m-ftálimido-alkán-2-ont brómozunk és savval kezelünk, majd a kapott (10) általános képletű l-bróm-ωftálimido-alkán-2-ont, ami egy olyan (5) általános képletű végtermék intermedierje; melynél a = 0, illetve (11) általános képletű 3-bróm-m-ftálimido-alkán-2-ont, ami egy olyan (5) általános képletű végtermék intermedierje, melynél a = 1, egyNH //RjC \NH2 általános képletű amidinnel gyűrűzáródási reakcióba visszük, majd kapott (12), illetve (13) általános képletű vegyületről a ftalilcsoportot hidrolízissel eltávolítjuk, azzal jellemezve, hogy a brómozást brómmal hajtjuk végre vízmentes metanolban és a gyűrűzáródási reakciót Ν,Ν-dimetil-formamidban kálium-karbonát jelenlétében maximálisan 100 °C-on hajtjuk végre.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a gyűrűzáródási reakciót 80 °C-on hajtjuk végre.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
NL8800998A NL8800998A (nl) | 1988-04-18 | 1988-04-18 | Werkwijze voor het bereiden van een al of niet gesubstitueerd 4(5)-(omega-aminoalkyl) imidazool. |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HU892601D0 HU892601D0 (en) | 1991-05-28 |
HUT55762A HUT55762A (en) | 1991-06-28 |
HU206088B true HU206088B (en) | 1992-08-28 |
Family
ID=19852148
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU892601A HU206088B (en) | 1988-04-18 | 1989-04-05 | Process for produicng 4(5)-(aminoalkyl)-imidazole derivatives |
Country Status (9)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5190589A (hu) |
EP (1) | EP0415948A1 (hu) |
JP (1) | JPH03504853A (hu) |
AU (1) | AU632044B2 (hu) |
DK (1) | DK250290A (hu) |
FI (1) | FI905127A0 (hu) |
HU (1) | HU206088B (hu) |
NL (1) | NL8800998A (hu) |
WO (1) | WO1989010360A1 (hu) |
Families Citing this family (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
NL9000132A (nl) * | 1990-01-19 | 1991-08-16 | Cedona Pharm Bv | Nieuwe thiazoolderivaten. |
US5646281A (en) * | 1990-12-28 | 1997-07-08 | Neurogen Corporation | Certain 4-piperidino- and piperazinomethyl-2-phenyl imidazole derivatives; dopamine receptor subtype specific ligands |
US5159083A (en) * | 1990-12-28 | 1992-10-27 | Neurogen Corporation | Certain aminomethyl phenylimidazole derivatives; a class of dopamine receptor subtype specific ligands |
USRE37303E1 (en) * | 1992-01-10 | 2001-07-31 | Institut National Del La Sante Et De La Recherche Medicale | Imidazole compounds and their therapeutic applications |
FR2686084B1 (fr) * | 1992-01-10 | 1995-12-22 | Bioprojet Soc Civ | Nouveaux derives de l'imidazole, leur preparation et leurs applications therapeutiques. |
US5971979A (en) * | 1997-12-02 | 1999-10-26 | Odyssey Technologies, Inc. | Method for cryogenic inhibition of hyperplasia |
US6403806B1 (en) | 1998-12-23 | 2002-06-11 | Maxim Pharmaceuticals, Inc. | Synthesis of histamine dihydrochloride |
EP1741709A1 (en) * | 2005-06-28 | 2007-01-10 | Sanofi-Aventis Deutschland GmbH | Heteroaryl-substituted amides comprising a saturated linker group, and their use as pharmaceuticals |
JP5463055B2 (ja) * | 2009-02-27 | 2014-04-09 | 公益財団法人相模中央化学研究所 | フタルイミド誘導体及びそれらの製造方法 |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
BE758146A (fr) * | 1969-10-29 | 1971-04-28 | Smith Kline French Lab | Derives de l'amidine |
GB1570212A (en) * | 1975-10-29 | 1980-06-25 | Smithkline Corp | Imidazoles |
-
1988
- 1988-04-18 NL NL8800998A patent/NL8800998A/nl not_active Application Discontinuation
-
1989
- 1989-04-05 EP EP89904857A patent/EP0415948A1/en not_active Withdrawn
- 1989-04-05 JP JP1504592A patent/JPH03504853A/ja active Pending
- 1989-04-05 HU HU892601A patent/HU206088B/hu not_active IP Right Cessation
- 1989-04-05 US US07/573,015 patent/US5190589A/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-04-05 WO PCT/NL1989/000019 patent/WO1989010360A1/en not_active Application Discontinuation
- 1989-04-05 AU AU34308/89A patent/AU632044B2/en not_active Expired - Fee Related
-
1990
- 1990-10-17 FI FI905127A patent/FI905127A0/fi not_active IP Right Cessation
- 1990-10-17 DK DK250290A patent/DK250290A/da unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
NL8800998A (nl) | 1989-11-16 |
EP0415948A1 (en) | 1991-03-13 |
FI905127A0 (fi) | 1990-10-17 |
AU3430889A (en) | 1989-11-24 |
AU632044B2 (en) | 1992-12-17 |
US5190589A (en) | 1993-03-02 |
JPH03504853A (ja) | 1991-10-24 |
WO1989010360A1 (en) | 1989-11-02 |
DK250290A (da) | 1990-12-04 |
HU892601D0 (en) | 1991-05-28 |
HUT55762A (en) | 1991-06-28 |
DK250290D0 (da) | 1990-10-17 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR100837420B1 (ko) | 5-히드록시-인돌-3-카르복시산에스테르 유도체 및 이의용도 | |
LV12887B (en) | N-heterocyclic derivatives as nos inhibitors | |
EP0146228B1 (en) | Substituted 2-mercapto-imidazoles and their preparation and use | |
JPS6339875A (ja) | ピリミジン誘導体 | |
LU85245A1 (fr) | Nouveaux composes azoliques,leur preparation et leur utilisation comme antifongiques et fongicides | |
HU206088B (en) | Process for produicng 4(5)-(aminoalkyl)-imidazole derivatives | |
EP0559695B1 (de) | Neue pyridinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und verwendung als arzneimittel | |
JPS584713B2 (ja) | イミダゾリル−オキシムエ−テル及びその製法 | |
CA1120471A (en) | Adamantylmethyl hydrazines, their preparation and pharmaceutical composition containing them | |
JP3378016B2 (ja) | カルバモイル基を有するイミダゾール誘導体の製造法 | |
US5064963A (en) | Process for the synthesis of n-(3-(1h-imidazol-1-yl)phenyl-4-(substituted)-2-pyrimidinamines | |
JPS60174781A (ja) | 強心および抗高血圧オキサジアジノン化合物 | |
US4968683A (en) | 6-oxo-pyridazine derivatives, a process for their preparation and medicaments containing these compounds | |
JPH01132579A (ja) | インドール誘導体 | |
US3997552A (en) | Chlorinated imidazole derivatives and a process for preparing them | |
JPS63165362A (ja) | 置換アミノチメル−5,6,7,8−テトラヒドロナフチルオキシ酢酸類、中間体類、それらの製造法および薬物におけるそれらの使用 | |
JPS63145286A (ja) | 二環性イミダゾ−ル誘導体 | |
CH626069A5 (en) | Process for the preparation of substituted imidazoles | |
JPS62135461A (ja) | 新規2,2’−ビ−1h−イミダゾ−ル類 | |
JP3750143B2 (ja) | チアゾリン誘導体 | |
US3887556A (en) | Antimycotic diphenyl-imidazolyl-pyrimidyl methanes | |
JPS63270665A (ja) | イミダゾ−ル誘導体 | |
US3900482A (en) | 1-(pyridyl-thioalkyl)-2-alkyl-5-nitro-imidazoles | |
JPS59190967A (ja) | 1−(2,6−ジフルオロフエニル)−2−インドリノン誘導体 | |
JP2001064265A (ja) | アルキルヒダントイン類 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |