JPH03504339A - 多機能性抗血栓性コーティング及び製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 多機能性抗血栓性コーティング及び製造法１、発明の分野 本発明はポリマー被覆に用いる抗血栓性の構成物及びそのような被覆の製造法に 関与する。さらに特銀すべきことに、本発明は様々な血液−素材間不適合反応を 抑制する広い範囲の生理作用物質を、気体透過性ポリマーの表面に固定する。

２、関連出願 この出願はゲイロード　ベリー（Ｇａｙｌｏｒｄ　Ｂｅｒｒｙ）、Ｊ、Ｄ０モル テンセノ（Ｊ　、　Ｄ　、　Ｍｏｒ　ｔｅｎｓｅｎ　）及びラリーＤ、リツパイ （Ｌａｒｒｙ　Ｒｉｇｂｙ）の氏名で１９８８年７月８日にファイルされたシリ ア、ｖ４０７／２０４．１１５の「ＩｎＶｉｖｏ　　肺外血液ガス交換の方法及 び装置」と称される出願の一部に連続する。

３、先行技術 過去何年にもわたり、血液と接触する多数の医療器機が開発されてきた。血液が 接触する程度は器機ごとに、又、体内での使用法により異なる。例えば、カテー テルは短時間しか血液と接触せず、一方、心臓弁や脈管片のような移植されたも のは、何年も血液と接する。機器にかかわらず、異質の素材と接触した血液は血 栓症の過程を開始し、それに引き続いてしばしば血栓塞栓の形成が起こる。

血液が異質素材の底面に接触した除、最初に起こる拳の一つは、蛋白質の吸着で ある。吸着した蛋白質の構成と構造は、血小板の付着、集合、分泌、補体の活性 化、及び最終的にはクロスリンクしたフィブリンや血栓の形成といった、以降の 細胞の反応に影響する。血栓形成は血液と接触している異質素材にとって、これ までのところ最も明白で、潜在的な劣化能をもつ反応である。

血液と異質素材の界面に形成された初期の蛋白質の層は変性、置換及び血液成分 とのさらなる反応を受ける。この蛋白質成層段階の間に、吸着したフィブリノ血 小板を活性化し、それにより血小板の集合が起こる。

成長するフィブリンネットワークへの赤血球及び他の血液成分の捕捉により、最 終的に血栓が生ずる。血栓の成長ｉ−４それが取れたり、或いは塞栓として異質 素材の表面から離れることが無い限り、ついには器機を一部又は完全に封鎖し得 る。不都合なことに、二のよ５な塞栓は血流によって移動し、致命的な器官に留 まり、組織の梗塞の原因となるため、器機の封鎖と同様に危険である。例えば、 心臓、肺、又は脳の梗塞は致命的であり得る。それゆえ、異質素材がどの程度血 栓形成、塞栓形成、及び蛋白質変性を抑制できるかによって、その生体適合材料 としての有用性が決まる。

過去に於いては、生物医学的なインブラントの血栓生成性はヘパリンやワルファ リンなどの全身性抗凝血薬の投与によって処理していた。しかしながら、長期に わたる抗凝血薬療法は、有害な副作用の危険性から、望ましくない。さらに、抗 凝血薬の過剰投与は内臓や脳の出血という致命的な副反応の原因となる。これら の理由から、血栓形成を避けるために要する全身性抗＃血薬の投与が最小限の又 はその必要のない生物医学的器機或いはインブラントに用いることが可能な素材 の開発に多くの努力が払われてきた。

生物学的に活性な分子を表面に固定することにより、血液凝固性のない、血液接 触面の製造が多くの研究によって試みられている。そのような生体作用分子は様 々な血液−素材間不適合反応を抑制する。

ポリマー素材の表面修飾は血液／ポリマー界面の化学的性質を最適化すると同時 に、血液と接触する機器に必要とされる機械的な特性に基づく材料の選択が可能 になる有利さがある。

血液と接ｐＢする表面へ生理活性分子を固定するのに用いられる方法は、４つの 一般的なグループに分けられる：物理的吸着、物理的捕捉、静電気的親和力、及 び共有結合である。

物理的吸着又は捕捉によって生理活性分子を結合した表面は、血液と接触する条 件下で、！Ｉ著な耐血液凝固性を示す。ところが、皿′＆Ｒ境への生理活性分子 の消耗は、表面が急激に耐血液凝固性を失う原因となる。物理的に吸着した生理 活性分子に加え、表面に載った分子は、機械的又は化学的な機構により表面から 血漿中へ”溶解”する。

同様に、１＃電気的又はイオン結合で結合した分子は、血液に接触する界面と電 解質溶液である血漿の間で分配又はイオン交換を受け、消耗する。共有結合で結 特表平３−５０４３３９　（４） 合した生理活性分子は、かなつ“長期”の耐血液凝固性果を示すのに十分な程、 ｌ角柱に耐える。

様々な生理活性分子の共有結合性の付加に関する多くの研究が行われている。

一般的にこれらの研究は、通常ヘパリン一種類の生理活性分子の共有結合による 付加を含ぺ血液−素材間不適合反応のある一面を妨げる。はとんどの研究はヘパ リンと血液接触面との共有結合に焦点が置かれている。ヘパリンは今日、有効に 、最も頻繁に処方される抗叔血薬である。それは高度にスルホン化されたムコ多 糖で、多数の荷電官能基を持つ。−・バリンはアンチトロンビン■によりトロン ビンの不活性化を促進し、それによりフィブリノーゲンがフィブリンに変化する のを阻害する。

血液接触面にヘパリンを共有結合させようとするこれまでの試みのほとんどはヘ パリンの活性を著しく低下させた。例えば、カルボキシル基の一つを介して血液 接触面に結合したヘパリンは、その活性の９０％までを失う。ヘパリンの共有結 合性の付着と称する他の系は、実際にはヘパリンはカップリング分子と共有結合 し、それがイオン結合で面と結合している。

血液接触面が気体透過性でなければならない時には、さらに問題が生ずる。シロ キサン重合体はそれ自体抗血栓性をもつばかつでなく、気体透過性であることか ら、シロキサン重合体は血液ガス交換器機には特に重要である。しかしながら、 シロキサン重合体は比較的不活性であり、より抗血栓性にするために表面を修飾 する際、重要な障害を持つ形をしている。

前述の事項より、多様な血液−素材間不適合反応を妨げる多機能の抗血栓性構成 物及び方法が技術面で必要であるということが評価されよう。

加えて、血液接触面の気体透過性を阻害しない、多機能性抗血栓性組成物及び方 法を提供することは、技術上重要な前進となるであろう。

生理活性分子が血液接触面に共有結合し、それゆえ血漿中へ生理活性分子が浴出 しない、多機能抗血栓性組成物及び方法の提供は技術上もう一つの進歩であろう 。

生理活性分子が血液接触面に固定された後もその活性を維持する、多機能性抗血 栓性組成物及び方法の提供は技術上さらなる前進となるであろう。

本発明の、前述及び他の特徴や目的はここに開示され、請求される多機能性抗血 栓性組成物及び方法に於て実現される。

栓性コーティングに向けられたものである。それぞれ特異的な二液−素材間不適 合反応を妨げる多様な生理活性分子が血液と接触する器機のポリマー表面に周定 される。

シロキサンはそれ自身、本来比較的抗血栓性であるため、当面のところ、基質表 面として適している（従って、それに複数の生理活性分子が結合された）。さら に、シロキサンは気体透過性であり、それにより不発明のコーティングに対する 応用を広げる。しかし、他の基質も本発明の範囲内にあることは以降の明細から 記載されるであろう。

シロキサン表面の不活性さを克服するため、官能基、できるならばアミン基がシ ロキサン表面に導入される。ポリマー表面にアミンの機能性を導入するには、目 下、二つの方法が好ましい： （１）アンモニア気体を用いるプラズマエツチング及び（２）アンモニア気体を 用いるプラズマ重合 現今のところ好ましい本発明の具体化では、シロキサン表面のアミン基はエポキ シド末端或いはイソシアン酸末端をもつポリ（エチレンオキサイド）（本文では 以降“ＰＥＯ”と称する）と反応させる。このような反応を生じた後、シロキサ ン表面はアミン基と結合したＰＥＯ鎖を持つ。ＰＥＯは蛋白質吸着を最小限にす るため、ＰＥＯスペーサー輪は目下存在しても良い。

ＰＥＯ鎖の未結合の末端基は、多くの生理活性分子に見られるアミン基と容易に 反応する。このように、多様な生理活性分子が同じ方法でＰＥＯ鎖の一端に共有 結合で結合され、ＰＥ０９の他の一端はシロキサンの血液接触面忙共有結合で結 合される。

生理活性分子は長いＰＥＯ鎖の片端にあるシロキサン表面からの距離があるため 、生理活性分子はその溶液中での活性とほぼ等しい活性を有する。ポリ！−の血 液接触面に近い生理活性分子のこの可動性のため、生理活性分子の効力は、血液 接触面に直接結合された同分子より十分に大きい。同時に、全身性抗凝血薬の投 与に伴う重大な危険も避けられる。

本発明の範囲内で血液接触面に固定されるいくつかの典型的な生理活性分子には 、以下のものが含まれる：ヘパリン、チクロピジン、プロスタグランジンＥ。

（ＰＧＥＩ）、ウロキナーゼ、プラスミン、及び組織プラスミノーゲンアクチベ ーター（ＴＰＡ）。

ヘパリンはアンチトロンビン■及びトロンビンと相互作用し、フィブリノーゲン のフィブリンへの転換を妨げることにより、凝血や血栓塞栓の形成を引き起こす 血液不適合反応を阻害する。

チクロピジン及びプロスタグランジンＥ、は血小板の凝集を最小限にし、またそ の活性化及び細胞間血小板活性化因子の放出を妨げることにより、血小板の活性 化を阻害する。両者は若干異なる作用様式をもつ。ウロキナーゼ、プラスミン及 びＴＰＡはいずれも、形成された蛋白質の沈着やネットワークを分解するセリン プロテアーゼである。

上述の血液不適合反応はすべて、異質素材の血液への導入により活性化される。

それにもかかわらず、多次元のアプローチを適用し、血栓形成に対抗する本発明 は独特のものである。

ヘパリンのみを持つ系はフィブリン形成を含む凝血機構だけを妨げる。他の系は 血小板の活性化又は凝集の阻害を試みている。古典的な抗襞皿薬投与では、多く の血液−素材不適合反応の一つだけが阻害された。本発明は広範囲の血液−素材 間不適合反応を阻害するため、多機能である。

それゆえ、広範囲の血液−素材間不適合反応を妨げる多機能の抗血栓性組成物及 び製造方法を提供するのが不発明の目的である。

本発明のも５一つの重要な目的は、血液接触面の気体透過性を妨げない多機能性 抗血栓性組成物及び方法を示すことである。

本発明の別の重要な目的は、生理活性分子か血液接触面に共有結合し、そのため 生理活性分子は血漿中への溶出が無い、多機能性抗血栓性組成物及び方法を示す ことである。

さらに、本発明のもう一つの目的は、生理活性分子が血液接触面上に固定された 後もその活性を維持する、多機能性抗血栓性組成物及び方法を示すことである。

本発明のこれらの、及びその他の目的や特徴は、以降の記述及び付された精求の 範囲からより完全に明らかにされ、また、発明の実用により理解されるであろう 。

好ましい具体化についての詳細な記述 本発明は医療器機又はインブラントでの利用に適する多機能抗血栓性コーティン グを提供する。不発明が広い多様な医療器機及びインブラントに適することがす ぐに評価されるであろうと１町時に、本発明のコーティングは血液ガス交換器機 での利用に特に適している。いずれの血液ガス交換器機に於いても、血栓及び塞 栓の形成を共に最小限にすること、又それと同時に器機のガス交換能を保持する ことが重大である。

従って、実例を挙げて説明する目的で、不発明のコーティングはこのような一つ の血液ガス交換器機（上文で同定したｒＩｎ　Ｖｉｖｏ肺外血液外血液ガス交換 及び装置」と称する特許出願に記述されているような〕という点で議論される； しかしながら、発明がそのような器機のみの利用に限られると解釈されることを 意図するものではない。

Ａ、多ｆ！ｉ能性生理活性分子 本発明の範囲内にあるすべての血液接触面の抗血栓性の特徴を最小にするため、 特定の血液−素材間不適合反応を妨げる、実に多様な生理活性分子が血ｇ接触面 に固定又は結合された。複数の血液−素材間不適合反応を阻害するために、複数 の異なる生理活性分子が表面に固定され祷ることは、本発明の重要な特徴である 。

これらの生理活性分子は次のような血液−素材間不適合反応を阻害する；縦面及 び血栓形成；血小板の破壊、損傷、捕捉、及び凝集；補体の活性化；及び蛋白質 吸着。表■は血液−素材間不適合反応を阻害するため本発明の範囲内で用いられ る多様な生理活性分子のまとめである。

表　　Ｉ 血液不適合反応　　　生理活性物質　　　　　　生理活性のタイプ血小板の破壊 及び損　　プロスタグランジンＥ、　　血小板の変形、血小板因子の放傷、吸着 及び凝集　　　　（ＰＧＥＩ）　　　　　　出、分泌及び凝集を阻害チクロピジ ン　　　　　血小板の保護及び血小板凝集を阻害 フィブリン形成　　　　プラスミン　　　　　　フィブリンを溶解ウロキナーゼ 　　　　　プラスミノーゲンをプラスミンに変える、一般的な蛋白質分解 酵素 ＴＰＡ　　　　　　　　　プラスミノーゲンを活性化蛋白質の吸着　　　　　ポ リ（エチレンオ　　　蛋白質の吸着を妨げ、最小限にキサイド〕　　　　　　す る 補体の活性化　　　　　ＦＵＴ−１７５ＣＪ　　、Ｃ１、）ロンビン、及びカリ クレインを阻害 表面に固定された多様な生理活性分子が血液接触面に多機能性抗血栓性被覆を付 与する。６抗血栓性”という術語は一般的に用いらね〜ここでは包括的に、上述 した多様な血液不適合反応を阻害する作用に対して用いられる。複数の異なる生 理活性分子が、広い範囲の血液−素材間不適合反応に対抗するのに十分な濃度で 結合されているため、表面は多機能である。

以前に述べたように、本発明の重要な特徴の一つは複数の血液不適合反応の多機 能的な阻害である。これゆえ本発明は、一種類の生理活性分子と、血液−素材間 不適合反応の一面を扱った従来の技術とは対照をなす。そして、実際の表面は血 液と接触するにもかかわらず、医療器機又はインブラント（例えば、血液ガス交 換器機）表面の血栓形成は、本発明の範囲内の構成物及び方法に従い阻害され／ 妨げられる。

ＰＩはごく少数の、それぞれ別個の血液−素材間不適合反応を阻害する生理活。

性分子を列挙しており、本発明に従って抗血栓性表面を作るのに他の生理活性分 子も用いられ得ることが認鷹されるであろう。下文で議論されるように、本発明 で用いられる生理活性分子のもう一つの重要な特徴は、基質表面に付加された分 子上の未結合の末端官能基と反応する第一アミン（或いは他の適当な官能基）の 有用性である。

酸素供給器機を含む。これらのタイプの多数の酸素供給器機が先行技術で知られ ている。

実例を挙げて説明する目的で、本発明が応用できる一つの血液ガス交換器機は、 二本の同軸管腔を持つ二重管腔の管を含む。外失の管腔は複数の細長い気体透過 性の管の端が取り付けられた隣接するチャンバーの中に開いている。内側の管腔 は外の管腔以上に伸び、気体透過性の首の中を通っている。内側の管腔及び気体 透過性の管の遠位の末端は、両省共、離れたチャンバー中に開いている。

器機は総太腿静脈又は外腸骨靜脈に作られた切開部を通じて患者の大静脈に挿入 される。気体透過性の管は、互いに間隔な重いて、血液が管の間及び周囲を自由 に流れ、それにより血液の表面と気体透過性の管との接触を世道するのを維持す るように型が付けられている。

内側又は外典の管腔のいずれか片方が高ｆＩＲ素気体の供給源とつながっている 。

他の管腔が排気管又は気体を器機外へ排出させる他の装置に連結されている。高 酸素気体は気体透過性の管を流れる。静脈血が気体透過性の管の周囲を流れるに 従い、酸素が管から血液中へ透過し、それにより血液は酸素化し、二酸化炭素は 血液から管へと透過して体外に出される。

血液ガス交換器機の第一の目標の一つは、（それが上述のような特定の配置をと っているかにかかわらず〕血纂と接触する気体透過表面積を最大にすることであ る。不都合なことに、血液と接する異質器機の表面積が増加するにつれ、ホスト に血液−素材間不適合反応を誘発する危険も増加する。

従来、上述のように、天童の血液が異質な表面に接触する際には、全身性の抗凝 血薬又は血栓溶解剤が投与された。いかなる抗凝血薬又は血栓溶解剤が投与され る時にも、内部及び外部の重大な出血の潜在的な危険を避けるため、最大の注意 が払われねばならなかった。このように、血液ガス交換器機の血液接触面は気体 透過性でかつ抗血栓性であることが重要である。これらの埋田から、本発明が血 液ガス交換器機に用いられる際は、血液接触面は優先して薄いシロキサン軍合体 で構成される。

性分子を１連結”又は″固定”する参照を示す。不発明の原理及び教義は、血液 と接触し血栓や塞栓形成の問題をもつその他はとんどの医療器機及びインブラン トに一般的に応用できることは容易に認識されよう。

さらに、′固定された”とい５１４？語が、生理活性分子が重合体基質の特定の 部分に差し向かいに血中に自由に浮くように共有結合される又は１つなぎ留めら れる”意味で用いられていることも餡諏されるであろう。従って、生理活性分子 が血液接触面に直接結合されていなくとも（以下でより詳細を議論するように） 、生理活性分子は、血球細胞が隣接する血液接触面に接近した時生理活性分子に 触れるような連結を通じて、表面に近く結合されている。

上述のほとんどの生理活性分子はＰＥＯ連結分子を通じて血液ガス交換器機の血 液接触面に固定され得る。ＰＥＯはそれ自身蛋白質吸着を最小とするよう機能す るため、ＰＥＯは好ましい連結分子である。このＰＥＯの特徴は、ＰＥＯの独特 の疎水性及び親水性の特質に一部よるものと思われている。

血液ガス交換勃機の皿液藍触面は、優先的にシロキサンで構成されるので、シロ キサン重合体の本来の不活性さが血栓形成を最小限にする。しかしながら、シロ キサンのこの本来の不活性さが生理活性分子のその表面への固定方法をかなり面 倒にしている。

シロキサンの不活性さを打解するため、シロキサン異面へ官能基が導入される。

これらの官能基は別個の予言しうるＰＥＯとの反応部位を提供する。次ＫＰＥＯ 餉が官能基を通じて血液接触面に結合される。現今のところ好ましい不発明の具 体化では、アミン基がシロキサン表面に導入される。

本発明の範囲内でシロキサン表面にアミン基を導入するための、ある提案された 方法は、アンモニアガスを用いたプラズマエツチングを要している。本発明の血 液ガス交換装置では、プラズマ重合したシロキサンでコートしたミクロポアの中 空のファイバーが、基質として用いられている。このファイバーはアンモニアガ ス存在下で更にプラズマにさらされる。

゛プラズマ”という用語は、非平衡状態にある部分的にイオン化された気体のこ とである。陽イオン、陰イオン、フリーラジカル、励起分子、紫外線放射などの ような多くの反応性粒子や放射が作り出す系に存在する気体や他の物質と、電子 は反応することができる。本来、プラズマ反応とは何が不確かで予測できないも のである。

プラズマプロセスでの圧力、温度、気体流速、露出時間、出方や他のパラメータ ーは高度に相互依存的であり、プラズマチェンバーの大きさ、焼何学に高度に依 存している。単位面積あたりの出方は結果として生じるポリマーの化学的構造を 再生的に制御するのに重要なパラメーターである。しかしながら、プラズマエツ チングの手法及び技術はよく知られているので、プロセスパラメーターの各々の 詳しい考察は、用意され℃いない。

本発明の範囲内でのプラズマエツチングのためのプラズマチェンバーは、約２０ ．０００ｃｍ”の容積と、容重結合性の電極板を持つ。プラズマチェンバーは、 プラズマ・サイエンス（Ｐｌａｓｍａ　５ｃｉｅｎｃｅ）（ベルセット、カリフ ォルニア（Ｂｅｌｍｏｎｔ、Ｃａ１ｉｆｏｒｎｉａ））より、商業的に得られ、 発明者によって、チェンバーが、より小さな円筒状のプラズマチェンバーに合う ように２つのより低い電極板を取り除くことで改良された。約２，１００♂の表 面積を持つ、シロキサンプラズマコートファイバーを、毎秒約１００マイクロモ ルから約３００マイクロモルの範囲の流速を持ったアンモニアに、約１００ミリ トールから約２００ｍｔｏｒｒの範囲の絶対圧力でさらす。露出時間は約三十（ ３ｏ）秒から約三（３）分の範囲とする。目下よく用いられる露出時間は、約６ ０秒から約１２０秒の範囲である。約２０ワツトから約２５０ワツトの範囲の１ ３．５６　ＭＨｚの無線周波数は、アンモニアガスとシロキサン表面との両方の 分子結合を破壊するのに十分なエネルギーを生産する。

プラズマエツチングに用−・られる別のプラズマチェンバーは、約２８．７ｃｒ ｎ’の容積と、チューブの外側に、容量結合性の銅のカラー電極（ｃｏｐｐｅｒ 　ｃｏｌｌａｒｅｌ、ｅｃｔｒｏｄｅ）を有している。チェンバーは円筒状で、 約−センチメートルの直径で約２５センチメートルの長さを持つ。約３−０３α ２の表面積を持つシロ、キサンプラズマコートファイバーを、毎秒約１０マイ゛ クロモルから約１２０マイクロそルの範囲の流速を持つアンモニアに約１００ｍ ｔｏ＋ｒから約２００　ｍ　ｔｏｒｒの範囲の絶対圧力でさらす。約２０ワツト から約１５０ワツトの範囲の１３．５６ＭＨｚの無線周波数は、アンモニアガス とシロキサン表面との両方の分子結合を破壊するのに十分なエネルギーを生産す る。

区別して形づけられたプラズマチェンバーにおいてアンモニアの流速、出力、チ ェンバー圧、露出時間か、上で考察された具体化に先立ったセットの範囲の外側 になるかもしれないということは、本技巧に熟達した者たちにより認められるだ ろう。それでもやはり現在の実験的試行は、Ｗ／ＦＭが、３０−５０メガジユー ル／に９の範囲になるように、（Ｗは毎秒のジュール単位の放電出力、Ｆは毎秒 のモル単位の質量流速、Ｍはガスの分子量（？／ｍｏｌｅ））出力が、モノマー やガス流速と関連すべきことを示唆するものである。しかしながらこの値（Ｗ／ ＦＭ）は、プラズマの容積により決定される出力密度を考慮していない。ある特 定のモノマーのプラズマポリマーに必要な最小ワット数は特定の圧力での別の七 ツマ−のそれとは有意に異なるので、Ｗ（平方センナメートルあたりのワット数 ）や、電流密度だけではプラズマ重合の条件を記述するのに十分ではないという ことが、すぐに明らかになる。従って、流速、出力、圧力が特定の範囲を越える のは当然のことである。

化学量論的関連の観点から、本技巧に熟達した者たちは流速、圧力、そしてシロ キサン表面のアンモニアへの露出時間の間の関係をたやすく決定することができ よう。

プラズマは燃焼、炎、電子放出、制御された核反応、衝撃を含んだ数々の方法に より作られるだろう。最も明白で、一般に用いられるものは電子放出である。

無線周波数（ＲＦ）またはミクロ波は主に重合反応に用いられる。商業上のＲＦ ジュネレーターのために、周波数は７エデラル・コミュニケーション・コミッシ ミン（Ｆｅｄｅｒａｌ　Ｃｏｒｒｍｕｈｉｃａｔｉｍｓ　Ｃｏｒｍｌｉｓｓｉｏ ｎ）により指示されて１３．５６ＭＨｚにセットされた。

アンモニア誘導体はフリーラジカルや、イオンとして存在し相互にあるいはシロ キサンと反応することで、アミンの機能性をシロキサン表面上に導入する。こと になる。化学分析のための電子ヌペクトロスコピーによる分析（”ＥＳＣＡ”） はアミン機能性の形の窒素をおよそ総原子中約二（２）から八（８）パーセント で、シロキサン表面上に導入することができることを立証しｔう総原子中約３％ とい５ＥＳＣＡ測定値が満足な最終産物を生じるということで見出された。シロ キサンと同様の不活性を示さない他のポリマーはずっと多くの量の窒素原子をと りこむことができる。

ＥＳＣＡが表面上部５０−１００オングストロームしか分析しないということは 注意されるべきである。サンプリングできる深さより下の大部分の構造の分析は ＥＳＣＡでは不可能なのである。加えて、ＥＳＣＡによって報告される原子百分 率は分析された部分の容積全体の（即ち、５０−１００オングストローム］ため のものである。従って、３％の窒素とは表面の原子の３％が室累原子であること にはならないのである。これが、室累原子が表面にしか見出されないようであり 、表面以下の原子（即ち炭素／ケイ素ンも検出される理由なのである。

それでもやはりＥＳＣＡは表面とその近くの有意な童の窯素の存在を立証したこ とには違いない。更に、窒素の百分率の分析は表面のフリーアミンの数に対する 貢重な概算を提供してくれるのである。表面に結合したアミンの量はＰＥＯや生 理活性分子の結合効率に直接影響する。よってアミン基が多い程、ＰＥＯの結合 部位も多くなる。

これはアンモニアエツチングに伴うパラメータが高度に相互依存していて特定の プラズマチェンバーに依存していることが、評価されることだろう。以下の実施 例はこの相互依存性を説明するものである。不技巧に熟達した者は、以下の実施 例で記述されるパラメーターカζ異なるサイズのプラズマチェンバーを用いた時 に修正され５ることを、察知されるのではないだろうか。

コートした中空ファイバーの表面上にアミン基を導入した。セラネース（Ｃｅ　 Ｉ　−ａｎｅｓｅ）　　Ｘ　２０−２４０　ミクロポアの中空ファイバーを基質 として用いた。ファイバーは、プラス１重合したシロキサンでコートされた。

ファイバーを直径１センチメートル、長さ２５センチメートルで、本チェンバー と容量結合した円筒上プラズマチェンバーにファイバーを通すことで、アンモニ アガス存在下にてファイバーを更にプラズマにさらした。ファイバーの表面積は 約３　、　Ｑ　ｃｒｒＬ”であった。アンモニアガスは毎秒３０マイクロモルの 流速で、絶対圧力１１０ｍｔｏｒｒにて本プラズマチェンバーに導入された。フ ァイバーは、無線周波数１３．５６　ＭＨｚで４５ワツトのプラズマに６０秒間 さらされた。

ＥＳＣＡ分析によると、アミン官能性の形の窒素が表面上に総原子中およそ３％ 導入された。この後、考察されるように、窒素のこの童はＰＥＯや、多機能性生 理活性分子の付着のための、十分なアミン反応部位を提供する。

ミン基を導入したが、その際アンモニアガスは１１０ｍｔｏｒｒの絶対圧力で、 毎秒１２０マイクロモルの流速でプラズマチェンバーに導入された。約３．シカ の表面積を有するファイバーを１３．５６　ＭＨｚの無線周波数で６０ワツトの プラズマに３０秒間さらした。

実施例２０手順を利用すると、アミン官能性の形の窒素は、表面上にＥＳＣＡで 分析して総原子中およそ３％、導入された。プラズマチェンバーのアンモニアガ スの流速が実施例１０４倍である一方、シロキサン表面のアミン官能性の童の有 意な増加は叙祭されなかった。

ン基を導入したが、その際無線周波数を１３．５６　ＭＨｚにして２０ワツトの プラで分析して一原子中およそ２％導入された。実施例３のファイバーは実施例 １のファイバーに用いられた出力の４０％にしかさらされていないが、ンロキサ ン表面のアミン官能性の量はわずかに減少しただけであった。

ミン基を導入したが、その際アンモニアガスは、１　］　Ｏｍ　ｔｏｒｒの絶対 圧力で毎秒１２０マイクロモルの流速でプラズマチェンバーに導入された。ファ イバ＝は１３．５６　ＭＨｚの無線周波数で、２０ワツトのフリズ１に３０秒間 さらされた。

実施例４の手順を利用すると、アミン官能性の形の窒素はＥＳＣＡで分析して一 原子中２％未満で表面に導入されて、２０ワツトに対して３０秒間のファイバー 露出は適度な窒素と９こみには不十分であった。

実流例５゜ アンモニア存在下で、プラズマエツチングにより本発明の範囲内で、シロキサン 基質の表面上にアミン基を導入した。プラズマチェンバーの寸法は長さ１５イン チ、幅１２インチ、高さ５インチであった。電極は２つの並行な平板が、チェン バーにて窒素結合している形になるようにした。シロキサンコートした基質は重 合体表面上にコートしたシロキサンより構成されている。２，１００ｃｍ”の表 面種を有すシロキサンの表面は、アンモニアガスを１８０ｍ　ｔｏｒｒの絶対圧 力で、毎秒２８８マイクロモルの流速でプラズマチェンバーに導入することで、 更にプラズマにさらされる。本シロキサンの表面は１３．５６　ＭＨｚの無線周 波数で１８６ワツトのプラズマに２分間さらされる。

ＥＳＣＡ分析によると、窒素核種は表面に一原子中およそ３．５％導入される。

ミン基を導入したが、その際、シロキサンコートした基質を１３．５６　ＭＨｚ の無線周波数で１５０ワツトのプラズマに９０秒の間さらすことにする。

実施例６の手順を利用すると、官能性を含む鼠累はＥＳＣＡで分析して一原子中 およそ４％、シロキサンでコートした表面上に導入される。

アンモニア存在下でプラズマエツチングによる不発明の範囲内でシロキサン基質 の表面上にアミン基を導入した。シロキサン基質はシロキサンでコートしたスラ イドガラスから成るが、直径１センチメートル、長さおよそ２５センチメートル の円筒状プラズマチェンバーの中へ基質を直くことによって更にプラズマにさら された。毎秒１２マイクロモルの流速で、プラズマチェンバー内にアンモニアガ スを導入した。チェンバー内部の圧力は１８０ｍｔｏｒｒの絶対圧力に保たれた 。

シロキサン基質は１３．５６　ＭＨｚの無線周波数で、１００ワツトのプラズマ に１０分間さらされた。

ＥＳＣＡ分析によると、アミン官能性の形にある窒素が一原子中およそ８％、表 面上に導入された。窒素のより高いとりこみは異なるタイプのシロキサン基質と 、ガラス基質が壊れにくく、長時間のプラズマ露出にも耐え５ることから可能と なった出力と露出時間の増加に帰因された。

実施例８゜ アンモニア存在下でのプラズマエツチングによる本発明の範囲内で、シロキサン 基質の表面上にアミン基を導入した。シロキサン基質はスライドグラス上にコー トしたメチルビニルシロキサンから成り、直径１センチメートル、長さおよそ２ ５センチメートルインチの円筒状プラズマチェンバーの中へ基質を置くことによ り、更に、プラズマにさらされた。毎秒１２マイクロモルの流速で、プラズマチ ェンバー内にアンモニアガスを導入した。チェンバー内部の圧力は絶対圧力１８ ０ｍｔｏｒｒに保たれた。シロキサン基質は１３．５６　ＭＨｎの無線周波数で 、５０ワツトのプラズマに１５分間さらされた。

ＥＳＣＡ分析によると、アミン官能性の形をもつ窒素は表面上に一原子中およそ ２２％導入されていた。窒素のより高い取り込みは異なるタイプのシロキサン基 質と、シリコンコートしたガラスの基質が壊れにくく、長時間のプラズマ露出に も耐えうるということから可能となった出力と露出時間の増加に帰因された。

２、プラズマ重合によるアミン基の導入シロキサンポリマーの血液と接触する表 面上に、アミン機能性を導入する別の方法はシロキサン重合自体の間にアミン基 を導入することである。この過程はプラズマ重合またはグロー放電重合として知 られているが、これは、プラズマ存在下で、シロキサンモノマー蒸気とアンモニ アガスを同時に導入することで達成される。プラズマエツチングに用いられたも の（実施例１−４）と同じタイプの管状チェンバーをプラズマ１合に使用しても よい。

プラズマ重合の間、相反する過程が同時に起こる：（１）物質の析出を生じるポ リマー形成と（２）物質の遊離を生じるアブレーションである。一般に、非常に 低い流速では、ポリマー析出はほとんどなく、析出速度は放電ワット数の増加と ともに減少する。流速が高くなると、析出は（線型的に）増加するが、放電ワッ ト数の増加とともに、極太値に遅し、それからアブレーションが、より優勢とな る。

ポリマー析出の童及び相対位置は３つの幾何学的機素により影響を受ける：（１ 〕電子工ネルギー人力の位置；（２）モノマーの流れ；（３〕グロー領域に関し た反応器中での基質の位置である。こうした要素はもっばら、一括した重合過程 において重要である。中空のファイバーの場合では基質の位置の影響は、ファイ バーの長さよりも平均して大ぎい。

プラズマポリマーの直接の形成に寄与しているエネルギー徨の集団は系に入力さ れるパワーと直接あるいは一意には関係していない。非ポリマー形成プラズマ（ 即ち、プラズマエツチング〕の強度は、電極間の距離、電極の表面種、反応器の 総容量のような放電系の他の因子と同様に、圧力と放電出力の組み合わさった因 子にも依存している。

様々なパラメーターが、電流密度、電流及び電圧もしくはワット数の様に、プラ ズマ重合のエネルギー人力を記述するために用いられてきた。こうしたパラメー ターは誘導結合したＲＦ放電系に対し様々な度合いの応用可能性を持つだろう。

しかしながら、そのようなパラメーターはプラズマの総容積の変化とその容積中 にて起こるプラズマ１合を記述するＫは不十分である。もつとも、析出速度とこ うしたパラメーターの間には何らかの相関関係が見出されるであろうが、しかし 、それは特定のセットの実験条件でのみ成立する。

不発明の重要な特徴、特に血液への酸素供給体に関する利用のためのものとして 、は、中空ファイバーの孔を榎う、滑らかで連続的（ピンホールのないンで薄い 被徨の作製である。この被蝋の淳さは重★飼定で決定することができ、コーティ ングの連続性は透過性により決定することができる。こうした要素は化学組成（ 即ち、ＥＳＣＡにより決定される炭素、ケイ素、酸素、窒素の百分率）に加えて プラズマのパラメーターを修正すると変化する値の幾つかである。

プラズマコーティングの化学組成はガス透過性に影響する。例えば、架橋のつな ぎの密度が増大すると透過性は減少する。架橋のつなぎの密度に影響する要素と しては反応器内の圧力、パワー、流速、位置が含まれる。ガス透過性はまた、け る。

プラズマ重合を達成するために、約ｌ：１０から約１０：１の範囲の濃度比率で （アンモニアに対しシロキサンモノマーがＦ１ａ　：　１が好ましいのだが）そ してンモノマーはテトラメチルジシロキサンで、”ＴＭＤＳ″として一般に知ら れているものである。他の適したシロキサンモノマーとしてはへキサメチルジシ ロキサン、オクタメチルトリシロキサン、ヘキサメチルシクロトリシロキサン、 オクタメチルシクロテトラシロキサンがある。

本発明の範囲内での一つの具体化においては毎秒約１０マイクロモルから約３０ マイクロモルの範囲の流速をもつ、シロキサンモノマーと、毎秒的１０−９イク ロモルから約３０マイクロモルの範囲の流速をもつアンモニアガスをプラズマチ ェンバー内に導入している。無縁周波数発生器からの１３．５６　ＭＨｚの周波 数で、約４５から約６０ワツトの範囲の容量結合性出力がプラズマ作製に適用さ れた。

中空ファイバーを、プラズマ中の総滞留時間が約３０秒から約７０秒の範囲にな るように、プラズマゾーンを通して引く。アミン官能性の形の窒素が、シロキサ ン表面上に、ＥＳＣＡで分析して一原子中およそ六（６）から八（８）％導入さ れる。

アンモニア存在下でのシロキサンの重合の際にはアンモニアが多すぎると生じて （るポリマーコーティング中へとりこまれないことに注意を払うべきである。

窒素の式が増加すると、ポリマーのガス透過性は減少するということが予想され ることだろう。従ってシロキサンコーティングでの窒素の機能性の百分率は総原 子中約へ（８〕％を超えないようにすべぎである；でなければガス透過性は有意 に減少するだろう。

プラズマエツチングについてと同じく、このプラズマ重合過程で用いられるプラ ズマチェンバー内の出力分配が、用いられた過程パラメーターを決定しうるもの である。以下の実施例はこの相互依存性を説明するものである。

中空ファイバーの表面を音素を含むシロキサンプラズマポリマーでコートした。

ポリプロピレンのミクロボア中空ファイバーが、基質として用いられた。

直径約１センチメートル、長さ約２５センチメートルの円筒状チェンノ（−に、 ファイバーを通すことにより、ファイバーをプラズマ重合にかけた。毎秒３マイ クロモルのアンモニアガスに加えて、毎秒９マイクロモルのテトラメチルジシロ キサンをプラズマチェンバー内に導入した。

１３．５６　ＭＨｚの周波数で無線周波数発生器を用いて、１５０ワツトでプラ ズマを攻撃して、それから攻撃後に４５ワツトに減じた。より高い出力が、結合 切断をひきおこすためにプラズマを”攻＄（ｓｔｒｉｋｅ）”するのに必要であ る。その後はプラズマチェンバー内にファイバーを導入する前に、出力を減少さ せる。

でなければ、高出力は壊れやすいファイバーを破壊してしまうだろう。

プラズマチェンバー内の圧力は真空スロットリングバルブを用いて絶対圧力１１ ０ｍ　ｔｏｒｒに保たれた。プラズマ内の滞留時間が６０秒になるようにファイ バーをプラズマゾーンを通して引いた。

ＥＳＣＡ分析によると、機能性を含む窒素が導入されており、ファイバーの表面 に総原子中およそ６％検出された。おそらくアミン官能性はファイバーの大部分 にもとりこまれたことだろう。走食篭子顕倣誂分析（Ｓｃａｎｎｉｎｇ　Ｅｌｅ ｃｔｒｏｎＭｉｃｒｏｓｃｏｐｙ　ａｎａｌｙｓｉｓ　；　ＳＥＭ）によりｉ＆ の厚さが、１ミクロン未満であることがわかった。

滞留時間を７０秒にした。

実施例１００手ノーを利用すると、窒素を含む機能性が、ＥＳＣＡで分析して総 原子中およそ６％の表面濃度でポリマーの大部分にわたって導入された。ファイ バーの１メートルあたりの重量測定分析により、０７ミリグラムの増加が見られ た。これは皺慌が１ミクロン未満であることを示していた。

実施例１１゜ 実施例９０手順に従って窒素を富むシロキサンプラズマポリマーで、ポリプロピ レン中空ファイバーの表面をコートしたが、その際、攻撃後に出力を力士ωＯ） ワットに減じた。

実施例１１０手順を利用すると、アミン官能性が、ポリマーの大部分にわたって 、ＥＳＣＡで分析して、総原子中およそ６％導入された。ファイバー１メートル を重量分析したところ、被覆の厚さは１．０ミクロンであることが示された。

実施例１２゜ アンモニア存在下でのプラズマ重合による不発明の範囲内でポリプロピレン中空 ファイバーの表面な、ｕＸを含むシロキサンプラズマポリマーでコートした。

セラネースＸ２Ｏ−２４０ミクロポア中仝ファイバーカξ基質として用いられた 。

直径１センチメートル、長さ２５センチメートルで、２セツトの容量結合性の電 極（即ち、２つがホット（ｈｏＬ）で２つがグラウンド（ｇｒｏｕｎｄ　）なも の〕をもつ、円筒状のプラズマチェンバーに、基質を通すことで、基質をプラズ マ重合Ｋかける。毎秒３マイクロモルのアンモニアガスに加えて毎秒９マイクロ モルのＴＭＤＳをプラズマチェンバー内に導入した。１３．５６ＭＨｚの無線周 波数で１５０ワツトでプラズマを攻撃し、それから攻撃後６０ワツトに減じた。

プラズマチェンバー内の圧力は真空スロットリングバルブを用いて、絶対圧力１ １０ｍｔｏｒｒに保たれた。プラズマ内のシロキサンコートした基質の総滞留時 間は６０秒であった。

ＥＳＣＡ分析は表面上におよそ６％の窒素を示した。重重分析は被覆が厚さおよ そ１．５ミクロンであることを決定した。

プロピレン中空ファイバーの表面をコートしたが、その際、チェンバーの圧力を １８０ｍｔｏｒｒに保った。

実施例１３の手順を利用すると、ファイバーの融解が起こっていることが決定ヒ ドロキシル、カルボニル官能基を含んだ、シロキサンコートをガラス基質上にコ ートシた。実施例１２で記述された円筒状プラズマチェンバー内でガラス基質を プラズマ重合にかけたがその際、水蒸気はアンモニアとモノマーに加えて導入さ れた。

水蒸気の流速は毎秒およそ３マイクロモルであった。基質は６０ワツトのプラズ マに４分の間さらされた。ＥＳＣＡによる被覆の分析で、７．５％のカルボニル 、１５％のヒドロキシル、４％のアミン官能性が存在することが、決定された。

法に従ってシロキサンプラズマポリマーで被覆されるが、ただし１秒当り１２マ イクロモルの一部モルガス流速中のＴＭＤＳのアンモニアへの比を１０：１から １：１０まで変化させｔら 生じたシロキサンプラズマポリマーの化学組成はＥＳＣＡにより分析され次に示 されている： １５　　　　　　　１０：１　　　　　　　４７　　　１６　　３７　　　０１ ６　　　　　　　　３：１　　　　　　　４５　　　２１　　３８　　　６１７ 　　　　　　　　１：１　　　　　　　４８　　　２４　　３０　　　４１８　 　　　　　１：１０　　　　　４３　　２４　　３２　　　＜１これらの結果は ＴＭＤＳのアンモニアに対する比が約３：１で高いパーセントの窒素取込みのシ ロキサンプラズマポリマーが産生されることを示している。

キサンポリマー内または上へのアミン取込みを生じる。傅られる表面のＥＳＣＡ 分析は５ｉ−Ｎ結合、Ｃ−Ｎ結合、アミン（ＮＨ！　）基およびカルボニル（Ｃ ＝Ｏ）基の存在を示している。さらに、表面は反応性ラジカル（例えば・ＣＨ， および）を含んでいるよ５である。これらの反応から得られる正確な表面構造は 九られていないが、得られる表面構造は （ＲはＨまたはＯＨであろう） を含む多数の可能な結合および基立体配置の組合せと信じられている。

架橋の程度は（即ち、臨接するポリマー鎖上のメチルラジカルが一緒となって反 応し、領間でエチレン単位を形成することにより生成される結合の数）反応パラ メータに完全に依存している。プラズマを使用して実施される重合化はすべて° プラズマポリマー”を生じる。プラズマポリマーの構造は他の既知の重合機構に より生じるものと者しく異なっている；これらのプラズマポリマーは本来１不明 確”である。

本発明の重要な様相は血液接触表面上へのアミン官能性（それらはＰＥＯとの反 応に利用可能である）の取込みであることが理解されるであろう。それ故、表面 上へアミンを導入する他のプラズマ反応過程も不発明の一部として有用である。

例えば、血液接触表面上へアミン官能性を導入する別の可能な方法では、プラズ マ中で表面をシロキサンモノマーで被覆し、次にアミン基を含む他の重合可能ガ スを導入する。１つの可能性のある適したアミン含有結合可能ガスはアリルアミ ンである。

アリルアミンは表面がプラズマ中にある時かまたはプラズマを切った直後に導入 されるであろう。そのような重合化過程では高いパーセントの１級アミン基を含 む非常に薄いポリマ一層（多分シロキサンの上面玉数原子層の厚さンを生じるこ とができた。理論的計算は窒素含有官能基をシロキサン上へ約２０原子パーセン ト程度取込むことができることを示役し℃いる。

そのような薄いポリマ一層はシロキサンの全ガス透過性またはその他の機械的性 質に不利に影響しないはずである。しかしながら、もしアリルアミンが重合され てただの数原子層以上のものが生成されたら、シロキサン基質のガス透過性は着 しく減少するであろう。°アリルアミン１合化はアンモニア副生成物を生成する よりもアミン基を保存する１ｑＡ向があるので、アリルアミンプラズマ重合化は シロキサン表面上の潜在的に反応活性であるアミン基を有意に高いパーセントで 導入する能力を持っている。

さらｌ／ｌ：、シロキサン表面を生成するのに使用されたシロキサンモノマーの 型に依存するが、窒素ガスが前記プラズマエツチングおよびプラズマ重合過程の 両方においてアンモニアガスの代替物として適している。窒素ガスは最初にシロ キサン表面上へアミン基および望累ラジカルの両方を導入するが、水蒸気への暴 露により、窒素ラジカルは急速に消滅しアミン基を生成する。窒素はアンモニア より安伽であるので、窒素ガスは前記のプラズマ過程に付随するコストを者しく 減少させることができる。

これまでの議論はシロキサン表面上へのアミン基の取込みに焦点をあててきた力 ξ本発明の範囲内であるこの原理はシロキサン表面上への他の反応性Ｂ罷基の取 込みへも容易に通用されるであろうことが理解されるであろう。

それ故、本発明の重要な態様はシロキサン表面−＼のヒドロキシル、カルボニル またはカルボキシル基のごとき反応性官能基の取込みである。これらの官能基は ＰＥＯおよび生物活性分子が結合されるであろう不活性シロキサン表面上に化学 的”取っ手”を提供するであろう。

この点では、反応性官能基を導入するためのプラズマエツチングまたはプラズマ 重合過程の間に他のガスおよびモノマーを使用してもよい。前記実施例１４に例 示したごとく、プラズマ重合過程の間に水蒸気を導入するとアミン基同様にシロ キサン表面上へカルボニルおよびヒドロキシル官能性が導入されることが見い出 されている。

アルゴンガスまたは酸素ガスによるプラズマエツチングは１分に満たない暴露で 中空繊維の分解を起こす（引っ張り強度の減少として測定される）。一方、アチ ングにアンモニアが何故好まれているかの１つの埋出である。しかし、もし基質 が中空繊維のように壊れ易くないならば、シロキサン表面上への反応性官能基の 導入へアルゴンおよび酸素プラズマを使用してもよいであろう。

上で議論した任意の方法においてプラズマから出て米る表面は反応性が非常に高 い。正確な分子分析は困難であるが、表面はシロキサン表面と接触して（る二重 結合を含むほとんどの化字種との反応に利用可能ないくつかのラジカルを含んで いるようである。

４、アミン官能性とＰＥＯとの反応 プラズマから除いた直後に中仝繊維の表面は非分枝ＰＥＯの末端基と反応させら れるであろう。ＰＥＯは生物活性分子をシロキサン表面から寵して（しかしきわ めて近接して〕つなぎ笛めるための伸張された自由にまがるスペーサーとして機 能し、それによりシロキサン表面に直接結合された場合に起こるであろう臨接す る生物活性分子の立体障害の問題な近けている。さらに、前に議論したごとくＰ ＥＯ自身、シロキサン表面上へのタンパク質の成層を最小にするのも助けている 。

ＰＥＯ浴液はホルムアミドおよび水を含む溶液中ヘポリ（エチレンオキシド）ビ ス（グリシジルエーテル）（通常”ＰＥＯジグリシジルエーテル”または“ポリ オキシエチレンジグリシジルエーテル”として仰られている）を溶解することに より調製される。水中のホルムアミド良度は約２５％から約３５％の範囲（好適 なのは約３０％）である。ＰＥＯは表面上のアミン基へ両方の反応活性末端を結 合させることによるＰＥＯの１ループ形成”を最小にする為に過剰に加える。

典型的なＰＥＯ濃度は約５％から約３６％の範囲（好適には約９％から約１８％ ）である。

任意の分子量のポリ（エチレンオキシド）ビス（グリシジルエーテル）が使用さ れる。しかしながら、最大のタンパク負抵抗性のために（叡その範囲は約１５０ ０から約６０００までであるべきであり、好適には約３０００から約４０００の 範囲である。この分子量範囲内のＰＥＯはタンパク質吸着を最小にし、表面から の血小板の反発を最大にすることが嫉祭されている。同様に頌長および安定性の 間に平衡がある。より長い領は頼切断をより受は易い。より短（・ＰＥＯ鎖はよ り自由度が小さくそれはそのタンパク負抵抗性な諷少させる。

結合が望まれるシロキサン上の官能性に依存して、ＰＥＯ上の多くの反応性基が 使用されるであろう。シロキサン上にアミン基の場合には適した末端基としてエ ポキシドまたはイソシアナートが挙げられる。シロキサン表面上にカルボキシル 基の場合にはアミン終結ＰＥＯが適当であろう。いずれの場合でも２つの反応性 官能基を持つＰＥＯ鎖のみが表面へのおよび生物活性分子への結合に利用できる 。

エポキシド−終結ＰＥＯの場合、ＰＥＯ内のエポキシドのパーセントは製造元に 依存しており、約１０％から７５％エポキシドを越えるまで変化できる。エポキ シドのパーセントは直接結合効単に影響を及ぼす。それ故もしすべてのＰＥＯ鎮 の１００％が末端エポキシド基を含んでいるとすると、理論的にはすべてが表面 へ結合するのみでなく、生物活性分子の結合へも利用可能である。

血液ガス交換装置のプラズマ−被＆繊維を、かきまぜないで約１０時間ＰＥＯ浴 准に沈める。ＰＥＯ結合の１ｔ（ＥＳＣＡで決定される）は１２時間以後は有意 に増加しないことが観察された。さらに、ＰＥＯの濃度を増加させても（浴准中 約３６重量パーセントまで）同じ時間間隔では結合の童は有意に増加しなかった 。

ＰＥＯ浴液の温度は好適には室温（約２０℃からｔＪ３０°Ｃの範囲）に維持さ れる。

ＰＥＯ溶液から除去した後、板積中空繊維を榊表水ですすぎ、非結合ＰＥＯを除 く。ＰＥＯ領の末端に位置するエポキシド基はシロキサン表面上に位置するアミ ン基と以下に示すごとくして反応させた：大過剰のＰＥＯの使用および反応条件 のためＰＥＯ鎖の１つの末端のみ力Ｓシロキサン表面上のアミン基へ結合される 。その結果、各々のＰＥＯ鎖を１その非結合末端に未反応エポキシド基を含んで いる。さらｌこ、プラズマ重合後に表面ζこ残っている炭素ラジカル（・ＣＨ２ ）はエポキシド基と反応するのは期待されず、継続して反応活性であろう。

もしく＆ＬＰＥＯ鎖はまた適切にイソシアナート官能性で終結させてもよ（−こ とが観察されている。シロキサ７表面上に位置し℃いるアミン基は以下に示した ごと（アミ／窒素がエポキシド終結ＰＥＯと反応するのと同じ様式でインシアナ ートと反応する。

エポキシドは高度ζこひずんだ３員環であるので、エポキシドは電子に富むアミ ン窒素と有効に反応する。電子減損炭素原子もまた含まれる。エポキシド有効性 は主としてひずんだ環のためである。インシアナート炭素は近づき易く電子減損 の為、インシアナートはアミン窒素と良く反応する。

ＰＥＯ鎖はイミダゾールカルボニルのごとき他の官能基でも適切に終結させても よいことが理解されるであろう。適切な官能基を選択する際の重要な考１点は七 〇ＰＥＯへの結合能およびそのアミンとの反応性である。しかし、エボキ７ドお よびインシアナート終結ＰＥＯは精巧で復雑な反応条件を必要とせずｌこ満足す べき生成物を庄成することが観察されている。

重合性基質の表面上へのアミン官能性の取込みに使用された方法にもかかわらず 以下の実施例に示されるごと（、ＰＥＯはアミン基と容易に反応できてＰ、ＥＯ をシロキサン（または他の適当なポリマー）基質に結合する。

ロキサ／−被覆中空繊維をポリ（エチレンオキシド）ビス（グリシジルエーテル ）を含む溶液と反応させた。このＰＥＯ溶液は、３５部のホルムアミドおよび６ ５部の精製水を含む１００ｍ１の溶媒に３５００の平均分子量を持つ１８グラム のＰＥＯビス（グリシジルエーテル）を溶解することｌこより調製した中空繊維 はＰＥＯ溶液とかきまぜることな（１０時間反応させた。ＰＥＯ溶液の温度は約 ２０℃から約３０℃の範囲内の室温に維持された。ＰＥＯ溶液から取り出した後 中空繊維は１００１ＩＩｔの精製水ですすぎ非結合ＰＥＯビス（グリシジルエー テル）を除去しｔム ＥＳＣＡ分析はＮＬ維の表面上の炭素の１７％がエーテル官能性の形であること を示した炭素原子のすべてのエーテル型はＰＥＯ結合によることが推定さＣた。

ロキサンー被覆中空繊維を実施例１９の方法に従ってＰＥＯ溶液と反応させた。

ただし中空繊維はＰＥＯ浴液と７２時間反応させた試、検すると（実施例１９に 詳細に説明されているごとく）、ＰＥＯはシロキサ７表面上のアミン基とすでに 反応し℃いることが観察された。反応時間の増加は表面上のＰＥＯ濃度をわずか に増加したのみであったロキサンー被覆中空繊維を実施例１９の方法に従ってＰ ＥＯ溶液と反応させた。

ＥＳＣＡ分析は繊維の表面上の炭素の２２％がエーテル官能性の形であることを 示した。すべてのエーテル型炭ＲＩＭ子はＰＥＯ結合によるものと推定された。

実施例２２゜ 実施例９０方法に従ってアミン官能性が導入されているシロキサン−被覆繊維を ＰＥＯ溶液と実施例２０の方法に従って反応させたＥＳＣＡ分析は繊維の表面上 の炭素の２２％がエーテル官能性の形であることを示しｆ、すべてのエーテル型 の炭素原子はＰＥＯ結今によることが推定された。

このことは反応時間の延長は表面上のＰＥＯ濃度の増加させなかったことを示し エチレン多孔性中空繊維を実施例１９の方法に従って反応させた、ただしＰＥＯ は６００の分子量を持ち、５％の濃度であった。

ＥＳＣＡ分析は１維の表面上の炭素の５０％がエーテル官能性の形であることを 示しｌムこのことはより低い分子量のＰＥＯを使用すると高い効率の結合が得ら れることを示している。

実施例２４−２９゜ 実施例２４−２９においては、実施例２−４および１０−１２１こ従って調製さ れたアミン−含有シロキサン−被覆中空繊維を各々、実施例１９に示した方法に 従ってＰＥＯ溶液と反応させた。

分析の結果、表面上の炭素の１５−２２％がエーテル官能性の形であることが決 定された。すべ℃のエーテル型炭素原子はＰＥＯ結合によると推定されｔ−窒素 取込みを高めるとＰＥＯ結合効率が高くなつ℃いる。

例１９の方法に従って反応さぞｔム 分析の結果、中空繊維の表面上の炭素の１５−２５％がエーテル官能性の形であ ることが決定された。すべてのエーテル型炭素原子はＰＥＯ結今によると推定さ する。

調製されたアミン含有シロキサン−被覆中空繊維を各々、実施例２０に示した万 あることが決定された。すべてのエーテル型炭素原子はＰＥＯ結合によると推定 決定された。すべてのエーテル型原子がＰＥＯ結合によることが推定される。

チＶンクａリドｌこ溶解することメζより調製されたＰＥＯ溶液と反応させる。

反応は約２０℃から約３０℃の範囲内の室温に保つ。ＰＥＯ溶液から取り出し、 中空繊維を１００１Ｌｔのメチレンクロリドですすぎ、非結合ＰＥＯビス（イン シアナート）を除去する。

分析の結果１表面上の炭素原子の４５％が中空繊維のシロキサ７表面へ結合して いるＰＥＯに帰せられることが決定された。

テン−被覆中空繊維を、平均分子量３５００を持つ３グラムのＰＥＯビス（イン シアナート）を１００ＴＩＩｔの乾燥メチレンクロリドに溶解することにより調 製されたポリ（エチレンオキシド）ビス（インシアナート）含有溶液で処理する 。反応は窒素雰囲気下実施される。

中空繊維はかきまぜることなく７２時間ＰＥＯ溶液と反応さぜる。ＰＥＯ溶液温 度は約２０℃から約３０℃の範囲内の室温５に維持する。ＰＥＯ溶液から取ワ出 し℃、中空繊維をｌＱＱｍ／のメチレンクロリドですすいで、非結合ＰＥＯビス （インシアナートンを除去する。

分析ｌこよると１表面上の炭素原子の約４０％が中空繊維の表面に結合している ＰＥＯに帰せられることが決定された。

製された、アミン官能性が導入されているシロキサン−被覆中空繊維を実施例４ ６に示した方法ｆこ従ったＰＥＯ溶液と反応させた。

分析の結果、表面上の炭素原子の５５％が７０キサン−被覆中空繊維のシロキサ ７表面に結合し工いるＰＥＯに帰せられることが決定され既製された、アミン官 能性が導入されているシロキサン−被覆中空繊維を実施例４７に示された方法に 従ったＰＥＯ溶液と反応させる。

分析の結果１表面上の炭素原子の４０−５５％がシロキサン−被覆中空繊維のシ ロキサ７表面へ結合しているＰＥＯに帰せられろことが決定された。

アミン官能性が取込まれ又いるシロキサン−被覆重合性基質を各々実施例４６に 記載した（その方法に従い）ＰＥＯ溶液と反応させる。

分析の結果１表面上の炭素原子の４０−５５％はシロキサン−被覆基質のシロキ サン表面ｉこ結合しているＰＥＯに帰ぜられることが決定された。

実施例６７、−７１゜ 実施例６７−７１においてレチ実施例５−８および１４に示した方法に従い、ア ミン官能性が取込まれているシロキサン−被覆重合性基質を各々、実施例４７に 記載した（その方法に従い）ＰＥＯ溶准と反応さぜる。

分析の結果、表面の炭素原子の４０−５５％がシロキサ／−被覆基質のシロキサ ン表面ｌこ結合しているＰＥ（］こ帰せられることが決定さｎた。

合させろ。本発明の重要な好適な実施態様は多機能性血栓防止の性質を持つポ１ ツマー表面にするためにＰＥＯ結合へ複数の異なった生物活性分子を結合させろ ことである。

血液ガス交換装置のシロキサ７表面上のＰＥＯへの複数の生物活性分子のそのよ うな結合は、種々の生物活性分子を含む溶液中へ（一般的）ｌこ“ＰＩＥ”浴液 と称されろ；“ＰＩＥ″は内皮細胞内膜補綴術の頭字語である）その装置を置（ ・た時に起こる。本発明の範囲内であるＰＩＥ溶液の１つの好適な処方を表■（ こ示した。

表　　■ ヘパリｙ（８０，０ＯＯＵＳＰ単位）　　　　　　　　　　　５７０■ウロキナ ーゼ粉末（５％処方）　　　　　　　　　　　　　１５■チクロピジ７　　　　 　　　　　　　　　　　　　　　　　　８０〜プラスミン粉末（活性　３−６単 位／■）　　　　　　　　１５■組織プラスミノーゲン活性化因子（ＴＰＡ）　 　　　　　　　　１５〜プロスタグランシフＥ、　　　　　　　　　　　　　　 　　　　　１■ＰＩＥ浴液は約７．１から約７．５の範囲のｐＨを持つ（好適に ＆工約７．４のｐＨ）！ノン酸緩衝化塩浴液１００ｍ右こヘパリンを溶解するこ とによりミリリットル当り約５００から約１５０００ＳＰ単位の範囲の濃度にす ることで調製される。好適であるのレエ、ヘパリ／ａ度がミリリットル当り約１ ０００ＵＳＰ単位である。残りの生物活性物質はヘパリン溶液へ表■に示した量 で添刀口する。

ＰＥＯ／シロキサ７表面はＰＩＥ浴液中へ、かきまぜることな（約１２時同浸す 。ＰＩＥ溶液は約２０℃から約３０℃の範囲の室温で保つ。溶液から取り出した 後、表面を精製水で洗浄し、風乾し、エチレンオキシドで殺菌する。

生物活性分子はＰＥＯ鎖のエポキシド基へ、生物活性分子上の利用可能な１級ア ミンを通して結合されていることが観察された。正確な機傳は知られ℃いないが 、ヘパリン、ウロキナーゼ、プラスミンおよびＴＰＡは以下に示したごとくして ＰＥＯに結合していると理論付けられている。

−ＮＨ２−ＤＲＵＧ＝　　はアミン含有生物活性分子を示している。生物活性分 ＋８工下に示した類似の機講船こよりインシアナート終結ＰＥＯ＊と結合される 。

本発明の範囲内である血栓防止組成物を調製する方法を例示するさらに典型的な 実施例を以下に与えろ。実施例１−７１同様に、これらの実施例も本発明を例示 しているだけで、本発明のすべての実施態様と完全に一致すると考えてはならな い。

実施例７２においては、実施例１９の方法に従ってＰＥＯ鎖が導入されているシ ロキサン−被覆中空繊維を程々の生物活性分子を含んでいるＰＩＥ溶液と反応さ せた。

ＰＩＦ溶液はリン酸緩衝化塩溶液（ｐＨ７，４）へｌ　０ＯＯＵＳＰ単位７ｍｌ の濃度を持つようにヘパリンを溶解した８つのｌｏｍｔバイアルを得るように調 製された。適したヘパリンはダイオシンセ、シグマ、オルガノンおよびカルビオ ケムから得られた。他の生物活性分子は以下のとと（ヘパリン溶液中へ続いて溶 解された： １５■　ウロキナーゼ粉末（シグマ）、５％処万；８０■　チクロピジ／（シン テックス）；および１５■　プラスミン粉末（シグマ）、活性　３−６単位／■ 。

さらにリン駿緩衝化塩浴ｆｉ（ｐＨ７，４）を追加して全量でｔｏｏｍｚとする 。

ＰＥＯ含有中空俄維は少（とも１２時間かきまぜないでＰＩＥｇ液中に浸された 。ＰＩＦ溶液は約２０℃から約３０℃の範囲の室温に保った。ＰＩＥ溶液から取 り出したら、中空繊維は１０回１００Ｎのｆｆ製氷で洗浄し、非結合分子を除去 する。中空繊維は風乾し、エチレンオキシドで殺函した。

表面はＥＳＣＡで分析され、窒素および慌黄含有化合物を含んでいることが観察 すれｆ、＝　　）リニトロベンゼンスルホン酸（ＴＮＢＳ）による分析（タンパ ク質の分析技術）は表面上に測定可能な量のタンパク質があることを示している （ウロキナーゼ、プラスミン、およびＴＰＡ）。トルイジンブルーによる溶液消 耗法を用いる分析は、存在するヘパリンのＵＳ文献に報告されている他のヘパリ ン−結合調製試料と同等かまたはそれ以上であることを示した血栓形成試験はＭ ｏｒｔｅｎｓｅｎらにより“動脈内カテーテルの血栓形成性のための実際的スク リーニング試験−一一子備的報告”人工臓器、２巻　補遺、ｐｐ。

７６−８０．１９７８．（ここに引例として含まれている）に記載されている方 法を利用して実施された。血栓形成試験の結果は生物活性分子が表面上に存在し 、しかも活性であることを示し島処理済の中空ｆＩ１．維の小さな束を大きなイ ヌの頚動脈および大腿動脈に３０分間移植する。束を取り出し付着した血栓およ び動脈から追出されたそれの量を秤量し、対照より有意ｌこ少なかったことが観 察された。

実施例７３゜ 実施例７３１こおいて、多機能性血栓防止中空繊維は実施例７０に従って調製さ れたが、中空繊維はＰＩＦ溶液から取り出され精製水で洗浄された後１時間ｐＨ ７，４リン酸緩衝液に溶解した１パーセント（チングルタルアルデヒド溶液（こ 浸された。グルタルアルデヒド溶液から取り出した後、中空繊維は１０回１００ １１＋７！のｐＨ７，４！Ｊン酸緩衝溶液で洗浄された。中空繊維は続いてｐＨ ７，４のリン酸緩衝液に溶解した０、１３Ｍのグリシン溶液に７２時間浸された 。グリシン溶液から取り出し、１０回１００ｍ１のｆｆ製氷で洗浄した。中空繊 維は風乾し、エチレンオキシドで殺菌した。

追加のグルタルアルデヒドおよびグリシン処理は基質表面上の分子の架橋を増加 させ、それにより、生物活性分子の安定性を促進する。表面は実施例７２の方法 に従ってＥＳＣｉこより分析され、表面上の測定可能な量のタンパク質およびヘ パリンが示された。

実施例７２に詳しく示した方法に従った血栓形成試験は生物活性分子が表面上に 存在し、活性であったことを示し島実施例７２０方法に従って調製された繊維と の間には何の有意の相意の相違も指摘されなかった。

実施例７４−７５゜ 実施例７４−７５においては、実施例１９および２１の方法に従って導入された ＰＥＯ鎖を持つシロキサン−被覆中空繊維を各々実施例７０ｊこ示した方法に従 ってＰＩＥ溶液と反応させた。ただし、ＰＩＥ浴液は下記の生物活性物質を示さ れている量だけ含んでいる：ヘパリン（５７０η）、ウロキナーゼ（ＺＳＶ）お よびプロスタグランジｙＥ、（１ηン〇表面は実施例７２ｉこ記載した方法に従 って分析され、表面上に測定可能な量のタンパク質およびヘパリンが示されｔム 実施例７２に詳細に記載されている方法に従った血栓形成試験は表面上に生物活 性分子が存在し活性であることを示しｔムこれらの試料の血栓形成指標は実施例 ７２の方法に従って調製された試料のそれに比べてわずかに劣っていただけで実 施例７ロー７７においては、実施例１９および２１の方法ｌこ従ってＰＥＯ鎖が 導入されているシａキサン−被覆中空線維を各々、実施例７２４ζ示した方法ｌ こ従ってＰＩＥ溶液と反応させた。ただし、ＰＩＥ溶液は以下の生物活性物質を 示された比率で含んでいる：ヘパリン、５７０＃；ストレプトキナーゼ、１５Ｉ ｎ９；アスピリン　８０グ；およびスルフィンピラゾン、３０鴨これらのＰＩＦ が結合された表面の血栓形成試験は表面上に生物活性分子が存在し活性であるこ とを示している。この試料の血栓形成指標は、実施例７２および７４０方法に従 って調製された試料のそれよりもわずかに劣っていた。

維を種々の生物活性分子を含むＰＩＥ溶液溶液中量いた。ＰＩＥ溶液は実施例７ ２（こ記載した方法（こ従って調製された。　　。

アミ／含有中空繊維は少（とも１２時間かきまぜないでＰＩＥ溶液へ浸された。

ＰＩＦ溶液は約２０℃から約３０℃の範囲の室温で維持された。ＰＩＥ溶液から 取り出してから中空繊維を１０回１００ｍ１の精製水で洗浄した中空繊維を風乾 し、エチレンオキシドで殺菌した。

血栓形成試験はＰＥＯが存在しなくても生物活性物質が存在ｌ−活性であったこ とを示している。ＥＳＣＡ、）ルイジンブルーおよびＴＮＢＳ分析は表面上へ結 合された生物活性物質の量が増顎したことを示していた。しかしながら、より多 い生物活性物質の量がより強い生物活性へ翻択されるわけではない。

が導入されているシａキサ／−被覆中空繊維を各々、実施例７１１こ示した方法 に従ったＰＩＥ溶液と反応させる、ただし、ＰＩＥ溶液は以下の生物活性物質を 示された比で含んでいる： ヘパリン（８０，０００ＵＳＰ単位ン　　　　　　　　　　　　　５７Ｍ’ウロ キナーゼ粉宋（シグマ、５％処方）　　　　　　　　　　　　　１５７ｖチクロ ピジン（シンテックス）８０１１１１プラスξン粉床（シグマ、活性３−６単位 ／ηつ　　　　　　　１５グ組織プラスミノーゲン活性化因子（ＴＰＡ）　　　 　　　　　　　　１ｓｒＩ９これらのＰＩＦが結合された表面の血栓形成指標は 表面上に生物活性分子が存在し活性であることを示している。血栓形成指標は実 施例７４および７５の方法Ｉこ従って調製された試料のそれよりわずかに優れて いた。

表Ｈに掲げられてない他の薬剤も固定化の可能な候補であり、本発明の範囲に含 まれろ。例えば、血小板を不活化するのｌこ使用されてきた薬剤で以下のものが 挙げられる；スルフィンピラゾン（プロドラッグ）イロプロスト（合成プロスタ サイクリン類似体）ジピラミドール、アスピリン、Ｕ−６３５５７Ａ、ＡＰＳ− ３０６およびプロスタサイクリン（ＰＧＩ、）。補体阻害剤候補としては以下の 薬剤が挙げられる：ＦＵＴ−１７５（ナファムステットメジラート］およびｐ− グアニンジノペンザート誘導体およびクロロギ／。潜在的タンパク質溶解剤（繊 維素溶解剤）としては以下の薬剤が含まれる：ストレプトキナーゼＨよびＡＰＳ ＡＣ＋　　　最後Ｉこ、ＭＤ−８０５はトロンビン阻害剤として仰られている。

これらの薬剤の多くはその作用機構の為、恒久的な共有結合的結合ｌこは適して いない。しかしながら、それらがアミド結合のごとき切断可能な結合ｌこより結 合されていれヲ戴局所投与のために遊離させることができた。

本発明の範囲ｌこ含まれているが現在の好適な実施態様のために適していない体 刑は以下のものが宮まれる：活性である前ｌこ代謝されるであろうスルフィンピ ラゾン；有効であるには血小板内へは入らねばならないジピラミドール；および すべての他のタンパク質をアセチル化し、それらを不活性化するアスピリン。

前記の薬剤の多く番工まだ実験段階で、米国においてヒトｆこ使用するための食 品医薬品届（ＦＡＤ）の是認をまだ受けていない。しかし、これらの薬剤は本発 明の範囲内での使用に適するであろ５薬剤の型を例示するためｌこ与えられ島Ｅ 、まとめ 以上の１論は血液ガス交換装置に使用するための多機能性血栓防止被覆について 述べてきたが、血栓防止被覆は他の血液接触表面での使用にも適用されるであろ うことが理解されろであろう。さらに本発明の範囲に含まれて記述された原理は 血液−物質不適合性反応に頌似した反応を開始する表面に関しても使用されるで あろう。例えば、表面へＰＥＯを宋端につぎ木することにより達成されるタンパ ク質耐性表面の原理はタンパク質析出物の蓄積を受は易いコンタク）Ｌ／ンズに 応用されるであろう。本発明の範囲に含まれる他のＭ理には、クロマトグラフィ ー支持体上のＰＥＯ結合抗体の使用が含まれる。ＰＥＯはタンパク質の非特異的 結合を最小にし、一方、生物活性抗体は活性であり、特異的に別の分子を単離す ることができる。

要約すると、ここに記載された多機能性血栓防止組成物および方法は伝統的な血 栓防止被覆技術とは著しくかけはなれている。本発明は血液−接触表面のガス透 過性を阻害することなく広い範囲の血液−物質不適合反応を打ち消す。このこと ＆ミ血液−物質不適合性反応を打ち消す種々の生物活性分子を個々のポリ（エチ レンオキシド）スペーサー鎖を通して血液−接触表面へ固定することにより達成 される。生物活性分子は血液−接触表面から離れてつなぎ留められ、分子は立体 障害の問題を避け、溶液中の活性に接近する活動度を持っている。さらに、生物 活性分子は血液−接触表面に共有結合で結合されており、それζζより生物活性 分子の血液血漿内への浸出を除いており、血栓防止組成物の有効性を長くし℃い る。

本発明はその精神または本質的特性から離れることなく別の特異的な形で具体化 できるであろう。説明した実施態様はすべての点で例示のためだけであり制限と 考えてはならない。それ数本発明の範囲は前述の説明でというよりも付随する請 求の範囲により示され℃いる。請求の範囲と均等な意味および範囲にくるすべて の変更はその範囲内に包含されてよい。

補正書の翻訳文提出書 （特許法第１８４条の８） 平成　２年１２月２８日 特許庁長官　　　植　松　　　敏　　殿１、特許出願の表示 ＰＣＴ／ＵＳ８９１０１８５３ ２、発明の名称 多機能性抗血栓性コーティング及び製造法３、特許出願人 住　所　　アメリカ合衆国ユタ州８４１０８．　　ソルト・レイク・シティ。

ユニバーシティ・オブ・ユタ・リサーチ・パーク。

ワカラ・ウェイ　４１９．スィート　１１０名　称　　カーディオパルモニツク ス・インニーボレーテッド４、代理人 住　所　　東京都千代田区大手町二丁目２番１号新大手町ビル　２０６区 ５、補正書の提出日 平成　２年１０月１２日 ６、添付書類の目録 （１）　　補正書の翻訳文　　　　　　　１通３４条補正 請求の範囲 １、血液と接触する表面上Ｉこ使用するための多機能性血栓防止被覆を製造する 方法で、本方法は以下の工程から成る： （ａ）　　複数のアミン官能基が結合されているシロキサ７表面を持つ物質を得 （ｂ）　　シロキサ７表面上のアミ／官能基を、シロキサン表面上のアミ／官能 基と反応できる官能基で終結されたポリ（エチレンオキシド）と反応させ、それ により、対応する単一アミン官能基へ結合された単一ポリ（エチレンオキシド） 鎖を持つ生成物を生じさせ： （ｃ）　　工程の）の生成物を、特異的血液−物質不適合反応を打ち消すことが できる少くとも２つの複数の異なった生物活性分子と、単一生物活性分子が相応 して単一のポリ（エチレンオキシド）鎖と結合するように反応させ、それにより 、血液−物質不適合反応に耐えるため、物質のシロキサ７表面に接近して来る血 液成分と反応する少（とも２つの複数の異なった生物活性分子がポリ（エチレン オキシド）鎖により結合されたシロキサン表面を得る。

２、請求の範囲第１項記載の血液と接触する表面上に使用するための多機能性血 栓防止被覆を製造する方法で、複数のアミン官能基が結合されているシロキサ７ 表面を持つ物質を得る工程が、以下の工程から成る：プラズマエッチングが実施 できるプラズマ室内へアンモニアガスを導入しアンモニアガスをプラズマを発生 さぜろのに十分な出刃の高周波へ暴露し；および シロキサ７表面上へアミン官能基を導入するのに十分な時間シロキサ７表−面を アンモニアプラズマへ暴露する。

３、シロキサン表面を持つ中空繊維を得るための工程なさらｌこ含む請求の範囲 第２項記載の血液と接触する表面上に使用するための多機能性血栓防止被覆を製 造する方法。

４、請求の範囲第１項記載の血液と接触する表面上に使用するための多機能性血 栓防止被覆を製造する方法で、複数のアミン官能基が結合されているシロキサン 表面を持つ物質を得る工程が以下の工程から成る：プラズマ重合が実行できるプ ラズマ室内ヘシロキサンモノマーおよびアンモニアの気体混合物を導入し； プラズマを発生させるの？こ十分な出力の高周波へ７０キサンモノマーおよびア ンモニアの気体混合物を暴露し；およびアミン官能基が結合されたシロキサンプ ラズマポリマーが析出するのに十分な時間プラズマへ物質を暴露する。

５、シロキサンモノマーおよびアンモニアガスの混合物が約１０：工ないし約ｌ ：五〇の範囲で導入される請求の範囲第４項記載の血液と接触する表面上に使用 するための多機能性血栓防止被覆を製造する方法。

６、請求の範囲第１項記載の血液と接触する表面上に使用するための多機能性血 栓防止被覆を製造する方法で、複数のアミン官能基が結合され℃いるシロキサン 表面を持つ物質を得る工程が以下の工程から成る：プラズマ重合を実施できるプ ラズマ室内ヘプトラメチルジシロキサンおよびアンモニアの気体混合物を導入し ； プラズマを発生させるのに十分な出力の高周波ヘテトラメチルジシロキサンおよ びアンモニアの気体混合物を暴露し；およびアミン官能基が結合されたシロキサ ンプラズマポリマーが析出するのに十分な時間プラズマへ物質を暴露する。

７、シロキサンモノマーおよびアンモニアガスの混合物がプラズマ室へ約３：ｌ から約ｌ：１のシミキサンモノマ一対アンモニアガスの範囲で導入される請求の 範囲第４項記載の血液と接触する表面上に使用するための多機能性血栓防止被覆 を製造する方法。

８、多孔性中空繊維を得る工程をさらに含む請求の範囲第１０項記載の血液と接 触する表面上に使用するための多機能性血栓防止被覆を製造する方法。

９、アミン官能基と反応できる官能基で終結したポリ（エチレンオキシド）鎖が ポリ（エチレンオキシド）ビス（グリシジルエーテル）から成る請求の範囲第１ 項記載の血液と接触する表面上に使用するための多機能性血栓防止被覆を製造す る方法。

１（ｌ　　アミン官能基と反応できる官能基で終結したポリ（エチレンオキシド ）鎖がポリ（エチレンオキシド）ビス（イソシアナート）から成る請求の範囲第 １項記載の血液と接触する表面上に使用するための多機能性血栓防止被覆を製造 する方法。

１１、　　ポリ（エチレンオキシド］鎖が約１５００から６０００の範囲の分子 量を持つ請求の範囲第１項記載の血液と接触する表面上に使用するための多機能 性血栓防止被覆を製造する方法。

１２、　　工程（ｂ）の生成物を以下の血液−物質不適合反応：外来的凝固経路 活性化、血小板破壊および損傷、血小板付着、血小板凝集、血栓形成および補体 活性化の少（とも２つに抵抗できる異なった生物活性分子を含む溶液と反応させ る請求の範囲第１項記載の血液と接触する表面上に使用するための多機能性血栓 防止被覆を製造する方も １３、　　工程（ｂ）の生成物をヘパリン、ウロキナーゼ、プラスミンおよびチ クロピジンを含む群から選択される少（とも２つの複数の異なった生物活性分子 と反応させる１Ｍ求の範囲第４項記載の血液と接触する表面上に使用するための 多機能性血栓防止被覆を製造する方も １４、　　工程（ｂ）の生成物をヘパリン、ウロキナーゼ、ＴＰＡおよびプロス タグランジｙＥ１を含む群から選択される少くとも２つの複数の異なった生物活 性分子と反応させる請求の範囲第１項記載の血液と接触する表面上に使用するた めの多機能性血栓防止被覆を製造する方法。

１５、　　工程（ｂ）の生成物を、ヘパリン、プラスミンおよびチクロピジンな 含む群から選択される少（とも２つの複数の異なった生物活性分子と反応させる 請求の範囲第１項記載の血液と接触する表面上に使用するための多機能性血栓防 止被覆を製造す６方法。

１６、　　工程（ｂ）の生成物をヘパリン、ウロキナーゼ、ＴＰＡ、プラスミン 、プロスタグランジンＥ、およびチクロピジンな含む群から選択される少（とも ２つの複複の異なった生物活性分子と反応させる請求の範囲第１項記載の血液と 接触する表面上に使用するための多機能性血栓防止被覆を製造する方法。

１７、　　血液と接触する表面上に使用するための多機能性血栓防止被覆を製造 する方法で、以下（ａ）＝（ｆ）の工程から成る：（功　シロキサ７表面を持つ 物質な得；（ｂ）　　プラズマエツチングが実施できるプラズマ室内へアンモニ アガスを導入し； （Ｃ）　　プラズマを発生させるのに十分な出力の高周波へアンモニアガス°を 暴露し； （ｄ）　　シロキサン表面上へアミン官能基を導入するのに十分な時間アンモニ アプラズマヘシロキサン表面を暴露し、それによりシロキサン表面上に結合され た複数のアミン官能基を持つ生成物を得；（ｅ）　　工程（ｄ）の生成物を以下 の一般式％式％） （式中ＲＩ　およびＲ２はシロキサン表面上のアミン官能基と反応できる適当な 官能基である） を持つ複数のポリ（二チ／ンオキシドンスペーサー鎖を含む溶液と反応させ；お よび （ｆ）　　工程（ｅ）の生成物を特異的血液−物質不適合反応を打ち消すことが できる少（とも２つの複数の異なった生物活性分子と、単一の生物活性分子が相 応して単一のポリ（エチレンオキシド）スペーサー鎖と結合されるよ５に反応さ せ、それにより血液−物質不適合性反応に抵抗させるため物質のシロキサ７表面 に接近し℃米る血液成分と反応する少くとも２つの複数の異なった生物活性分子 がポリ（エチレンオキシド）鎖により結合されたシロキサン表面を得る。

１８、　　Ｒ，およびＲ７がグリシジルエーテルから成る請求の範囲第１７項記 載の血液と接触する表面上に使用するための多機能性血栓防止被覆を製造する方 法。

１９、　　ＲＬおよびＲ２がインシアナートから成る請求の範囲第１７項記載の 血液と接触する表面上に使用するための多機能性血栓防止被覆を製造する方法。

加、　工程（ｅ）の生成物をヘパリン、ウロキナーゼ、プラスミンおよびチクロ ピジンを含む群から選択される少（とも２つの複数の生物活性分子と反応させる 請求の範囲第１７項記載の血液と接触する表面上に使用するための多機能性血栓 防止被覆を製造する方法。

２１、　　工程（ｅり生成物をヘパリン、ウロキナーゼ、プラズマｙ、チクロピ ジン、ＴＰＡ、およびプロスタグランジンＥ、を含む群から選択される生物活性 分子と反応させる請求の範囲第１７項記載の血液と接触する表面上に使用するた めの多機能＝血栓防止被覆を製造する方法。

２２、　　二液と接触する表面上に使用するための多機能性血栓防止被覆を製造 する方法で、その方法は以下（ａ）−（ｅり工程から成る：（ａ）　　プラズマ 重合が実施できるプラズマ室内ヘシロキサンモノマーおよびアンモニアの気体混 合物を導入し； （ｂ）　　プラズマを発生させるのに十分な出力を持つ高周波にシロキサンモノ マーおよびアンモニアの気体混合物を暴露し；（ｃ）　　アミン官能基が結合さ れているシロキサンプラズマポリマーが物質の表面上に析出されるのに十分な時 間物質をプラズマに暴露し；（ｄ）　　工程（Ｃ）の生成物を以下の一般式％式 ％ （式中Ｒ，およびＲ２はシロキサ７表面上のアミン官能基と反応できる適当な官 能基であるン を持つ複数のポリ（エチレンオキシド）スペーサー鎖を含む溶液と反応させ；お よび （ｅ）　　工程（ｅ）の生成物を、特異的血液−物質不適合反応を打ち消すこと ができる少くとも２つの複数の異なった生物活性分子と、単一の生物活性分子が 相応して単一のポリ（エチレンオキシド）スペーサー鎖と結合されるように反応 させ、それにより、血液−物質不適合反応に抵抗させるため物質のシロキサン表 面に接近して来る血液成分と反応する少（とも２つの複数の異なった生物活性分 子がポリ（エチレンオキシド）鎖により結合されたシロキサン表面を得る。

Ｚ３．　　Ｒ，およびＲ２がグリシジルエーテルから成る請求の範囲第２２項記 載の血液に接触する表面上に使用するための多機能性血栓防止被覆を製造する方 法。

２４、　　Ｒ１およびＲ７がイソシアナートから成る請求の範囲第２２項記載の 血液に接触する表面上に使用するための多機能性血栓防止被覆を製造する方法。

２５、　　シロキサンモノマーおよびアンモニアガスの混合物がプラズマ室内ヘ シロキサンモノマーのアンモニアガスｌこ対する比が約１０：ｌから約１：１０ の範囲で導入される請求の範囲第２２項記載の血液と接触する表面上に使用する ための多機能性血栓防止被覆を製造する方法。

あ、　導入工程でテトラメチルシロキサンおよびアンモニアの気体混合物をプラ ズマ室内へ導入する請求の範囲第２２項記載の血液に接触する表面上へ使用する ための多機能性血栓防止被覆を製造する方法。

ｎ、　シロキサン表面上へ複数のカルボニル官能基を共有結合で結合させる工程 をさらに含む、請求の範囲第２２項記載の血液と接触する表面上に使用するため の多機能性血栓防止被覆を製造する方法。

あ、　シロキサン表面上へ複数のとドロ牛シル官能基を共有結合で結合させる工 程をさらに含む請求の範囲第２２項記載の血液と接触する表面上に使用するため の多機能性血栓防止被覆を製造する方法。

２９、　　工程（ｄ）の生成物を、ヘパリン、ウロキナーゼ、プラスミン、およ びチクロピジンな含む群から選択される少（とも２つの複数の異なった生物活性 分子と反応させる請求の範囲第２２項記載の血液と接触する表面上に使用するた めの多機能性血栓防止被覆を製造する方法。

３０、　　工程（ｄ）の生成物を、ヘパリン、ウロキナーゼ、プラスミン、チク ロピジン、ＴＰＡおよびプロスタグランジンＥ、を含む群から選択される少（と も２つの複数の異なった生物活性分子と反応さぜる請求の範囲第２２項記載の血 液と接触する表面上に使用するための多機能性血栓防止被覆を製造する方法。

３１、　　少くとも２つの複数の異なった生物活性分子が共有結合で結合されて いるシロキサ７表面を持つ物質を特徴とする、血液と接触する表面上に使用する ための多機能性血栓防止組成物であって、前記生物活性分子は血液が物質の表面 に接近してきた場合、特異的血液−物質不適合反応を打ち消す組成物。

３２、　　単一の生物活性分子が相応して単一のポリ（エチレンオキシド）鎖に 結合されそれは屓にシロキサ７表面に結合するように複数のポリ（エチレンオキ シド）鎖が生物活性分子に共有結合で結合され、およびシロキサン表面に共有結 合で結合されることをさらに特徴とする請求の範囲第３１項記載の血液と接触す る表面上に使用するための多機能性血栓防止組成物。

３３、　　複数の異なった生物活性分子が以下の血液−物質不適合反応：外米的 凝固経路活性イし血小板破壊および損傷、血小板付着、血小板凝集、血栓形成お よび補体活性化の少くとも２つに抵抗できる請求の範囲第３１項記載の血液と接 触する表面上に使用するための多機能性血栓防止組成物。

３４、　　複数の異なった生物活性分子が、ヘパリン、ウロキナーゼ、プラスミ ン、チクロピジン、ＴＰＡおよびプロスタグランジンＥ１を含む群から選択され る請求の範囲第３１項記載の血液と接触する表面上に使用するための多機能性血 栓防止組成物。

３５、　　血液と接触する表面上に使用するための多機能性血栓防止組成物で、 本組成物は下記（ａ）−（ｃ）の工程から成る方法により作られている：（急　 複数のアミン官能性が結合され℃いるシロキサン表面を持つ物質な得（ｂ）　　 単一のポリ（エチレンオキシトン鎖が対応する単一のアミン官能基に結合される よ５＆こシロキサン表面上のアミン官能基をシロキサ７表面上のアミン官能基と 反応できる官能基で終結したポリ（エチレンオキシド）鎖と反応させ；および （ｃ）　　工程（ｂ）の生成物を、ｔ＃異的血液−物質不適合反応を打ち消すこ とができる少（とも２つの複数の異なった生物活性分子と単一の生物活性分子が 共有結合で単一のポリ（エチレンオキシド）スペーサー鎖と結合されるように反 応させ、それにより、血液−物質不適合反応に抵抗させるため物質のシロキサ７ 表面に接近して（る血液成分と反応する少（とも２つの複数の異なった生物活性 分子がポリ（エチレンオキシトン鎖により結合されたシロキサ７表面を得る。

３６、式： ％式％ （式中Ｘはシロキサ７表面であり；Ｒ１およびＲ２は各々アミンと反応できる、 および生物活性分子と反応できるポリ（エチレンオキシド）末端基との反応によ り生じた残基であり；ＹおよびＺは特異的血液−物質不適合反応を打ち消すこと ができる異った生物活性分子である）を持つ複数の化合物を含む多機能性血栓防 止組成物。

である請求の範囲第３６項記載の多機能性血栓防止組成物。

３８、　　Ｒ１が−ＣＯＮＨ−であり、および亀が−ＮＨＣＯ−である請求の範 囲第３６項記載の多機能性血栓防止組成物３９、ＸまたはＹがヘパリン、ウロキ ナーゼ、組織プラスミノーゲン活性化因子またはプラスミンである請求の範囲第 ３６項記載の多機能性血栓防止組成物。

栃、　ＸまたはＹがヘパリン、チクロピジンまたはウロキナーゼである請求の範 囲第３６項記載の多機能性血栓防止組成物。

４１、ｘまたはＹ力Ｓヘパリン、プロスタグランジンＥＩ％　　プラスミン、ウ ロキナーゼまたは組織プラスミノーゲン活性化因子である請求の範囲第３６項記 載の多機能性血栓防止組成物 ４２、ＸまたはＹがヘパリン、チクロピジン、プラスミン、ウロキナーゼ組織プ ラスミノーゲン活性化因子またはＰＵＴ−１７５である請求の範囲第３６項記載 の多機能性血栓防止組成物。

４３、ＸまたはＹが外米性凝固経路活性（ＩＺ、血小板破壊および損傷、血小板 付着、血小板凝集、血栓形成かまたは補体活性化に抵抗できる請求の範囲第３６ 項記載の多機能性血栓防止組成物。

ａ、　扉外血液ガス交換を達成するためのガス透過性膜、膜は少くとも２つの複 数の異なった生物活性分子が共有結合で結合されたシロキサン表面から成る多機 能性血栓防止組成物で被覆されているガス透過性基質から成り、前記生物活性分 端を持っており、前記ガス透過性チューブは少（とも２つの複数の異った生物活 性分子が共有結合で結合されているンロキサン表面から成る多機能性血栓−防止 組成物で被覆されており、前記生物活性分子は特異的血液−物質不適合反応を打 ち消すことができる； 第１のルーメンおよび第２のルーメンから成るチューブ装置、前記第１および第 ２のルーメンの１つはガス透過性チューブの第１および第２の末端の間に伸びて おり、第１のルーメンはガス透過性チューブの第１の；ｆ端に臨接して終結して おワ、第２のルーメンはガス透過性チューブの第２の末端ｌこ臨接して終結して いる； 第１のルーメンからガス透過性チューブの第１の宋端内へ酸素を導入する装置、 それζこよりガス透過性チューブと接触している血液はガス透過性チューブから 酸素を受けとり、ガス透過性チューブへ二酸化炭素を放出する；および ガス透過性チューブの第２の末端で二層化炭素を集め、前記二酸化炭素をそれを 通し″′Ｃ除去するために第２のルーメンに導入する装置から成る扉外血液ガス 交換を達成するための 装置。

国際調査報告

Claims (45)

【特許請求の範囲】
1. １．血液と接触する表面上に使用するための多機能性血栓防止被覆を製造する方 法で、本方法は以下の工程から成る： （ａ）複数のアミン官能基が結合されているシロキサン表面を持つ物質を得； （ｂ）シロキサン表面上のアミン官能基を、シロキサン表面上のアミン官能基と 反応できる官能基で終結されたポリ（エチレンオキシド）と反応させ、それによ り、対応する単一アミン官能基へ結合された単一ポリ（エチレンオキシド）鎖を 持つ生成物を生じさせ； （ｃ）工程（ｂ）の生成物を、特異的血液−物質不適合反応を打ち消すことがで きる少くとも２つの複数の異なつた生物活性分子と、単一生物活性分子が相応じ て単一のポリ（エチレンオキシド）鎖と結合するように反応させ，それにより、 血液−物質不適合反応に耐えるため、物質のシロキサン表面に接近して来る血液 成分と反応する少くとも２つの複数の異なつた生物活性分子がポリ（エチレンオ キシド）鎖により結合されたシロキサン表面を得る。
2. ２．請求の範囲第１項記載の血液と接触する表面上に使用するための多機能性血 栓防止被覆を製造する方法で、複数のアミン官能基が結合されているシロキサン 表面を持つ物質を得る工程が，以下の工程から成る：プラズマエツチングが実施 できるプラズマ室内ヘアンモニアガスを導入し； アンモニアガスをプラズマを発生させるのに十分な出力の高周波へ暴露し；およ び シロキサン表面上ヘアミン官能基を導入するのに十分な時間シロキサン表面をア ンモニアプラズマヘ暴露する。
3. ３．シロキサン表面を持つ中空繊維を得るための工程をさらに含む請求の範囲第 ２項記載の血液と接触する表面上に使用するための多機能性血栓防止被覆を製造 する方法。
4. ４．請求の範囲第１項記載の血液と接触する表面上に使用するための手機能性血 栓防止被覆を製造する方法で、複数のアミン官能基が結合されているシロキサン 表面を持つ物資を得る工程が以下の工程から成る：プラズマ重合が実行できるプ ラズマ室内ヘシロキサンモノマーおよびアンモニアの気体混合物を導入し； プラズマを発生させるのに十分な出力の高周波ヘシロキサンモノマーおよびアン モニアの気体混合物を暴露し；およびアミン官能基が結合されたシロキサンプラ ズマポリマーが析出するのに十分な時間プラズマへ物質を暴露する。
5. ５．シロキサンモノマーおよびアンモニアガスの混合物１０：１約１：１０の範 囲で導入される請求の範囲第４項記載の血液と接触する表面上に使用するための 多機能性血栓防止被覆を製造する方法。
6. ６．請求の範囲第１項記載の血液と接触する表面上に使用するための多機能性血 栓防止被覆を製造する方法で、複数のアミン官能基が結合されているシロキサン 表面を持つ物質を得る工程が以下の工程から成る：プラズマ重合を実施できるプ ラズマ室内へテトラメチルジシロキサンおよびアンモニアの気体混合物を導入し ； プラズマを発生させるのに十分な出力の高周波へテトラメチルジシロキサンおよ びアンモニアの気体混合物を暴露し；およびアミン官能基が結合されたシロキサ ンプラズマポリマーが析出するのに十分な時間プラズマへ物質を暴露する。
7. ７．シロキサンモノマーおよびアンモニアガスの混合物がプラズマ室へ約３：１ から約１：１のシロキサンモノマー対アンモニアガスの範囲で導入される請求の 範囲第１０項記載の血液と接触する表面上に使用するための多機能性血栓防止被 覆を製造する方法。
8. ８．多孔在中空繊維を得る工程をさらに含む請求の範囲第１０項記載の血液と接 触する表面上に使用するための多機能性血栓防止被覆を製造する方法。
9. ９．アミン官能基と反応できる官能基で終結したポリ（エチレンオキシド）鎖が ポリ（エチレンオキシド）ビス（グリシジルエーテル）から成る請求の範囲第１ 項記載の血液と接触する表面上に使用するための多機能性血栓防止被覆を製造す る方法。
10. １０．アミン官能基と反応できる官能基ぐ終結したポリ（エチレンオキシド）鎖 がポリ（エチレンオキシド）ビス（イソシアナート）から成る請求の範囲第１項 記載の血液と接触する表面上に使用するための多機能性血栓防止被覆を製造する 方法。
11. １１．ポリ（エチレンオキシド）鎖が約１５００から６０００の範囲の分子量を 持つ請求の範囲第１項記載の血液と接触する表面上に使用するための多機能性血 栓防止被覆を製造する方法。
12. １２．工程（ｂ）の生成物を以下の血液−物質不適合反応：外来的凝固経路活性 化、血小板破壊および損傷、血小板付着、血小板凝集、血栓形成および補体活性 化の少くとも２つに抵抗できる異なつた生物活性分子を含む溶液と反応させる請 求の範囲第１項記載の血液と接触する表面上に使用するための多機能性血栓防止 被覆を製造する方法。
13. １３．工程（ｂ）の生成物をヘパリン、ウロキナーゼ、プラスミンおよびチクロ ピジンを含む群から選択される少くとも２つの複数の異なつた生物活性分子と反 応させる、請求の範囲第１項記載の血液と接触する表面上に使用するための多機 能性血栓防止被覆を製造する方法。
14. １４．工程（ｂ）の生成物をヘパリン、ウロキナーゼ、ＴＰＡおよびプロスタグ ランジンＥ１を含む群から選択される少くとも２つの複数の異なつた生物活性分 子と反応させる請求の範囲第１項記載の血液と接触する表面上に使用するための 多機能性血栓防止被覆を製造する方法。
15. １５．工程（ｂ）の生成物を、へパリン、プラスミンおよびチクロピジンを含む 群から選択される少くとも２つの複数の異なつた生物活性分子と反応させる請求 の範囲第１項記載の血液と接触する表面上に使用するための多機能性血栓防止被 覆を製造する方法。
16. １６．工程（ｂ）の生成物をヘパリン、ウロキナーゼ、ＴＰＡ、プラスミン、プ ロスタグランジンＥ１およびチクロピジンを含む群から選択される少くとも２つ の複数の異なつた生物活性分子と反応させる請求の範囲第１項記載の血液と接触 する表面上に使用するための多機能性血栓防止被覆を製造する方法。
17. １７．血液と接触する表面上に使用するための多機能性血栓防止被覆を製造する 方法で、以下（ａ）−（ｆ）の工程から成る：（ａ）シロキサン表面を持つ物質 を得；（ｂ）プラズマエッチングが実施できるプラズマ室内ヘアンモニアガスを 導入し： （ｃ）プラズマを発生させるのに十分な出力の高周波ヘアンモニアガスを暴露し ； （ｄ）シロキサン表面上ヘアミン官能基を導入するのに十分な時間アンモニアプ ラズマへシロキサン表面を暴露し、それによりシロキサン表面上に結合された複 数のアミン官能基を持つ生成物を得；（ｅ）工程（ｄ）の生成物を以下の一般式 Ｒ１−−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−−Ｒ２（式中Ｒ１およびＲ２はシロキサン表面 上のアミン官能基と反応できる適当な官能基である） を持つ複数のポリ（エチレンオキシド）スペーサー鎖を含む溶液と反応させ；お よび （ｆ）工程（ｅ）の生成物を特異的血液−物質不適合反応を打ち消すことができ る少くとも２つの複数の異なつた生物活性分子と、単一の生物活性分子が相応じ て単一のポリ（エチレンオキシド）スペーサー鎖と結合されるように反応させ、 それにより血液−物質不適合性反応に抵抗させるため物質のシロキサン表面に接 近して来る血液成分と反応する少くとも２つの複数の異なつた生物活性分子がポ リ（エチレンオキシド）鎖により結合されたシロキサン表面を得る。
18. １８．Ｒ１およびＲ２がグリシジルエーテルから成る請求の範囲第１７項記載の 血液と接触する表面上に使用するための多機能性血栓防止被覆を製造する方法。
19. １９．Ｒ１およびＲ２がイソシアナートから成る請求の範囲第１７項記載の血液 と接触する表面上に使用するための多機能性血栓防止被覆を製造する方法。
20. ２０．工程（ｅ）の生成物をヘパリン、ウロキナーゼ、プラスミンおよびチクロ ピジンを含む群から選択される少くとも２つの複数の生物活性分子と反応させる 請求の範囲第１７項記載の血液と接触する表面上に使用するための多機能性血栓 防止被覆を製造する方法。
21. ２１．工程（ｅ）の生成物をヘパリン、ウロキナーゼ，プラスミン、チクロピジ ン、ＴＰＡ、およびプロスタグランジンＥ１を含む群から選択される生物活性分 子と反応させる請求の範囲第１７項記載の血液と接触する表面上に使用するため の多機能性血栓防止被覆を製造する方法。
22. ２２．血液と接触する表面上に使用するための多機能性血栓防止被覆を製造する 方法で、その方法は以下（ａ）−（ｅ）の工程から成る：（ａ）プラズマ重合が 実施できるプラズマ室内ヘシロキサンモノマーおよびアンモニアの気体混合物を 導入し； （ｂ）プラズマを発生させるのに十分な出力を持つ高周波にシロキサンモノマー およびアンモニアの気体混合物を暴露し；（ｃ）アミン官能基が結合されている シロキサンプラズマポリマーが物資の表面上に析出されるのに十分な時間物置を プラズマに暴露し；（ｄ）工程（ｃ）の生成物を以下の一般式Ｒ１−−（ＣＨ２ ＣＨ２Ｏ）ｎ−−Ｒ２（式中Ｒ１およびＲ２はシロキサン表面上のアミン官能基 と反応できる適当な官能基である） を持つ複数のポリ（エチレンオキシド）スペーサー鎖を含む溶液と反応させ；お よび （ｅ）工程（ｅ）の生成物を、特異的血液−物質不適合反応を打ち消すことがで きる少くとも２つの複数の異なつた生物活性分子と、単一の生物活性分子が相応 じて単一のポリ（エチレンオキシド）スペーサー鎖と結合されるように反応させ 、それにより、血液−物質不適合反応に抵抗させるため物質のシロキサン表面に 接近して来る血液成分と反応する少くとも２つの複数の異なつた生物活性分子が ポリ（エチレンオキシド）鎖により結合されたシロキサン表面を得る。
23. ２３．Ｒ１およびＲ２がグリシジルエーテルから成る請求の範囲第２２項記載の 血液に接触する表面上に使用するための多機能性血栓防止被覆を製造する方法。
24. ２４．Ｒ１およびＲ２がイソシアナートから成る請求の範囲第２２項記載の血液 に接触する表面上に使用するための多機能性血栓防止被覆を製造する方法。
25. ２５．シロキサンモノマーおよびアンモニアガスの混合物がプラズマ室内ヘシロ キサンモノマーのアンモニアガスに対する比が約１０：１から約１：１０の範囲 で導入される請求の範囲第２２項記載の血液と接触する表面上に使用するための 多機能性血栓防止被覆を製造する方法。
26. ２６．導入工程でテトラメチルシロキサンおよびアンモニアの気体混合物をプラ ズマ室内へ導入する請求の範囲第２２項記載の血液に接触する表面上へ使用する ための多機能性血栓防止被覆を製造する方法。
27. ２７．シロキサン表面上へ複数のカルボニル官能基を共有結合で結合させる工程 をさらに含む、請求の範囲第２２項記載の血液と接触する表面上に使用するため の多機能性血栓防止被覆を製造する方法。
28. ２８．シロキサン表面上へ複数のヒドロキシル官能基を共有結合で結合させる工 程をさらに含む請求の範囲第２２項記載の血液と接触する表面上に使用するため の多機能性血栓防止被覆を製造する方法。
29. ２９．工程（ｄ）の生成物を、ヘパリン、ウロキナーゼ、プラスミン、およびチ クロピジンを含む群から選択される少くとも２つの複数の異なつた生物活性分子 と反応させる請求の範囲第２２項記載の血液と接触する表面上に使用するための 多機能性血栓防止被覆を製造する方法。
30. ３０．工程（ｄ）の生成物を、ヘパリン、ウロキナーゼ、プラスミン、チクロピ ジン、ＴＰＡおよびプロスタグランジンＥ１を含む群から選択される少くとも２ つの複数の異なつた生物活性分子と反応させる請求の範囲第２２項記載の血液と 接触する表面上に使用するための多機能性血栓防止被覆を製造する方法。
31. ３１．少くとも２つの複数の異なつた生物活性分子が共有結合で結合されている シロキサン表面を持つ物質を特徴とする、血液と接触する表面上に使用するため の多機能性血栓防止組成物であって、前記生物活性分子は血液が物質の表面に接 近してきた場合、特異的血液−物質不適合反応を打ち消す組成物。
32. ３２．単一の生物活性分子が相応じて単一のポリ（エチレンオキシド）鎖に結合 されそれは順にシロキサン表面に結合するように複数のポリ（エチレンオキシド ）鎖が生物活性分子に共有結合で結合され，およびシロキサン表面に共有結合で 結合されることをさらに特徴とする請求の範囲第３１項記載の血液と接触する表 面上に使用するための多機能性血栓防止組成物。
33. ３３．複数の異なつた生物活性分子が以下の血液−物質不適合反応：外来的凝固 経路活性化、血小板破壊および損傷、血小板付着、血小板凝集、血栓形成および 補体活性化の少くとも２つに抵抗できる請求の範囲第３１項記載の血液と接触す る表面上に使用するための多機能性血栓防止組成物。
34. ３４．複数の異なつた生物活性分子が、ヘパリン、ウロキナーゼ，プラスミン、 チクロピジン、ＴＰＡおよびプロスタグランジンＥ１を含む群から選択される請 求の範囲第３１項記載の血液と接触する表面上に使用するための多機能性血栓防 止組成物。
35. ３５．血液と接触する表面上に使用するための多機能性血栓防止組成物で、本組 成物は下記（ａ）−（ｃ）の工程から成る方法により作られている：（ａ）複数 のアミシ官能性が結合されているシロキサン表面を持つ物質を得；（ｂ）単一の ポリ（エチレンオキシド）鎖が対応する単一のアミン官能基に結合されるように 、シロキサン表面上のアミン官能基をシロキサン表面上のアミン官能基と反応で きる官能基で終結したポリ（エチレンオキシド）鎖と反応させ；および （ｃ）工程（ｂ）の生成物を、特異的血液−物質不適合反応を打ち消すことがで きる少くとも２つの複数の異なつた生物活性分子と単一の生物活性分子が共有結 合で単一のポリ（エチレンオキシド）スペーサー鎖と結合されるように反応させ 、それにより、血液物質不適合反応に抵抗させるため物質のシロキサン表面に接 近してくる血液成分と反応する少くとも２つの複数の異なつた生物活性分子がポ リ（エチレンオキシド）鎖により結合されたシロキサン表面を得る。
36. ３６．式： Ｘ−ＮＨ−Ｒ１−−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−−Ｒ２−ＹおよびＸ−ＮＨ−Ｒ１− −（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−−Ｒ２−Ｚ（式中Ｘはシロキサン表面であり；Ｒ１お よびＲ２は各々アミンと反応できる、および生物活性分子と反応できるポリ（エ チレンオキシド）末端基との反応により生じた残基であり；ＹおよびＺは特異的 血液物質不適合反応を打ち消すことができる異つた生物活性分子である）を持つ 複数の化合物を含む多機能性血栓防止組成物。
37. ３７．Ｒ１が▲数式、化学式、表等があります▼でありＲ２が▲数式、化学式、 表等があります▼である請求の範囲第３６項記載の多機能性血栓防止組成物。
38. ３８．Ｒ１が−ＣＯＮＨ−であり、およびＲ２が−ＮＨＣＯ−である請求の範囲 第３６項記載の多機能性血栓防止組成物。
39. ３９．ＸまたはＹがヘパリン、ウロキナーゼ、組織プラスミノーダン活性化因子 またはプラスミンである請求の範囲第３６項記載の多機能性血栓防止被覆。
40. ４０．ＸまたはＹがヘパリン、チクロピジンまたはウロキナーゼである請求の範 囲第３６項記載の多機能性血栓防止被覆。
41. ４１．ＸまたはＹがヘパリン、プロスタグランジンＥ１、プラスミン、ウロキナ ーゼまたは組織プラスミノーゲン活性化因子である請求の範囲第３６項記載の多 機能性血栓防止被覆。
42. ４２．ＸまたはＹがヘパリン、チクロピジン、プラスミン、ウロキナーゼ組織プ ラスミノーゲン活性化因子またはＦＵＴ−１７５である請求の範囲第３６項記載 の多機能性血栓防止被覆。
43. ４３．ＸまたはＹが外来性凝固経路活性化、血小板破壊および損傷、血小板付着 、血小板凝集、血栓形成かまたは補体活性化に抵抗できる請求の範囲第３６項記 載の多機能性血栓防止被覆。
44. ４４．肺外血液ガス交換を達成するためのガス透過性膜、膜は少くとも２つの複 数の異なつた生物活性分子が共有結合されたシロキサン表面から成る多機能性血 栓防止組成物で被覆されているガス透過性基質から成り、前記生物活性分子は特 異的血液−物質不適合反応を打ち消すことができる。
45. ４５．複数のガス透過性チユーブは第１の末端および第２の末端を持つており、 前記ガス透過性チユーブは少くとも２つの複数の異つた生物活性分子が共有結合 で結合されているシロキサン表面から成る多機能性血栓防止組成物で被覆されて おり、前記生物活性分子は特異的血液−物質不適合反応を打ち消すことができる ； 第１のルーメンおよび第２のルーメンから成るチユーブ装置、前記第１および第 ２のルーメンの１つはガス透過性チユーブの第１および第２の末端の間に伸びて おり、第１のルーメンはガス透過性チユーブの第１の末端に臨接して終結してお り、第２のルーメンはガス透過性チユーブの第２の末端に臨接している； 第１のルーメンからガス透過性チユーブの第１の末端内へ酸素を導入する装置、 それによりガス透過性チユーブと接触している血液はガス透過性チユーブから酸 素を受けとり、ガス透過性チユーブへ二酸化炭素を放出する；および カス透過性チユーブの第２の末端で二酸化炭素を集め、前記二酸化炭素をそれを 通して除去するために第２のルーメンに導入する装置から成る肺外血液ガス交換 を達成するための 装置。