JPH0342259B2 - - Google Patents

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JPH0342259B2
JPH0342259B2 JP58118396A JP11839683A JPH0342259B2 JP H0342259 B2 JPH0342259 B2 JP H0342259B2 JP 58118396 A JP58118396 A JP 58118396A JP 11839683 A JP11839683 A JP 11839683A JP H0342259 B2 JPH0342259 B2 JP H0342259B2
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amide
carbaprostaglandin
tetradehydro
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H13/00—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids
    • C07H13/02—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by carboxylic acids
    • C07H13/04—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by carboxylic acids having the esterifying carboxyl radicals attached to acyclic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
    • C07C405/005—Analogues or derivatives having the five membered ring replaced by other rings
    • C07C405/0075—Analogues or derivatives having the five membered ring replaced by other rings having the side-chains or their analogues or derivatives attached to a condensed ring system
    • C07C405/0083—Analogues or derivatives having the five membered ring replaced by other rings having the side-chains or their analogues or derivatives attached to a condensed ring system which is only ortho or peri condensed, e.g. carbacyclins

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Description

【発明の詳細な説明】
本発明は新規カルバサイクリンアミド、その製
造法ならびにこれを含有する医薬品に関する。 西ドイツ国特許出願公開第2845770号、第
2900352号、第2902442号、第2904655号、第
2909088号、第3209702号、第3204443号、第
3048906号および第2912409号明細書に（5E）−お
よび（5Z）−6a−カルバプロスタグランジン−I2
−類縁体が記載されている。本発明による化合物
の命名法はモートンおよびブロカウ（Morton＆
Brokaw；J.Org.Chem.44，2880〔1979〕）の提案
に基づく。この化合物の合成では常に、２つの二
重結合異性体が生成し、これは（5E）または
（5Z）の付記により特徴づけられる。この基本形
の２つの異性体は以下の構造式により表わされ
る： プロスタサイクリンおよびその類縁体の非常に
広範囲な先行技術から、この物質部類がその生物
学的および薬理学的特性に基づき、人間も含めた
ほ乳動物の治療に適している事は知られている。
しかし、医薬品としてのその使用はしばしば、治
療上の目的にとつて短かすぎる作用期間を有する
ので、困難に遭遇する。全ての構造変化は作用期
間および作用の選択性を高めるという目的を有す
る。 ところで、カルバサイクリンのアミドはカルバ
サイクリン誘導体の遊離酸よりも明らかに長い作
用を有することを見出した。本発明による化合物
は、気管支拡張作用を有し、血小板凝固阻止、血
管拡張による血圧降下および胃酸分秘阻止に適す
る。 本発明は式： 〔式中R1は基NHR4（R4はH×−（CH2）ｎ−R8
または直鎖状−または分枝鎖状の、１〜10の炭素
原子を有するアルキル基、３〜10の炭素原子を有
するシクロアルキル基、アリール基もしくは２〜
８の炭素原子を有する低級モノ−またはポリヒド
ロキシアルキル基である）または基NR5R6（R5お
よびR6はそれぞれ２〜８の炭素原子を有する、
直鎖状または分枝鎖状の低級モノ−またはポリヒ
ドロキシアルキル基であるかまたはR5とR6はＮ
と一緒に、さらに別のヘテロ原子を有しかつ置換
されていてもよい５員または６員の複素環である
かまたはR5は１〜10の炭素原子を有するアルキ
ル基、３〜10の炭素原子を有するシクロアルキル
基であり、R6が１〜10の炭素原子を有する直鎖
状または分枝鎖状のアルキル基、３〜10の炭素原
子を有するシクロアルキル基、アリール基または
２〜８の炭素原子を有する低級モノ−またはポリ
ヒドロキシアルキル基である）を表わし、 ｎは１〜４を表わし、 R8は基−CONH2または−Ｎ（C1−C4−アルキ
ル）2を表わし、 R2は遊離または官能的に変えられたヒドロキ
シ基を表わし、 R3はアルキル基、シクロアルキル基または場
合により置換されたアリール基またはヘテロ環状
基を表わし、 Ｘは酸素原子または基−CH2−を表わし、 Ａは−CH2−CH2−、トランス−CH＝CH−ま
たは −Ｃ≡Ｃ−基を表わし、 Ｗは遊離または官能的に変えられたヒドロキシ
メチレン基または遊離または官能的に変えられた
【式】（但しOH−基はα位またはβ位に あつてもよい）を表わし、 Ｄは
【式】１〜５の炭素原子を 有する直鎖状の飽和アルキレン基、場合によりフ
ツ素原子により置換されていてもよい、２〜５の
炭素原子を有する分枝鎖状の飽和アルキレン基ま
たは直鎖状または分枝鎖状の不飽和アルキレン基
を表わし、 Ｅは直接結合−Ｃ≡Ｃ−基または−CR7＝CR6
−基（但しR7およびR8は水素原子または１〜５
の炭素原子を有するアルキル基を表わす）を表わ
す〕で示されるカルバサイクリンアミドに関す
る。 式の化合物は（5E）−ならびに（5Z）異性体
である。 基R4，R5およびR6は直鎖状または分枝鎖状低
級モノ−またはポリヒドロキシアルキル基として
２〜８、有利には２〜５の炭素原子を含有する。
R4，R5およびR6の直鎖状の基は有利には２〜５、
分枝鎖状の基は有利には３〜５の炭素原子から成
る。基R4，R5およびR6におけるヒドロキシ基は
第１または第２ヒドロキシ基として存在する事が
出来る。基R4，R5およびR6は１〜５のヒドロキ
シ基を含有する事が出来、１〜３のヒドロキシ基
が有利である。基R4，R5およびR6としてはたと
えば２−ヒドロキシエチル−、２−ヒドロプロピ
ル−、３−ヒドロキシ−プロピル−、２−ヒドロ
キシ−１−メチルプロピル−、３−ヒドロキシ−
１−メチル−プロピル−、１−（ヒドロキシメチ
ル）−エチル−、２−ヒドロキシブチル−、３−
ヒドロキシブチル−、４−ヒドロキシブチル−、
２−ヒドロキシ−１−メチル−ブチル−、３−ヒ
ドロキシ−１−メチル−ブチル−、４−ヒドロキ
シ−１−メチルブチル−、３−ヒドロキシ−２−
メチルブチル−、４−ヒドロキシ−２−メチルブ
チル−、２−ヒドロキシ−イソブチル−、３−ヒ
ドロキシ−イソブチル−、２−ヒドロキシ−１，
１−ジメチルエチル−、３−ヒドロキシ−１，１
−ジメチルプロピル−、２，３−ジヒドロキシ−
プロピル−、２，３−ジヒドロキシブチル−、
２，４−ジヒドロキシブチル−、３，４−ジヒド
ロキシブチル−、３−ヒドロキシ−２−（ヒドロ
キシメチル）−プロピル−、２，３−ジヒドロキ
シ−１−メチルプロピル−、２−ヒドロキシ−３
−（ヒドロキシメチル）−ブチル−、２，３，４−
トリヒドロキシ−ブチル−、２，４−ジヒドロキ
シ−３−（ヒドロキシメチル）−ブチル−、３−ヒ
ドロキシ−２，２−ビス（ヒドロキシメチル）−
プロピル−、４−ヒドロキシ−３，３−ビス（ヒ
ドロキシメチル）−ブチル−、４−ヒドロキシ−
２，２−ビス（ヒドロキシメチル）−ブチル−、
２−ヒドロキシ−１，１−ビス（ヒドロキシメチ
ル）−エチル、グルコサミン基が挙げられる。 基
【式】がヘテロ環状の環を表わす場 合、基R5およびR6は一緒に、Ｏ、ＳまたはＮの
ような別のヘテロ原子により代えることの出来る
４員〜５員の二価の飽和基を形成する。このヘテ
ロ環状の環は、特に付加的な窒素において置換さ
れていてもよい。二価の基として−CH2−CH2−
Ｏ−CH2−CH2−、−（CH2）4−、−（CH2）5−、−
CH2−CH2−Ｓ−CH2−CH2−、−CH2−CH2−
NH−CH2−CH2−、−CH2−CH2−Ｎ（C1−C4−
アルキル）−CH2−CH2−、−CH2−NH−CH2−
CH2−、−CH2−Ｎ（C1−C4−アルキル）−CH2−
CH2−、−CH2−Ｓ−CH2−CH2−、−CH2−Ｏ−
CH2−CH2−等が挙げられる。 ヒドロキシ基R2およびＷ中のヒドロキシ基は、
たとえばエーテル化またはエステル化により官能
的に変えられていてもよく、その場合Ｗ中の遊離
または変えられたヒドロキシ基はα位またはβ位
に存在していてもよく、その場合遊離ヒドロキシ
基が有利である。 エーテル基およびアシル基としては、当業者に
公知の基が挙げられる。有利には、たとえばテト
ラヒドロピラニル−、テトラヒドロフラニル−、
α−エトキシエチル−、トリメチルシリル−、ジ
メチル−tert.−ブチル−シリル−およびトリ−ベ
ンジル−シリル基のような簡単に離脱可能なエー
テル基である。アシル基としては当業者に公知の
基が挙げられる；特にたとえばアセチル、プロピ
オニル、ブチリル、ベンゾイルが挙げられる。 アルキル基R3，R4，R5およびR6としては、直
鎖状および分枝鎖状、飽和および不飽和のアルキ
ル基、有利には飽和の１〜10、特に１〜７の炭素
原子を有するアルキル基が挙げられ、これは場合
によつては、場合により置換されたアリール基に
より置換されてもよい。たとえばメチル、エチ
ル、プロピル、ブチル、イソブチル、tert−．ブ
チル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチ
ル、ブテニル、イソブテニル、プロペニル、ペン
テニル、ヘキセニル、ベンジル、フエネチル、１
−フエニル−エチルおよびｐ−クロルベンジルが
挙げられる。 シクロアルキル基R3，R4，R5およびR6は環に
３〜10、有利には３〜６の炭素原子を有する事が
出来る。環は１〜４の炭素原子を有するアルキル
基により置換されていてもよい。たとえばシクロ
プロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シク
ロヘキシル、メチル−シクロヘキシルおよびアダ
マンテルが挙げられる。 置換ないしは非置換のアリール基R3，R4，R5
およびR6としては、たとえばフエニル、１−ナ
フチルおよび２−ナフチルが挙げられ、これらは
１〜３のハロゲン原子、１つのフエニル基、それ
ぞれ１〜４の炭素原子を有する１−３のアルキル
基、１つのクロルメチル−、フルオロメチル−、
トリフルオロメチル−、カルボキシル−、C1−
C4−アルコキシ基またはヒドロキシ基によつて
それぞれ置換されていてもよい。フエニル環の３
位または４位がたとえばフツ素、塩素、C1−C4
−アルコキシまたはトリフルオロメチルにより置
換されているかまたは４位がヒドロキシにより置
換されているのが有利である。 ヘテロ環状の基R3としては、少なくとも１つ
のヘテロ原子、特に窒素、酸素、硫黄を含有する
５員および６員のヘテロ環が挙げられる。たとえ
ば２−フリル、２−チエニル、２−ピリジル、３
−ピリジル、４−ピリジル、３−フリル、３−チ
エニル等が挙げられる。 アルキレン基Ｄとしては１〜５の炭素原子を有
する直鎖状の飽和アルキレン基または２〜５の炭
素原子を有する分枝鎖状の飽和または直鎖状また
は分枝鎖状の不飽和のアルキレン基が挙げられこ
れらは場合によりフツ素原子、１，２−メチレン
または１，１−トリメチレン基により置換されて
いてもよい。たとえば、メチレン、フルオロメチ
レン、エチレン、１，２−プロピレン、エチルエ
チレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタ
メチレン、１−メチルテトラメチレン、１−メチ
ル−トリメチレン、１，１−トリメチレンエチレ
ンが挙げられる。 本発明の特に有利な化合物はＥが−Ｃ≡Ｃ−ま
たはCR7＝CR8（但し基R7およびR8は双方が１〜
５の炭素原子を有するアルキル基を表わす）であ
り、16−メチル−置換基および１位にモノ−また
はポリヒドロキシアルキルアミド基を有するよう
なものである。 さらに、本発明は式のカルバサイクリンアミ
ドの製法に関し、式： 〔式中R2，R3，Ｘ，Ａ，Ｗ，ＤおよびＥは上
述のものを表わす〕で示される化合物を、場合に
より存在する遊離ヒドロキシ基を保護した後、式
： 〔式中R4，R5およびR6は上述のものを表わす〕
で示されるアミンと、あらかじめ第３アミンの存
在でクロルギ酸イソブチルエステルと反応させた
後に反応させ、場合により引続き保護されたヒド
ロキシ基を遊離させ、遊離ヒドロキシ基をエステ
ル化またはエーテル化しかつ異性体に分離する事
を特徴とする。 一般式のアミンと一般式の化合物との反応
は、−60℃〜60℃、有利には10℃〜40℃の温度で、
不活性溶剤、たとえばアセトン、アセトンニトリ
ル、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミ
ドまたはジメチルスルホキシド中で行なわれる。
中間体無水物を製造するための塩基としては、こ
のようなアミド化のため当業者に公知の塩基、特
に第３塩基、たとえばトリエチルアミン、トリメ
チルアミン、トリブチルアミン、トリオクチルア
ミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジエチルイソプロピル
アミンが挙げられる。 式の化合物は冒頭に記載された西ドイツ国特
許出願公開明細書により公知である。式の化合
物は文献公知である。遊離OH基の官能的変換は
当業者に公知の方法により行なわれる。エーテル
保護基の導入のためには、たとえば塩化メチレン
またはクロロフオルム中でジヒドロピランと、た
とえばｐ−トルオールスルホン酸のような酸縮合
剤の使用下に反応させる。ジヒドロピランは過剰
に、特に理論的必要量の４〜10倍量で使用され
る。反応は通常０℃〜30℃で15〜30分後に終わ
る。 アシル保護基の導入は、一般式の化合物を自
体公知の方法で、たとえば酸塩化物、酸無水物等
のようなカルボン酸誘導体と反応させる事により
行なわれる。 官能的に変換されたOH−基の遊離は、一般式
の化合物のために公知の方法により行なわれ
る。たとえば、エーテル保護基の離脱は、たとえ
ば酢酸、プロピオン酸等のような有機酸の水溶液
中かまたはたとえば塩酸のような無機酸の水溶液
中で行なわれる。溶解度の改良のためには、有利
に水と混合可能な不活性有機溶剤が加えられる。
適当な有機溶剤は、たとえばメタノールおよびエ
タノールのようなアルコール、およびジメトキシ
エタン、ジオキサンおよびテトラヒドロフランの
ようなエーテルである。テトラヒドロフランが有
利に使用される。離脱は特に20℃〜80℃の間の温
度で行なわれる。 シリルエーテル保護基の離脱は、たとえばテト
ラブチルアンモニウムフロリドを用いて行なわれ
る。溶剤としてはたとえばテトラヒドロフラン、
ジエチルエーテル、ジオキサン、塩化メチレン等
が適している。離脱は、特に０℃〜80℃の間の温
度で行なわれる。 アシル基のけん化は、たとえばアルカリ金属ま
たはアルカリ土類金属の炭酸塩または水酸化物を
用いアルコールまたはアルコールの水溶液中で行
なわれる。アルコールとしては、たとえばメタノ
ール、エタノール、ブタノール等のような脂肪族
アルコール、特にメタノールが挙げられる。アル
カリ金属の炭酸塩および水酸化物としては、カリ
ウム塩およびナトリウム塩が挙げられるが、カリ
ウム塩が有利である。アルカリ土類金属の炭酸塩
および水酸化物としてはたとえば炭酸カルシウ
ム、水酸化カルシウムおよび炭酸バリウムが適し
ている。反応は−10℃〜70℃、特に25℃で行なわ
れる。 本発明の化合物は、血圧降下および気管支拡張
作用を有する。更に、血小板凝固阻止にも適して
いる。したがつて、式の新規カルバサイクリン
誘導体は重要な薬学的作用物質である。さらに、
本発明の化合物は、相当するプロスタサイクリン
と比較して、類似の作用スペクトルにおいて、よ
り高い特異性および特に著しくより長い作用を有
する。PGI2と比較して、本発明の化合物はより
大きな安定性によりすぐれている。新規カルバサ
イクリンエステルの組織特異性は、たとえばモル
モツト回腸または単離されたウサギ気管のような
平滑筋器管での実験で判明し、Ｅ−、Ａ−または
Ｆ型の天然プロスダグランジンの適用の場合より
も著しく僅かな刺激が観察される。 新規カルバサイクリン類縁体は、プロスタサイ
クリンに典型的な特性、たとえば末梢動脈および
冠状動脈血管の抵抗の降下、血小板凝固の阻止お
よび小板血栓の溶解、心筋層細胞保護、およびそ
れとともに、同時に拍出量および冠状動脈血行を
低下させることのない、全身血圧の降下；卒中発
作の治療、冠状動脈性心臓疾患、冠状動脈性血栓
症、心筋梗塞、末梢動脈疾患、細動脈硬化症およ
び血栓症の予防および治療、中枢神経系の局所貧
血発症の予防および治療、シヨツクの治療、気管
狭搾の阻止、胃酸分秘の阻止、胃−および腸粘膜
の細胞保護、肝臓および膵臓中での細胞保護、抗
アレルギー性特性、肺血管抵抗および肺血圧の降
下、腎臓血流の促進、血液濾過の透析の際のヘパ
リンの代りにまたは佐薬としての使用、血漿貯蔵
物特に血小板貯蔵物の保存、分娩陣痛の抑制、妊
娠中毒症の治療、脳血流の向上等である。その他
にこの新規カルバサイクリン誘導体は非増殖性お
よび下痢止め特性を有する。本発明のカルバサイ
クリンはまたたとえばβ−遮断剤または利尿剤と
混合して使用することもできる。 この化合物の投与量は、それが人間に使用され
る場合、１〜1500μｇ／Kg／日である。薬理学的
に認容性の担持剤に対する単位適用量は、0.01〜
100mgである。組織的な適用で、この新規カルバ
サイクリンエステルは、たとえば遊離酸に比べて
明らかに延長された作用を示す。本発明による作
用物質はガレヌス製剤で公知のかつ、慣用の助剤
と組合わせて、例えば血圧降下剤の製造のために
用いるべきである。従つて、本発明は、式の化
合物および慣用の助剤および担持剤を基礎とする
医薬品に関する。 以下の例により本発明の方法を詳述する。 例 １ （5E）−（16RS）−16−メチル−18，18，19，
19−テトラデヒドロ−6a−カルバプロスタグ
ランジン−I2−（２，３−ジヒドロキシ−プロ
ピル）−アミド （5E）−（16RS）−16−メチル−18，18，19，
19−テトラデヒドロ−6a−カルバプロスタグラ
ンジン−I2−11，15−ビス−テトラヒドロ−ピラ
ニルエーテル333mgをアセトン４mlに溶解し、０
℃でトリエチルアミン74mgおよびクロルギ酸イソ
ブチルエステル100mgを加える。20分間かくはん
し、それからアセトン９mlおよびアセニトリル９
ml中の１−アミノ−２，３−ジヒドロキシプロパ
ン574mgの溶液を加え、１時間24℃でかくはんす
る。引続いて、真空中で濃縮し残渣を塩化メチレ
ン100mlに取り、塩水と３回振り、硫酸マグネシ
ウム上で乾燥し、真空中でで蒸発濃縮する。 残渣を24℃で18時間酢酸、水、テトラヒドロフ
ランより成る混合物（65：35：10）10mlとかくは
んする。真空中で蒸発濃縮し、残渣を、ケイ酸ゲ
ルでのカラムクロマトグラフイーにより精製す
る。酸化メチレン／イソプロパノール（８＋２）
で、無色の油状物として頭記化合物250mgを得る。 IR（CHCl3）：3660，3380，2925，1640，
970／cm 例 ２ （5E）−（16RS）−16−メチル−18，18，19，
19−テトラデヒドロ−6a−カルバプロスタグ
ランジン−I2−アミド 例１と同様に、テトラヒドロフラン7.1ml中の
（5E）−（16RS）−メチル−18，18，19，19−テト
ラデヒドロ−6a−カルバプロスタグランジン−I2
−11，15−ビス−テトラヒドロピラニルエーテル
400mg、トリエチルアミンおよびクロルギ酸イソ
ブチルエステルから製造。溶液中に10分間０℃で
アンモニアを飽和するまで導入し、室温で１時間
放置する。後処理は例１と同様に行なう。収量
447mgで、そのうち216mgを更に処理する。テトラ
ヒドロピラニル保護基の離脱は例１と同様に行な
う。収量：油状物として頭記化合物200mg。 IR（CHCl3）：3600，3400（広幅），2920，
1680，1590，968／cm 例 ３ （5E）−（16RS）−16−メチル−18，18，19，
19−テトラデヒドロ−6a−カルバプロスタグ
ランジン−I2−（２−ヒドロキシ−エチル）−ア
ミド 例１と同様に、アセトン３ml中の（5E）−
（16RS）−16−メチル−18，18，19，19−テトラ
デヒドロ−6a−カルバプロスタグランジン−I2−
11，15−ビス−テトラヒドロピラニル−エーテル
500mg、トリエチルアミンおよびクロルギ酸イソ
ブチルエステルから製造。それに、アセトン13.5
mlおよびアセトニトリル13.5ml中の２−アミノエ
タノール577.2mgの溶液を滴加する。収量：586
mg、そのうち300mgを更に処理する。テトラヒド
ロピラニル保護基の離脱は例１と同様に行なう。
収量：油状物としての頭記化合物122mg。 IR（CHCl3）：3600，3350（広幅），2930，
1658，1515，968／cm 例 ４ （5E）−（16RS）−16−メチル−18，18，19，
19−テトラデヒドロ−6a−カルバプロスタグ
ランジン−I2−（２−ジエチルアミノエチル）−
アミド 例１と同様に、アセトン３ml中の（5E）−
（16RS）−16−メチル−18，18，19，19−テトラ
デヒドロ−6a−カルバプロスタグランジン−I2−
11，15−ビス−テトラヒドロピラノール−エーテ
ル316mg、トリエチルアミンおよびクロルギ酸イ
ソブチルエステルから製造。それに、アセトン
16.2ml／アセトニトリル10.8ml中の２−ジエチル
アミノエチルアミン695mlの溶液を滴加する。収
量：324mg、そのうち310mgを更に処理する。テト
ラヒドロピラニル保護基の離脱は例１と同様に行
なう。収量：油状物として頭記化合物168.4mg。 IR（CHCl3）：3600，3400（広幅），2963，
2925，1655，1602，970／cm 例 ５ （5E）−（16RS）−16−メチル−18，18，19，
19−テトラデヒドロ−6a−カルバプロスタグ
ランジン−I2−（２，３，４−トリヒドロキシ
−ブチル）−アミド 例１と同様に、（5E）−（16RS）−16−メチル−
18，18，19，19−テトラデヒドロ−6a−カルバ
プロスタグランジン−I2−11，15−ビス−テトラ
ヒドロピラニル−エーテルおよび２，３，４−ト
リヒドロキシブチル−アミンから製造。 IR（CHCl3）：3600，3380（広幅），2930，
1670，1585，970／cm 例 ６ （5E）−（16RS）−16−メチル−18，18，19，
19−テトラデヒドロ−6a−カルバプロスタグ
ランジン−I2−グルコサミド 例１と同様に、（5E）−（16RS）−16−メチル−
18，18，19，19−テトラデヒドロ−6a−カルバ
プロスタグランジン−I2−11，15−ビス−テトラ
ヒドロピラニルエーテルおよびグルコサミンから
製造。 IR（CHCl3）：3600，3400（広幅），2925，
1680，1585，965／cm 例 ７ （5E）−（16RS）−16−メチル−３−オキサ−
18，18，19，19−テトラデヒドロ−6a−カル
バプロスタグランジン−I2−（２，３−ジヒド
ロキシプロピル）−アミド 例１と同様に、（5E）−（16RS）−16−メチル−
３−オキサ−18，18，19，19−テトラデヒドロ−
6a−カルバプロスタグランジン−I2−11，15−ビ
ス−テトラヒドロピラニル−エーテルおよび１−
アミノ−２，３−ジヒドロキシプロパンから製
造。 IR（CHCl3）：3600，3400（広幅），2930，
1690，1580，960／cm 例 ８ （5E）−（16RS）−13，14−ジデヒドロ−16−
メチル−18，18，19，19−テトラデヒドロ−
6a−カルバプロスタグランジン−I2−（２，３
−ジヒドロキシプロピル）−アミド 例１と同様に、（5E）−（16RS）−13，14−ジデ
ヒドロ−16−メチル−18，18，19，19−テトラデ
ヒドロ−6a−カルバプロスタグランジン−I2−
11，15−ビス−テトラヒドロピラニルエーテルお
よび１−アミノ−２，３−ジヒドロキシプロパン
から製造。 例 ９ （5E）−18，18，19，19−テトラデヒドロ−
16，16−トリメチレン−6a−カルバプロスタ
グランジン−I2−（２，３−ジヒドロキシプロ
ピル）−アミド 例１と同様に、（5E）−18，18，19，19−テト
ラデヒドロ−16，16−トリメチレン−6a−カル
バプロスタグランジン−I2−11，15−ビス−テト
ラヒドロピラニルエーテルおよび１−アミノ−
２，３−ジヒドロキシプロパンから製造。 IR（CHCl3）：3600，3410（広幅），2930，
1690，1585，975／cm 例 10 （5E）−16，16−ジメチル−18，18，19，19−
テトラデヒドロ−6a−カルバプロスタグラン
ジン−I2−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−
アミド 例１と同様に、（5E）−16，16−ジメチル−18，
18，19，19−テトラデヒドロ−6a−カルバプロ
スタグランジン−I2−11，15−ビス−テトラヒド
ロピラニルエーテルおよび１−アミノ−２，３−
ジヒドロキシプロパンから製造。 IR（CHCl3）：3600，3400（広幅），2930，
1690，1580，965／cm 例 11 （5E）−（16RS）−16，20−ジメチル−18，18，
19，19−テトラデヒドロ−6a−カルバプロス
タグランジン−I2−（２，３−ジヒドロキシプ
ロピル）−アミド 例１と同様に、（5E）−（16RS）−16，20−ジメ
チル−18，18，19，19−テトラデヒドロ−6a−
カルバプロスタグランジン−I2−11，15−ビス−
テトラヒドロピラニルエーテルおよび１−アミノ
−２，３−ジヒドロキシプロパンから製造。 IR（CHCl3）：3600，3390（広幅），2925，
1680，1575，970／cm 例 12 （5E）−20−メチル−18，18，19，19−テトラ
デヒドロ−16，16−トリメチレン−6a−カル
バプロスタグランジン−I2−（２，３−ジヒド
ロキシプロピル）−アミド 例１と同様に、（5E）−20−メチル−18，18，
19，19−テトラデヒドロ−16，16−トリメチレン
−6a−カルバプロスタグランジン−I2−11，15−
ビス−テトラヒドロピラニルエーテルおよび１−
アミノ−２，３−ジヒドロキシプロパンから製
造。 IR（CHCl3）：3600，3410（広幅），2930，
1685，1570，965／cm 例 13 （5E）−13，14−ジデヒドロ−20−メチル−
18，18，19，19−テトラデヒドロ−16，16−ト
リメチレン−6a−カルバプロスタグランジン
−I2−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−アミ
ド 例１と同様に、（5E）−13，14−ジデヒドロ−
20−メチル−18，18，19，19−テトラデヒドロ−
16，16−トリメチレン−6a−カルバプロスタグ
ランジン−I2−11，15−ビス−テトラヒドロピラ
ニルエーテルおよび１−アミノ−２，３−ジヒド
ロキシプロパンから製造。 IR（CHCl3）：3600，3410（広幅），2920，
1680，1585，975／cm 例 14 （5E）−（16RS）−16，19−ジメチル−18，19
−ジデヒドロ−6a−カルバプロスタグランジ
ン−I2−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−ア
ミド 例１と同様に、（5E）−（16RS）−16，19−ジメ
チル−18，19−ジデヒドロ−6a−カルバプロス
タグランジン−I2−11，15−ビス−テトラヒドロ
ピラニルエーテルおよび１−アミノ−２，３−ジ
ヒドロキシプロパンから製造。 IR（CHCl3）：3600，3390（広幅），2915，
1690，1580，965／cm 例 15 （5E）−（16RS）−16−メチル−18，18，19，
19−テトラデヒドロ−6a−カルバプロスタグ
ランジン−I2−モルホリド 例１と同様に、（5E）−（16RS）−16−メチル−
18，18，19，19−テトラデヒドロ−6a−カルバ
プロスタグランジン−I2−11，15−ビス−テトラ
ヒドロピラニルエーテル265mgおよびモルホリン
365ｇから製造。収量：282mg（理論値の94.3％）、
そのうち241mgを更に処理する。テトラヒドロキ
シピラニル保護基の離脱は例１と同様に行なう。
収量：油状物として頭記化合物130mg（理論値の
75.1％） IR（CHCl3）：3600，3420（広幅），2920，
2860，1630，968／cm

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 式： 〔式中R1は基NHR4（R4はＨ，−（CH2）ｎ−R8
    または直鎖状または分枝鎖状の、１〜10の炭素原
    子を有するアルキル基、３〜10の炭素原子を有す
    るシクロアルキル基、アリール基または２〜８炭
    素原子を有する低級モノ−またはポリヒドロキシ
    アルキル基である）または基NR5R6（R5およびR6
    はそれぞれ２〜８の炭素原子を有する直鎖状また
    は分枝鎖状の低級モノ−またはポリヒドロキシア
    ルキル基であるかまたはR5およびR6はＮと一緒
    になつて、なお別のヘテロ原子を含有しかつ置換
    されていてもよい５員または６員の複素環である
    か、またはR5は１〜10の炭素原子を有するアル
    キル基、３〜10の炭素原子を有するシクロアルキ
    ル基でありかつR6が１〜10の炭素原子を有する
    直鎖状または分枝鎖状アルキル基、３〜10の炭素
    原子を有するシクロアルキル基、アリール基また
    は２〜８の炭素原子を有する低級モノ−またはポ
    リヒドロキシアルキル基である）を表わし、ｎは
    １〜４であり、R8は基−CONH2または−Ｎ（C1
    −C4アルキル）2を表わし、R2は遊離または官能
    的に変えられたヒドロキシ基を表わし、R3はア
    ルキル基、シクロアルキル基または場合により 置換されたアリール基またはヘテロ環状基を表
    わし、 Ｘは酸素原子または基−CH2−を表わし、 Ａは−CH2−CH2−、トランス−CH＝CH−ま
    たは−Ｃ≡Ｃ−基を表わし、 Ｗは遊離または官能的に変えられたヒドロキシ
    メチレン基または遊離または官能的に変えられた
    【式】（但しOH−基はα位またはβ位に あつてもよい）を表わし、Ｄは
    【式】１〜５の炭素原子を有する 直鎖状飽和アルキレン基、場合によりフツ素原子
    により置換されていてもよい、２〜５の炭素原子
    を有する分枝鎖状の飽和アルキレン基または直鎖
    状または分枝鎖状の不飽和アルキレン基を表わ
    し、 Ｅは直接結合−Ｃ≡Ｃ−基または−CR7＝CR8
    −基 （但しR7およびR8は水素原子または１〜５の
    炭素原子を有するアルキル基を表わす）を表わ
    す〕 で示されるカルバサイクリンアミド。 ２ （5E）−（16RS）−16−メチル−18，18，19，
    19−テトラデヒドロ−6a−カルバプロスタグラ
    ンジン−I2−（２，３−ジヒドロキシ−プロピル）
    −アミドである、特許請求の範囲第１項記載のカ
    ルバサイクリンアミド。 ３ （5E）−（16RS）−16−メチル−18，18，19，
    19−テトラデヒドロ−6a−カルバプロスタグラ
    ンジン−I2−アミドである、特許請求の範囲第１
    項記載のカルバサイクリンアミド。 ４ （5E）−（16RS）−16−メチル−18，18，19，
    19−テトラデヒドロ−6a−カルバプロスタグラ
    ンジン−I2−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド
    である、特許請求の範囲第１項記載のカルバサイ
    クリンアミド。 ５ （5E）−（16RS）−16−メチル−18，18，19，
    19−テトラデヒドロ−6a−カルバプロスタグラ
    ンジン−I2−（２−ジエチルアミノエチル）−アミ
    ドである、特許請求の範囲第１項記載のカルバサ
    イクリンアミド。 ６ （5E）−（16RS）−16−メチル−18，18，19，
    19−テトラデヒドロ−6a−カルバプロスタグラ
    ンジン−I2−（２，３，４−トリヒドロキシ−ブ
    チル）−アミドである、特許請求の範囲第１項記
    載のカルバサイクリンアミド。 ７ （5E）−（16RS）−16−メチル−18，18，19，
    19−テトラデヒドロ−6a−カルバプロスタグラ
    ンジン−I2−グルコースアミドである、特許請求
    の範囲第１項記載のカルバサイクリンアミド。 ８ （5E）−（16RS）−16−メチル−３−オキサ
    −18，18，19，19−テトラデヒドロ−6a−カル
    バプロスタグランジン−I2−（２，３−ジヒドロ
    キシプロピル）−アミドである、特許請求の範囲
    第１項記載のカルバサイクリンアミド。 ９ （5E）−（16RS）−13，14−ジデヒドロ−16
    −メチル−18，18，19，19−テトラデヒドロ−
    6a−カルバプロスタグランジン−I2−（２，３−
    ジヒドロキシプロピル）−アミドである、特許請
    求の範囲第１項記載のカルバサイクリンアミド。 １０ （5E）−18，18，19，19−テトラデヒドロ
    −16，16−トリメチレン−6a−カルバプロスタ
    グランジン−I2−（２，３−ジヒドロキシプロピ
    ル）−アミドである、特許請求の範囲第１項記載
    のカルバサイクリンアミド。 １１ （5E）−16，16−ジメチル−18，18，19，
    19−テトラデヒドロ−6a−カルバプロスタグラ
    ンジン−I2−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−
    アミドである、特許請求の範囲第１項記載のカル
    バサイクリンアミド。 １２ （5E）−（16RS）−16，20−ジメチル−18，
    18，19，19−テトラデヒドロ−6a−カルバプロ
    スタグランジン−I2−（２，３−ジヒドロキシプ
    ロピル）−アミドである、特許請求の範囲第１項
    記載のカルバサイクリンアミド。 １３ （5E）−20−メチル−18，18，19，19−テ
    トラデヒドロ−16，16−トリメチレン−6a−カ
    ルバプロスタグランジン−I2−（２，３−ジヒド
    ロキシプロピル）−アミドである、特許請求の範
    囲第１項記載のカルバサイクリンアミド。 １４ （5E）−13，14−ジデヒドロ−20−メチル
    −18，18，19，19−テトラデヒドロ−16，16−ト
    リメチレン−6a−カルバプロスタグランジン−I2
    −（２，３−ジヒドロキシプロピル）−アミドであ
    る、特許請求の範囲第１項記載のカルバサイクリ
    ンアミド。 １５ （5E）−（16RS）−16，19−ジメチル−18，
    19−ジデヒドロ−6a−カルバプロスタグランジ
    ン−I2−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−アミ
    ドである、特許請求の範囲第１項記載のカルバサ
    イクリンアミドである、特許請求の範囲第１項記
    載のカルバサイクリンアミド。 １６ （5E）−（16RS）−16−メチル−18，18，
    19，19−テトラデヒドロ−6a−カルバプロスタ
    グランジン−I2−モルホリドであ、特許請求の範
    囲第１項記載のカルバサイクリンアミド。 １７ 式： 〔式中R1は基NHR4（R4はＨ，−（CH2）ｎ−R8
    または直鎖状または分枝鎖状の、１〜10の炭素原
    子を有するアルキル基、３〜10の炭素原子を有す
    るシクロアルキル基、アリール基または２〜８炭
    素原子を有する低級モノ−またはポリヒドロキシ
    アルキル基である）または基NR5R6（R5およびR6
    はそれぞれ２〜８の炭素原子を有する直鎖状また
    は分枝鎖状の低級モノ−またはポリヒドロキシア
    ルキル基であるかまたはR5およびR6はＮと一緒
    になつて、なお別のヘテロ原子を含有しかつ置換
    されていてもよい５員または６員の複素環である
    か、またはR5は１〜10の炭素原子を有するアル
    キル基、３〜10の炭素原子を有するシクロアルキ
    ル基でありかつR6が１〜10の炭素原子を有する
    直鎖状または分枝鎖状アルキル基、３〜10の炭素
    原子を有するシクロアルキル基、アリール基また
    は２〜８の炭素原子を有する低級モノ−またはポ
    リヒドロキシアルキル基である）を表わし、ｎは
    １〜４であり、R8は基−CONH2または−Ｎ（C1
    −C4アルキル）2を表わし、R2は遊離または官能
    的に変えられたヒドロキシ基を表わし、R3はア
    ルキル基、シクロアルキル基または場合により 置換されたアリール基またはヘテロ環状基を表
    わし、 Ｘは酸素原子または基−CH2−を表わし、 Ａは−CH2−CH2−、トランス−CH＝CH−ま
    たは−Ｃ≡Ｃ−基を表わし、 Ｗは遊離または官能的に変えられたヒドロキシ
    メチレン基または遊離または官能的に変えられた
    【式】（但しOH−基はα位またはβ位に あつてもよい）を表わし、Ｄは
    【式】１〜５の炭素原子を有する 直鎖状飽和アルキレン基、場合によりフツ素原子
    により置換されていてもよい、２〜５の炭素原子
    を、有する分枝鎖状の飽和アルキレン基または直
    鎖状または分枝鎖状の不飽和アルキレン基を表わ
    し、 Ｅは直接結合、−Ｃ≡Ｃ−基または−CR7＝
    CR8−基、（但しR7およびR8は水素原子または１
    〜５の炭素原子を有するアルキル基を表わす）を
    表わす〕 で示されるカルバサイクリンアミドの製造法にお
    いて、式： 〔式中R2，R3，Ｘ，Ａ，Ｗ，ＤおよびＥは上
    述のものを表わす〕で示される化合物を、場合に
    より存在するヒドロキシ基を保護した後、式： 〔式中R4，R5およびR6は上述のものを表わす〕
    で示されるアミンと、あらかじめ第３アミンの存
    在でクロルギ酸イソブチルエステルと反応させた
    後に反応させ、場合により引続き保護されたヒド
    ロキシ基を遊離させかつ遊離ヒドロキシ基をエス
    テル化またはエーテル化し、異性体に分離する事
    を特徴とするカルバサイクリンアミドの製造法。 １８ 式： 〔式中R1は基NHR4（R4はＨ，−（CH2）ｎ−R8
    または直鎖状または分枝鎖状の、１〜10の炭素原
    子を有するアルキル基、３〜10の炭素原子を有す
    るシクロアルキル基、アリール基または２〜８炭
    素原子を有する低級モノ−またはポリヒドロキシ
    アルキル基である）または基NR5R6（R5およびR6
    はそれぞれ２〜８の炭素原子を有する直鎖状また
    は分枝鎖状の低級モノ−またはポリヒドロキシア
    ルキル基であるかまたはR5およびR6はＮと一緒
    になつて、なお別のヘテロ原子を含有しかつ置換
    されていてもよい５員または６員の複素環である
    かまたはR5は１〜10の炭素原子を有するアルキ
    ル基、３〜10の炭素原子を有するシクロアルキル
    基でありかつR6が１〜10の炭素原子を有する直
    鎖状または分枝鎖状アルキル基、３〜10の炭素原
    子を有するシクロアルキル基、アリール基または
    ２〜８の炭素原子を有する低級モノ−またはポリ
    ヒドロキシアルキル基である）を表わし、ｎは１
    〜４であり、 R8は基−CONH2または−Ｎ（C1−C4アルキル）
    2を表わし、R2は遊離または官能的に変えられた
    ヒドロキシ基を表わし、R3はアルキル基、シク
    ロアルキル基または場合により 置換されたアリール基またはヘテロ環状基を表
    わし、 Ｘは酸素原子または基−CH2−を表わし、 Ａは−CH2−CH2−、トランス−CH＝CH−ま
    たは −Ｃ≡Ｃ−基を表わし、 Ｗは遊離または官能的に変えられたヒドロキシ
    メチレン基または遊離または官能的に変えられた
    【式】（但し、OH−基はα位またはβ位 にあつてもよい）を表わし、Ｄは
    【式】１〜５の炭素原子を有する 直鎖状飽和アルキレン基、場合によりフツ素原子
    により置換されていてもよい、２〜５の炭素原子
    を有する分枝鎖状の飽和アルキレン基または直鎖
    状または分枝鎖状の不飽和アルキレン基を表わ
    し、 Ｅは直接結合、−Ｃ≡Ｃ−基または−CR7＝
    CR8−基、（但しR7およびR8は水素原子または１
    〜５の炭素原子を有するアルキル基を表わす）を
    表わす〕 で示されるカルバサイクリンアミド１種または数
    種と常用の助剤および賦形剤からなる、血圧降
    下、気管支拡張および血小板凝固阻止作用を有す
    る医薬品。
JP58118396A 1982-07-02 1983-07-01 新規カルバサイクリンアミド、その製法およびこれを含有する血圧降下、気管支拡張および血小板凝固阻止作用を有する医薬品 Granted JPS5921655A (ja)

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