JPH0339512B2

JPH0339512B2 -

Info

Publication number: JPH0339512B2
Application number: JP60177463A
Authority: JP
Inventors: Kooren Shunaa Rodonii
Original assignee: Pfizer Inc
Current assignee: Pfizer Inc
Priority date: 1984-08-14
Filing date: 1985-08-12
Publication date: 1991-06-14
Also published as: IN166581B; FI82695B; US4656169A; DK366685D0; FI82695C; NO861425L; ES8704495A1; DK366685A; IE58123B1; IE851991L; EP0173497B1; FI861544A0; ES551963A0; JPS6147486A; PH22910A; ES8801831A1; NO164101C; YU129085A; IL76076A0; YU44894B

Description

【発明の詳細な説明】

産業上の利用分野本発明は新規の生物活性四環式スピロ−ヒダン
トイ誘導体、それらの製法および新規化合物を含
んだ医薬組成物に関する。本発明の新規化合物はアルド−スリダクターゼ
の強力な阻害剤であり、糖尿病の併発症の処置に
有用である。従つて、本発明は慢性糖尿病併発症
の処置のための方法にも関連する。従来の技術過去において、新規のより効果的な経口抗糖尿
病剤を得ようという種々の試みがなされた。一般
にこれらの努力は新規有機化合物、特にスルホニ
ル尿素、の合成や経口投与した時に血糖値を実質
的に低下させるそれら化合物の能力決定を包含す
る。しかし、糖尿病性白内障、神経症、網膜症の
ような糖尿病の慢性併発症を防止したり緩和する
有機化合物の効果についてはあまり知られていな
い。米国特許第3821383号はこれらの状態の処置
に有効である１，３−ジオキソ−1H−ベンズ
〔ｄ，ｅ〕−イソキノリン−２（3H）−酢酸やその
誘導体のようなアルド−スリダクターゼ阻害剤を
開示している。このアルドースリダクターゼ阻害
剤は人間や動物において、クルコースやガラクト
ースのようなアルドースのソルビトールやガラク
チトールのようなポリオールへの還元を調節する
ことに主たる責を果たす酵素アルドースリダクタ
ーゼの活性を阻害することによつて作用する。こ
の方法では、ガラクトース血症患者の水晶体への
ガラクチトールおよび糖尿病患者の水晶体、末梢
神経索、腎臓へのソルビトールの好ましくない蓄
積を防止または軽減する。目の水晶体中における
ポリオールの存在が白内障形成を水晶体に澄明さ
の損失を伴なつて引き起こすことが知られている
ので、このような化合物は視覚的併発症を含むた
め慢性糖尿病併発症を抑制するためのアルドース
リダクターゼ阻害剤としての治療上の価値は大き
い。米国特許第4130714号は糖尿病患者に生ずる慢
性併発症の制御のためにアルドースリダクターゼ
阻害剤として治療に用いる場合、右旋性スピロ−
ヒダントイン化合物が特に有用であることを開示
している。前記化合物は式：の不斉スピロ−ヒダントインやそれらの医薬に適
した陽イオンとの塩基塩（式中Ｙは酸化か硫黄で
ある）の右旋性型である。米国特許第4130714号
中に開示された代表的な化合物はｄ−６−フルオ
ロースピロ−〔クロマン−４，4′−イミダゾリジ
ン〕−2′，5′−ジオンとｄ−6′−フルオロースピロ
−〔イミダゾリジン−４，4′−チオクロマン〕−
２，５−ジオンである。これら２種類の化合物は
両種とも極めて高水準になつている糖尿病患者の
座骨神経や水晶体中のソルビトールのレベルやガ
ラクトース血症患者の水晶体中のガラクチトール
のレベルを同様に効果的に低下させるのに加え
て、それらのアルドースリダクターゼ阻害活性に
関しても極めて強力である。米国特許第4193996号も慢性糖尿病併発生を防
止したり軽減するための治療薬として有効なアル
ドースリダクターゼ阻害剤であるスピロ−キノロ
ンヒダントインを開示している。前記ヒダントイ
ン化合物は式：（式中ｎは１または２で、Ｒ、R₃およびR₄はそ
れぞれ水素で、R₁とR₂はそれぞれ水素、塩素、
臭素、フツ素、炭素数１〜３のアルキルおよび炭
素数１〜３のアルコキシから成る群より選択され
たものである）およびそれらの医薬として適した
付加塩である。米国特許第4235911号は糖尿病患者に生ずる慢
性併発症の制御のためにアルドースリダクターゼ
阻害剤として治療に用いる場合、テトラヒドロキ
ノリンスピロ−ヒダントイン化合物も有効である
ことを開示している。これらの化合物は式：

【式】および

【式】（式中Ｘは水素でX¹は水素、低級アルコキシ、
フツ素、塩素、臭素またはフエニルであり；Ｘと
X¹が別々の場合はそれぞれ低級アルコキシ、塩
素またはフエニルで、一緒の場合は−OCH₂−
（CH₂）_oＯ−（ｎは０または１である）であり、Ｒ
は水素または低級アルキルである、ただしX¹が
水素の場合Ｒは常に水素以外のものである）およ
びそれらの医薬として適した酸付加塩である。発明が解決しようとする問題点新規四環式スピロ−ヒダントイン誘導体はアル
ドースリダクターゼの極めて強力な阻害剤であり
糖尿病併発症処置に有用であることは今や知られ
ている。本発明により一般式：の生物活性四環式スピロヒダントイン誘導体およ
びそれらの医薬として適した酸付加塩を供給す
る；（式中Ｘは塩素であり、Ｒは水素、（C₁〜C₉）ア
ルキル、ベンジル、ピリジル、CH₃SCH₂CH₂−、
FCH₂−、−COOC₂H₅、−CONH₂、−CONH
（CH₂）₂OH、−CONHシクロヘキシル、−CONH
−ｎBu、−CONH（CH₂）₃N（CH₃）₂、−CON
（C₂H₅）₂、

【式】

【式】フエニル、またはフツ素置換フエニルである）特に好適な化合物はＸが塩素である式（）の
化合物である。本発明は医薬として適した担体と医薬的有効量
の式（）の化合物との混合物より成る糖尿病併
発症の処置のための医薬組成物をも提供する。本発明は更に宿主への医薬的有効量の式（）
の化合物の投与を特徴とする糖尿病併発症の処置
方法を提供する。問題を解決するための手段本発明による特に好適な化合物は9′−クロロ−
5′，6′−ジヒドロ−2′−フエニル−スピロ−〔イミ
ダゾリジン−５，7′−7′H−ピリド−（１，２，３
−デ）キノキサリン〕−２，3′，4′−トリオン、
すなわち、Ｒがフエニルである式（）の化合物
である。本発明で提供される化合物の好適な群はＸが塩
素でＲが天然アミノ酸（特に９種の必須アミノ
酸）の側鎖から誘導されたものである。これらの
化合物はＲが次に示すような必須アミノ酸の側鎖
を表わす一般式R.CH（NH₂）COOHで表わされ
る：

【表】上記化合物のうち最初の３種はＲが（C₁〜C₉）
アルキルである好適な化合物種に属し、この種類
の範囲に入る他の好適な化合物はＲがメチル、エ
チル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ヘキシルまた
はヘプチルである化合物である。本発明の化合物のうちＲ基が他の天然アミノ酸
の側鎖から成る誘導体は次に示す非必須アミノ酸
である：ＲグリシンＨ本発明による他の好適な化合物はＲが４−ピリ
ジル、３−ピリジル、エトキシカルボニルまたは
フルオロメチルである式（）の化合物である。他に好適な化合物群としてはＲが−CONR¹R²
（式中R¹とR²は両方とも水素またはエチル、ある
いはR¹が水素でR²がｎ−ブチル、シクロヘキシ
ル、ジメチルアミノプロピルまたは２−ヒドロキ
シエチルであるか、またはR¹とR²がともにピロ
リジノやモルホリン環の窒素原子に結合してい
る）である式（）の化合物が挙げられる。Ｒが式−CONR¹R²のカルボキシアミド基以外
の式（）の化合物は式：（式中Ｘは塩素である）のアミン中間体を式：（式中Ｒは−CONR¹R²以外の上で定義されたも
ので、Ｍは水素、（C₁〜C₄）アルキルまたはアル
カリ金属である）のα−ケト酸、エステルまたは
塩と酸触媒の存在下反応させることを特徴とする
方法で製造しうる。好適なエステルはエチルエス
テルであり、好適なアルカリ金属塩はナトリウム
塩である。Ｒが式−CONR¹R²（式中R¹とR²は上で定義さ
れたものである）のカルボキシアミドである式
（）の化合物はＲがエトキシカルボニルである
式（）の化合物、すなわち式：（式中Ｘは上で定義されたものである）の化合物
を式HNR¹R²（式中R¹とR²は上で定義されたもの
である）の適当なアミンと反応させることを特徴
とする方法で製造しうる。上記の式（）のアミン中間体は米国特許第
4235911号に記述された製造法で、ヒダントイン
出発化合物から一連の工程で製造しうる。前記出
発化合物からＲが−CONR¹R²以外の基である式
（）の化合物への金工程を次の反応機構Ａで示
す。反応機構Ａに示した手順において、式（）の
出発ヒダントイン化合物は米国特許第4235911号
に記述された方法で製造される6′−クロロ−1′，
2′，3′，4′−テトラヒドロ−スピロ（イミダゾリ
ジン−５，4′−キノリン）２，４−ジオンであ
る。手順の第一工程では、式（）の出発化合物を
濃硝酸と反応させて式（）の8′−ニトロ誘導体
を形成した。次いで式（）の化合物をハイドロサルフアイ
トナトリウム（Na₂S₂O₄）存在下、濃アンモニア
水と反応させて式（）の8′−アミノ誘導体を製
造する。次に本発明の方法に従つて、式（）の中間体
を酸触媒の存在下、式（）の（Ｒ−置換）−α
−ケト酸、エステルまたは塩と反応させて式
（）の目的の生成物を形成する。酸触媒に用い
る好適な酸は濃塩酸であり、反応機構に示したよ
うにエタノールとともに用いるのが好ましい。そ
の他の好適な酸としては酢酸があり、この酸は式
（）の中間体がナトリウム塩の形態の場合に特
に適している。Ｒが−CONR¹R²でＸが塩素である式（）の
化合物を次の反応機構Ｂに示す方法で製造する：反応機構Ｂに示した手順において、式（）の
9′−クロロ−5′，6′−ジヒドロ−スプロ〔イミダ
ゾリジン−５，7′−7′H−ピリド（１，２，３−
デ）キノキサリン〕−２，3′，４−トリオン−
2′−カルボン酸エチルエステル、言い換えると
9′−クロロ−5′，6′−ジヒドロ−2′−エトキシカ
ルボニル−スピロ〔イミダゾリジン−５，7′−
7′H−ピリド（１，２，３−デ）キノキサリン〕
−２，3′，４−トリオンをR¹とR²が上で定義さ
れたものである式HNR¹R²の適当なアミンと反
応させ、式（）の目的のカルボキシアミドを製
造する。式（）の化合物の医薬として適した酸付加塩
は従来の方法により容易に製造しうる。これらの
酸付加塩は塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨー化水素酸
塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、酸性リン酸
塩、酢酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、フマール酸
塩、クエン酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、酒
石酸水素塩、コハク酸塩、グルコン酸塩、サツカ
リン酸塩、メタンスルホン酸塩のように医薬とし
て適した陰イオンを有する非毒性酸付加塩を形成
する適当な鉱酸または有機酸とその化合物の塩基
性型との反応により製造しうる。例えば、塩の形
成工程は水性溶媒またはメタノールやエタノール
のような適当な有機溶媒中で実質的に等モル量の
適当な塩を用いることにより実施しうる。注意深
く溶媒を留去すると、固体の塩が容易に得られ
る。本発明の新規ヒダントイン誘導体が不斉中心を
包み、従つて光学異性を示すであろうと考えられ
る。もし希望するならば、前記した方法で形成さ
れたラセミ体のスピロ−ヒダントインを従来の分
割方法を適用してｄ−とｌ−異性体に分割しう
る。例えば、一方の異性体とシンコニジン、ブル
シンまたはｌ−アンフエタミンのような物質との
付加体を形成でき、この付加体を水性酸で加水分
解すると遊離異性体が得られる。他方の異性体は
上述の付加体を除いた後の母液から回収されう
る。作用式（）の新規四環式スピロ−ヒダントイン誘
導体はアルドースリダターゼ阻害剤として有用で
あり、白内障、網膜症および神経症のような糖尿
病の慢性併発症の処置において治療の価値が高
い。ここで用いるように、処置とはこのような状
態の防止や軽減を含めた意味がある。化合物は経
口、非経口および局所的などの種々の従来の投与
経路で処置を必要とする患者に投与しうる。一般
に、これらの化合物は１日当り処置される患者の
体重当り約１〜250mg／Kgの投与量で投与しうる。
しかし処置される患者の状態によつて投与量の変
化は必然的に生ずるであろうし、投与に対する個
人の感受性で少なくとも個々の患者への適切な投
与が決まるであろう。化合物は単一または多重投与のいずれかで単独
でまたは医薬として適した担体との配合で投与さ
れうる。好適な医薬用担体としては不活性固体希
釈剤、充填剤、殺菌水溶液および種々の有機溶媒
が挙げられる。式（）の新規化合物と医薬とし
て適した担体を配合して形成した医薬組成物は錠
剤、粉末、舐剤、シロツプまたは注射用溶液のよ
うな種々の形態で容易に投与される。もし希望す
るならば、これらの医薬組成物は香料、結合剤ま
たは賦形剤のような付加成分を含みうる。経口投
与の目的ではクエン酸ナトリウム、炭酸カルシウ
ムおよびリン酸カルシウムのような種々の賦形剤
を包含した錠剤はでんぶん、アルギン酸および珪
酸複合体のような種々の分散剤の他に、ポリビニ
ルピロリドン、シヨ糖、ゼラチンおよびアラビア
ゴムのような結合剤と一緒に用いられうる。加え
て、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナ
トリウムおよびタルクのような潤滑剤もしばしば
錠剤化の目的に有効である。同様の型式の固体組
成物も軟および硬ゼラチンカプセル中の充填剤と
して用いられる。好適な物質としては乳糖やミル
クシユガーおよび高分子量のポリエチレングリコ
ールが挙げられる。経口投与用に水性懸濁液また
はエリキシル剤が望ましい場合には、必須の活性
成分を水、エタノール、プロピレングリコール、
グリセリンまたはそれらの配合液のような希釈剤
とともに、種々の甘味剤または香料、着色剤また
は染料および必要ならば乳濁剤または懸濁剤と配
合する。非経口投与用には、水溶性塩の殺菌水溶液と同
様に、式（）の化合物のゴマ油または落花生油
またはプロピレングリコール水溶液の溶液が用い
られる。この水溶液は緩衝化するのが好ましく、
もし必要ならば、液体稀釈剤を最初に充分量の塩
水またはグルコースで等張にしておく。これらの
水溶液は特に静脈内、筋肉内、皮下および腹腔内
投与に好適である。これに関連して、使用される
殺菌水は当業者に既知の標準的技法で容易に入手
できる。加えて、適当な眼科用溶液を目に滴下す
るという使用により四環式スピロヒダントイン誘
導体を局所的に投与すことも可能である。慢性糖尿病併発症の制御剤としての本発明の化
合物の活性は多数の標準的な生物学的または薬学
的試験で決定されうる。適した試験としては(1)単
離したアルドースリダクターゼの酵素活性を阻害
する活性の測定；(2)急性のストレプトゾトシン処
理（すなわち糖尿病の）ラツトの座骨神経内のソ
ルビトール蓄積を阻害する活性の測定；(3)慢性の
ストレプトゾトシン誘導糖尿病ラツトの座骨神経
および水晶体内に既に上昇したソルビトールのレ
ベルを下降させる活性の測定；(4)急性のガラクト
ース血症ラツトの水晶体内のガラクチトール形成
を防止、阻害する活性の測定；および(5)慢性のガ
ラクトース血症ラツトにおける白内障形成を遅ら
せたり水晶体の不透明度を低下させる活性の測定
が挙げられる。実施例１ないし26で得た化合物を上記(2)の方法
により試験した結果は下表のとおりである。

【表】実施例次の実施例は本発明による好適な化合物の製造
を例証する。実施例１ (a) 6′−クロロ−8′−ニトロ−1′，2′，3′，4′
−テ
トラヒドロ−スピロ〔イミダゾリジン−５，
4′−キノリン〕−２，４−ジオン（式）の製
造米国特許第4235911号の記述に従つて合成し
た6′−クロロ−1′，2′，3′，4′−テトラヒドロ−
スピロ（イミダゾリジン）−２，４−ジオン
（式）5.00ｇ（0.0199mol）を７℃（液内で測
定）に冷却した濃硝酸500mlに添加した。１分
後、反応混合物を４の氷水に注ぎ込み、酢酸
エチル（２×１）で抽出した。有機層を一緒
にし、１の水で洗浄し、硫酸マグネシウムで
乾燥し、過して濃縮すると黄色固体が得られ
た。この固体をエーテル／ヘキサン（１／３）
中でスラリーにし、過して真空下で乾燥する
と表題の生成物が5.8ｇ（98％）得られた。m.
p.271℃（分解）。 (b) 8′−アミノ−6′−クロロ−1′，2′，3′，4′
−テ
トラヒドロ−スピロ〔イミダゾリジン−５，
4′−キノリン〕−２，４−ジオン（式）の製
造工程(a)で合成した式（）の8′−ニトロ誘導
体7.0ｇ（0.024mol）を水（80ml）の濃アンモ
ニア水（40ml）の混合液中で懸濁し、90℃に加
熱してハイドロサルフアイトナトリウム
（Na₂S₂O₄）18.15ｇ（0.113mol）を２分ごとに
２ｇずつ添加して反応させた。 30分後、反応混合物を冷却し、真空下半分の
容積に濃縮し、1N塩酸でPH７に調整した。生
じた固体粒子を過し、水洗し、真空下60℃で
一晩乾燥すると表題の生成物が3.92ｇ（61％）
得られた、m.p.250〜253℃（分解）。 (c) 9′−クロロ−5′，6′−ジヒドロ−2′−フエニ
ル−スピロ〔イミダゾリジン−５，7′−7′H−
ピリド（１，２，３−デ）キノキサリン〕−２，
3′，４−トリオン（式）の製造工程(b)で合成した式（）の8′−アミノ誘導
体0.19ｇ（0.71ｍmol）をエタノール（６ml）
中に式（）のフエニル−グリオキシル酸0.15
ｇ（1.0ｍmol）と濃塩酸1.50ml（18ｍmol）か
ら成る溶液に添加し、混合物を室温で１時間撹
拌した。生じた沈澱を過し、エタノールとエーテル
で洗浄し、風乾すると表題の生成物が192.0mg
（71％）得られた、mp.285.5〜289.0℃。元素分析： C₁₉H₁₃O₃N₄Cl（5H₂O）の計算値：
Ｃ，58.54；Ｈ，3.6；Ｎ，14.37％実測値：Ｃ，58.55；Ｈ，3.71；Ｎ，14.34％実施例２ (a) ４−フルオロフエニルグリオキシル酸（式
）の製造米国特許第4367234号の記述に従つて合成し
た５−（４−フルオロフエニル）オキサゾリジ
ン−２，３−ジオン2.01ｇ（10.29ｍmol）を
6NNaOH（1.0ml）を含んだ無水エタノール
（12ml）中で２時間還流して加水分解した。反
応混合物を濃縮して白色粉末とし、酢酸エチル
と水との間で分配した。水層を1N塩酸で酸性
にし、酢酸エチル（２×20ml）で抽出した。後
者の有機層を一緒にし、塩水（30ml）で洗浄
し、乾燥（MgSO₄）し、過して、真空下で
濃縮すると白色固体が1.70ｇ（97％）得られ
た、m.p.124〜125℃。ｐ−フルオロマンデル酸
を無水エタノール（20ml）中、濃硫酸（１ml）
を触媒として、40℃、18時間でエステル化し
た。この反応混合物を重炭酸ナトリウムで中和
し、酢酸エチル（150ml）で抽出し、真空下留
去すると細かい白色粉末が得られた、m.p.44〜
47℃。このエチルｐ−フルオロマンデレイト
1.00ｇ（5.046ｍmol）を水（１ml）中で撹拌
し、水酸化ナトリウム（220mg）の水（１ml）
に溶した溶液を添加した。この混合物が均質に
なつた後、０℃に冷却し、細かく砕いた過マン
ガン酸カリウム550mg（3.48ｍmol）を添加し
た。1.5時間後、紫色の懸濁液をセライト
（Celite）で過し、過したかたまりを25ml
の水で洗浄した。水層を一緒にし、1N塩酸で
酸性にすると細かい白色結晶体が沈澱した。
0.71ｇ（89％）m.p.67℃。４−フルオロフエニ
ルグリオキシル酸のこの試料は約10％のｐ−フ
ルオロマンデル酸が混入しているが、更に精製
することを無しに使用した。（より最適の製造
手順はエステル化工程を削除したものである）。 (b) 9′−クロロ−5′，6′−ジヒドロ−2′−（４−
フ
ルオロフエニル）−スピロ〔イミダゾリン−５，
7′−7′H−ピリド（１，2′，３−デ）キノキサ
リン〕−２，3′，４−トリオン（式）の製造式（）の8′−アミノ誘導体266.3mg（0.998
ｍmol）の濃塩酸0.5ml（6.0ｍmol）を含んだ
エタノール（5.01ml）に添加すると少量の黄褐
色の不溶性固体を含だ褐色溶液が生じた。不溶
性を過で除去し、澄明な溶液に上記の工程(a)
で合成した４−フルオロフエニルグリオキシル
酸257.7mg（1.533ｍmol）を撹拌しながら添加
した。 15分間撹拌後、淡黄色固体が形成された。こ
の固体を過し、エタノールとエーテルで洗浄
すると表題の生成物が294.0mg（74％）得られ
た、m.p.300℃。元素分析 C₁₉H₁₂O₃N₄ClFの計算値：
Ｃ，57.22；Ｈ，3.03；Ｎ，14.05％実測値：Ｃ，57.05；Ｈ，3.32；Ｎ，13.88％実施例３〜６式（）の8′−アミノ誘導体から出発し、次い
で表１に示すような適当なα−ケト酸（出所を示
した）、酸触媒および反応時間を用いて実施例１
(c)の手順を行ない、式（）の化合物を製造し
た：

【表】実施例３〜６のそれぞれの生成物は次の通りで
ある。実施例３ 9′−クロロ−5′，6′−ジヒドロ−2′−エチル−
スピロ〔イミダゾリジン−５，7′−7′H−ピリド
（１，２，３−デ）キノキサリン〕２，3′，４−
トリオン。実施例４ 9′−クロロ−5′，6′−ジヒドロ−2′−イソブチ
ル−スピロ〔イミダゾリジン−５，7′−7′H−ピ
リド（１，２，３−デ）キノキサリン〕２，3′，
４−トリオン。実施例５ 9′−クロロ−5′−6′−ジヒドロ−2′−ヘキシル
−スピロ〔イミダゾリジン−５，7′−7′H−ピリ
ド（１，２，３−デ）キノキサリン〕２，3′，４
−トリオン。実施例６ 9′−クロロ−5′，6′−ジヒドロ−2′−ヘプチル
−スピロ〔イミダゾリジン−５，7′−7′H−ピリ
ド（１，２，３−デ）キノキサリン〕２，3′，４
−トリオン。実施例７式（）の8′−アミノ誘導体100mg（0.37ｍ
mol）、ブチルグリオキシレイト〔プフアルテイ
アンドバウエル（Pfalty and Bauer）社〕
60.0mg（0.46ｍmol）、濃塩酸1.0ml（12ｍmol）お
よびエタノール3.0mlを一緒に室温で１時間撹拌
した。生じた黄色固体を過し、エタノールとエーテ
ールで洗浄し、真空下120℃で乾燥すると生成物
9′−クロロ−5′，6′−ジヒドロ−スピロ〔イミダ
ゾリジン−５，7′−7′H−ピリド（１，２，３−
デ）キノキサリン〕−２，3′，４−トリオン（式
Ｉ；Ｒ＝Ｈ）が50.54mg（49％）得られた；m.p.
＞300℃。実施例８〜12 式（）の8′−アミノ誘導体から出発し、次い
で表２に示すような適当なα−ケト酸エステル
（出所を示した）、酸触媒および反応時間を用いて
実施例７の手順を行ない、式（）の化合物を製
造した。

【表】実施例８〜12のそれぞれの生成物は次の通りで
ある：実施例８ 9′−クロロ−5′，6′−ジヒドロ−2′−メチル−
スピロ〔イミダゾリジン−５−7′−7′H−ピリド
（１，２，３−デ）キノキサリン〕２，3′，４−
トリオン。実施例９ 9′−クロロ−5′，6′−ジヒドロ−2′−イソプロ
ピル−スピロ〔イミダゾリジン−５，7′−7′H−
ピリド（１，２，３−デ）キノキサリン〕２，
3′，４−トリオン。実施例 10 9′−クロロ−5′，6′−ジヒドロ−2′−ピリド−
イル−スピロ〔イミダゾリジン−５，7′−7′H−
ピリド（１，２，３−デ）キノキサリン〕２，
3′，４−トリオン。実施例 11 9′−クロロ−5′，6′−ジヒドロ−2′−ピリド−
３−イル−スピロ〔イミダゾリジン−５，7′−
7′H−ピリド（１，２，３−デ）キノキサリン〕
２，3′，４−トリオン。実施例 12 9′−クロロ−5′，6′−ジヒドロ−スピロ〔イミ
ダゾリジン−５，7′−7′H−ピリド（１，２，３
−デ）キノキサリン〕２，3′，４−トリオン−
2′−カルボン酸エチルエステル。実施例 13 式（）の8′−アミノ誘導体500mg（1.87ｍ
mol）、フルオロピルビン酸ナトリウム塩〔アル
ドリツチ（Aldrich）社〕350mg（2.40ｍmol）、
エタノール27mlおよび氷酢酸6.8mlを室温で３時
間撹拌した。少量の無機性固体を過し、母液を
真空下で濃縮すると褐色油状物が得られた。微量
の酢酸を400mlのヘキサンとの共沸で除去した後、
生じた褐色固体をそれぞれ100mlの酢酸エチルと
水に分配した。有機層を塩水で洗浄し、乾燥
（MgSO₄）し、過して真空下で留去すると黄褐
色固体として生成物、9′−クロロ−5′，6′−ジヒ
ドロ−2′−フルオロメチル−スピロ〔イミダゾリ
ジン−５，7′−7′H−ピリド（１，２，３−デ）
キノキサリン〕−２，3′，４−トリオン（式、
Ｒ＝FCH₂−）が541mg（94％）得られた，m.
p.259〜264℃（分解）。実施例 14〜18 式（）の8′−アミノ誘導体から出発し、次い
で表３に示すような適当なα−ケト酸のナトリウ
ム塩（出所を示した）、酸触媒および反応時間を
用いて実施例13の手順を行ない、式（）の化合
物を製造した。

【表】実施例14〜18のそれぞれの生成物は次の通りで
ある：実施例 14 9′−クロロ−5′，6′−ジヒドロ−2′−プロピル
−スピロ〔イミダゾリジン−５，7′−7′H−ピリ
ド（１，２，３−デ）キノキサリン〕２，3′，４
−トリオン。実施例 15 2′−ブチル−9′−クロロ−5′，6′−ジヒドロ−
スピロ〔イミダゾリジン−５，7′−7′H−ピリド
（１，２，３−デ）キノキサリン〕２，3′，４−
トリオン。実施例 16 9′−クロロ−5′，6′−ジヒドロ−2′−（１−メチ
ルプロピル）−スピロ〔イミダゾリジン−５，
7′−7′H−ピリド（１，２，３−デ）キノキサリ
ン〕２，3′，４−トリオン。実施例 17 2′−ベンジル−9′−クロロ−5′，6′−ジヒドロ
−スピロ〔イミダゾリジン−５，7′−7′H−ピリ
ド（１，２，３−デ）キノキサリン〕２，3′，４
−トリオン。実施例 18 9′−クロロ−5′，6′−ジヒドロ−2′−（２−メチ
ルチオエチル）−スピロ〔イミダゾリジン−５，
7′−7′H−ピリド（１，２，３−デ）キノキサリ
ン〕２，3′，４−トリオン。実施例 19 実施例12で合成した9′−クロロ−5′，6′−ジヒ
ドロ−スピロ〔イミダゾリジン−５，7′−7′H−
ピリド（１，２，３−デ）キノキサリン〕−２，
3′，４−トリオン−2′−カルボン酸エチルエステ
ル（式）150mg（0.4ｍmol）を３mlのシクロヘ
キシルアミン中に懸濁した。混合物を温めて溶解
させ、次いで室温に冷却し、30分間撹拌した。反
応混合物を15mlの10％HClで希釈し、生じた固体
を過し、水洗し、真空下で乾燥すると9′−クロ
ロ−Ｎ−シクロヘキシル−5′，6′−ジヒドロ−ス
ピロ〔イミダゾリジン−５，7′−7′H−ピリド
（１，２，３−デ）キノキサリン〕２，3′，４−
トリオン−2′−カルボキシアミドが160mg（87％）
得られた；m.p.＞300℃。実施例 20〜26 実施例12の手順で合成した式（）のエチルエ
ステルから出発し、次いで表４に示すような適当
な式HNR¹R²のアミン、温度および時間を用い
て実施例19の手順を行ない、式（）の化合物を
製造した。

【表】実施例20〜26のぞれぞれの生成物は次の通りで
ある：実施例 20 Ｎ−ブチル−9′−クロロ−5′，6′−ジヒドロ−
スピロ〔イミダゾリジン−５，7′−7′H−ピリド
（１，２，３−デ）キノキサリン〕２，3′，４−
トリオン−2′−カルボキシアミド。実施例 21 9′−クロロ−5′，6′−ジヒドロ−Ｎ−（３−ジメ
チルアミノプロピル）−スピロ〔イミダゾリジン
−５，7′−7′H−ピリド（１，２，３−デ）キノ
キサリン〕２，3′，４−トリオン−2′−カルボキ
シアミド。実施例 22 9′−クロロ−5′，6′−ジヒドロ−Ｎ−（２−ヒド
ロキシエチル）−スピロ〔イミダゾリジン−５，
7′−7′H−ピリド（１，２，３−デ）キノキサリ
ン〕２，3′，４−トリオン−2′−カルボキシアミ
ド。実施例 23 9′−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジエチル−5′，6′−ジヒ
ドロ−スピロ〔イミダゾリジン−５，7′−7H−
ピリド（１，２，３−デ）キノキサリン〕２，
3′，４−トリオン−2′−カルボキシアミド。実施例 24 9′−クロロ−5′，6′−ジヒドロ−スピロ〔イミ
ダゾリジン−５，7′−7′H−ピリド（１，２，３
−デ）キノキサリン〕２，3′，４−トリオン−
2′−カルボキシアミド。実施例 25 9′−クロロ−5′，6′−ジヒドロ−スピロ〔イミ
ダゾリジン−５，7′−7′H−ピリド（１，２，３
−デ）キノキサリン〕２，3′，４−トリオン−
2′−カルボン酸ピロリジンアミド。実施例 26 9′−クロロ−5′，6′−ジヒドロ−スピロ〔イミ
ダゾリジン−５，7′−7′H−ピリド（１，２，３
−デ）キノキサリン〕２，3′，４−トリオン−
2′−カルボン酸モリホリンアミド。実施例４の化合物のためのα−ケト酸出発物質
および実施例10と11の化合物のためのα−ケトエ
ステル出発物質の製造をそれぞれ次の製造例Ａ、
ＢおよびＣに例証した。製造例Ａ５−ケト−イソカプロン酸カーソン（Carson）らのオーガニツクシンセ
シス（Org.Syn.）集約第１巻、241（1941）の手
順に従つて５−ヒドロキシイソカプロン酸1.00ｇ
（7.57ｍmol）を塩基の水溶液中、過マンガン酸
カリウム0.82ｇ（5.22ｍmol）で酸化した。少量
の出発物質の混入した油状生成物はNMRで特徴
を示し、更に精製すること無しに用いた。製造例Ｂ４−ピリジルグリオキシル酸無水テトラヒドロフラン（THF）７ml中の４
−ブロモピリジン15.0ｇ（0.095mol）を120mlの
無水THFに溶解したブチルリチウム（1.6M、
60.9ml、0.098mol）の溶液に−70℃で10分間に滴
加した。生じた濃紫色混合物を−70℃で30分間撹
拌し、次いで窒素で加圧にしてナイロンチユーブ
で０℃で撹拌するシユウ酸エチル（55.2ｇ、
0.38mol）の無水THF（90ml）溶液に移した。そ
の溶液を０℃で45分間撹拌し、次いで氷酢酸65ml
を添加して反応を停めた。これを室温に温め、飽
和重炭素ナトリウムでPH7.0に調整した水500mlに
注ぎ、酢酸エチル（３×200ml）で抽出した。有
機層を一緒にし、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、過して、濃縮すると褐色油状物が
得られた。この油状物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフイーで、酢酸エチル／ヘキサン（１：
２）により短時間に溶出すると、粘性の黄色油状
物が5.8ｇ（34％）得られた、ｍ／e179、スペク
トルデータは表題生成物の構造と一致した。製造例Ｃ３−ピリジルグリオキシル酸３−プロモピリジン10ｇ（0.063mol）の無水
THF（80ml）溶液を−70℃の無水THF（120ml）
に溶解したブチルリチウム（1.6M、40.6ml、
0.065mol）の溶液に20分間で滴加した。生じた
褐色溶液を−70℃で30分間撹拌し、次いで窒素で
加圧にしてナイロンチユーブで、０℃で撹拌する
シユウ酸エチル（36.8ｇ、0.25mol）の無水THF
（60ml）溶液に移した。その溶液を０℃で45分間
撹拌し、次いで氷酢酸50mlを添加して反応を停
め、温室に温め、飽和重炭素ナトリウム750mlで
PH7.0に調整した水500mlに注ぎ、酢酸エチル（２
×500ml）で抽出した。有機層を一緒にし、塩水
で洗浄し、乾燥（MgSO₄）し、過して真空下
で濃縮すると褐色油状物が24.7ｇ得られた。この
油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフイーで
酢酸エチル／ヘキサン（１：２）により短時間に
溶出すると粘性の黄色油状物が1.56ｇ得られた、
ｍ／e179、スペクトルデータは表題生成物の構造
と一致した。

Claims

【特許請求の範囲】１一般式：（式中Ｘは塩素であり、Ｒは水素、（C₁〜C₉）ア
ルキル、ベンジル、ピリジル、CH₃SCH₂CH₂−、
FCH₂−、−COOC₂H₅、−CONH₂、−CONH
（CH₂）₂OH、−CONHシクロヘキシル、−CONH
−ｎBu、−CONH（CH₂）₃N（CH₃）₂、−CON
（C₂H₅）₂、【式】【式】フエニル、またはフツ素置換フエニルである）の生物活性四環式スピロヒダントイン誘導体およ
びその医薬として適当な酸付加塩。２Ｒがフエニルである特許請求の範囲第１項記
載の化合物。３Ｒが−CONR¹R²（式中R¹とR²がともに水素
やエチルであるか、またはR¹が水素R²がｎ−ブ
チル、シクロヘキシル、ジメチルアミノプロピル
または２−ヒドロキシエチルであるか、または
R¹とR²はそれらが結合している窒素原子といつ
しよになつてピロリジノやモルホリノ環を形成す
る）である特許請求の範囲第１項記載の化合物。４医薬として適当な担体と、有効量の一般式：（式中Ｘは塩素であり、Ｒは水素、（C₁〜C₉）ア
ルキル、ベンジル、ピリジル、CH₃SCH₂CH₂−、
FCH₂−、−COOC₂H₅、−CONH₂、−CONH
（CH₂）₂OH、−CONHシクロヘキシル、−CONH
−ｎBu、−CONH（CH₂）₃N（CH₃）₂、−CON
（C₂H₅）₂、【式】【式】フエニル、またはフツ素置換フエニルである）の生物活性四環式スピロヒダントイン誘導体また
はその医薬として適当な酸付加塩との混合物から
成る糖尿病併発症を処置するための組成物。