JPH03271219A - 歯周疾患治療用徐放性組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 技術分野 本発明は組成物／器具が歯周ポケット内又は周囲におか
れる口腔疾患治療用組成物／器具に関する。本発明はこ
のような疾患のあるヒト及びより下等の動物に組成物／
器具を用いる方性にも関する。

例えば、歯周疾患は成人における歯損失の主因である。

歯周疾患による歯損失は３５歳で始まる重要な問題であ
るが、但し１５歳であっても５人中約４人は歯肉炎を既
に有しかつ１０人中４人は歯周炎を有するとみられる。

清浄歯磨剤で歯をブラッシングすることで得られるよう
な良好な口内衛生は歯周疾患の発生率を減少させる上で
役立つが、その発生を必ずしも予防又は排除しうるわけ
ではない。これは微生物が歯周疾患の発生及び進行の双
方に関与するからである。歯周疾患を予防又は治療する
ためには、これらの微生物は簡単な機械的みがき洗い以
外のある種の手段で抑制されねばならない。この目的の
ため、これらの微生物を抑制する上で有効な治療用の歯
磨剤、洗口液及び歯周疾患治療方法を開発することに関
する多数の研究があった。

当業界における最近の開発は、一部のケースにおいて制
御的放出処方剤で歯周ポケットに直接治療剤を放出させ
ることに関する。Ｇｏｒｄｏｎらは薬物充填ポリマー中
空繊維の使用について記載していた［Ｊ、Ｍ、Ｇｏｏｄ
ｓｏｎ　Ｃｔ　ａｌ、、”Ｐｅｒｉｏｄｏｎｔａｌ　Ｔ
ｈｅｒａｐｙｂｙ　Ｌｏｃａｌ　Ｄｅｌｉｖｅｒｙ　ｏ
ｆＴｅｔｒａｃｙｃｌｉｎｅ−（テトラサイクリンの局
所デリバリ−による歯周療法）。

Ｊ、Ｃ１１ｎ、Ｐｅｒｆｏｄｏｎｔａｌ、８．８３＜１
９７９）；Ｊ、Ｌｉｎｄｈｅｅｔａｌ、、”Ｌｏｃａｌ
　Ｔｅｔｒａｃｙｃｌｉｎｅ　Ｄｅｌｉｖｅｒｙ　Ｕｓ
ｉｎｇＨｏｌｌｏｗ　Ｆｉｂｅｒ　Ｄｅｖｉｃｅｓ　ｉ
ｎ　Ｐｅｒｊｏｄｏｎｔａｌ　Ｔｈｅｒａｐｙ（歯周療
法で中空繊維器具を用いる局所テトラサイクリンデリバ
リ−）、Ｊ、Ｃ１１ｎＪｅｒｉｏｄｏｎＬａｌ　、８．
１４１（１９７９）；Ｒ，Ｌ、Ｄｕｎｎ　ｅＬ　ａｌ、
、−Ｍｏｎｏｌｉｔｈｉｃ　Ｆｉｂｅｒｓ１’ｏｒ　Ｃ
ｏｎｔｒｏｌｌｅｄ　Ｄｅｌｊｖｅｒｙ　ｏｒ　Ｔｅｔ
ｒａｃｙｃｌｉｎｅ’　（テトラサイクリンの制御的デ
リバリ−用の一体的繊維）、ｉｎ　Ｐｒｏｃ、Ｎ１ｎｔ
ｈ　Ｉｎｔ、ｓｙｍｐｏｓｌｕｍ　ｏｎＣｏｎｔｒｏｌ
ｌｅｄ　Ｒｅ１ｅａｓｅ　ｏｆ’　Ｂｉｏａｃｔｉｖｅ
　Ｍａｔｅｒｉａｌｓ、Ｐｔ。

Ｌａｕｄｅｒｄａｌｅ、ＰＬ、Ｊｕｌｙ（１９８２））
　ａ　この器具は歯の周囲に接合されて歯肉の端部下に
そっと押付けられるため、それは歯周ポケットに留まっ
て、１週間以上の長期にわたりテトラサイクリン２．５
μｇ／ｄａｙ／歯周ポケットの有効量を放出することか
できる。同様の結果は、ピンセットで歯周ポケットに挿
入されるクロルヘキシジン、テトラサイクリン又はメト
ロニダゾールが含浸された長さ１關以上のアクリル系ス
トリップを用いるＣｏｖｃｎｔｒｙ及びＮｅｗｍａｎ　
ＣＪ、Ｃｏｖｅｎｔｒｙ及びＨ，Ｎ、Ｎｅｗｍａｎ。

＋Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ　ｕｓｅ　ｏｒａ　Ｓｌｏ
ｗ　Ｒｅ１ｅａｓｅ　ＤｅｖｉｃｅＥｍｐｌｏｙｉｎｇ
　Ｃｈｌｏｒｈｅｘｉｄｉｎｅ　Ｇｌｕｃｏｎａｔｅ　
ｉｎ　Ａｒｅａ　ｏｒＡｃｕｔｅ　Ｐｅｒｉｏｄｏｎｔ
ａｌ　Ｉｎｆ’ｌａｍｍａｔｉｏｎ”（急性歯周炎の領
域におけるグルコン酸クロルヘキシジンを用いた徐放性
器具の実験的使用）、Ｊ、Ｃ１１ｎ。

ＰｅｒｉｏｄｏｎＬａｌ、９．１２９（１９８２））及
びＡｄｄｙら（Ｍ、＾ｄｄｙｅｔ　ａｌ、、Ｔｈｅ　Ｄ
ｅｖｅｌｏｐｅｍｅｎｔ　ａｎｄ　ｉｎ　ｖｉｔｒ。

Ｅｖａｌｕａｔｌｏｎ　ｏｒ　Ａｃｒｙｌｌｃ　５ｔｒ
ｉｐｓ　ａｎｄ　ＤｉａｌｙｓｉｓＴｕｂｉｎｇ　ｆｏ
ｒ　Ｌｏｃａｌ　Ｄｒｕｇ　Ｄｅｌｌｖｅｒｙ”　（局
所薬物デリバリ−用のアクリル系ストリップ及び透析チ
ューブの開発及びインビトロ評価）、Ｊ、ＰｅｒｉＯｄ
Ｏｎｔａｌ。

５３．８９３　（１９８２））によって得られた。メト
ロニダゾールが含浸されたエチルセルロースから形成さ
れるこのようなストリップは米国特許節４，５６８゜５
３８号明細書（１９８６年２月）でＬｏｃｓｃｈｅによ
り開示されている。特定弾性及び粘性の水溶性ポリマー
を用いるもう１つのストリップは、米国特許節４，５６
９，８３７号明細書でスズキらにより開示されている。

前記アプローチに加えて、従来技術では歯周ポケット内
挿入用に抗菌剤含有パテ様紹成物を用いることも開示し
ている。適切であるとして開示された物質はラクチド及
びグリコリドのコポリマーである。参考のため本明細書
に組み込まれるＫｒｏｎｅｎｔｈａｌらの１９８７年３
月１７日付米国特許第４，６５０，６６５号明細書参照
。

本発明者らは、ラクチド及びグリコリドのコポリマーが
加工に関して柔軟性及び溶解性に制限があることを発見
した。

したがって、本発明の目的はこのような問題を克服しう
る口腔疾患治療用に適したラクチド／グリコリド組成物
／器具を提供することである。

本発明のもう１つの目的は、ラクチド及びグリコリドの
コポリマーを用いかつ溶媒／可塑剤として炭酸プロピレ
ンを用いるこのような組成物／器具を提供することであ
る。

本発明の更にもう１つの目的は、歯周疾患治療方法を提
供することである。

ここで用いられるすべてのパーセンテージ及び比率は、
他に指摘のないかぎり重量による。

すべての測定は、他に指摘のないかぎり２５℃で行われ
ている。

発明の要旨 本発明は、ヒト及び／又はより下等の動物の歯周ポケッ
ト内又はそのポケットの周囲に組成物／器具を挿入する
ことにより口腔疾患を治療するための組成物／器具及び
方法に関する。本組成物／器具は、ラクチド及びグリコ
リドのコポリマー溶媒／可塑剤として炭酸プロピレン並
びに口腔疾患を緩解する薬剤を含む。

発明の詳細な説明 本発明の組成物／器具の必須及び任意成分は下記のとお
りである。

ラクチド／グリコリドコポリマー 本発明のコポリマーはラクチド及びグリコリド七ツマ−
の混合物を含有している。ラクチドモノマ一種はモルベ
ースてポリマーの好ましくは１５〜約８５％、最も好ま
しくは約３５〜約６５％であり、一方グリコリドモノマ
ーはポリマーの約１５〜約８５％、好ましくは約３５〜
約６５％である。コポリマーの分子量は約１０００〜約
１２０．０００（数平均）の範囲内である。これらのポ
リマーは参考のため本明細書に組み込まれるＭａｔｔｅ
ｉの１９８４年４月１７日付米国特許第４．４４３，４
３０号明細書で詳細に記載されている。

本ポリマーは通常本発明の組成物／器具巾約１０〜約９
０％、好ましくは約２０〜約７０％である。ポリマーは
ラクチド量が増すほど少なくてすむ。

炭酸プロピレン 本発明の第二必須成分は炭酸プロピレンである。

これは市販物質であり、約０．１〜約９０％、好ましく
は約１〜約７０％、最も好ましくは約３〜約５０％のレ
ベルで本組成物／器具に用いられる。

組成物か固体形でなくゲル又は液体形であることか望ま
しい場合には、約２５〜約９０％のような高レベルで炭
酸プロピレンが用いられる。

活性薬物 本組成物／器具での使用に有用な薬物は様々かつ多種で
あって、口腔疾患の治療又は予防管理をなしう゛るので
あればいかなる物質であってもよい。

この手段によるデリバリ−に適しかつ歯周療法にとって
潜在的に有益な治療剤としては（格別限定されないカリ
ヨウ素、スルホンアミド、水銀製剤、ビスビグアニド又
はフェノール製剤のような抗菌剤；テトラサイクリン、
ネオマイシン、カナマイシン、メトロニダゾール又はク
リンダマイシンのような抗生物質；アスピリン、ナプロ
キセン、イブプロフェン、フルルビプロフェン、インド
メタシン、オイゲノール又はヒドロコルチゾンのような
抗炎症剤；メトトレキセート又はレバマゾールのような
免疫抑制又は賦活剤；塩化ストロンチウム又はフッ化ナ
トリウムのような象牙質脱感作剤：ペパーミント油又は
クロロフィルのような臭気遮蔽剤；免疫グロブリン又は
抗原のような免疫試薬；リドカイン又はベンシカインの
ような局所麻酔剤；アミノ酸、必須脂肪及びビタミンＣ
のような栄養剤；α−トコフェロール及びブチル化ヒド
ロキシトルエンのような酸化防止剤；ポリミキシンのよ
うなリボ多糖錯体形成剤；又は過酸化尿素のような過酸
化物がある。ある形の療法において最適の効果を得るた
めには同様のデリバリ−システムにおいてこれら薬剤の
組合せが有用であると認識されている。このため、例え
ば、抗菌剤及び抗炎症剤が組合せ効力を得るため単一デ
リバリ−システムにおいて組合される。

活性薬物は水組成物／器具中約１〜約９０％、好ましく
は約５〜約７５％、最も好ましくは約１０〜約５０％の
レベルで用いられる。例えば本組成物／器具は、治療さ
れる歯周ポケットの歯肉溝液ｍｌ当たり約１０〜約２０
００μｇ１好ましくは約５０〜約１５００μｇ１最も好
ましくは約１００〜約１０００μｇの定常状態数平均濃
度を示すよう薬物を放出させるために考えられている。

定常状態放出速度は、組成物の成分比率を変えることで
変更させることができる。定常状態条件か用いられるこ
とが好ましいが、これは放出の遅延のみならず初期バー
ストも考慮されているためである。例えば、１０日間療
法のケースでは定常状態に通常約１〜２日間で達する。

任意成分 活性薬物に加えて、本発明の組成物／器具では様々な任
意成分を含有していてもよい。このような成分としては
格別限定されないが、界面活性剤、粘度調整剤、錯体形
成剤、酸化防止剤、カルボキシメチルセルロースのよう
な他のポリマー、グアーガムのようなガム、ヒマシロウ
、ヒマシ油、グリセロール、フタル酸ジブチル及びジ（
２−エチルヘキシル）フタレートのようなロウ／油並び
にその他多くがある。使用するのであれば、これらの任
意成分は全組成物／器具巾約０．１〜約２０％、好まし
くは約０．５〜約５％である。

製造方法 本発明の組成物／器具の製造方法は下記例で開示されて
いる。

下記例は本発明の範囲内に属する好ましい態様について
更に記載かつ説明している。下記例は単に説明目的で示
されており、本発明の制限として解釈されるべきでなく
、多数のそのバリエーションがその精神及び範囲から逸
脱することなく可能である。

例１ 以下は本発明の例示的組成物／器具である：ｗｔ％ 塩酸テトラサイクリン　　　　　　　　　　　　　　　
５０ポリ（ラクチルーコーグリコリド）　１５０：５０
コポリマー　４５．４炭酸プロピレン　　　　　　　　
　　　　　　　　　　４．６上記組威物はいくつかの異
なる方法で製造することができる。一方法は次のとおり
である：ポリマーを高剪断シグマタイプローターブレー
ド装備電気加熱ミキサーで１１０℃に加熱する。炭酸プ
ロピレンをポリマー中に加えてミックスする。薬物を加
え、均一になるまでミックスする。薬物ポリマーブレン
ドを更に所望のサイズ及び形状の器具に加工するため取
出す。

本出願の発明の組成物／器具を歯周ポケット又は歯肉領
域に挿入するが、その際粒子、フィルム又はシートの形
で投与する。サイズ、形状及び厚さは治療される疾患の
症状に応じて変えうるが、それらは特に重要でない。通
常、サイズ、形状及び厚さは患者の歯周ポケットのサイ
ズ又は歯肉の症状に応じて変えられる。器具は、例えば
厚さが０．０１〜２ｍｍ、好ましくは約０．１〜約１＋
ｏｍの範囲角；幅が０．１〜約５關、好ましくは約０．
１〜約４ｍｍの範囲内；及び長さが約１〜約１５開、好
ましくは約３〜約１Ｏｎ＋ｍの範囲内であるようなサイ
ズである。

上記例において炭酸プロピレンレベルが約３０％まで増
加される場合、組成物はゲルの形であり、歯周ポケット
内に入れられる。

例２ 以下では本発明のもう１つの組成物／器具が示されてい
る： 酢酸クロルヘキシジン ポリ（ラクチドーコーグリコリド）　／８５：３５コポ
リマーグアーガム プロピレングリコール 例３ 以下では本発明で代表的な更にもう１つの組成物／器具
が示されているニ リン酸クリンダマイシン ポリ　（ラクチドーコーグリコリド）　１５０：５０コ
ポリマーカルボキシメチルセルロースナトリウムトリア
セチン 例４ 塩酸テトラサイタリン ポリ（ラクチルーコーグリコリド）　１５０：５０コポ
リマー炭酸プロピレン ｗｔ％ ０ ４５．４ ４．６ 例４の組成物を歯周疾患を有するヒトボランティアで試
験した。この試験の目的のため、５例の歯周炎ヒトボラ
ンティアにおいて歯周関連部位を選択した。厚さ約０．
７５ｍ＋ｓ及び幅約０．９ｍｍを有する例４の組成物の
ストリ・ツブを個人のボケ、。

ト深さと適合する長さに切断し、腔内に挿入した。

治療部位の各々から歯肉溝液のサンプルを少なくとも１
０日間毎日ペリオペ−パー（Ｐｅｒｉｏｐａｐｅｒｏ）
で回収した。回収された液体の容量をペリオドロン（Ｐ
ｅｒｉｏＬｒｏｎｏ）器具モデルＮｏ、６０００で測定
した。すべてのサンプルを微生物学的バイオアッセイ操
作で薬物含有量に関し分析した。この試験の結果は下記
で示されている： 歯肉溝液中の薬物量μｇ １８１９４７５３３６６７１０４６３６１３５５８２７
３４１４１３　　５０４　　１Ｂ２　　　　ｎノミ　　
　　７４２　１５５９　１７Ｂ０　　３８５２４　８４
　５６　７６１８０２８５４７９４１６２７０　８７５
７８１２８２４３１　　ｎノミ　　　４３８３１１５１
８１３２９　　ｎノミ　　ｎノミ　　１Ｂ２５９０５７
７４１７７７器具をそれらの挿入後１２日目に治療部位
からフラッシング除去した。

上記結果は、薬物が歯周関連部位の抗生物質治療に十分
な１週間にわたり持続的方法で放出されることを示して
いる。

上記組成物の固相器具はほとんどの治療にとって非常に
有用かつ便利であるが、液体組成物が歯周腔内にシリン
ジ及び針又はカテーテルのいずれかから挿入されうろこ
とも必要であろう。かかる場合の例では、歯周腔が不規
則で狭く非常に深い領域又は分岐状を伴う領域のように
、達することが困難である例を含む。この理由から、液
体ゲル４７ ７８０ ６０ ４７１ ４６６ １０４ ８０ ３ ｎノミ ４９２ 又はペースト組成物が下記のように、ポリ（ラクチルー
コーグリコリド）ポリマーを配合する上記原則に基づき
開発される。： 実験室研究では、ポリ（ラクチルーコーグリコリド）ポ
リマー用にプロピレン及び／又はポリエチレングリコー
ルと共に又はそれなしでキャリア溶媒として炭酸プロピ
レンを用いたゲル組成物に関して行った。かかる徐放性
組成物の代表例は下記のとおりである： 例５ ｗｔ％ 塩酸テトラサイクリン　　　　　　　　　　２７ポリ（
ラクチルーコーグリコリド）２４炭酸プロピレン　　　
　　　　　　　　　４４例６ テトラサイクリン塩基 ポリ　（ラクチルーコーグリコリド） 炭酸プロピレン ポリエチレングリコール４００ 例７ ｗｔ％ 二酢酸クロルヘキシジン　　　　　　　　　　　　　　
４０ポリ　（ラクチルーコーグリコリド）１５０：５０
コポリマー　２０炭酸プロピレン　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　４０上記例に相当する組成物は様々
な薬学的又は化粧学的操作で製造することができる。例
えば、例４の組成物は最初プロペラミキサーを用いて炭
酸プロピレンにコポリマーを溶射させることにより製造
することができる。微細薬物を徐々に加え、均一な粘稠
性になるまでポリマー溶液にミックスする。このような
組成物はゲル様液体であって、病性歯周腔内にシリンジ
で挿入する二とができる。

このような液体又はペースト様組成物の意外な特徴は、
水、水性緩衝液又は満液のような水性液の存在下でほぼ
固相にそれらが変換することである。例えば、このよう
なゲルのサンプルが水又はヒト血清含有チューブ内に入
れられた場合に、本組成物はレセプター相内でほぼ固体
になる。これは水及び関連水性溶媒中におけるポリ（ラ
クチル−コルグリコリド）コポリマーの不溶性によると
考えられる。このためかかる液体組成物かシリンジ様装
置から所望時に有利に用いうるとしても、それらはなお
治療部位で固体装置に固有の利点を発揮する。更に、か
かるポリマー物質は加水分解で徐々に分解をうけるため
、薬物はかかる組成物から持続的方法で放出し続ける。

実験的評価の目的で、ステンレススチールワイヤループ
を内径０．５ｃ＋ｎに作製した。ループを試験組成物で
充填し、試験サンプルをｐａ’７．４のリン酸緩衝液充
填バイアル中に下げた。液体レセプターとの接触で、例
５のゲルは約１分間でほぼ固相に変換した。最初、薬物
は担持量を供する相転位段階でバーストを示して放出さ
れる。ゲルが固相に変換した後、薬物放出速度は更に制
御された速度にスローダウンする。この二重相放出パタ
ーンは微生物感染治療の実施に関して事実上高度に望ま
しい。各試験バイアルのレセプター液は、この実験の目
的のため少なくとも７日間にわたり毎日同容量の液体と
交換した。

この実験結果は、薬物が持続的方法でかかるゲル組成物
から放出されることを示した。

各組成物から放出される薬物の量は、塩もしくはエステ
ルの適切な選択による薬物の溶解性、組成物の担持薬物
、コポリマーの分子量又は他のポリマーの添加のような
ファクターを選択することで変えることができる。塩酸
テトラサイクリンを含有した例４の組成物は、例５の組
成物から放出される薬物と比較してより速い速度で薬物
を放出する。これは、テトラサイクリンの塩酸塩がテト
ラサイクリン塩基よりも約６倍可溶性であるという事実
による。

この一連の実験では、ポリ（ラクチル−コルグリコリド
）の徐放性成体ゲル又はペースト組成物が体腔内薬物放
出用にアセトン又は塩化メチレンのようないかなる好ま
しくない有機溶媒も用いることなく本発明の薬学上許容
される溶媒として炭酸プロピレンを用いて処方しうろこ
とを証明している。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、口腔疾患のあるヒト又はより下等の動物の歯周ポケ
   ット内又は周囲への挿入用に適した組成物であって、 ラクチド及びグリコリドのコポリマー、活性薬物並びに
   炭酸プロピレンを含むことを特徴とする組成物。 ２、ラクチド単位のモル％が約１５〜約８５％である、
   請求項１に記載の組成物。 ３、コポリマーの数平均分子量が約１０００〜約１２０
   ，０００である、請求項１又は２に記載の組成物。 ４、活性薬物が抗炎症剤、抗菌剤、抗生物質、過酸化物
   、麻酔剤及びビタミンからなる群より選択される、請求
   項１〜３のいずれか一項に記載の組成物。 ５、炭酸プロピレンの濃度が約０．１〜 約９０％である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の
   組成物。 ６、活性薬物の濃度が約１〜約９０％である、請求項１
   〜５のいずれか一項に記載の組成物。 ７、活性薬物の濃度が約１０〜約５０％であり、活性剤
   が抗生物質のテトラサイクリン群から選択される、請求
   項１〜６のいずれか一項に記載の組成物。 ８、組成物が幅約０．１〜約５ｍｍ、厚さ 約０．０１〜約２ｍｍ及び長さ約１〜約１５ｍｍを有す
   る形状に成形される、請求項１〜７のいずれか一項に記
   載の組成物。