DE19604173C2 - Verfahren zur Erzeugung antithrombogener Oberflächen auf extrakorporal und/oder intrakorporal zu verwendenden medizinischen Gegenständen - Google Patents
Verfahren zur Erzeugung antithrombogener Oberflächen auf extrakorporal und/oder intrakorporal zu verwendenden medizinischen GegenständenInfo
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Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Erzeugung antithrombogener Oberflächen auf
extrakorporal und/oder intrakorporal zu verwendenden medizinischen Gegenständen,
wobei die Gegenstände zunächst mit einer funktionalisierten Polymerschicht und
anschließend mit einer weiteren immobilisierenden biologischen Beschichtung, d. h.
mit einer Schicht immobilisierter Biomoleküle versehen werden.
Die Verwendung von Polymeren als Biomaterialien für medizinische Anwendungen ist
bekannt. Wenn diese Materialien in direkten Kontakt mit Blut kommen, z. B. als
Stents, Gefäßprothesen, Katheter, Dialysemembranen, künstliche Herzklappen oder
Herzen oder als chirurgisches Nahtmaterial, tritt das Problem der Thrombusbildung
auf. Es ist auch bekannt, daß durch die Immobilisierung von biologisch aktiven
Substanzen (Biomoleküle) auf der Oberfläche die Hämokompatibilität verbessert
werden kann. EP 0519087 und DE-OS 42 16 878 beschreiben Verfahren zur Erzeugung
einer funktionalisierten Polymerschicht auf medizinischen Gegenständen. In der EP
0519087 wird darüber hinaus vorgeschlagen, derartige funktionalisierte
Plasmaschichten zur Immobiliserung biologisch aktiver Substanzen verwendet werden
können. Die Plasmapolymerisation ist jedoch nur bedingt zum Aufbringen einer
Zwischenschicht im Hinblick auf eine nachfolgende biologische Beschichtung
geeignet. Die Reaktionen, die im Plasma ablaufen, sind sehr komplex und daher weder
vollständig verstanden noch vorhersehbar. Neben der erwünschten Beschichtung mit
dem Polymer kommt es zur Oxidation der Oberfläche und zur Vernetzung oder zum
Abbau von Polymerketten. Das führt zu einer topologischen und chemischen
Inhomogenität der Oberfläche. Weiterhin kommt es zu einer Zerstörung, Umbildung
und unvorhersehbaren Neubildung von funktionellen Gruppen. Insgesamt kann dies
unter anderem dazu führen, daß funktionelle Gruppen nur in begrenztem Umfang
gebildet werden und damit für eine kovalente Immobilisierung von bioaktiven
Substanzen zu wenig funktionelle Gruppen vorliegen können. Weiterhin kann die
Plasmapolymerisation von einer Inkorporation von Monomeren begleitet sein, die
häufig toxische Wirkung besitzen, was beim Einsatz derart erzeugter Polymere im
biologischen System als gravierender Nachteil zu werten ist.
In der EP 0679373 wird beschrieben, daß durch die Beschichtung von Metallstents mit
Polychlor-para-xylylen, Polydichlor-para-xylylen bzw. Poly-para-xylylen ein
antithrombogener Effekt erreichbar ist. Dabei wird die Metalloberfläche der Stents
durch eine passive Inertschicht bedeckt, was die Wechselwirkungen des Blutes mit
dem medizinischen Gegenstand in einem gewissen Rahmen minimieren kann. Bei
einem derartigen Konzept wird die Aktivierung der Körperabwehr zwar in Kauf
genommen, soll jedoch möglichst gering gehalten werden. Derartige Beschichtungen
sind allerdings nicht zu einer aktiven und positiven Interaktion der Oberfläche mit dem
Organismus durch die Anbindung von bioaktiven Substanzen geeignet. Dies beinhaltet
eine prinzipielle Limitierung dieses Verfahrens.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren der eingangs genannten Art
derart weiter zu entwickeln, daß es den gezielten Aufbau einer funktionalisierten
Polymerschicht gestattet, die wohl definiert ist im Hinblick auf Anzahl, Verteilung und
Art der funktionellen Gruppen.
Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß bei einem Verfahren der eingangs genannten
Art dadurch gelöst, daß zur Herstellung der Polymerschicht aus den
Ausgangsverbindungen der allgemeinen Struktur (1) im wesentlichen Monomere in der
Gasphase erzeugt und diese anschließend durch Abkühlung bei reduzierter Temperatur
polymerisiert werden, mit:
Je nach den verwendeten Ausgangsverbindungen liegen die zur Herstellung der
Monomere benötigten Temperaturen bzw. Drücke zwischen 500 und 1000°C und
kleiner 500 Pa.
Durch das erfindungsgemäße Verfahren zur Beschichtung von Gegenständen mit
funktionalisierten Polymeren läßt sich im Vergleich zu herkömmlichen Verfahren eine
erhöhte Konzentration an funktionellen Gruppen in genau definiertem und
einstellbarem Verhältnis auf der Oberfläche darstellen, die zu einer Immobilisierung
von bioaktiven Substanzen genutzt werden können. Da bei dem schonenden
Beschichtungsverfahren Nebenreaktionen nur in untergeordnetem Maße stattfinden,
gelingt es, eine homogene und wohl definierte Polymeroberfläche zu erzeugen.
Desweiteren ermöglicht das erfindungsgemäße Verfahren in einfacher Weise durch
Wahl geeigneter Monomere die gezielte Darstellung verschiedener funktioneller
Gruppen nebeneinander. Dies erweist sich vor allem im Hinblick auf eine gleichzeitige
Immobilisierung verschiedener bioaktiver Substanzen als vorteilhaft, da die
unterschiedlichen funktionelle Gruppen selektiv zur Immobilisierung aktiviert werden
können.
Desweiteren ist das vorgeschlagene Verfahren dazu geeignet, bei zu beschichtenden
Gegenständen, die aus verschiedenen Materialien bestehen, eine homogene Oberfläche
zu schaffen.
Weiterhin hat sich gezeigt, daß die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren
hergestellten funktionalisierten Oberflächen im Gegensatz zu den durch
Plasmaprozesse erzeugten Oberflächen auch ohne weitere Reinigung keine
Zytotoxizität zeigen. Dies ist im Falle des erfindungsgemäßen Verfahren eine Folge
der definierten chemischen Prozesse, die dazu führen, daß die zu Verfügung stehenden
Ausgangsverbindungen praktisch vollständig eingebaut werden. Auch werden als
Folge der schonenden Abscheidung bei Temperaturen z. B. unter 120°C keine
Kettenfragmentierungsreaktionen, wie sie in Plasmaprozessen ablaufen, beobachtet.
Ein besonderes Merkmal der Erfindung wird deutlich, wenn man medizinische
Gegenstände mit einer anspruchsvollen geometrischen Form, wie z. B. Stents oder
Herzklappen, beschichten will. Die erfindungsgemäß hergestellte funktionalisierte
Oberfläche zeichnet sich nämlich durch eine bemerkenswerte Homogenität,
Formexaktheit und Spaltgängigkeit aus. Unsere Untersuchungen haben gezeigt, daß sie
in diesen Belangen herkömmlichen Plasmabeschichtungen eindeutig überlegen ist.
Es hat sich gezeigt, daß sich aus Dimeren der allgemeinen Struktur (1), die bei
Temperaturen zwischen 600 und 900°C und Drücken kleiner 150 Pa zu Monomeren
gespalten werden und anschließend bei Temperaturen kleiner 120°C polymerisiert
werden, eine besonders wirksame funktionalisierte Polymeroberfläche erzeugt werden
kann. An diese derart erzeugte Oberfläche lassen sich nunmehr direkt oder durch
weitere Aktivierung bioaktive Substanzen, wie z. B. Heparin, Heparansulfat,
Cumarinderivate, Hirudin, Hiruloge, Wachstumsfaktoren, Cytokine, Zellrezeptoren,
nichtpeptidische Thrombininhibitoren, Fibronectin, Kollagene, Albumin, Urokinase,
Prourokinase, Plasmin, Prostaglandine, Streptokinase oder zellproliferationsverändernde
Substanzen, anbinden. Die Beschichtung ist erfindungsgemäß auf Gegenstände
unterschiedlicher Beschaffenheit anwendbar, wie z. B. Metall, Polymer, Keramik, Glas.
Außerdem besteht die Möglichkeit zur weiteren immobilisierenden biologischen
Beschichtung der derart funktionalisierten Polymerschicht Spacersysteme, wie z. B.
Diisocyante, Dicarbonsäurechloride, EDC [1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-
ethylcarbodiimidhydrochlorid] oder DDC [1,2-Dicyclohexylcarbodiimid] zu
verwenden. Unter einem Spacersystem ist dabei ein Molekül zu verstehen, das zu einer
chemischen Verknüpfung zwischen der Polymeroberfläche und der bioaktiven
Substanz geeignet ist. Die Anbindung der Spacer erfolgt über funktionelle Gruppen,
z. B. Hydroxy-, Amino- oder Carboxylgruppen der Polymeroberfläche bzw. der
bioaktiven Substanz.
Desweiteren kann die Funktionalisierung der nach dem erfindungsgemäßen Verfahren
erzeugten Polymeroberfläche durch anschließende Plasmaätzung mit Gasplasmen, wie
z. B. Sauerstoff-, Wasser-, Ammoniak-, Argon-, Schwefeldioxid-, Stickstoffplasma
oder Mischungen davon, ergänzt bzw. weiter optimiert werden.
Überraschenderweise hat sich gezeigt, daß bei der Verwendung von
Schwefeldioxidplasma auch ohne Immobilisierung von bioaktiven Substanzen eine
beträchtliche Verbesserung der Hämokompatibilität im Vergleich zu den
unbeschichteten Gegenständen erfolgt. Diese Verfahrensweise ist daher gerade im
Hinblick auf die Beschichtung von extrakorporalen und/oder intrakorporalen
Gegenständen, die nur für einen Kurzzeitkontakt mit Blut vorgesehen sind, von
besonderem Interesse.
Nach einem weiteren Merkmal der Erfindung wird vorgeschlagen, zur Erzeugung der
funktionalisierten Polymerschicht Monomere der Struktur (2) und/oder (3) mit den
Monomeren aus den Ausgangsverbindungen der Strukturen (1) zu co-polymerisieren.
Auch derartige Co-Polymere erweisen sich als zur Immobilisierung von bioaktiven
Substanzen geeignet. Sie liefern weiterhin die Möglichkeit, Topologie, Konsistenz und
mechanische Eigenschaften der Oberfläche in einem breiten Rahmen zu variieren und
den jeweiligen Anforderungen anzupassen.
Rn: Wasserstoffatome, Halogenatome, Alkylgruppen bzw. substituierte Alkylgruppen,
Arylgruppen bzw. substituierte Arylgruppen, organische Reste oder Radikale Gruppen
der allgemeinen Struktur CO(O-M-A) (mit M: aliphatische oder aromatische Gruppen
und A: z. B. Wasserstoff, Hydroxyl-, Amino-, Carboxylgruppen), metallierte Gruppen,
Hydroxylgruppen, Aminogruppen, Carbonsäuregruppen, Säurehalogenidgruppen,
Estergruppen, Ethergruppen, Isocyanatgruppen, schwefelhaltige Gruppen (z. B.
Sulfonsäure-, Thioether-, Schwefelsäuregruppen), stickstoffhaltige Gruppen (z. B.
Nitril-, Amid-, Nitro-, Nitrosamingruppen), phosphorhaltige Gruppen (z. B.
Phosphorsäureester-, Phosphonatgruppen), siliziumhaltige Gruppen (z. B. Silyl-,
Silyloxygruppen)
Nach einem weiteren Merkmal der Erfindung kann es sich zudem als vorteilhaft
erweisen, durch Plasmabehandlung mit Gasplasmen, wie z. B. Kohlenwasserstoff-,
Schwefeldioxid-, Sauerstoff-, Wasser-, Ammoniak-, Argon-, Stickstoffplasma oder
Mischungen davon, eine Voraktivierung der Oberfläche der zu behandelnden
medizinischen Gegenstände durchzuführen. Auf diese Weise läßt sich die Haftung der
funktionalisierten Polymerschicht auf dem zu behandelnden Gegenstand verbessern.
Zur weiteren Erläuterung der Erfindung dienen die nachfolgenden
Ausführungsbeispiele:
Zur Beschichtung einer Edelstahlplatte wird das Dimere [2,2]-Hydroxymethyl
paracyclophan bei 650°C und 30 Pa gespalten und anschließend durch Abkühlung auf
etwa 40°C auf der Edelstahlplatte abgeschieden. Die nachfolgende immobilisierende
biologische Beschichtung der Oberfläche erfolgt mit Heparin, das unter Verwendung
von Hexamethylendiisocyanat als Spacer an die Oberfläche gebunden wird. Die
beschichtete Metallplatte wird dazu in eine etherische Hexamethylendiisocyanat-
Lösung 12 h bei Raumtemperatur inkubiert und anschließend mit Ether extrahiert.
Dann wird die Probe für 24 h mit einer Heparin-Lösung bei 4°C versetzt.
Zur Beschichtung einer Polyethylenplatte wird das Dimere [2,2]-Diamino
paracyclophan bei 700°C und 30 Pa gespalten und anschließend durch Abkühlung auf
etwa 60°C auf der Edelstahlplatte abgeschieden. Die nachfolgende immobilisierende
biologische Beschichtung der Oberfläche erfolgt mit Fibronectin, das unter
Verwendung von Hexamethylendiisocyanat als Spacer an die Oberfläche gebunden
wird. Die Bedingungen der Kopplung entsprechen denen in Beispiel 1.
Zur Beschichtung einer Edelstahlplatte wird das Dimere [2,2]-Dichlor-paracyclophan
bei 680°C und 30 Pa gespalten und anschließend durch Abkühlung auf etwa 90°C auf
der Edelstahlplatte abgeschieden. Die so erzeugte Oberfläche wird durch
anschließende Schwefeldioxidplasmabehandlung 10 s, 30 s, 180 s und 360 s
modifiziert. Die Bewertung der so erhaltenen Oberflächen erfolgt durch Untersuchung
der in vitro-Hämokompatibilität im Citratplasma durch Bestimmung der aktivierten
partiellen Thromboplastinzeit (aPTT) und der partiellen Thropmboplastinzeit (PTT)
sowie durch ELISA-Studien (Enzyme Linked Immunoabsorbant Assay) der
Fibrinogenadsorption aus wäßriger Lösung und wird im folgenden dargestellt.
Claims (8)
1. Verfahren zur Erzeugung antithrombogener Oberflächen auf extrakorporal und/
oder intrakorporal zu verwendenden medizinischen Gegenständen, wobei die
Gegenstände zunächst mit einer funktionalisierten Polymerschicht und anschließend
mit einer weiteren immobilisierenden biologischen Beschichtung versehen werden,
dadurch gekennzeichnet, daß zur Herstellung der Polymerschicht aus den
Ausgangsverbindungen der allgemeinen Struktur (1) bei Temperaturen zwischen
500 und 1000°C und reduzierten Drücken kleiner 500 Pa im wesentlichen
Monomere in der Gasphase erzeugt und diese anschließend durch Abkühlung bei
reduzierter Temperatur polymerisiert werden, mit:
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Dimere der Struktur (1)
bei Temperaturen zwischen 600 und 900°C und Drücken kleiner 100 Pa zu
Monomeren gespalten werden, und die anschließende Polymerisation bei
Temperaturen kleiner 120°C durchgeführt wird.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß zur biologischen
Beschichtung der funktionalisierten Polymerschicht Spacersysteme vorgesehen
werden.
4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß die
erzeugte Polymerschicht vor oder anstelle der biologischen Beschichtung einer
zusätzlichen Plasmabehandlung zur Erzeugung weiterer funktioneller Gruppen
unterzogen wird.
5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Behandlung der
Polymerschicht mit einem Schwefeldioxidplasma erfolgt.
6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß die
erzeugte Polymerschicht vor der biologischen Beschichtung einer zusätzlichen
Behandlung mit reaktiven Gasen zur Erzeugung weiterer funktioneller Gruppen
unterzogen wird.
7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß zur
Erzeugung der funktionalisierten Polymerschicht Monomere der Struktur (2) oder
(3) mit den Monomeren aus den Ausgangsverbindungen der Struktur (1) co-
polymerisiert werden, mit:
Rn: Wasserstoffatome, Halogenatome, Alkylgruppen bzw. substituierte Alkylgruppen, Arylgruppen bzw. substituierte Arylgruppen, organische Reste oder Radikale, Gruppen der allgemeinen Struktur CO(O-M-A) (mit M: aliphatische oder aromatische Gruppen und A: insbesondere Wasserstoff, Hydroxyl-, Amino-, Carboxylgruppen), metallierte Gruppen, Hydroxylgruppen, Aminogruppen, Carbonsäuregruppen, Säurehalogenidgruppen, Estergruppen, Ethergruppen, Isocyanatgruppen, schwefelhaltige Gruppen (insbesondere Sulfonsäure-, Thioether-, Schwefelsäuregruppen), stickstoffhaltige Gruppen (insbesondere Nitril-, Amid-, Nitro-, Nitrosamingruppen), phosphorhaltige Gruppen (insbesondere Phosphorsäureester-, Phosphonatgruppen), siliziumhaltige Gruppen (insbesondere Silyl-, Silyloxygruppen)
Rn: Wasserstoffatome, Halogenatome, Alkylgruppen bzw. substituierte Alkylgruppen, Arylgruppen bzw. substituierte Arylgruppen, organische Reste oder Radikale, Gruppen der allgemeinen Struktur CO(O-M-A) (mit M: aliphatische oder aromatische Gruppen und A: insbesondere Wasserstoff, Hydroxyl-, Amino-, Carboxylgruppen), metallierte Gruppen, Hydroxylgruppen, Aminogruppen, Carbonsäuregruppen, Säurehalogenidgruppen, Estergruppen, Ethergruppen, Isocyanatgruppen, schwefelhaltige Gruppen (insbesondere Sulfonsäure-, Thioether-, Schwefelsäuregruppen), stickstoffhaltige Gruppen (insbesondere Nitril-, Amid-, Nitro-, Nitrosamingruppen), phosphorhaltige Gruppen (insbesondere Phosphorsäureester-, Phosphonatgruppen), siliziumhaltige Gruppen (insbesondere Silyl-, Silyloxygruppen)
8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß die
Oberfläche der zu behandelnden Gegenstände durch Behandlung mit einem
Gasplasma voraktiviert wird.
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