DE4216878A1 - Verfahren zum erhoehen der biokompatibilitaet medizinischer vorrichtungen mittels radiofrequenzplasma sowie vorrichtung mit erhoehter biokompatibilitaet - Google Patents
Verfahren zum erhoehen der biokompatibilitaet medizinischer vorrichtungen mittels radiofrequenzplasma sowie vorrichtung mit erhoehter biokompatibilitaetInfo
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Description
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zum Erhöhen
der Biokompatibilität medizinischer Vorrichtungen mittels
Radiofrequenzplasma gemäß Patentanspruch 1 sowie eine medi
zinische Vorrichtung gemäß Anspruch 14.
Allgemein betrifft die vorliegende Erfindung eine Erhöhung
der Biokompatibilität von Polymeroberflächen medizinischer
Vorrichtungen, wie beispielsweise die äußeren und inneren
Oberflächen von Schläuchen für Katheter oder dergleichen.
Genauer betrifft die Erfindung eine Aktivierung von Poly
meroberflächen, welche das Lumen von Schläuchen für medizi
nische Zwecke einschließt, durch Radio
frequenz-/Hochfrequenzplasmabehandlung als ein Schritt zum Erreichen
einer Immobilisierung von anti-thrombogenen Mitteln oder
dergleichen auf den Polymeroberflächen. Das Radiofrequenz
plasmamedium schließt Wasserdampf, Sauerstoff oder deren
Kombinationen ein. Wenn innere Oberflächen behandelt werden,
steht das Medium unter einem im wesentlichen niedrigen
Druck. Wenn dieses Medium Radiofrequenzplasmaentladungsbe
dingungen ausgesetzt wird, werden die polymeren Oberflächen
der zu behandelnden Vorrichtung, einschließlich der teil
weise eingeschlossenen inneren Oberflächen, wie beispiels
weise das Lumen, aktiviert, um daran anti-thrombogene Mit
tel, wie beispielsweise heparinöse Materialien oder derglei
chen, anzuhaften.
Es ist wohl bekannt, daß viele medizinische Vorrichtungen
Oberflächen haben müssen, welche eine erhöhte Biokompatibi
lität aufweisen. Es ist ebenfalls wohlbekannt, daß, all
gemein gesprochen, die Biokompatibilitätseigenschaften er
höht werden durch Anhängen von sicheren anti-thrombogenen
Mitteln an Polymeroberflächen von medizinischen Vorrichtun
gen, insbesondere jene, welche blut-kontaktierende Ober
flächen sind, welche implantiert werden sollen oder auf son
stige Weise während medizinischer Prozeduren oder der
gleichen verwendet werden sollen. Unter vielfachen Umständen
ist es besonders wenig wünschenswert, daß das anti-thrombo
gene Mittel in nassen Umgebungen ausgelaugt wird, was ins
besondere vorkommt bei medizinischen Vorrichtungen, die mit
Blut oder anderen Körperflüssigkeiten in Kontakt kommen.
Häufig sind diese Oberflächen, die einer Biokompatibili
tätserhöhung bedürfen, teilweise eingeschlossen in innere
Oberflächen, beispielsweise in Katheterlumen oder andere me
dizinische Schläuche.
Einige Versuche und Annäherungen wurden gemacht, bei denen
vorgeschlagen wurde, eine Polymeroberfläche durch Behandlung
mittels eines Plasmas zu aktivieren, welches umgekehrt mit
Heparin oder dergleichen reagiert, um eine Polymeroberfläche
zur Verfügung zu stellen, welche anti-thrombogene Eigen
schaften aufweist. Eingeschlossen sind Patente, welche Plas
maentladungsbehandlung mit einer gasförmigen Umgebung mit
einer Reihe von Gasen, einschließlich Inert-Gasen und orga
nischen Gasen, aufweisen. Diesbezügliche Patente schließen
die US-PS-46 13 517, US-PS-46 56 083 und US-PS-49 48 628
ein, welche eine Reihe von Plasmamedien erwähnen, ein
schließlich jene, die aus Wasserstoff, Helium, Ammoniak,
Stickstoff, Sauerstoff, Neon, Argon, Krypton, Xenon, ethy
lenischen Monomeren und anderen Kohlenwasserstoffen, Halo
genkohlenwasserstoffen, Halogenkohlenstoffen und Silanen er
zeugt werden. Es ist anerkannt, daß verschiedene dieser
Plasmamedien relativ teuer sind und darüber hinaus gefähr
lich sein können, wenn sie innerhalb einer Herstellerumge
bung verwendet werden und/oder als Abfall verworfen werden.
Ebenfalls sind gewisse Plasmamedien besser zum Behandeln
spezifischer Substrate geeignet.
Es ist wünschenswert, ein Verfahren zum Behandeln von Ober
flächen zur Verfügung zu stellen, welches im Zusammenhang
mit dem Verleihen anti-thrombogener Eigenschaften an einer
Vielzahl von Oberflächen von medizinischen Vorrichtungen
oder dergleichen verwendet werden kann, wobei in manchen
Fällen teilweise innere Oberflächen eingeschlossen sind. Es
ist weiterhin wünschenswert, daß jegliches Plasmaabscheide
verfahren, welches in dieser Hinsicht eingeschlossen ist,
die Verwendung von teuren, möglicherweise gefährlichen oder
in anderer Hinsicht schwierig zu handhabenden Plasmamedien
vermeidet. Gleichzeitig sollte jedoch jedes Plasmamedium das
anti-thrombogene Mittel stark an die zu behandelnde Oberflä
che binden. Dabei ist es bevorzugt, daß, während dies in ei
ner besonders wirksamen Weise geschieht, es möglich ist,
dieses Verfahren in einem großen Maßstab zu verwenden.
Obwohl gewisse Ansätze vorgeschlagen wurden, welche beson
ders ausgelegt sind zum Behandeln innerer Oberflächen, er
fordern diese spezifisch ausgelegte Ausrüstung und/oder sind
nicht besonders nützlich zum Behandeln innerer Oberflächen,
welche räumlich eine relativ lange Strecke von der Zugangs
öffnung zu der inneren Oberfläche entfernt liegen. Diese Si
tuation würde beispielsweise auftreten, wenn man versucht,
ein langes Stück eines Schlauches mit einem kleinen Durch
messer zu behandeln, wie beispielsweise ein Angiographie- oder
Angioplastiekatheter, insbesondere, wenn es wichtig
ist, daß die gesamte Länge des Schlauches einschließlich der
inneren Oberfläche des mittleren Teils des Schlauches behan
delt werden soll. Zusätzlich zu den oben erwähnten Patenten
beschreiben die folgenden Patente Vorrichtungen zum Behan
deln von Oberflächen, wie beispielsweise die Innenseite ei
nes schlauchförmigen Körpers: US-PS-42 61 806,
US-PS-46 92 347 und US-PS-48 46 101.
Dementsprechend ist es Aufgabe der vorliegenden Erfindung,
ein verbessertes Verfahren zum Behandeln von Polymerober
flächen und medizinischen Vorrichtungen oder dergleichen,
welche derartige Oberflächen aufweisen, zur Verfügung zu
stellen.
Die Lösung dieser Aufgabe erfolgt durch die Merkmale der An
sprüche 1 und 14.
Es wurde herausgefunden, daß Plasmamedien, welche eine we
sentliche Konzentration von Wasserdampf enthalten, entweder
allein oder in Kombination mit Sauerstoffgas, eine besonders
vorteilhafte Aktivierung von verschiedenen Poly
meroberflächen zur Verfügung stellen, welche Radio
frequenzplasmabehandlungsbedingungen in der Umgebung dieser
Medien ausgesetzt wurden. Plasmamedien aus Wasserdampf oder
Sauerstoff, entweder allein oder in Verbindungen miteinan
der, und falls insbesondere unter niedrigen Drücken zur Ver
fügung gestellt, erzielen besonders vorteilhafte Aktivierung
von teilweise eingeschlossenen inneren Oberflächen wie bei
spielsweise das Lumen eines ausgezogenen Schlauches mit ei
nem kleinen Durchmesser, wenn das Niedrigdruck-Plasmamedium
Radiofrequenzplasmabehandlungsbedingungen ausgesetzt wird.
Die derart aktivierte Oberfläche wird vorzugsweise mit einer
Spacerkomponente, welche einen Amin-Teil aufweist, behan
delt, insbesondere Spacerkomponenten, welche primäre oder
sekundäre Amingruppen aufweisen. Ein anti-thrombogenes Mit
tel oder dergleichen, typischerweise unter Zuhilfenahme ei
nes Kupplungsmittels, wird kovalent an die Spacerkomponente
gebunden. Als Ergebnis erhält man eine regelmäßig bedeckte
biokompatible Oberfläche, welche signifikantes Herauslösen
des anti-thrombogenen Mittels oder dergleichen aus der Vor
richtung oder aus der teilweise eingeschlossenen Oberfläche,
wie beispielsweise einem Schlauchlumen, vermeidet.
Ebenso werden erfindungsgemäß verbesserte medizinische Vor
richtungen bzw. deren Komponenten mit polymeren Oberflächen
mit anti-thrombogenen Mitteln oder dergleichen, welche
darauf immobilisiert sind, zur Verfügung gestellt.
Die Erfindung stellt ebenfalls eine verbesserte anti-throm
bogene polymere Oberfläche sowie ein Verfahren zum Herstel
len derselben zur Verfügung, welche Radiofrequenzplasma
techniken verwenden, wodurch die Verwendung teurer oder ge
fährlicher Plasmamedien vermieden werden kann.
Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung ist es, den
Bedarf an spezifisch ausgelegter Plasmabehandlungsausrüstung
zu vermeiden, wenn innere Polymeroberflächen behandelt wer
den.
Darüber hinaus stellt die vorliegende Erfindung ein verbes
sertes Verfahren zum kovalenten Binden anti-thrombogener
Mittel oder dergleichen an Polymeroberflächen zur Verfügung,
wobei die Mittel in nassen Umgebungen nicht herausgelöst
werden. Ebenso zur Verfügung gestellt werden verbesserte Po
lymeroberflächen, welche derart hergestellt werden.
Ein weiterer besonderer Aspekt der vorliegenden Erfindung
liegt darin, polymeren Oberflächen für medizinische Vorrich
tungen anti-thrombogene Eigenschaften zu verleihen, durch
ein Verfahren, welches relativ unabhängig von deren Ober
fläche, deren Gestalt sowie deren Geometrie ist.
Ein weiterer spezifischer Aspekt der vorliegenden Erfindung
liegt darin, ein verbessertes Verfahren zur Verfügung zu
stellen, welches inneren Oberflächen von medizinischen Vor
richtungskomponenten, beispielsweise engen Schläuchen, anti
thrombogene Eigenschaften verleiht durch ein Verfahren,
durch welches die mittlere freie Weglänge des gasförmigen
Behandlungsmediums im allgemeinen die Dimensionen des inne
ren Volumens, beispielsweise den inneren Durchmesser eines
Schlauches für medizinische Zwecke, annähert, wodurch die
reaktiven Spezies in der Lage sind, das innere Volumen der
Vorrichtung zu durchdringen, bevor sie in der Gasphase inak
tiviert werden.
Die vorliegende Erfindung ist besonders geeignet im Zusam
menhang mit der Behandlung von Artikeln bzw. Komponenten für
medizinische Vorrichtungen, einschließlich jenen, welche in
nere Oberflächen, die nicht leicht kontaktiert werden kön
nen, aufweisen, wie beispielsweise innere Oberflächen mitt
lerer Längen von Schläuchen medizinischer Vorrichtungen,
welche einen besonders kleinen inneren Durchmesser aufwei
sen. Artikel für medizinische Vorrichtungen, welche beson
ders vorteilhaft erfindungsgemäß behandelt werden können,
schließen ein: Katheter, Kanülen, Ballons zum Verwenden an
Kathetern, einschließlich Angioplastieballonkatheter oder
dergleichen oder jegliche andere Vorrichtung mit Betriebser
fordernissen und Eigenschaften, welche verbessert werden
können durch Anheften anti-thrombogener fibrinolytischer
oder thrombolytischer Mittel an eine oder mehrere Oberflä
chen der Vorrichtung. Typischerweise sind diese Vorrich
tungstypen oder wenigstens deren Oberflächen aus polymeren
Materialien gefertigt. Im Falle, daß die erfindungsgemäß zu
behandelnden Oberflächen aus anderen Materialien gefertigt
sind, kann zunächst ein geeignetes Polymermaterial auf der
zu behandelnden Oberfläche angeordnet werden.
Polymere, welche geeignet sind zum Verwenden als die Ober
fläche, die mit einem anti-thrombogenen Mittel oder derglei
chen erfindungsgemäß modifiziert werden soll, schließen ver
schiedene Polyurethankomponenten, wie beispielsweise Po
lyurethane und Polyurethancopolymere, beispielsweise
Pellethanpolymere, ein. Ebenfalls eingeschlossen sind Po
lyurethan-Polyestercopolymere, Polyurethan-Polyethercopoly
mere und Nylon-Polyethercopolymere, wie beispielsweise
Vestamid-Polymere. Andere Polymere, welche ebenfalls erfin
dungsgemäß behandelt werden können, schließen ein: Silastic
(Silikonkautschuk), Nylons und andere Polyamide, Nylon-Poly
estercopolymere, Polyolefine, wie beispielsweise Polyethylen
mit hoher Dichte oder dergleichen. Das zur Durchführung des
erfindungsgemäßen Verfahrens ausgewählte Polder muß insge
samt Eigenschaften haben, welche die Polymere als Oberfläche
einer medizinischen Vorrichtung bis auf anti-thrombogene Ei
genschaften geeignet erscheinen lassen.
Erfindungsgemäß werden diese Typen von Polymeroberflächen
geeigneter gemacht für Langzeit- oder Kurzzeitkontakt mit
fließendem Blut oder anderen Körperflüssigkeiten. Dies wird
erreicht durch Anheften anti-thrombogener Mittel, fibrinoly
tischer Mittel oder thromholytischer Mittel auf der Ober
fläche oder Vorrichtung. Diese Mittel werden in relativ
kleinen Mengen verwendet und sie werden derart angeheftet,
daß sie biologisch aktiv bleiben, wobei sie gleichzeitig auf
der Polymeroberfläche derart sicher fixiert werden, daß die
Mittel in nassen in vitro oder in vivo Umgebungen nicht her
ausgelöst werden.
Die Sicherheit des anti-thrombogenen Mittels oder derglei
chen auf der Polymeroberfläche schließt ein Anordnen der
Schläuche oder dergleichen mit den Polymeroberflächen inner
halb einer Vorrichtung ein, die eine Radiofrequenz
plasmaentladungsumgebung zur Verfügung stellt. Vorrichtungen
zum Verfügungstellen einer derartigen Umgebung sind generell
im Stand der Technik bekannt. Typische Vorrichtungen in die
ser Hinsicht sind beispielsweise in den US Patenten
US-PS-46 32 842 und US-PS-46 56 083 gezeigt, wobei diesbezüglich
auf deren Inhalt vollinhaltlich Bezug genommen wird. In
Vorrichtungen, welche in der vorliegenden Erfindung verwen
det werden, wird eine Reaktorkammer zur Verfügung gestellt,
und die Vorrichtung, welche die zu behandelnde Oberfläche
aufweist, wird einfach in die Kammer eingeführt, wobei kei
nerlei spezielle Strukturen oder Positionierungen erforder
lich sind. Insbesondere, wenn innere Oberflächen zu behan
deln sind, wird die Kammer evakuiert durch eine geeignete
Vakuumpumpe oder dergleichen, typischerweise auf einen Druck
unterhalb des Behandlungsdruckes, der für die
Radiofrequenzplasmaentladung geplant ist.
Dann wird eine Flüssigkeitsquelle, welche die Plasma-Um
gebung zur Verfügung stellt, in die Kammer eingeführt und
der gewünschte Behandlungsdruck für das Plasmamedium wird
eingestellt und/oder aufrechterhalten. Dann wird eine Glimm
entladung durch einen Elektrodenaufbau, welcher an der Kam
mer angeordnet ist, innerhalb der Reaktorkammer induziert.
Beispielsweise, wenn die Kammer im wesentlichen zylindrisch
geformt ist, kann der Elektrodenaufbau ein Paar von Band
elektroden einschließen, welche auf einem wandernden Block,
der entlang einer gewünschten Länge auf der Reaktorkammer
bewegt werden kann, montiert werden. Statt dessen kann der
Elektrodenaufbau eine Radiofrequenzspule oder dergleichen
einschließen. Nachdem der Fluß des Behandlungsmediums oder
der Flüssigkeit derart eingestellt worden ist, daß der ge
wünschte Druck erreicht ist, wird eine Entladung durch Er
zeugen eines radiofrequenzelektrischen Feldes innerhalb der
Reaktorkammer initiiert, wobei die Behandlung der Polder
oberfläche eingeleitet wird. Das elektrische Radiofrequenz
feld kann kapazitiv oder induktiv an der Kammer angelegt
werden.
Erfindungsgemäß wird die Behandlungsflüssigkeit oder das
Plasmamedium innerhalb der Kammer zur Verfügung gestellt.
Wenn das elektrische Radiofrequenzfeld an das Plasmamedium
angelegt wird, werden reaktive Spezies erzeugt. Die reakti
ven Spezies reagieren, wenn sie die Polymeroberfläche umfas
sen, mit Atomen und/oder Molekülen des Polymermaterials, wo
bei die chemische Natur der Oberfläche modifiziert wird. Es
wird angenommen, daß die Polymeroberfläche dadurch modi
fiziert wird, daß Carboxylgruppen und/oder Hydroxylgruppen
auf der Oberfläche des Polymermaterials gebildet werden.
Auch eine innere Polymeroberfläche wird demnach behandelt,
vorausgesetzt, daß die Bedingungen unter niedrigem Druck
aufrechterhalten werden.
Unter Bezugnahme auf die Behandlungsflüssigkeit oder das
Plasmamedium wird Luft oder ein anderes Gas zuerst aus der
Radiofrequenzbehandlungskammer evakuiert, bis scheinbar
keine Luft oder anderes Gas darin zurückbleibt. Dann wird
der Wasserdampf oder der Sauerstoff in die Kammer gepumpt
oder auf andere Art und Weise hineingebracht. Es ist eben
falls möglich, den Sauerstoff und das Wasser und/oder den
Wasserdampf zu mischen, was die Wirksamkeit der Ober
flächenmodifikation, welche erfindungsgemäß durchgeführt
wird, verstärkt. Die Atmosphäre innerhalb der Kammer kann
100% Wasserdampf sein, basierend auf dem Gesamtvolumen der
Flüssigkeit innerhalb der Kammer. Wenn Wasserdampf und Sau
erstoff gemischt werden, kann die Mischung aus lediglich 40
Volumenprozent Wasserdampf bestehen. Wenn Wasserdampf und
Sauerstoff in dem Plasmagas innerhalb der Kammer ein
geschlossen sind, beträgt das bevorzugte Volumen des Wasser
dampfes zwischen etwa 40 und ungefähr 90 Volumenprozent, wo
bei der Rest Sauerstoff ist. Dem mit der Plasmaentladungs
technik vertrauten Fachmann ist es klar, daß diese Volumen
prozentangaben lediglich zu einem bestimmten Zeitpunkt in
nerhalb der Kammer vorliegen, weil es sich um fließende
Stoffe handelt.
In Bezug auf die Behandlungsflüssigkeit oder Plasmamedium,
welches während der Radiofrequenzplasmaoberflächenmodifi
kation von kleinen, inneren Oberflächen aufrechterhalten
werden soll, soll der Druck etwa 0,25 Torr, typischerweise
weniger als etwa 0,2 Torr, nicht überschreiten. Allgemein
gesprochen, wird der Wasserdampf und/oder Sauerstoffplasma
gasdruck nicht niedriger sein als etwa 0,01 Torr. Vorzugs
weise sollte der Behandlungsdruck unterhalb von etwa 0,1
Torr gehalten werden. Bei diesem verminderten Druck wird ein
durchschnittliches gasförmiges Molekül länger wandern kön
nen, bevor es mit einem anderen gasförmigen Molekül zusam
menstößt. In der Gaskinetik nennt man dieses die mittlere
freie Weglänge. Diese längere mittlere freie Weglänge bei
vermindertem Druck führt zu einer erhöhten Diffusionslänge
der reaktiven Spezies als auch der anderen Spezies innerhalb
der Plasmaspezies. Wenn die Abmessung eines begrenzten Volu
mens, beispielsweise der Durchmesser eines Schlauches, mit
der mittleren freien Weglänge der reaktiven Spezies ver
gleichbar ist, liegt eine viel höhere Wahrscheinlichkeit
vor, daß die reaktive Spezies, welche innerhalb der inneren
Oberfläche eintritt, eher mit der Wand zusammenstößt als daß
sie einer Gasphasenkollision unterliegt. Diese Wandkollisio
nen bewirken, daß die Innenseitenoberfläche erfindungsgemäß
chemisch funktionalisiert wird.
Diese spezifischen Bedingungen können verwendet werden, um
dünne Filme auf den Innenseitenoberflächen unter Verwendung
von abscheidenden Monomeren als Plasmamedien abzuscheiden.
Durch das Verfahren der vorliegenden Erfindung werden die
inneren Oberflächen oder Lumen von Schläuchen mit einem in
neren Durchmesser von 0,072 Inch oder darunter und einer
Länge von bis zu 4 Fuß erfolgreich behandelt.
Häufig werden solche Schläuche als Katheter zu diagnosti
schen oder eingreifenden Zwecken verwendet. Allgemein ge
sprochen, wird eine Behandlung von Schläuchen dieser gene
rellen Größe und innerhalb unkomplizierter Ausrüstung er
folgreich innerhalb von etwa 10 bis 30 Minuten innerhalb ei
nes Arbeitsdruckbereiches von etwa zwischen 0,04 Torr und
etwa 0,1 Torr durchgeführt.
Wenn eine Polymeroberfläche, beispielsweise Silastic (Sili
konkautschuk), mit dem Wasserdampf, Sauerstoff oder Wasser
stoff/Sauerstoffplasma behandelt werden soll, wird es bevor
zugt, die Silikonkautschukoberfläche vorzubehandeln. Eine
geeignete Vorbehandlung ist eine solche innerhalb eines
inerten Gasplasmas, beispielsweise Argon oder dergleichen.
Geeignete reaktive Spezies werden im Anschluß daran mit dem
Wasserdampf, Sauerstoff oder Wasserdampf und Sauerstoff
plasma, wie hierin diskutiert, gebildet.
Die sich ergebende reaktive, spezies-modifizierte Poly
meroberfläche wird dann mit einem Spacermolekül behandelt,
welches reaktive Stellen zum Anheften des anti-thrombogenen
Mittels oder dergleichen daran und demzufolge auch an der
Polymeroberfläche zur Verfügung stellt. Bevorzugte Spacer
moleküle sind solche, welche primäre oder sekundäre Amin
gruppen tragen. Beispielhafte Moleküle, welche geeignete
Spacergruppen aufweisen, schließen Albumin, Streptokinase,
Urokinase, Polyethylenimin (PEI) oder dergleichen, sowie de
ren Kombinationen ein.
Kovalente Bindungen zwischen den reaktiven Stellen (typi
scherweise Carboxylgruppen oder Hydroxylgruppen) auf der
funktionalisierten Polymeroberfläche und den Amingruppen der
Spacermoleküle werden gebildet. Allgemein gesagt, werden die
kovalenten Bindungen durch eine Kondensation oder Transver
esterungsreaktion hierzwischen durchgeführt, wobei häufig
währenddessen ein geeignetes Kupplungsmittel verwendet wird.
Typische Kupplungsmittel in dieser Hinsicht schließen ein:
1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)-carbodiimidhydrochlorid
(EDC), Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) oder andere bekannte
Kupplungsmittel oder dergleichen.
Die Spacerkomponenten werden typischerweise in Lösungsform
angewandt. Beispielsweise kann eine Spacerkomponente, z. B.
Polyethylenimin, innerhalb einer Wasserlösung, welche unge
fähr 1 Gewichtsprozent an PEI enthält, verwendet werden. Ty
pischerweise liegt die Spacerkomponente bei einer Konzen
tration von zwischen ungefähr 1,0 und ungefähr 5 Gewichts
prozent, basierend auf dem Gewicht der Spacerlösung, vor.
Ein geeignetes anti-thrombogenes, fibrinolytisches oder
thrombolytisches Mittel wird dann kovalent an die Spacer
gruppe, ebenfalls mittels der Kondensations- oder Transver
esterungschemie gebunden. Es wird bevorzugt, daß das Mittel
Säurefunktionalität aufweist, wodurch die Carboxylgruppen
eine kovalente Bindung mit Amingruppen der Spacerkomponente
bilden. Die sich ergebende Vorrichtung weist eine anti
thrombogene innere Oberfläche auf, von welcher das anti
thrombogene Mittel sich nicht sofort ablöst.
Beispielhafte anti-thrombogene Mittel schließen ein: Hepa
rinkomponenten, beispielsweise Heparin, Hirudin, Heparin-Al
buminkonjugate, Hyaluronsäure oder dergleichen. Verdeut
lichende fibrinolytische oder thrombolytische Mittel
schließen ein: Streptokinase, Urokinase oder dergleichen.
Kombinationen von Spacerkomponente und anti-thrombogenen
Mittel oder das anti-thrombogene Mittel selbst kann verwen
det werden in der anti-thrombogenen Mittelzusammensetzung,
welche an die modifizierte Polymeroberfläche, welche reak
tive Stellen aufweist, angeheftet wird. Das anti-thrombogene
Mittel oder dergleichen wird in Form einer Lösung angewen
det, welche zwischen ungefähr 10 und ungefähr 20 Gewichts
prozent des anti-thromhogenen, fibrinolytischen oder throm
bolytischen Mittels enthält, basierend auf dem Gesamtgewicht
der Zusammensetzung.
Weitere Vorteile und Merkmale der vorliegenden Erfindung er
geben sich aufgrund der Beschreibung von Ausführungsbei
spielen sowie anhand der Zeichnung.
Es zeigt:
Fig. 1 einen Auftrag des Kapillaranstiegs gegen eine Posi
tion bei erfindungsgemäß behandelter Polymeroberflä
che,
Fig. 2 einen Auftrag des Kapillaranstiegs gegen eine Posi
tion bei erfindungsgemäß behandelter Polymeroberflä
che bei unterschiedlichen Drucken,
Fig. 3 einen Auftrag der Behandlungslänge gegen den Ar
beitsdruck bei erfindungsgemäß behandelter Polymer
oberfläche, und
Fig. 4 einen Auftrag des Kapillaranstiegs gegen eine Posi
tion von behandelten, heparinisierten und extrahier
ten Polymeroberflächen.
Ein Nylon-12-Schlauch mit einem inneren Durchmesser von
0,055 Inch und einer Länge von 39 Inch wurde in einem röh
renförmigen Radiofrequenzplasmareaktor behandelt. Das Plasma
wurde in der röhrenförmigen Kammer durch kapazitive Kopplung
der RF an einem Ende des röhrenförmigen Reaktors erzeugt, so
daß der sichtbare Teil des Plasmas an einem Ende des
Schlauches begrenzt war. Das Plasmamedium war Sauerstoff. Er
lag bei einem Druck von 0,07 Torr vor und die Behandlung
wurde 15 Minuten bei 20 Watt Leistung durchgeführt. Ein
Druckregler war an demjenigen Teil der Vorrichtung vorgese
hen, welcher stromabwärts lag, um den Fluß der Gase zu re
geln und den gewünschten Plasmagasdruck innerhalb des Reak
tors aufrechtzuerhalten. Die Behandlung war wirksam, ohne
irgendeine spezifische Orientierung des Schlauches, welcher
innerhalb des Reaktors behandelt werden soll, zu erfordern.
Nach vollständiger Behandlung wurde der Schlauch aus dem Re
aktor entfernt und getestet, um das Ausmaß der Behandlung
innerhalb dessen Lumen zu bestimmen. Der 39 Inch lange
Schlauch wurde in 25 Schlauchstücke geschnitten, wobei jedes
ca. 4 cm lang war. Jede Länge wurde numeriert von 1 bis 25
beginnend von einem Ende zu dem anderen. Jedes Stück wurde
in einen Becher mit entionisiertem Wasser getaucht. Dieje
nige Höhe, bis zu welcher das Wasser innerhalb des Lumens
jedes Stückes wanderte, zeigt das Ausmaß der Ober
flächenfunktionalisierung, welche den Kapillaranstieg ver
stärkte, im Vergleich mit einer Oberfläche, welche keiner
Behandlung ausgesetzt war. Daher war jedes Stück des
Schlauches in der Lage, eine Wassersäule zu tragen, deren
Höhe eine Funktion der Oberflächenenergie der inneren Ober
fläche ist und somit den Grad anzeigt, bis zu welchem die
innere Oberfläche durch das Radio
frequenz-/Hochfrequenzplasma funktionalisiert worden ist.
Fig. 1 trägt den Kapillaranstieg für jedes 4 cm lange
Schlauchstück auf, wobei der Auftrag entlang der Schlauch
ausdehnung vor der Abtrennung der Schlauchstücke und der
Zeit ihrer Behandlung umfaßt. Wie sich aus Fig. 1 ergibt,
lag ein Gradient an Behandlungseffekt von den Enden zur
Mitte des Schlauches vor. Die Behandlung sogar der am mei
sten zentral liegenden 4 cm Schlauchlängen wurde für ausrei
chend befunden, um ein anti-thrombogenes Mittel in deren Lu
men anzubringen.
Das Verfahren von Beispiel 1 wird im wesentlichen wiederholt
bei unterschiedlichen Reihen von Betriebsdrucken und unter
derselben Ein-Ende-Plasmaanordnung unter 20 Watt Leistung.
Fig. 2 zeigt eine Kurve, welche die Wirkung des Betriebs
druckes bei konstanter Behandlungszeit anzeigt, wobei der
Kapillaranstieg gegen die Position entlang der Schlauchaus
dehnung vor Trennung aufgetragen ist. Diejenigen Flächen,
welche Minimalbehandlung erfuhren, lagen an oder in der Nähe
des Mittelpunktes entlang der Schlauchausdehnung. Aus diesen
Daten kann man entnehmen, daß, wenn der Betriebsdruck ver
mindert wird, der Gradient kleiner wird, was anzeigt, daß
der Behandlungsbereich größer wird. Die zentralen Bereiche,
welche minimale Behandlung erfuhren, waren ausgeprägter oder
länger bei den höheren Drücken als bei den niederen Drücken
(vgl. Fig. 2). Die Kontrollkurve zeigt einen vollständig
unbehandelten Nylon-12-Schlauch, der dem Kapillartest unter
worfen wurde.
Die Tests wurden durchgeführt und beschrieben wie in Bei
spiel 1, jedoch wurde dieses Mal der Betriebsdruck variiert.
Die Änderungen der Behandlungslänge als eine Funktion der
Betriebsdruckdaten sind in Fig. 3 zusammengefaßt. In dieser
Figur ist die Länge des behandelten Schlauches, bei welcher
der Kapillaranstieg 3 mm oberhalb des Kontrollwertes er
reicht, aufgetragen als eine Funktion des Betriebsdruckes
für unterschiedliche Behandlungszeiten. Die Kontrollprobe
hatte einen Kapillaranstiegswert von 10,3 ± 0,3 mm. Die an
gelegte Leistung war konstant und es wurden drei unter
schiedliche Behandlungszeiten verwendet, wie in Fig. 3 zu
sammengefaßt.
Ein Schlauch, wie in Beispiel 1 beschrieben, wurde einer Ra
diofrequenzplasmaabscheidung aus einem Sauerstoffmedium aus
gesetzt. Die Behandlung wurde durchgeführt mit einem han
delsüblichen Reaktor, einer Modell-7104-Einheit der Branson
International Plasma Corporation. Diese handelsübliche Aus
rüstung schließt sieben Träger ein und der Schlauch wurde
zur erfindungsgemäßen Behandlung auf die Träger gelegt. Die
Kontrollprobe hatte einen Kapillarwertanstieg von 10,3 ± 0,3
mm. Der Behandlungsdruck in dem Radiofrequenzreaktor lag bei
ungefähr 230 milliTorr. Der so modifizierte Schlauch wurde
dann mit einem Spacermolekül, gefolgt durch Anheftung von
Heparin, behandelt. Anschließend wurde die Schlauchober
fläche sowohl innen als auch außen mit Toluidinblau-Farb
stoff gefärbt, um die Gegenwart von Heparin nachzuprüfen.
Der Farbstoff schlug nach Purpur um, was das Vorliegen von
Heparin anzeigte. Die heparinisierte Oberfläche wurde in
Phosphat gepuffertem Kochsalz für wenigstens 72 Stunden ex
trahiert, um zu bestimmen, ob es auf der Oberfläche gebunden
war oder nicht. Nach 72 Stunden in dem Phosphat gepufferten
Kochsalz zeigte die Änderung der Farbstoff-Farbe nach Pur
pur, daß Heparin immer noch auf der Oberfläche vorlag, wenn
die heparinisierte Oberfläche mit Toluidinblau gefärbt
wurde. Die Gegenwart von Heparin wurde ebenfalls bestätigt
durch andere unabhängige Oberflächenanalysentechniken, näm
lich statische sekundäre Ionenmassenspektroskopie. Diese
verdeutlichte, daß das gebundene Heparin auf der Oberfläche
immobilisiert war. Die heparinisierte Oberfläche besaß eine
hohe Oberflächenenergie, entsprechend den verschiedenen hy
drophilen funktionellen Gruppen im Heparinmolekül. Diese er
gab sich klar bei den Kapillaranstiegsmessungen der hepa
rinisierten Schläuche. Fig. 4 trägt die Kapillaranstiegs
daten für die radiofrequenzplasmabehandelte Probe sowie auch
für die heparinisierte Probe und die extrahierte Probe auf.
Ein flaches Kapillaranstiegsprofil ist evident für die hepa
rinisierte Probe, was anzeigt, daß Heparin gleichermaßen
auch entlang des mittleren Bereichs des Schlauchlumens vor
lag. Das relativ flache Profil für die extrahierte Probe
zeigt, daß das Heparin nicht in wesentlichem Ausmaß extra
hiert wird.
Ein Schlauch zur Verwendung als Katheter oder für diagnosti
sche oder eingreifende Zwecke wurde behandelt, wie in Bei
spiel 1 beschrieben, mit Ausnahme der folgenden Unter
schiede. Der Schlauch war ein Nylon-Polyestercopolymer (Ve
stamid). Das Plasmamedium war eine Mischung von Wasser und
Sauerstoff bei einem Druck von 0,090 Torr. Die behandelte
Oberfläche wurde heparinisiert sowohl an der Außenseite als
auch innerhalb des Lumens. Positive Testergebnisse zeigten
die Immobilisierung des Heparins auf beiden Oberflächen.
Ein Polyethylenschlauch hoher Dichte mit einem inneren
Durchmesser von 0,051 Inch und einer Länge von 12 Inch wurde
in einem Wasserdampfplasma für 10 Minuten bei einem Druck
von 0,1 Torr und bei 20 Watt Radiofrequenzleistung behan
delt. Der so erhaltene Schlauch wurde sowohl auf der Außen
seite als auch innerhalb des Lumens mit Heparin behandelt.
Beide Oberflächen wurden dann auf das Vorliegen von Heparin,
wie in Beispiel 4, getestet, wobei die Teste positiv das
Vorliegen von Heparin anzeigten.
Ein Schlauch des in Beispiel 6 beschriebenen Types wurde in
einem Radiofrequenzplasma behandelt, welches ein Medium ei
ner Mischung von Wasser und Sauerstoff bei einem Druck von
0,1 Torr enthält. Das Leistungsteil wurde auf 20 Watt ein
gestellt. Es folgte eine Heparinisierung und die heparini
sierten Oberflächen wurden getestet, wobei man das Vorliegen
von immobilisiertem Heparin sowohl innerhalb des Lumens als
auch auf der äußeren Oberfläche des Schlauches feststellte.
Ein Nylon-12-Schlauch mit der Größe, welche in Beispiel 1
wiedergegeben ist, wurde in einem Radiofrequenzplasma unter
Verwendung derselben Verfahrensbedingungen wie in Beispiel 1
behandelt. In diesem Beispiel 8 wurden die beiden Enden des
Schlauches in 360° Schleifen und in eine ellipsoide Form
gebracht. Die behandelten Proben wurden nach den oben disku
tierten Kapillaranstiegstechniken getestet. Die Ergebnisse
waren vergleichbar denjenigen für gerade ausgerichtete
Schläuche, wodurch gezeigt wurde, daß die Enden der Schläu
che nicht gerade ausgerichtet sein müssen, um wirksam inner
halb des Lumens behandelt zu werden, vorausgesetzt, daß eine
Niedrigdruckverarbeitung gemäß der vorliegenden Erfindung
erzielt wird. In der Tat waren die Behandlungseffekte in den
geschleiften und geformten Proben ebenso gut wie in dem ge
rade ausgerichteten Schlauch. Dies ist wichtig im Hinblick
auf den Bedarf, Katheterlumen zu behandeln, welche andere
Formen aufweisen als gerade Schläuche. Häufig haben Katheter
gekrümmte Teile, insbesondere an ihren Endspitzenteilen.
Eine Polyurethan-Polyestercopolymeroberfläche wurde einer
Radiofrequenzplasmabehandlung ausgesetzt durch Behandeln
derselben mit einem elektrischen Radio
frequenz-/Hochfrequenzfeld in Gegenwart eines Wasserdampfplasmamedi
ums. Eine wäßrige Lösung, welche 1% Polyethylenimin und 3 mg
PEI pro Milliliter an Ethyldimethylaminopropylcarbodiimid-
Kupplungsmittel enthält, wurde angewendet auf der mittels
Radiofrequenzplasmaentladung modifizierten Polyurethanober
fläche, und die Reaktionszeit für diesen Schritt betrug fünf
Minuten. Anschließend wurde die Oberfläche gut mit entioni
siertem Wasser gewaschen und an Luft getrocknet.
Eine wäßrige Lösung von Heparin und Ethyldimethylamino
propylcarbodiimid, welches 5 mg Heparin pro Milliliter Lö
sung und 7,5 mg EDC pro Milliliter Lösung bei einem pH von 3
enthält, wurde dann auf der PEI-behandelten Oberfläche ange
wendet. Die Behandlung dauerte eine Stunde, wobei die Reak
tion bei Raumtemperatur durchgeführt wurde, wonach die Pro
ben gut gewaschen und getrocknet wurden, um eine Polder
oberfläche zur Verfügung zu stellen, welche ein anti-throm
bogenes Mittel auf ihrer Oberfläche fixiert aufweist.
Dreifachproben von Polyurethanvorrichtungen, welche gemäß
Beispiel 9 behandelt wurden, wurden einem in vitro Test un
terworfen. Jedes Beispiel (und eine entsprechende Kontrolle)
wurde in 5 ml phosphatgepufferter Salzlösung (PPS) bei einem
pH von 7,4 eingetaucht. Jede Extraktion wurde für eine der
folgenden Extraktionszeiten durchgeführt:
15 Min., 30 Min., 45 Min., 1 Std., 3 Std., 24 Std., 48 Std.
und 72 Std. Jede Probe und Kontrolle wurde mit Toluidinblau
in Kontakt gebracht, um die Gegenwart von Heparin zu bestim
men. Jede der Proben färbte sich purpur, was anzeigt, daß
auf jeder der Oberflächen Heparin vorliegt. Die Intensität
der Färbung variierte nicht von den anfänglichen Proben bis
zu jenen, welche 72 Stunden extrahiert wurden. Die Kon
trollen, welche heparinisiert und PPS extrahiert wurden,
zeigten keine Anzeichen von Farbänderung nach Färbung.
Proben von Substraten, welche gemäß Beispiel 9 behandelt
wurden, wurden in vitro-Extraktionsbedingungen in 4 M Gua
nidinhydrochlorid für eine Stunde bei Raumtemperatur aus
gesetzt. Andere augenscheinlich identische Proben wurden
diesen Extraktionsbedingungen nicht ausgesetzt. Der Extrakt
wurde dann mittels eines kolorimetrischen Testes unter Ver
wendung von Dimethylmethylenblau, welcher die Purpurver
schiebung in Gegenwart von Heparin mißt, untersucht. Die ex
trahierten Proben wurden ebenfalls mit Toluidinblau gefärbt,
um jegliches Heparin zu bestimmen, welches vorliegen könnte.
In dem Guanidinextrakt zeigte sich keine evidente Heparin
konzentration, was anzeigt, daß kein Heparin durch das Gua
nidin entfernt wurde. Sämtliche extrahierten Proben färbten
sich in Toluidinblau purpur ohne Intensitätsveränderung aus
den nicht extrahierten Proben.
Proben wurden im wesentlichen gemäß Beispiel 9 hergestellt
mit Ausnahme, daß radioaktiv markiertes Heparin verwendet
wurde. Das Heparin wurde markiert unter Verwendung von
99mTc. Die Proben wurden unter Verwendung eines Gammacoun
ters gezählt und Berechnungen wurden durchgeführt, um die
tatsächliche Menge von Heparin auf der Oberfläche des Poly
mers zu bestimmen. Der Counter bestimmte eine Heparin-An
fangskonzentration von etwa 8-10 µg pro cm2. Nach Extrak
tion mit humanem Blutplasma bei 37°C für drei Stunden wurde
die Heparin-Konzentration zu etwa 5-8 µg pro cm2 bestimmt.
Proben, welche gemäß Beispiel 9 hergestellt wurden, wurden
einem enzymgebundenen Immunosorbenttest für AT-III Bindung
unterzogen. Dieses Testverfahren, welches im folgenden mit
ELISA bezeichnet wird, wurde wie folgt ausgeführt:
Heparinbeschichtete Proben wurden in humanem Blutplasma mit
AT-ZII inkubiert. Das AT-III bindet an die aktive Stelle des
Heparins. Dann inkubierte man eine andere Lösung damit, wel
che anti-AT-IIZ konjugiert mit Peroxidase enthält. Nachdem
der Überschuß weggespült wurde, wurden das Enzymsubstrat und
das Chromogen zugefügt, welches eine intensive Farbe in Ge
genwart des anti-AT-III Konjugates aufweist. Die Farbände
rung ist direkt proportional dem aktiven Heparin auf der
Oberfläche. Bei diesem Testverfahren wurde die biologische
Aktivität des kovalent gebundenen Heparins ermittelt. Diese
Untersuchung bestätigte, daß das Heparin auf den Proben AT-III
binden kann, was anzeigt, daß das immobilisierte Heparin
seine biologische Aktivität beibehält mit einem Absorptions
wert, der gut über dem Untergrundwert für diesen Test liegt.
Proben, welche gemäß Beispiel 9 hergestellt wurden, wurden
unter Verwendung einer bekannten Methode in vivo getestet
(J. D. Martinson und R. N. Schaab, Transactions American So
ciety for Artificial Internal Organs, Vol. XXVI, 1980, S.
284). In diesem Test wurde, wobei die Proben Katheter waren,
welche gemäß Beispiel 9 beschichtet wurden, Blut für 30 Mi
nuten ausgesetzt. Der sich ergebende Thrombus wurde gravi
metrisch quantifiziert und die Ergebnisse wurden berichtet
als eine Funktion der ausgesetzten Oberflächenfläche. Die
Ergebnisse zeigten, daß die Katheter, welche erfindungsgemäß
heparinisiert wurden, 5,5 mal weniger thrombogen waren als
die unbeschichteten Polyurethankatheter.
Verschiedene Proben eines Polyurethan-Polyestercopolymers in
der Form eines Katheters wurden in einen RF-/HF-Plasmareak
tor gebracht. Der Reaktor wurde unter 1 Millitorr abgepumpt,
Wasserdampf und Sauerstoff wurden in den Reaktor gebracht,
bis der Druck auf einen Bereich von 200-400 Millitorr an
stieg und eine RF Leistung von 20 Watt wurde angelegt, um
ein Plasma zu erzeugen. Es wurden eine Reihe von Durchläufen
gemacht, wobei die Plasmen von 80% Wasserdampf und 20%
Sauerstoff bis 50% Wasserdampf und 50% Sauerstoff, wie
durch einen Gasanalysator gemessen, variierten. Die Proben
wurden etwa 20 Sek. behandelt und heparinisiert wie in Bei
spiel 8 und mit Toluidin blau gefärbt.
Ein zweiter Probentyp wurde in der gleichen Weise behandelt
wie die ersten, mit Ausnahme, daß kein Sauerstoff in den Re
aktor eingebracht wurde. Diese Probe wurde heparinisiert und
mit Toluidinblau gefärbt. Ein dritter Probentyp wurde ledig
lich mit Sauerstoffplasma behandelt und diese Probe wurde
heparinisiert und mit Toluidinblau gefärbt.
Man fand heraus, daß die Probe, welche sauerstoffplasma
behandelt war und nachfolgend heparinisiert wurde, eine
nicht einheitliche Färbung ergab, verglichen mit den wasser
plasma- oder wasser/sauerstoffplasmabehandelten Proben. Jede
der wasserplasma- und wasser/sauerstoffplasmabehandelten
Proben zeigten einheitliche Färbung, aber diejenige Probe,
welche wasser/sauerstoffplasmabehandelt war und anschließend
heparinisiert wurde, zeigte eine intensivere Färbung als
diejenige Probe, welche lediglich in Wasserplasma behandelt
wurde und nachfolgend heparinisiert wurde.
Ein Polyurethan-Polyethercopolymer(Pellethan)-Substrat wurde
behandelt mit einem Wasser/Sauerstoffplasma in einem 4:1
Verhältnis, gefolgt von dem Verfahren, wie in Beispiel 8 be
schrieben, und nachfolgend heparinisiert wie in Beispiel 9.
Die heparinisierte Probe wurde mit positiven Ergebnissen auf
kovalente Bindung des Heparins getestet.
Ein Nylon-Polyethercopolymer (Vestamid von Huls) wurde mit
einem Wasser/Sauerstoffplasma wie in Beispiel 15 behandelt
und heparinisiert wie in Beispiel 9, mit Ausnahme, daß das
PEI in Beispiel 9 ersetzt wurde durch Albumin als Spacer.
Die Plasmamischung wurde variiert in einer Reihe von Proben
von 75% Wasserdampf und 25% Sauerstoff bis 50% Wasser
dampf und 50% Sauerstoff und Mischungen dazwischen. Die he
parinisierte Probe wurde mit positivem Ergebnis auf kova
lente Bindung getestet.
Ein Silasticschlauch (Silikonkautschuk) wurde behandelt in
einem Argonplasma und anschließend behandelt mit einem 75%
Wasser/25% Sauerstoffplasma. Eine andere Probe wurde behan
delt mit einem 75% Wasser/25% Sauerstoffplasma ohne eine Ar
gonplasmavorbehandlung. Beide Proben wurden, wie in Beispiel
9, drei Wochen nach der Plasmabehandlung heparinisiert. Die
Probe, welche in Argonplasma vorbehandelt wurde vor dem Was
ser/Sauerstoffplasma, zeigte eine einheitliche intensive
Färbung, wenn mittels Toluidinblau auf Vorliegen von Heparin
getestet wurde, wogegen diejenige Probe, welche eine Argon
plasmavorbehandlung erfuhr, eine gleichförmige Färbung
zeigte, jedoch nicht so intensiv, wie wenn sie vorbehandelt
worden wäre. Ein anderer Silasticschlauch, der lediglich in
einem Sauerstoffplasma behandelt wurde, zeigte kein Vorlie
gen von Heparin, auch wenn die Heparinisierung innerhalb von
wenigen Stunden nach dieser Plasmabehandlung versucht wurde.
Ein Nylon-Polyethercopolymersubstrat wurde behandelt in ei
nem Wasser-/Sauerstoffplasma. Die behandelte Oberfläche
wurde beschichtet mit einem Film von PEI wie in Beispiel 9.
Diese Oberfläche wurde beschichtet mit einem Film von Hya
luronsäure, die ein anti-thrombogenes Mittel ist. Die be
schichtete Oberfläche wurde mit positiven Ergebnissen auf
kovalente Bindung von Hyaluronsäure getestet.
Claims (24)
1. Verfahren zum Verstärken der Biokompatibilität von
polymeren Oberflächen einer medizinischen Vorrichtung,
die folgenden Schritte umfassend:
Anordnen einer polymeren Oberfläche in einer Radio frequenz-/Hochfrequenzplasmaentladungsumgebung;
Einführen von Wasserdampf in die Radiofrequenzplasma entladungsumgebung, um ein Plasmamedium zur Verfügung zu stellen, welches ein wesentliches Volumen an Wasser dampf aufweist;
man setzt das Plasmamedium in der Umgebung einem Radiofrequenzfeld aus, um reaktive Spezies in der Umge bung zu bilden und um die reaktiven Spezies mit der polymeren Oberfläche reagieren zu lassen, um eine modi fizierte Polymeroberfläche zu bilden, welche reaktive Stellen aufweist;
Behandeln der modifizierten Polymeroberfläche mit einer Spacerkomponente, welche Amingruppen aufweist, wobei kovalente Bindungen zwischen den Amingruppen der Spacerkomponente und den reaktiven Stellen der modifi zierten Polymeroberfläche gebildet werden; und
Inkontaktbringen eines anti-thrombogenen, fibrinolyti schen oder thrombolytischen Mittels mit Säurefunktiona lität und biologisch aktiven Eigenschaften mit der Spacerkomponente-behandelten, modifizierten Poly meroberfläche, wobei die Polymeroberfläche der medizi nischen Vorrichtung Biokompatibilitätsverbesserungen im Vergleich zu einer Polymeroberfläche, welche nicht nach dem Verfahren behandelt wird, zeigt, und wobei das anti-thrombogene, fibrinolytische oder thrombolytische Mittel der biokompatiblen Polymeroberfläche der medizi nischen Vorrichtung widerstandsfähig gegenüber Extrak tion unter in vivo Bedingungen ist, wobei seine biolo gisch aktiven Eigenschaften erhalten werden.
Anordnen einer polymeren Oberfläche in einer Radio frequenz-/Hochfrequenzplasmaentladungsumgebung;
Einführen von Wasserdampf in die Radiofrequenzplasma entladungsumgebung, um ein Plasmamedium zur Verfügung zu stellen, welches ein wesentliches Volumen an Wasser dampf aufweist;
man setzt das Plasmamedium in der Umgebung einem Radiofrequenzfeld aus, um reaktive Spezies in der Umge bung zu bilden und um die reaktiven Spezies mit der polymeren Oberfläche reagieren zu lassen, um eine modi fizierte Polymeroberfläche zu bilden, welche reaktive Stellen aufweist;
Behandeln der modifizierten Polymeroberfläche mit einer Spacerkomponente, welche Amingruppen aufweist, wobei kovalente Bindungen zwischen den Amingruppen der Spacerkomponente und den reaktiven Stellen der modifi zierten Polymeroberfläche gebildet werden; und
Inkontaktbringen eines anti-thrombogenen, fibrinolyti schen oder thrombolytischen Mittels mit Säurefunktiona lität und biologisch aktiven Eigenschaften mit der Spacerkomponente-behandelten, modifizierten Poly meroberfläche, wobei die Polymeroberfläche der medizi nischen Vorrichtung Biokompatibilitätsverbesserungen im Vergleich zu einer Polymeroberfläche, welche nicht nach dem Verfahren behandelt wird, zeigt, und wobei das anti-thrombogene, fibrinolytische oder thrombolytische Mittel der biokompatiblen Polymeroberfläche der medizi nischen Vorrichtung widerstandsfähig gegenüber Extrak tion unter in vivo Bedingungen ist, wobei seine biolo gisch aktiven Eigenschaften erhalten werden.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
der Einführschritt des Plasmamediums das Einführen von
Sauerstoffgas einschließt.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
die Polymeroberflächen innere Oberflächen umfassen,
gekennzeichnet durch folgende Schritte:
Anordnen einer Komponente einer medizinischen Vorrich tung mit einer Polymeroberfläche in eine Radiofrequenz plasmaentladungsvorrichtung;
Zur Verfügungstellen einer Umgebung verminderten Druckes in der Radiofrequenzplasmaentladungsvorrichtung, wobei die Umgebung verminderten Druckes in der Größenordnung von 0,25 Torr oder darunter liegt;
Einführen eines Plasmamediums in die Umgebung vermin derten Druckes, wobei das Plasmamedium ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus:
Wasserdampf, Sauerstoffgas und der Kombination von Wasserdampf und Sauerstoffgas, wobei das Plasmamedium einen Druck nicht höher als ungefähr 0,25 Torr auf weist;
man setzt das Plasmamedium einem elektrischen Radio frequenzfeld aus, um eine Gasentladung zu induzieren, um die reaktiven Spezies innerhalb der Plasmaent ladungsvorrichtung zu bilden und mit der teilweise ein geschlossenen inneren Polymeroberfläche, um eine modi fizierte, teilweise eingeschlossene innere Polymerober fläche zu bilden, welche durch diesen Aussetzungs schritt modifiziert wird;
Behandeln der modifizierten, teilweise eingeschlossenen inneren Polymeroberfläche mit einer Spacerkomponente, welche Amingruppen aufweist, wobei kovalente Bindungen zwischen den Amingruppen der Spacerkomponente und den reaktiven Stellen der modifizierten, teilweise einge schlossenen inneren Polymeroberfläche gebildet werden, um eine Spacerkomponenten-behandelte, modifizierte Polymeroberfläche zu bilden; und
Inkontaktbringen eines anti-thrombogenen, fibrinolyti schen oder thrombolytischen Mittels mit einer Säure funktionalität und biologisch aktiven Eigenschaften mit der Spacerkomponenten-behandelten, modifizierten poly meren Oberfläche, wobei die teilweise eingeschlossene, modifizierte polymere Oberfläche eine biokompatible Oberfläche ist und das anti-thrombogene, fibrinoly tische oder thrombolytische Mittel der biokompatiblen Oberfläche widerstandsfähig ist gegenüber einer Extrak tion unter in vivo Bedingungen, wobei seine biologisch aktiven Eigenschaften erhalten bleiben.
Anordnen einer Komponente einer medizinischen Vorrich tung mit einer Polymeroberfläche in eine Radiofrequenz plasmaentladungsvorrichtung;
Zur Verfügungstellen einer Umgebung verminderten Druckes in der Radiofrequenzplasmaentladungsvorrichtung, wobei die Umgebung verminderten Druckes in der Größenordnung von 0,25 Torr oder darunter liegt;
Einführen eines Plasmamediums in die Umgebung vermin derten Druckes, wobei das Plasmamedium ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus:
Wasserdampf, Sauerstoffgas und der Kombination von Wasserdampf und Sauerstoffgas, wobei das Plasmamedium einen Druck nicht höher als ungefähr 0,25 Torr auf weist;
man setzt das Plasmamedium einem elektrischen Radio frequenzfeld aus, um eine Gasentladung zu induzieren, um die reaktiven Spezies innerhalb der Plasmaent ladungsvorrichtung zu bilden und mit der teilweise ein geschlossenen inneren Polymeroberfläche, um eine modi fizierte, teilweise eingeschlossene innere Polymerober fläche zu bilden, welche durch diesen Aussetzungs schritt modifiziert wird;
Behandeln der modifizierten, teilweise eingeschlossenen inneren Polymeroberfläche mit einer Spacerkomponente, welche Amingruppen aufweist, wobei kovalente Bindungen zwischen den Amingruppen der Spacerkomponente und den reaktiven Stellen der modifizierten, teilweise einge schlossenen inneren Polymeroberfläche gebildet werden, um eine Spacerkomponenten-behandelte, modifizierte Polymeroberfläche zu bilden; und
Inkontaktbringen eines anti-thrombogenen, fibrinolyti schen oder thrombolytischen Mittels mit einer Säure funktionalität und biologisch aktiven Eigenschaften mit der Spacerkomponenten-behandelten, modifizierten poly meren Oberfläche, wobei die teilweise eingeschlossene, modifizierte polymere Oberfläche eine biokompatible Oberfläche ist und das anti-thrombogene, fibrinoly tische oder thrombolytische Mittel der biokompatiblen Oberfläche widerstandsfähig ist gegenüber einer Extrak tion unter in vivo Bedingungen, wobei seine biologisch aktiven Eigenschaften erhalten bleiben.
4. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, da
durch gekennzeichnet, daß der Aussetzungsschritt durch
geführt wird, während das Plasmamedium einen Druck von
weniger als 0,1 Torr aufweist.
5. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, da
durch gekennzeichnet, daß das Plasmamedium zwischen un
gefähr 40 und ungefähr 90 Volumenprozent Wasserdampf
und zwischen ungefähr 10 und ungefähr 60 Volumenprozent
Sauerstoff, basierend auf dem Gesamtvolumen des Plasma
mediums, einschließt.
6. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, da
durch gekennzeichnet, daß das Plasma zwischen ungefähr
40 und ungefähr 100 Volumenprozent Wasserdampf und zwi
schen ungefähr 0 und ungefähr 60 Volumenprozent Sauer
stoff, basierend auf dem Gesamtvolumen des Plasmamedi
ums, einschließt.
7. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, da
durch gekennzeichnet, daß der Behandlungsschritt eine
Spacerkomponente verwendet, welche ein Amin ist, aus
gewählt aus der Gruppe bestehend aus:
primären Aminen, sekundären Aminen sowie deren Kombina tionen.
primären Aminen, sekundären Aminen sowie deren Kombina tionen.
8. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, da
durch gekennzeichnet, daß die reaktiven Stellen, welche
durch den Aussetzungsschritt gebildet werden, Car
boxylgruppen, Hydroxylgruppen oder deren Kombinationen
einschließen.
9. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, da
durch gekennzeichnet, daß der Behandlungsschritt in Ge
genwart eines Kupplungsmittels durchgeführt wird.
10. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, da
durch gekennzeichnet, daß der Schritt des Inkontakt
bringens beinhaltet, daß die Spacerkomponenten-behan
delte, modifizierte Polymeroberfläche mit einer hepari
nösen Komponente in Kontakt gebracht wird.
11. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, da
durch gekennzeichnet, daß die Plasmaentladungsumgebung
vor dem Einführen des Wasserdampfes evakuiert wird.
12. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, da
durch gekennzeichnet, daß dem Anordnungsschritt eine
Vorbehandlung einer Silikonkautschukpolymeroberfläche
mit einem Inertgasplasmaabscheideverfahren vorgeschal
tet wird.
13. Verfahren nach einem der der Ansprüche 3-12, dadurch
gekennzeichnet, daß man während des Anordnungsschrittes
einen Schlauch mit einem Lumen als der teilweise ein
geschlossenen inneren Polymeroberfläche mit einem
Durchmesser von weniger als ungefähr 0,1 Inch und mit
einer Länge, welche ausreichend für eine Katheter oder
diagnostische oder eingreifende Maßnahmen ist, anord
net.
14. Medizinische Vorrichtung oder wenigstens eine ihrer
Komponenten, erhältlich nach einem Verfahren gemäß we
nigstens einem der Ansprüche 1 bis 13.
15. Vorrichtung nach Anspruch 14 mit einer biokompatiblen
Polymeroberfläche, wobei die biokompatible Poly
meroberfläche eine Oberfläche umfaßt, welche modifi
ziert wurde durch Behandeln der Polymeroberfläche durch
eine Radiofrequenzentladung innerhalb eines Plasmamedi
ums mit wenigstens ungefähr 40 Volumenprozent Wasser
dampf, basierend auf dem Gesamtvolumen des Plasmamedi
ums, gefolgt von einer Behandlung mit einer Spacerkom
ponente mit Amingruppen, wobei kovalente Bindungen mit
der Polymeroberfläche gebildet werden, welche der
Radiofrequenzentladungsbehandlung mit dem Plasmamedium
unterzogen wurde, wonach ein anti-thrombogenes, fibri
nolytisches oder thrombolytisches Mittel mit Säurefunk
tionalität mit der Spacerkomponenten-behandelten Poly
meroberfläche in Kontakt gebracht wurde und kovalent
gebunden wurde, um die biokompatible Polymeroberfläche
zur Verfügung zu stellen.
16. Vorrichtung nach Anspruch 14 oder 15, mit einer biokom
patiblen polymeren Oberfläche, dadurch gekennzeichnet,
daß die biokompatible Polymeroberfläche eine teilweise
eingeschlossene innere Polymeroberfläche umfaßt, welche
modifiziert wurde durch Behandeln der inneren Poly
meroberfläche mit einer Radiofrequenzentladung inner
halb eines Plasmamediums mit niedrigem Druck, um eine
behandelte innere Polymeroberfläche zur Verfügung zu
stellen, wobei das Plasmamedium ausgewählt wird aus der
Gruppe bestehend aus:
Wasserdampf, Sauerstoffgas sowie die Kombination von Wasserdampf und Sauerstoffgas, wobei das Plasmamedium einen Druck aufweist von weniger als ungefähr 0,25 Torr, gefolgt von einer Behandlung der behandelten in neren Polymeroberfläche mit einer Spacerkomponente, welche Amingruppen aufweist, wobei kovalente Bindungen mit der behandelten Polymeroberfläche gebildet werden, um eine Spacerkomponenten-behandelte, innere Polymer oberfläche zu bilden, wonach das anti-thrombogene, fi brinolytische oder thrombolytische Mittel mit Säure funktionalität mit der Spacerkomponenten-behandelten, inneren Polymeroberfläche in Kontakt gebracht wurde und kovalent gebunden wurde, um eine biokompatible, teil weise eingeschlossene innere Polymeroberfäche zur Ver fügung zu stellen.
Wasserdampf, Sauerstoffgas sowie die Kombination von Wasserdampf und Sauerstoffgas, wobei das Plasmamedium einen Druck aufweist von weniger als ungefähr 0,25 Torr, gefolgt von einer Behandlung der behandelten in neren Polymeroberfläche mit einer Spacerkomponente, welche Amingruppen aufweist, wobei kovalente Bindungen mit der behandelten Polymeroberfläche gebildet werden, um eine Spacerkomponenten-behandelte, innere Polymer oberfläche zu bilden, wonach das anti-thrombogene, fi brinolytische oder thrombolytische Mittel mit Säure funktionalität mit der Spacerkomponenten-behandelten, inneren Polymeroberfläche in Kontakt gebracht wurde und kovalent gebunden wurde, um eine biokompatible, teil weise eingeschlossene innere Polymeroberfäche zur Ver fügung zu stellen.
17. Vorrichtung nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet,
daß die Komponente eine Schlauchlänge mit einem inneren
Durchmesser von nicht größer als ungefähr 0,1 Inch um
faßt und wobei der innere Durchmesser ein Lumen defi
niert, welches eine biokompatible, teilweise einge
schlossene innere Polymeroberfläche ist.
18. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 14 bis 17, dadurch
gekennzeichnet, daß die polymere Oberfläche ein Poly
urethan, ein Polyurethancopolymer, ein Nylon, ein Poly
amid oder ein Silikonkautschukpolymer ist.
19. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 14 bis 18, dadurch
gekennzeichnet, daß die medizinische Vorrichtungs
komponente eine Komponente eines diagnostischen Kathe
ters, eines eingreifenden Katheters, einer Kanüle oder
einer medizinischen Ballonkathetervorrichtung ist.
20. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 14 bis 19, dadurch
gekennzeichnet, daß die kovalenten Bindungen zwischen
der modifizierten Polymeroberfläche und der Spacerkom
ponente zwischen Carboxyl- oder Hydroxylgruppen, gebil
det durch die Radiofrequenzentladungsbehandlung auf der
Polymeroberfläche, und primären oder sekundären Amin
gruppen der Spacerkomponente vorliegen.
21. Vorrichtung nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet,
daß eine kovalente Bindung zwischen primären oder se
kundären Amingruppen der Spacerkomponentenmoleküle und
den Säurefunktionalitätsgruppen des anti-thrombogenen,
fibrinolytischen oder thrombolytischen Mittels vor
liegt.
22. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 14 bis 21, dadurch
gekennzeichnet, daß die Polymeroberfläche eine Silikon
kautschukkomponente ist, welche in einem Inertgasplasma
vorbehandelt wurde.
23. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 14 bis 22, dadurch
gekennzeichnet, daß die Polymeroberfläche mit einer Ra
diofrequenzentladungsbehandlung aus dem Plasmamedium
modifiziert wurde, welches wenigstens etwa 10% Sauer
stoff einschließt, basierend auf dem Gesamtvolumen des
Plasmamediums.
24. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 14 bis 23, dadurch
gekennzeichnet, daß die Polymeroberfläche modifiziert
wurde mit einer Radiofrequenzentladungsbehandlung aus
dem Plasmamedium, welches zwischen ungefähr 40 und un
gefähr 100 Volumenprozent Wasserdampf und zwischen un
gefähr 0 und ungefähr 60 Volumenprozent Sauerstoff ein
schließt.
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