JPH0342278B2

JPH0342278B2 -

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Publication number: JPH0342278B2
Application number: JP59192635A
Authority: JP
Priority date: 1984-09-17
Filing date: 1984-09-17
Publication date: 1991-06-26
Also published as: JPS6172788A

Description

【発明の詳細な説明】

〔産業上の利用分野〕本発明は、セフアロスポリン類の製造法、すな
わち抗菌剤として有用な一般式「式中、R¹は低級アルキル基を、R²は水素原
子またはカルボキシル保護基を、R³は３位エキ
ソメチレン基と炭素−窒素結合する置換されてい
てもよい複素環式基を示す。」で表わされるセフアロスポリン（シン異性体）ま
たはその塩の製造法、さらに詳しくは、一般式〔式中、R¹は前記と同じ意味を有する。〕で表わされる化合物（シン異性体）と三弗化硼素
またはその錯化合物を反応させて得られた化合物
と一般式〔式中、R³は前記と同じ意味を有し、R^2aはカ
ルボキシル保護基を示す。〕で表わされる化合物を、有機溶媒中、−50〜０℃
で反応させ、ついで、水と有機溶媒の混合溶媒
中、PH4.5〜6.7にて０〜50℃で反応させ、必要に
応じ、カルボキシル保護基を脱離または塩に変換
させて一般式〔〕で表わされるセフアロスポリ
ン（シン異性体）またはその塩を得る製造法に関
するものである。〔従来の技術〕本発明者らは、既に、一般式〔〕で表わされ
るセフアロスポリン（シン異性体）およびその塩
が抗菌剤として極めて有用な化合物であることを
見出し、先に特許出願した（特開昭57−99592号、
同59−93085号、同59−193893号、同60−4191号、
同60−6694号）。〔発明が解決しようとする問題点〕本発明の目的は、一般式〔〕で表わされるセ
フアロスポリン（シン異性体）またはその塩を高
収率に、かつ工業的に容易に得る製造法を提供せ
んとするものである。〔問題点を解決するための手段〕本発明者らは、上記目的を達成すべく鋭意研究
した結果、一般式〔〕の酸アミドと三弗化硼素
またはその錯化合物を反応させて得られる化合物
と一般式〔〕の化合物を有機溶媒中、−50〜０
℃で反応させ、一旦、一般式〔〕で表わされる
中間体（式中、R¹，R^2aおよびR³は前記と同じ意味を
有する。）を生成させ、ついで、水と有機溶媒の
混合溶媒中、PH4.5〜6.7にて０〜50℃で反応させ
ることにより、一般式〔〕のセフアロスポリン
（シン異性体）またはその塩を高収率に得る方法
を見出し、本発明を完成するに至つた。本発明方法によれば、一般式〔〕の化合物の
製造工程において得られる一般式〔〕の化合物
を精製もしくは単離することなくそのまま本発明
の出発原料として用いても、生成する中間体の分
解反応を併起することなく、目的の一般式〔〕
の化合物（シン異性体）が高純度、高収率で得ら
れる。以下、本発明について詳細に説明する。なお、本明細書において、特にことわらない限
り、アルキル基とは、直鎖または分枝鎖状C_1〜14
アルキル、たとえば、メチル、エチル、ｎ−プロ
ピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、
sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシ
ル、ヘプチル、オクチル、ドデシルなど；アルケ
ニルとは、C_2〜10アルケニル、たとえば、ビニル、
アリル、イソプロペニル、２−ペンテニル、ブテ
ニルなど；アリールとは、たとえば、フエニル、
トリル、ナフチル、インダニルなど；アルアルキ
ルとは、たとえば、ベンジル、フエネチル、４−
メチルベンジル、ナフチルメチルなど；アシルと
は、C_1〜12アシル、たとえば、ホルミル、アセチ
ル、プロピオニル、ｎ−ブチリル、イソブチリ
ル、バレリル、ピバロイル、ペンタンカルボニ
ル、シクロヘキサンカルボニル、ベンゾイル、ナ
フトイル、フロイル、テノイルなど；複素環式基
とは、含窒素５員または６員複素環式基、たとえ
ば、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、
テトラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダ
ジニル、ピラジニル、トリアジニルなど；ハロゲ
ン原子とは、フツ素、塩素、臭素、ヨウ素原子な
どをそれぞれ意味する。また低級とは、炭素原子
数１〜５を意味する。さらに、本明細書で使用されている種々の用語
中、たとえば、アルキル、アルケニル、アリー
ル、アルアルキル、アシル、複素環式基、ハロゲ
ン原子、低級などの用語がある場合も、特にこと
わらない限り上述の意味を示すものである。 R^2aはカルボキシル保護基を、またR²は水素原
子またはカルボキシル保護基を示すが、これらカ
ルボキシル基の保護基としては、従来ペニシリン
およびセフアロスポリン系化合物の分野で、通常
使用されているものが挙げられる。具体的には、
たとえば、アルキル、フタリジル、ジフエニルメ
チル、アセトキシメチル、ピバロイルオキシメチ
ル、プロピオニルオキシメチル、ブチリルオキシ
メチル、イソブチリルオキシメチル、バレリルオ
キシメチル、１−アセトキシエチル、１−アセト
キシ−ｎ−プロピル、１−ビバロイルオキシエチ
ル、１−ピバロイルオキシ−ｎ−プロピル、ベン
ゾイルオキシメチル、１−ベンゾイルオキシエチ
ル、α−ピバロイルオキシベンジル、α−アセト
キシベンジル基などが挙げられる。つぎに、R³は３位エキソメチレン基と炭素−
窒素結合する置換されていてもよい複素環式基を
示すが、その複素環式基としては、たとえば、テ
トラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、ピリダ
ジニル、ピリミジニル基および

【式】（式中、Ｗは隣接する窒素原子およびスルホニル
基と一緒になつて、５員環または６員環を形成す
る二価の基を示す。）で表わされる基、たとえば、
１，２，６−チアジアジン−１，１−ジオキシド
−２−イル、イソチアゾリジン−１，１−ジオキ
シド−２−イル基などの含窒素５員または６員複
素環式基が挙げられる。さらに具体的には、１−
（１，２，３，４−テトラゾリル）、２−（１，２，
３，４−テトラゾリル）、１−（１，２，３−トリ
アゾリル）、２−（１，２，３−トリアゾリル）、
１−（１，２，４−トリアゾリル）、４−（１，２，
４−トリアゾリル）、２，３−ジオキソ−１，２，
３，４−テトラヒドロピラジニル、３，６−ジオ
キソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリダジニ
ル、６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジニ
ル、２−オキソ−１，２−ジヒドロピラジニル、
６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジニル、２
−オキソ−１，２−ジヒドロピリミジニル、１，
２，６−チアジアジン−１，１−ジオキシド−２
−イル、イソチアゾリジン−１，１−ジオキシド
−２−イル基などが挙げられる。その複素環式基における置換基としては、たと
えば、ハロゲン原子、ニトロ基、アルキル基、ア
リール基、アルコキシ基、アルキルチオ基、シア
ノ基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキル
アミノ基、アシルアミノ基、アシル基、アシルオ
キシ基、アシルアルキル基、カルボキシル基、ア
ルコキシカルボニル基、アルコキシカルボニルア
ルキル基、カルバモイル基、アミノアルキル基、
Ｎ−アルキルアミノアルキル基、Ｎ，Ｎ−ジアル
キルアミノアルキル基、ヒドロキシアルキル基、
ヒドロキシイミノアルキル基、アルコキシアルキ
ル基、カルボキシルアルキル基、スルホアルキル
基、スルホ基、スルフアモイルアルキル基、スル
フアモイル基、カルバモイルアルキル基、カルバ
モイルアルケニル基、Ｎ−ヒドロキシカルバモイ
ルアルキル基などが挙げられ、これら一種以上の
置換基で置換されていてもよい。これらの置換基
のうち、カルボキシル基は、R^2aおよびR²のとこ
ろで説明したカルボキシル保護基で保護されてい
てもよい。一般式〔〕のセフアロスポリン（シン異性
体）の塩としては、従来ペニシリンおよびセフア
ロスポリン系化合物の分野で周知の塩基性基また
は酸性基における塩が挙げられる。そのような塩
基性基における塩としては、たとえば、塩酸、臭
化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸または硫酸などの
鉱酸との塩；シヨウ酸、コハク酸、ギ酸、トリク
ロロ酢酸またはトリフルオロ酢酸などの有機カル
ボン酸との塩；メタンスルホン酸、エタンスルホ
ン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエン−２−スル
ホン酸、トルエン−４−スルホン酸、メシチレン
スルホン酸（２，４，６−トリメチルベンゼンス
ルホン酸）などのスルホン酸との塩が挙げられ、
また酸性基における塩としては、たとえば、ナト
リウムまたはカリウムなどのアルカリ金属との
塩；カルシウムまたはマグネシウムなどのアルカ
リ土類金属との塩；アンモニウム塩；トリエチル
アミン、トリメチルアミン、アニリン、Ｎ，Ｎ−
ジメチルアニリン、ピリジン、ジシクロヘキシル
アミンなどの含窒素有機塩基との塩が挙げられ
る。つぎに、本発明方法の実施態様について説明す
る。本発明の一般式〔〕のセフアロスポリン（シ
ン異性体）またはその塩は、一般式〔〕の化合
物と三弗化硼素またはその錯化合物を反応させて
得られる化合物と一般式〔〕の化合物を、有機
溶媒中、−50〜０℃で反応（第一反応段階）させ、
ついで、水と有機溶媒の混合溶媒中、PH4.5〜6.7
にて０〜50℃で反応（第二反応段階）させ、必要
に応じ、カルボキシル保護基を脱離または塩に変
換させることによつて得ることができる。一般式〔〕の化合物は、たとえば、７−アミ
ノセフアロスポラン酸を酸の存在下に、通常の三
位変換反応（特開昭57−99592号、同59−93085
号、同59−98089号、同59−193893号、同60−
4191号、同60−6694号など）を行い、その後４位
のカルボキシル基に保護基を導入すれば容易に得
られる。本発明で使用される三弗化硼素の錯化合物とし
ては、たとえば、三弗化硼素とギ酸エチルまたは
酢酸エチルなどとのカルボン酸エステル錯化合
物；ジエチルエーテルまたはジイソプロピルエー
テルなどとのジアルキルエーテル錯化合物；スル
ホランとのスルホラン錯化合物；アセトニトリル
またはプロピオニトリルなどとのニトリル錯化合
物などが挙げられ、好ましくは、三弗化硼素のス
ルホラン錯化合物、アセトニトリル錯化合物、ジ
エチルエーテル錯化合物および酢酸エチル錯化合
物が挙げられる。また、本発明で使用される有機溶媒としては、
たとえば、ニトロメタン、ニトロエタン、ニトロ
プロパンなどのニトロアルカン類；ジエチルエー
テル、ジイソプロピルエーテル、ジオキサン、テ
トラヒドロフラン、エチレングリコールジメチル
エーテル、アニソールなどのエーテル類；ギ酸エ
チル、炭酸ジエチル、酢酸メチル、酢酸エチル、
蓚酸ジエチル、クロロ酢酸エチル、酢酸ブチルな
どのエステル類；塩化メチレン、クロロホルム、
１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水
素類；アセトニトリル、プロピオニトリルなどの
ニトリル類；アセトンなどのケトン類；スルホラ
ンなどが挙げられ、殊に、ニトロアルカン類、エ
ステル類、ニトリル類、ハロゲン化炭化水素類お
よびスルホランなどが好ましい。また、所望によ
り、これらの溶媒を二種以上混合して用いること
もできる。また、水と有機溶媒に混合溶媒としては、水と
上述した有機溶媒との混合溶媒、好ましくは、２
層系を形成するものが挙げられる。三弗化硼素またはその錯化合物の使用量は一般
式〔〕の化合物に対して、２倍モル以上、好ま
しくは、２倍〜３倍モル用いられる。また、一般式〔〕の化合物と三弗化硼素また
はその錯化合物と反応させて得られる化合物は、
通常単離され、単離後、一般式〔〕の化合物と
の反応に付される。この場合、単離された化合物
の使用量は、一般式〔〕の化合物に対して、通
常１〜２倍モル（一般式〔〕の化合物に換算）
である。さらに、水と有機溶媒の混合溶媒中、PH4.5〜
6.7にて０〜50℃で反応させる場合、PHは通常よ
く用いられる塩基および／または緩衝液を用い、
適宜調整し範囲内に保たれる。この場合PH6.2か
ら6.5の範囲で行うのが好ましい。また、PH4.5〜
6.0の範囲で反応させるときは、塩の存在下に行
うのが好ましい。ここで用いられる塩基としては、通常よくPH調
整に用いられる無機塩基、たとえば、炭酸ナトリ
ウム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属の炭酸
塩、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなど
のアルカリ金属の炭酸水素塩、水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属の水酸化
物、（第一、第二、第三）リン酸ナトリウム、（第
一、第二、第三）リン酸カリウムなどのアルカリ
金属のリン酸塩、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム
などのアルカリ金属の酢酸塩などが挙げられる。
また、緩衝援としては、通常よくPH調整に用いら
れる緩衝液、たとえば、リン酸、ホウ酸、酢酸、
トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンなどを
用いた緩衝液などが挙げられる。また、塩としては、たとえば、食塩などの無機
塩が挙げられる。また、−50〜０℃で反応を行う第一反応段階は、
通常10分〜10時間で終了する。この場合、反応温
度が高くなる程反応は短時間ですみ、たとえば、
−５〜０℃においては、通常約１時間以内で終了
する。つぎに、０〜50℃で反応する第二反応段階は、
通常10分から20時間で反応が終了する。このようにして得られた一般式〔〕のセフア
ロスポリンまたはその塩は、従来公知の方法で単
離精製することができるばかりでなく、必要に応
じ、常法によつてR²がカルボキシル保護基であ
る一般式〔〕の化合物をR²が水素原子である
一般式〔〕の化合物またはその塩に容易に変換
することができる。つぎに、一般式〔〕の化合物の製造法につい
て説明する。この化合物は、たとえば、下に示す
製造法に従つて製造することができる。なお、図
式中の一般式〔〕の化合物は新規化合物で、有
用な中間体である。〔式中、R¹は前記と同じ意味を有し、Ｘはハ
ロゲン原子を、Ｚはハロゲン原子または^-OR⁴も
しくは^-SR⁴（式中、R⁴はR³で挙げられたと同様
の置換基で置換されていてもよいアルキル、アル
アルキル、アリールまたは複素環式基を示す。）
で表わされる基を示し、はシンまたはアンチ異
性体またはそれらの混合物でもよいことを示す。〕 (1) 一般式〔〕の化合物の製造一般式〔〕のニトロソ体は、一般式〔〕の
化合物にニトロソ化剤を反応させることによつて
得ることができる。この反応は、通常溶媒中で行われ、使用される
溶媒としては、たとえば、水、酢酸、ベンゼン、
メタノール、エタノール、テトラヒドロフランな
どの反応に不活性な溶媒が挙げられる。また、こ
れらの溶媒を二種以上混合して用いることもでき
る。つぎに、この反応で使用される好ましいニトロ
ソ化剤としては、亜硝酸およびその誘導体、たと
えば、塩化ニトロシル、臭化ニトロシルなどのハ
ロゲン化ニトロシル；亜硝酸ナトリウム、亜硝酸
カリウムなどの亜硝酸アルカリ金属；亜硝酸ブチ
ルエステル、亜硝酸ペンチルエステルなどの亜硝
酸アルキルエステルなどが挙げられる。ニトロソ
化剤として亜硝酸アルカリ金属を使用する場合に
は、塩酸、硫酸、ギ酸、酢酸などの無機または有
機酸の存在下に反応を行うのが好ましい。また、
ニトロソ化剤として亜硝酸アルキルエステルを使
用する場合には、アルカリ金属アルコキシドのよ
うな強塩基の存在下に行うとよい。この反応は、０〜30℃で、10分〜10時間で完了
する。 (2) 一般式〔〕の化合物（シン異性体）の製造一般式〔〕の化合物（シン異性体）は、一般
式〔〕の化合物にアルキル化剤を反応させるこ
とによつて得ることができる。この反応は、常法に従つて行うことができ、通
常−20〜60℃で、５分〜10時間で完了する。ここで使用される溶媒としては、反応に悪影響
を与えない限りいかなる溶媒でもよく、たとえ
ば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジ
オキサンなどのエーテル；メタノール、エタノー
ルなどのアルコール；クロロホルム、塩化メチレ
ンなどのハロゲン化炭化水素；酢酸エチル、酢酸
ブチルなどのエステル；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのア
ミド；水などが挙げられる。また、これらの溶媒
を二種以上混合して用いることもできる。また、使用されるアルキル化剤としては、たと
えば、ヨウ化メチル、臭化メチル、ヨウ化エチ
ル、臭化エチルなどのハロゲン化低級アルキル、
ジメチル硫酸、ジエチル硫酸、ジアゾメタン、ジ
アゾエタンまたはｐ−トルエンスルホン酸メチル
などが挙げられる。アルキル化剤としてジアゾメ
タン、ジアゾエタン以外の化合物を使用する場合
には、通常炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどの
アルカリ金属の炭酸塩、水酸化ナトリウム、水酸
化カリウムなどのアルカリ金属の水酸化物、トリ
エチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニ
リンなどの無機または有機塩基の存在下に反応さ
せるのがよい。また、一般式〔〕の化合物は、一般式〔〕
の化合物をアンモニアで自体公知のアミド化反応
に付すことにより得ることもできる。 (3) 一般式〔〕の化合物の製造一般式〔〕のハロゲン体は、一般式〔〕の
化合物にハロゲン化剤を反応させることによつて
得ることができる。この反応は、通常溶媒中で行われ、使用される
溶媒としては、たとえば、塩化メチレン、クロロ
ホルムなどのハロゲン化炭化水素；酢酸、プロピ
オン酸などの有機カルボン酸；ジエチルエーテ
ル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエー
テル；メタノール、エタノール、イソプロピルア
ルコールなどのアルコールなどの反応に悪影響を
与えない溶媒が挙げられる。また、これらの溶媒
を二種以上混合して用いることもできる。この反応は、通常０〜50℃で、30分〜24時間で
完了する。使用されるハロゲン化剤としては、たとえば、
臭素、塩素などのハロゲン；塩化スルフリルなど
のハロゲン化スルフリル；次亜塩素酸、次亜臭素
酸、次亜塩素酸ナトリウムなどの次亜ハロゲン酸
または次亜ハロゲン酸アルカリ金属；Ｎ−ブロモ
スクシンイミド、Ｎ−クロロスクシンイミド、Ｎ
−ブロモフタルイミドなどのＮ−ハロゲン化イミ
ド化合物；ピリジニウムハイドロブロマイド・パ
ーブロマイド、２−カルボキシエチルトリフエニ
ルホスホニウム・パーブロマイドなどのパーブロ
マイド化合物などが挙げられる。 (4) 一般式〔〕の化合物の製造一般式〔〕の化合物は、一般式〔〕の化合
物にチオ尿素を反応させることによつて得ること
ができる。この反応は、通常溶媒中で行われ、使用される
溶媒としては、本反応に悪影響を与えない限りい
かなるものでもよく、たとえば、水；メタノー
ル、エタノールなどのアルコール；アセトン；ジ
エチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ンなどのエーテル；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミ
ド；Ｎ−メチル−α−ピリドンなどが挙げられ
る。また、これらの溶媒を二種以上混合して用い
ることもできる。また、この反応において、脱酸剤を添加すると
円滑に反応が進行することもあり、、使用される
脱酸剤としては、たとえば、水酸化アルカリ金
属、炭酸水素アルカリ金属、トリエチルアミン、
ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンなどの無機
または有機塩基などが挙げられる。反応時間は、通常１〜48時間、好ましくは１〜
10時間である。この反応は、０〜100℃の範囲で行われ、チオ
尿素は、一般式〔〕の化合物に対して、通常１
〜数倍モル使用するのがよい。また、この反応において、一般式〔〕の化合
物の溶媒和物、種々の結晶および水和物が形成さ
れることがある。なお、本反応は、中間体として、一般式

〔実施例〕

つぎに、本発明を参考例および実施例を挙げて
説明するが、本発明はこれに限定されるものでは
ない。参考例１ (1) アセト酢酸アミド10.1ｇを水35mlに溶解さ
せ、氷冷下で亜硝酸ナトリウム6.9ｇを加えて、
０〜５℃で撹拌下に4N−硫酸25mlを30分を要
して滴下する。滴下終了後、同温度で30分間反
応させた後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で
PH6.0に調整する。不溶物を去した後、減圧下に水を留去し、
得られた残留物に酢酸エチル20mlを加えて析出
結晶を取すれば、融点96〜97℃を示す２−ヒ
ドロキシイミノ−３−オキソ酪酸アミド8.6ｇ
（収率66.2％）を得る。 IR（KBr）cm^-1；νR_c=p1670 NMR（d₆−DMSO）δ値； 2.26（3H，ｓ，CH₃CO−）， 7.46（1H，bs，

【式】）， 7.62（1H，bs，

【式】）， 12.60（1H，ｓ，＝Ｎ−ＯＨ） (2) ２−ヒドロキシイミノ−３−オキソ酪酸アミ
ド6.5ｇおよび無水炭酸ナトリウム5.6ｇを20℃
で水20mlに溶解させる。さらに、ジメチル硫酸
6.6ｇを20〜25℃で加えて、同温度で２時間反
応させる。ついで、析出物を取し、得られた
析出物にメタノール100mlを加えて40〜50℃で
30分間撹拌する。ついで、不溶物を去した
後、減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物に
エタノール20mlを加えて結晶を取すれば、融
点156〜157℃を示す２−（シン）−メトキシイミ
ノ−３−オキソ酪酸アミド5.2ｇ（収率72.2％）
を得る。 IR（KBr）cm^-1；ν_c=01700，1670 NMR（d₆−DMSO）δ値； 2.26（3H，ｓ，CH₃CO−）， 3.96（3H，ｓ，−OCH₃）， 7.46（1H，bs，

【式】）， 7.58（1H，bs，

【式】） (3) ２−（シン）−メトキシイミノ−３−オキソ酪
酸アミド7.2ｇをテトラヒドロフラン36mlに懸
濁させ、40℃で臭素0.8ｇを撹拌下に加える。
臭素による着色が消失するのを確認した後、25
〜30℃で、さらに臭素7.2ｇを撹拌下に加える。
同温度で１時間反応させた後、減圧下に溶媒を
留去する。得られた残渣に酢酸エチル50mlおよ
び水20mlを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液でPH6.0に調整した後、有機層を分取し、飽
和食塩水20mlで洗浄する。ついで、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥させた後、減圧下に溶媒を留
去する。得られた残留物にジイソプロピルエー
テル−酢酸エチル（１：１）の混合溶媒20mlを
加えて結晶を取すれば、融点112〜113℃を示
す４−ブロモ−２−（シン）−メトキシイミノ−
３−オキソ酪酸アミド9.2ｇ（収率82.1％）を
得る。 IR（KBr）cm^-1；ν_c=01715，1660 NMR（d₆−DMSO）δ値； 4.02（3H，ｓ，−OCH₃）， 4.58（2H，ｓ，BrCH₂CO−）， 7.72（2H，bs，−CONH₂） (4) ４−ブロモ−２−（シン）−メトキシイミノ−
３−オキソ酪酸アミド4.5ｇをエタノール13.5
mlに懸濁させ、チオ尿素1.5ｇを加えて20〜30
℃で１時間反応させる。析出晶を取し、エタ
ノールで洗浄した後、水25mlに懸濁させ、飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液でPH6.0に調整する。
ついで、結晶を取し、水−メタノール（１：
１）の混合溶媒15mlで再結晶すれば、融点208
〜209℃を示す２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−２−（シン）−メトキシイミノ酢酸ア
ミド2.9ｇ（収率71.8％）を得る。 IR（KBr）cm^-1；ν_c=01665 NMR（d₆−DMSO）δ値； 3.84（3H，ｓ，−OCH₃）， 6.75（1H，ｓ，

【式】）， 7.26（2H，bs，−NH₂） 7.61（1H，bs，

【式】） 7.91（1H，bs，

【式】）参考例２ (1) 塩化水素3.6ｇを含むメタノール43mlに２−
（シン）−メトキシイミノ−３−オキソ酪酸アミ
ド14.4ｇを懸濁させ、30℃で臭素16.0ｇを１時
間を要して滴下する。同温度でさらに30分反応
させた後、氷冷下で１，４−ジオキサン43mlお
よび水22mlを加え、アンモニア水でPH3.0〜4.0
に調整する。ついで、チオ尿素7.6ｇを加え、アンモニア
水でPH3.0〜5.0に保ちながら、30℃で２時間反
応させる。ついで、反応液を５℃に冷却し、ア
ンモニア水でPH6.5に調整し、析出晶を取し
た後、水−１，４−ジオキサン（１：１）の混
合溶媒で洗浄すれば、融点196〜198℃を示す２
−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
（シン）−メトキシイミノ酢酸アミドの１，４−
ジオキサン付加体18.5ｇ（収率64.2％）を得
る。 IR（KBr）cm^-1；ν_c=01690 NMR（d₆−DMSO）δ値； 3.55（8H，ｓ，

【式】）， 3.83（3H，ｓ，−OCH₃）， 6.70（1H，ｓ，

【式】）， 7.16（2H，bs，−NH₂）， 7.48（1H，bs，

【式】） 7.77（1H，bs，

【式】） (2) (1)で得られた２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−（シン）−メトキシイミノ酢酸
アミドの１，４−ジオキサン付加体14.4ｇを水
18mlおよびメタノール18mlの混合溶媒で再結晶
すれば、融点208〜209℃を示す２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）−２−（シン）−メト
キシイミノ酢酸アミド8.6ｇ（収率86.0％）を
得る。なお、得られたものの物性（IR、NMR）
は、参考例１−(4)で得られたものと一致した。さらに、上記１，４−ジオキサン付加体を40
℃で５倍量のメタノールに懸濁させ、１時間撹
拌した後、冷却し、析出晶を取すれば、融点
223.5〜225℃の２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−（シン）−メトキシイミノ酢酸
アミドを得る（収率89.2％）。なお、得られたものの物性（NMR）は、参
考例１−(4)で得られたものと一致した。実施例１ (1) ２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−（シン）−メトキシイミノ酢酸アミド30.0ｇ
を、三弗化硼素30.6ｇを含むスルホラン60mlお
よび無水塩化メチレン60mlの混合溶媒中へ加え
る。室温で１時間反応させた後、結晶を取す
る。ついで、結晶を酢酸エチル300mlに懸濁さ
せ、１時間撹拌した後取する。酢酸エチル60
mlで２回洗浄し、乾燥すれば、結晶を42.3ｇ得
る。 IR（KBr）cm^-1；1680，1650，1620，1200〜
1000 (2) ７−アミノ−３−（５−メチル−１，２，３，
４−テトラゾール−２−イル）メチル−Δ³−
セフエム−４−カルボン酸29.6をアセトン88.8
mlに懸濁させ、５℃で１，８−ジアザビシクロ
〔５，４，０〕−７−ウンデセン15.2ｇを滴下す
る。５〜10℃で30分間反応させた後、反応液を
０℃に冷却し、ビバロイルオキシメチルヨーダ
イド24.2ｇを加えて15〜17℃で20分間反応させ
る。ついで、反応液に酢酸エチル385mlを約５
分を要して滴下した後、ピリジン2.37ｇを加え
５分間撹拌させる。析出物を去した後、液
を−５℃に冷却する。これに(1)で得られた結晶
33.6ｇを加え、−５〜０℃で１時間反応させる。 (3) 水207mlにリン酸19.6ｇを加え30％苛性ソー
ダ水溶液でPH6.5に調整した溶液中に(2)の反応
液を導入する。20％炭酸カリウム水溶液でPH
6.2〜6.5に保ちながら、25〜27℃で３時間反応
させる。ついで、塩酸でPH3.0に調整し、不溶
物を去した後有機層を分取し、水148mlで洗
浄する。ついで、得られた有機層にメシチレン
スルホン酸・２水和物21.3ｇを加え、20〜22℃
で１時間撹拌する。析出した結晶を取し、酢
酸エチル44mlずつで３回洗浄した後、乾燥すれ
ば、融点218〜220℃（分解）を示すピバロイル
オキシメチル＝７−〔２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−（シン）−メトキシイミノ
アセトアミド〕−３−（５−メチル−１，２，
３，４−テトラゾール−２−イル）メチル−
Δ³−セフエム−４−カルボキシレートのメシ
チレンスルホン酸塩61.9ｇ（収78.0％）を得
る。 IR（KBr）cm^-1；ν_c=01782，1745，1680 実施例２水266mlに塩化ナトリウム88.8ｇを溶解させ、
リン酸19.6を加え、30％苛性ソーダ水溶液でPH
5.3に調整した溶液中に実施例１−(2)で得られた
反応液を導入する。20％炭酸カリウム水溶液でPH
4.8〜5.0に保ちながら、25〜27℃で３時間反応さ
せる。ついで、塩酸でPH3.0に調整し、不溶物を
去した後、有機層を分取し、水148mlで洗浄す
る。得られた有機層にメシチレンスルホン酸・２
水和物21.3ｇを加え、20〜22℃で１時間撹拌す
る。析出晶を取し、酢酸エチル44mlずつで３回
洗浄した後、乾燥すれば、融点218〜220℃（分
解）を示すピバロイルオキシメチル＝７−〔２−
（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（シン）
−メトキシイミノアセトアミド〕−３−（５−メチ
ル−１，２，３，４−テトラゾ−ル−２−イル）
メチル−Δ³−セフエム−４−カルボキシレート
のメシチレンスルホン酸塩61.9ｇ（収率78.0）を
得る。 IR（KBr）cm^-1；ν_c=01782，1745，1680 実施例３ (1) 実施例１−(2)で得られた反応液に氷水200ml
を加え、氷冷下で３分間撹拌した後、有機層を
分取する。ついで、有機層を無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥させた後、減圧下に溶媒を留去す
る。残渣にジエチルエーテル200mlを加え、結
晶を取した後、ジエチルエーテルで洗浄すれ
ば、結晶を59.5ｇ得る。得られた結晶の物性
は、つぎのとおりである。 IR（KBr）cm^-1；ν_c=01780，1750 TLC Rf値：0.69 展開溶媒ベンゼン：酢酸エチル：メタノー
ル＝10：10：３薄層板メルク製薄層クロマトグラフイーNo.
5715 (2) 水207mlにリン酸19.6ｇを加え、30％苛性ソ
ーダ水溶液でPH6.5に調整した溶液中に、(1)で
得られた結晶59.5ｇを酢酸エチル385mlに溶解
させた溶液を導入する。20％炭酸カリウム水溶
液でPH6.2〜6.5に保ちながら、25〜27℃で２時
間反応させる。ついで、塩酸でPH3.0に調整し、
不溶物を去した後、有機層を分取し、水148
mlで洗浄する。得られた有機層にメシチレンス
ルホン酸・２水和物21.3ｇを加え、20〜22℃で
１時間撹拌する。析出晶を取し、酢酸エチル
44mlずつで３回洗浄した後、乾燥すれば、融点
218〜220℃（分解）を示すピバロイルオキシメ
チル＝７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−（シン）−メトキシイミノアセトア
ミド〕−３−（５−メチル−１，２，３，４−テ
トラゾ−ル−２−イル）メチル−Δ³−セフエ
ム−４−カルボキシレートのメシチレンスルホ
ン酸塩55.5ｇを得る。 IR（KBr）cm^-1；ν_c=01782，1745，1680

Claims

【特許請求の範囲】１一般式：「式中、R¹は、低級アルキル基を示す。」で表わされる化合物（シン異性体）を三弗化硼素
またはその錯化合物と反応させて得られる化合物
を、未精製の一般式：「式中、R^2aは、カルボキシル保護基を；およ
びR³は、３位エキソメチレン基と炭素−窒素結
合する置換されていてもよい複素環式基を、それ
ぞれ示す。」で表わされる化合物と、有機溶媒中、−50〜０℃
で反応させ、ついで、水と有機溶媒の混合溶媒
中、PH4.5〜6.7にて０〜50℃で反応させ、必要に
応じ、カルボキシル保護基を脱離または塩に変換
させることを特徴とする一般式：「式中、R¹およびR³は、それぞれ、前記と同
じ意味を有し、R²は、水素原子またはカルボキ
シル保護基を示す。」で表わされるセフアロスポリン（シン異性体）ま
たはその塩の製造法。