JPH0321022B2 - - Google Patents
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Description
本発明はチオエーテルを製造する新規な方法に
関する。 チオエーテル製造のいくつかの方法が知られて
いる；例えば、S.Oae「硫黄の有機化学（Organic
Chemistry of Sulfur）」、Plenum Press，New
York，1977、第６章参照。 チオールで出発する１方法では、まずチオール
を通常水酸化ナトリウムまたはナトリウムエトキ
シドの水溶液またはアルコール溶液との反応によ
り対応するメルカプチドに転化する。次いでメル
カプチドを有機ハロゲン化物、硫酸ジアルキルま
たはスルホン酸アルキルと反応させる。従つて、
これらの反応はプロトン性溶媒中、アルカリ性条
件のもとで行なわれ、反応物中に存在する他の官
能性のものが同様に影響されるので、それは好ま
しくない副反応に連なる。 チオールで出発する他の方法では、まずチオー
ルはトリメチルシリル基によつてメルカプト基の
水素原子を置換することによりそれらのトリメチ
ルシリル誘導体に転化される。 公表前ではないヨーロツパ特許出願第
81.200981.9号には７−アシルアミノ−３−ブロ
モメチル−３−セフエム−４−カルボン酸１−オ
キシド誘導体をトリメチルシリル化チオールと反
応させることによりセフアロスポラン酸誘導体の
３−メチル基にチオ置換基を導入する新規方法が
開示されている。これらの反応は滑らかに、事実
上定量的収率で進行する。 アルキルチオ（トリメチル）シランとハロゲン
化アルキルとからチオエーテルを製造する方法は
しかし、低い、あるいは中位の収率を得るために
高温かつ数週間までの反応時間が必要である（E.
W.Abel，J.Chem.Soc.，4406（1960）；E.W.Abel，
D.A.Armitage and R.P.Bush，J.Chem.Soc.，
2455（1964））。同様に、アリールチオ（トリメチ
ル）シランとヨウ化メチルとの反応は溶媒の存在
のもとで、高温でも緩慢であると報告され、また
満足な収率で予期チオエーテルが得られない。同
じことは臭化ベベンジルとの反応にも適用され
る。単に非常に反応性の臭化フエナシルとはフエ
ナシルフエニルスルフイドの良好な収率が60℃で
５時間加熱することにより得ることができた（S.
Kozuka，T.Higashino and T.Kitamura，J.
Chem.Soc.Japan，54，1420（1981））。 今回意外にも、トリアルキルシリル化チオール
と有機ハロゲン化物、硫酸エステルまたはスルホ
ン酸エステルとの反応が、反応を溶媒または共溶
媒としてヘキサメチルリン酸トリアミドの存在下
に行なうと温和な条件のもとで比較的短い時間に
進行し、チオエーテルの良好ないし優秀な収率の
得られることが見出された。 従つて本発明は、一般式： Ｒ−Ｓ−SiR1R2R3 （式中Ｒは有機基を表わし、R1，R2およびR3
は同一かまたは異なつていて、それぞれ１〜４個
の炭素原子を有するアルキル基を表わす。）のシ
リル化チオールと有機ハロゲン化物、硫酸エステ
ルまたはスルホン酸エステルとを溶媒または共溶
媒としてヘキサメチルリン酸トリアミドの存在の
もとで反応させることによるチオエーテルを製造
する新規な方法を提供するものである。 本発明の方法は非プロトン性溶媒中、中性条件
のもとで行なわれる。従つて、従来技術の１つで
ある一般法に普通のアルカリ性条件のもとで起り
うるような副反応が防止される。適当なそのよう
な溶媒は、例えばアセトニトリル、ジクロロメタ
ン、トルエンおよび酢酸エチルである。 本発明の方法は、従来技術の方法に比較して、
比較的低い温度で、一般に０〜150℃、好ましく
は20〜80℃で行なうことができる。 ヘキサメチルリン酸トリアミドの使用は、トリ
メチルシリル化チオールからのチオエーテルの製
造において従来技術をこえる著しい改良を与える
ものである。0.5〜５当量の量のヘキサメチルリ
ン酸トリアミドを用いることが好ましい。 本発明の方法はまた、対応する３−ブロモメチ
ル誘導体から７−アシルアミノ−３−（チオ置換）
メチル−３−セフエム−４−カルボン酸１−オキ
シドの製造に、すなわちトリメチルシリル化チオ
ールが非常に低い反応性である場合あるいは反応
温度を下げることまたは反応時間を短かくするこ
とが望まれるときに有利に使用できる方法であ
る。 本発明の方法に使用される有機ハロゲン化物
は、塩化物、臭化物またはヨウ化物であることが
できるが、しかし臭化物またはヨウ化物の使用が
好ましい。種々の型の有機ハロゲン化物が適当に
用いられる。例えば、有機基が、必要により不飽
和結合を含有している、直鎖または枝分れ鎖のア
ルキル基；アリール基にフエニル、ナフチルなど
のようなホモ芳香族基も、チエニル、ピリジルな
どのようなヘテロ芳香族基も含むアラルキル基；
または複素環基であるハロゲン化物が挙げられ
る。これらの基はそれぞれ、ハロゲン化物と式
のシリル化チオールとの間の反応に支障とならな
い１個またはより多くの基によつてさらに置換さ
れていることができる。適当な置換基は、例えば
ハロゲン原子、アルキル、アルコキシおよびアル
キルチオ基、ニトロおよびシアノ基並びにエステ
ル化したまたはシリル化したカルボキシル基であ
る。本発明の方法において使用に適するハロゲン
化物の例は、有機基がメチル、エチル、イソプロ
ピル、ブチル、アリル、フエニルまたはベンジル
基であるハロゲン化物であり、そのそれぞれが前
記のように置換されていることができる。 有機ハロゲン化物の特に重要な群は７−アシル
アミノ−３−ブロモメチル−３−セフエム−４−
カルボン酸１−オキシド誘導体によつて形成さ
れ、それらは治療上活性なセフアロスポリン類の
製法における重要な中間体である。 有機ハロゲン化物の分子中に２個のハロゲン原
子が存在するときにはジチオエーテルが形成され
ることができる。これは特に、有機ジハロゲン化
物がジハロゲノメタンであるときの場合であり、
また、より小範囲でそれが１，２−ジハロゲノエ
タンであるときである。ジハロゲノメタンのハロ
ゲン原子の一つをチオ置換基によつて置換するこ
とにより形成される生成物が非常に高い求核置換
傾向を有する生成物となることは文献から知られ
ている。従つて、過剰のジクロロメタンの存在下
でもナトリウムｐ−クロロチオフエノラートとジ
クロロメタンとの反応は単にジ置換生成物、ジ−
（ｐ−クロロフエニルチオ）メタンの形成を生ず
ることが知られている（A.M.Kuliev，E.N.
Usubova，Yu.M.Sultanov and A.B.Kuliev，
Azerb.Knim.Zh.，46（1966）。同様の現象は本発
明の方法を適用したときに認められた。 本発明の方法における使用に適する有機硫酸エ
ステルおよびスルホン酸エステルは硫酸ジアルキ
ルおよびスルホン酸アルキル、殊にベンゼンおよ
びナフタレンスルホン酸のアルキルエステルであ
る。 式による種々の型のシリル化チオールを本発
明の方法に使用することができる。例えば、有機
基Ｒはアルキル、アリール、アラルキルまたは複
素環基であることができる。これらの基はそれぞ
れ上記有機ハロゲン化物に示した１個またはより
多くの基によつてさらに置換されていることがで
きる。 適当なアルキル基は直鎖または枝分れ鎖のアル
キル基であり、適当なアリール基は、例えばフエ
ニル基である。適当な複素環基は、例えばヘテロ
原子として１個またはより多くの窒素原子または
硫黄原子を有する５員または６員の複素環基であ
る。窒素複素環式トリアルキルシリル化チオール
は主にハロゲン化物との反応でＳ−置換生成物を
生ずるが、しかしＮ−置換生成物もまた認められ
た。 有機基Ｒがカルボキシル基を含有するときは、
この基もまた対応するチオールから一般式のシ
リル化チオールを製造する処理の間にシリル化さ
れる。従つて、本発明の方法によりそのようなシ
リル化チオールを有機ハロゲン化物、硫黄エステ
ルまたはスルホン酸エステル反応させるときには
カルボキシル基は好ましくない副反応に備えて保
護される。反応が終つた後生成物中に存在するシ
リルオキシカルボニル基は、所望により公知方法
により遊離カルボキシル基に容易に転化すること
ができる。 同様に、本発明の方法に出発物質として用いる
有機ハロゲン化物中に遊離カルボキシル基が存在
するときは、これらのカルボキシル基はこのハロ
ゲン化物をシリル化チオールと反応させる前にシ
リル基で保護することができる。 式のトリアルキルシリル化チオールは任意の
公知方法により製造することができる。トリメチ
ルシリル化チオールは、好ましくはチオールが融
媒の存在のもとで１，１，１，３，３，３−ヘキ
サメチルジシラザンでトリメチルシリル化される
ヨーロツパ特許出願第81.200771.4号に開示され
た方法によつて製造される。トリメチルシリル化
チオールは、得られた反応混合物から単離するこ
とができるが、しかしより便宜的には反応混合物
そのものもまた本発明の方法における出発物質と
して使用することができる。 本発明はさらに以下の実施例で示される。それ
らの実施例において、 (1) PMRスペクトルは特記しなければ60MHzで
記録され；化学シフトは内部標準として用いた
テトラメチルシラン（＝０）に比較して示され
た。 (2) 13CNMRスペクトルは20MHzでとられ；テ
トラメチルシラン（＝０）を内部標準として用
いた。 (3) IRスペクトルはKBrデイスク上で得られた。 (4) 沸点および融点は未補正である。 (5) 定量HPLC分析は標準手法により調製した適
切な濃度の溶液で行なつた。必要なときはいつ
でも、内部標準手法を用いて定量PMR分析に
より照合物質の純度を測定した。精度は５％と
認められる。 (6) 反応は乾燥窒素雰囲気中で行なつた。窒素の
流れは反応混合物の上に導かれ、またヘキサメ
チルジシラザンとの接触シリル化の場合にはこ
の窒素は水中へ通し、また常に0.1または1.0N
硫酸で、どちらか適切である方で、反応中に発
生したアンモニアを滴定することにより反応時
間を測定した。他の反応はシリカゲルＧ上の薄
層クロマトグラフイーにより追跡した。 (7) 用いた溶媒は4Aモレキユラーシーブ上で乾
燥し、アルコールを含まない等級のものであつ
た。溶液は硫酸マグネシウム上で乾燥した。 (8) 蒸発はすべて35℃をこえない浴温で回転蒸発
器上減圧のもとで行なつた。 実施例 １ アセトニトリル１mlおよびヘキサメチルリン酸
トリアミド0.36ml中の臭化ベンジル192mg（1.12
ミリモル）の溶液に、アセトニトリル１ml中のフ
エニルチオ（トリメチル）シラン171mg（0.94ミ
リモル）の溶液を加えて、混合物を50℃で1.5時
間撹拌した。次いでメタノール２mlを加えた。定
量HPLC分析によれば得られた溶液はベンジルフ
エニルスルフイド183mgを含有していた。それは
97％の収率になり、生成物は沸点188−192℃／22
mmHg、融点39−40℃を有していた。 実施例 ２ (a) 臭化ベンジル（0.60ml；5.0ミリモル）をア
セトニトリル５mlおよびヘキサメチルリン酸ト
リアミド0.9ml中のフエニルチオ（トリエチル）
シラン816mg（3.64ミリモル）の溶液に50℃で
添加した。50℃で45分間撹拌した後反応をエタ
ノール２mlで止めた。希釈した反応混合物の
HPLC分析はベンジルフエニルスルフイドの収
率が96％であることを示した。 (b) フエニルチオ（ジメチル）（ｔ−ブチル）シ
ラン949mg（4.24ミリモル）を(a)に記載した同
じ試薬と同温度で15分間反応させるとベンジル
フエニルスルフイド90％が生じた。 実施例 ３ フエニルチオ（トリメチル）シラン11.52ｇ
（63ミリモル）、ヘキサメチルリン酸トリアミド22
mlおよび臭化エチル18.8ml（250ミリモル）の混
合物を40℃の浴中で２時間加熱しその後転化を終
えた。反応混合物中に固体が形成された。１時間
加熱を続け次いで混合物を酢酸エチル150mlと水
50mlの混合物中へ注加した。酢酸エチル層を分離
し、順次水50mlで２回、飽和重炭酸ナトリウム溶
液50mlおよび水25mlで２回洗浄した。水層を合せ
て酢酸エチル25mlで３回抽出した。抽出物を合せ
て水25mlで２回洗浄し、乾燥して蒸発させた。残
留物の減圧蒸留によりエチルフエニルスルフイド
7.25ｇ（83％）が生じた、沸点81.5−84℃／14mm
Hg、n25/D1.5632。 実施例 ４ アセトニトリル15ml中の臭化フエナシル11.34
ｇ（57ミリモル）の溶液をアセトニトリル５mlお
よびヘキサメチルリン酸トリアミド9.8ml中のフ
エニルチオ（トリメチル）シラン9.51ｇ（52.2ミ
リモル）の溶液に添加し、それにより温度が20℃
から75℃に上昇した。反応を５分以内に終えた。
定量HPLC分析によりフエナシルフエニルスルフ
イドの収量が定量的であることが認められた。反
応混合物を実施例３記載のように処理した。残留
物はエタノールから結晶化し、フエナシルフエニ
ルスルフイド、融点51−52℃、91％の収率であつ
た。 実施例 ５ 臭化フエナシル（6.70ｇ；33.6ミリモル）をブ
チルチオ（トリメチル）シラン4.96ｇ（30.6ミリ
モル）、アセトニトリル6.0mlおよびヘキサメチル
リン酸トリアミド5.9mlの混合物に添加した。80
℃で1.5時間撹拌した後、混合物を冷却して定量
HPLC分析にかけた。ブチルフエナシルスルフイ
ド92％が形成されたことが認められた。 実施例 ６ ヨウ化メチル（4.80ml；77ミリモル）をアセト
ニトリル15mlおよびヘキサメチルリン酸トリアミ
ド13.5ml中のフエニルチオ（トリメチル）シラン
12.87ｇ（70.7ミリモル）の溶液に添加すると温
度が室温から90℃に上昇した。0.5時間撹した後
反応混合物を室温に冷却して定量HPLC分析のた
めに試料をとり、それによりチオアニソールの収
率が98％であつたことが認められた。アセトニト
リルを蒸発させ残留物を実施例３記載のように処
理した。残留物の減圧蒸留によりチオアニソー
ル、沸点89−92℃／18−22mmHg、n25/D1.5834、
が7.89ｇ（90％）生じた。 実施例 ７ ｐ−トルエンスルホン酸メチル（3.08ｇ；16.6
ミリモル）をアセトニトリル４mlとヘキサメチル
リン酸トリアミド２mlの混合物中のフエニルチオ
（トリメチル）シラン1.90ｇ（10.4ミリモル）の
溶液に加えた。70℃で１時間撹拌した後混合物を
冷却して定量HPLC分析にかけた。チオアニソー
ルの収率が94％であると認められた。 実施例 ８ 硫酸ジメチル（1.9ml；20ミリモル）をアセト
ニトリル７mlとヘキサメチルリン酸トリアミド
2.5mlの混合物中のフエニルチオ（トリメチル）
シラン3.38ｇ（18.6ミリモル）の溶液に加えた。
周囲温度で2.5時間撹拌した後定量HPLC分析を
行ない、それによりチオアニソールの収率が75％
であつたことが認められた。 実施例 ９ 乾燥アセトニトリル25ml中のフエニルチオ（ト
リメチル）シラン0.91ｇ（5.0ミリモル）の溶液
に、ヘキサメチルリン酸トリアミド１mlおよび３
−ブロモ−４−ヒドロキシコウマリン1.0ｇ
（4.15ミリモル）を加えた。１時間還流した後混
合物を蒸発させた。残留物を酢酸エチル125mlに
溶解し、得られた溶液を水125mlで２回洗浄した。
酢酸エチル層を乾燥し、蒸発させた。固体残留物
をヘプタン100mlで、次いで50％エタノール３部
で洗浄した。生成物を40℃で真空乾燥した。３−
フエニルチオ−４−ヒドロキシコウマリン、融点
186−189℃、0.79ｇ（70.5％）が得られた。 実施例 10 フエニルチオ（トリメチル）シラン11.51ｇ
（63.2ミリモル）、ブロモクロロメタン5.0ml（77
ミリモル）、アセトニトリル12mlおよびヘキサメ
チルリン酸トリアミド11mlからなる混合物を80℃
の浴中で１時間加熱した。次いでそれを酢酸エチ
ル100ml中へ注加し、得られた溶液を水10mlで３
回、INKOH溶液10mlで３回、最後に水10mlで３
回洗浄した。その溶液を乾燥し、蒸発させた。四
塩化炭素25mlを加えた後蒸発を繰返した。ジ（フ
エニルチオ）メタン、融点34−36℃、6.95ｇ
（94.8％）が得られた。 実施例 11 ４−クロロフエニルチオ（トリメチル）シラン
1.36ｇ（6.3ミリモル）、アセトニトリル20mlおよ
びヘキサメチルリン酸トリアミド2.3mlの混合物
に臭化４−ニトロベンジル1.50ｇ（7.0ミリモル）
を加えた。室温で５分間撹拌した後転化を終え
た。反応混合物を蒸発乾燥し、残留物を酢酸エチ
ル50ml中に溶解した。その溶液を順次水（２回10
ml）、INKOH溶液10mlおよび水（２回10ml）で
洗浄した。酢酸エチル層を乾燥し、蒸発乾燥し
た。固体残留物をガラス過器上でヘプタンで洗
浄した。得られた結晶を室温で真空乾燥した。４
−クロロフエニル４−ニトロベンジルスルフイ
ド、融点66−68℃、1.67ｇ（95％）が得られた。 実施例 12 ４−クロロフエニルチオ（トリメチル）シラン
12.21ｇ（56.5ミリモル）、ヘキサメチルリン酸ト
リアミド20mlおよび１−ブロモ−２−クロロエタ
ン18.7ml（226ミリモル）からなる混合物を60℃
で加熱した。10分後に転化を終えたことが証明さ
れた。反応混合物を実施例３に記載のように処理
した後２−クロロエチル４−クロロフエニルスル
フイド、沸点105−109℃／1.0mmHg、融点28−29
℃、10.03ｇ（85.7％）が得られた。蒸留の残留
物は１，２−ビス（４−クロロフエニルチオ）エ
タンを副生物として含有し、それをメタノールか
ら結晶化した、融点87−88℃。 実施例 13 アセトニトリル20mlおよびヘキサメチルリン酸
トリアミド18ml中のｐ−トリルチオ（トリメチ
ル）シラン10.04ｇ（51.2ミリモル）の混合物に
臭化アリル5.1ml（59ミリモル）を加えた。転化
を室温で20分間撹拌した後終えた。反応混合物を
実施例３記載のように処理した。アリルｐ−トリ
ルスルフイド、沸点110−111℃／14mmHg、n25/D
1.5644、7.1ｇ（85％）が得られた。 実施例 14 トリメチルシリルブロモアセタート（5.78ｇ；
27.5ミリモル）をアセトニトリル10mlおよびヘキ
サメチルリン酸トリアミド５ml中のｐ−トリルチ
オ（トリメチル）シラン4.85ｇ（25ミリモル）の
溶液に加えた。これにより２分以内に温度が22℃
から69℃に上昇を生じた。薄層クロマトグラフイ
ーにより反応は５分以内に終えた。アセトニトリ
ルの蒸発後水100mlを加え、得られた溶液を酢酸
エチル50ml３部で抽出した。抽出物を合せて
0.1NHClで洗浄し、乾燥し、過し、蒸発乾燥
させた。残留物をトルエンとヘキサンの１：５混
合物30mlから結晶化することによりｐ−トリルチ
オ酢酸、融点94.5−95.0℃、4.08ｇ（90％）が生
じた。母液の仕上により融点86−89℃を有する物
質0.31ｇ（6.8％）が生じた。 実施例 15 (a) ３，４−ジクロロチオフエノール8.45ｇ（47
ミリモル）、テトラフエニルイミドジホスフア
ート22mg（0.045ミリモル）、１，２−ジクロロ
エタン10mlおよびヘキサメチルジシラザン7.4
ml（35ミリモル）の混合物を45分間還流するこ
とにより３，４−ジクロロフエニルチオ（トリ
メチル）シランを調製した。生成物を蒸留によ
り単離した；収率95.3％、沸点96−97℃／0.8
mmHg、n25/D1.5600。 (b) クロロアセトニトリル（3.5ml；55ミリモル）
をアセトニトリル25mlおよびヘキサメチルリン
酸トリアミド10mlの混合物中の３，４−ジクロ
ロフエニルチオ（トリメチル）シラン11.0ｇ
（44ミリモル）の還流溶液に加えた。反応は２
分以内に終りになつた。アセトニトリルの蒸発
後に得られた残留物を酢酸エチル中に溶解し、
水で洗浄し乾燥した。蒸留により（３，４−ジ
クロロフエニルチオ）アセトニトリル、沸点
127−130℃／0.4mmHg、n25/D1.5920、9.30ｇ
（93％）が生じた。 実施例 16 臭化４−ニトロンジル（4.62ｇ；21.3ミリモ
ル）をアセトニトリル10mlおよびヘキサメチルリ
ン酸トリアミド4.9ml中のトリメチルシリルトリ
メチルシリルチオアセタート4.60ｇ（19.4ミリモ
ル）の溶液に加えた。反応は80℃で30分間撹拌後
に終りになつた。反応混合物を冷却し、希釈して
定量HPLC分析にかけた。４−ニトロベンジルチ
オ酢酸97％が形成されたことが認められた。 実施例 17 (a) ５−メルカプト−２−メチル−１，３，４−
チアジアゾール9.9ｇ（75ミリモル）、サツカリ
ン27mg（0.15ミリモル）、アセトニトリル50ml
およびヘキサメチルリン酸トリアミド20mlの還
流混合物にヘキサメチルジシラザン15ml（72ミ
リモル）を加えた。4.5時間還流後計算量のア
ンモニアが発生した。還流を0.5時間続け、混
合物（５−トリメチルシリルチオ−２−メチル
−１，３，４−チアジアゾールを含有する）を
室温に冷却し、臭化ベンジル9.9ml（80ミリモ
ル）を加えた。これにより温度は約50℃に上昇
した。全出発物質が５分以内に消費された。ア
セトニトリルを蒸発により除去し、酢酸エチル
100mlを残留物に加え、次いでそれを水250ml中
へ注加した。層を分離し、水層を酢酸エチル30
mlで３回抽出した。抽出物を合せて10％NaCl
溶液で洗浄し、乾燥し、して蒸発乾燥させ
た。固体残留物を、少しジエチルエーテルを含
有するヘキサンで乾燥した。５−ベンジルチオ
−２−メチル−１，３，４−チアジアゾール、
融点60−63℃、15.91ｇ（96.4％）が得られた。
酢酸エチルと石油エーテル（沸点範囲40−60
℃）の混合物から結晶化して純物質、融点62.5
−63.5℃、14.27ｇが得られた。 UV（CH3CN）；λnax267nm（ε＝6250）。 この生成物を以下および実施例18に記載した
HPLC分析の照合物質として用いた。 (b) トルエン５mlおよびヘキサメチルリン酸トリ
アミド1.06ml（6.1ミリモル）中の５−メルカ
プト−２−メチル−１，３，４−チアジアゾー
ル264mg（２ミリモル）の溶液に、ジ−４−ニ
トロフエニルＮ−（４−トルエンスルホニル）
ホスホルアミダート2.0mg（0.004ミリモル）を
加え、次の還流の間にヘキサメチルジシラザン
0.50ml（２，４ミリモル）を加えた。還流を
1.5時間続けた後溶液を蒸発乾燥させた。残留
物をアセトニトリル４ml中に溶解し、得られた
溶液に臭化ベンジル0.28ml（2.3ミリモル）を
加えた。10分間撹拌後に転化が終つたことが証
明された。反応混合物のHPLC分析は５−ベン
ジルチオ−２−メチル−１，３，４−チアジア
ゾールの定量的収量を示した。 実施例 18 (a) ジ−４−ニトロフエニルＮ−（４−トルエン
スルホニル）ホスホルアミダート50mg（0.1ミ
リモル）を触媒として用いてトルエン75ml中で
ヘキサメチルジシラザン15ml（72ミリモル）と
ともに1.5時間還流することにより５−メルカ
プト−２−メチル−１，３，４−チアジアゾー
ル13.2mg（100ミリモル）を５−トリメチルシ
リルチオ−２−メチル−１，３，４−チアジア
ゾールに転化した。溶媒および過剰のヘキサメ
チルジシラザンを蒸発させ残留物を乾燥ヘキサ
メチルリン酸トリアミド中に溶解した。 (b) HPLC分析によると５−トリメチルシリルチ
オ−２−メチル−１，３，４−チアジアゾール
1.23ミリモルを含有するこの溶液１mlにアセト
ニトリル３mlおよび臭化ベンジル0.20ml（1.68
ミリモル）を加えた。混合物を室温で0.5時間
撹拌した後、HPLC分析によれば５−ベンジル
チオ−２−メチル−１，３，４−チアジアゾー
ル1.28ミリモル（104％）が形成されていた。 (c) (a)で調製した溶液１mlにアセトニトリル３ml
および塩化ベンジル0.20ml（1.74ミリモル）を
加えた。65℃で1.5時間撹拌した後、HPLC分
析によれば５−ベンジルチオ−２−メチル−
１，３，４−チアジアゾール1.15ミリモル
（93.5％）が形成されていた。なお出発物質の
８％が反応混合物中に存在した。 実施例 19 ５−メルカプト−２−メチル−１，３，４−チ
アジアゾール13.2ｇ（0.10モル）、トルエン20ml、
ヘキサメチルリン酸トリアミド25ml、ヘキサメチ
ルジシラザン20ml（0.096モル）およびジ−４−
ニトロフエニルＮ−（４−トルエンスルホニル）
ホスホルアミダート50mg（0.1ミリモル）からな
る混合物を90分間還流した。次いで混合物を濃縮
し、得られたヘキサメチルリン酸トリアミド中の
５−トリメチルシリルチオ−２−メチル−１，
３，４−チアジアゾールの溶液にアセトニトリル
15mlおよび臭化ブチル21.5ml（0.20モル）を加え
た。混合物を室温で５時間乾燥し、次いで濃縮し
た。水（100ml）および重炭酸ナトリウムを二酸
化炭素の発生が止むまで加えた。混合物を酢酸エ
チルで抽出し、抽出物を乾燥し、過し、蒸発乾
燥させた。残留物をクロマトグラフイー（シリカ
ゲル；ジクロロメタンおよびジクロロメタンとア
セトンの95：５混合物、それぞれ）により分離し
た。３−ブチル−５−メチル−Δ4−１，３，４
−チアジアゾリン−２−チオン0.4ｇが副生物と
して、 PMR（CCl4）：0.8−2.0（ｍ、7H）；2.39（ｓ、
3H）；4.15（ｔ、2H、J7.2Hz）。 13C−NMR（CDCl3）：13.4；15.9；19.5；
29.7；50.4；155.3；185.7。また５−ブチルチオ
−２−メチル−１，３，４−チアジアゾール、沸
点97−99℃／0.6mmHg、n25/D1.5492、10.9ｇ（58
％）が得られた。 UV（CH3CN）：λnax266nm（ε＝7000） PMR（CDCl3）：0.8−2.0（ｍ、7H）；2.70（ｓ、
3H）；3.27（ｔ、2H、J7.2Hz）。 13C−NMR（CDCl3）：13.6；15.1；21.4；30.8；
33.5；164.2；165.4。 実施例 20 (a) 実施例19に記載した方法で、サツカリン５mg
（0.027ミリモル）を触媒として用い、1.5時間
還流することにより５−メルカプト−２−メチ
ル−１，３，４−チアジアゾール1.32ｇ（10ミ
リモル）をトルエン10mlおよびヘキサメチルリ
ン酸トリアミド2.6ml中のヘキサメチルジシラ
ザン2.6ml（15ミリモル）でシリル化した。蒸
発により濃縮した後、アセトニトリル５mlを加
えた。得られた溶液を50℃で加熱し、臭化ブチ
ル2.1ml（20ミリモル）を加えた。この温度で
３時間撹拌した後転化を終えた。定量HPLC分
析によれば５−ブチルチオ−２−メチル−１，
３，４−チアジアゾール8.91ミリモル（89.1
％）が形成され、同時に３−ブチル−５−メチ
ル−Δ4−チアジアゾリン−２−チオン5.3％が
副生物として見出された。 (b) 試験を繰返したが、しかし今度は臭化ブチル
の代りにヨウ化ブチル2.3ml（20ミリモル）を
加え、一方撹拌は室温で行なつた。３時間後転
化を終えた。定量HPLC分析により５−ブチル
チオ−２−メチル−１，３，４−チアジアゾー
ルの収率が89.1％であり、一方前記副生物が
1.3％未満形成されたことが証明された。 実施例 21 クロロメチルメチルスルフイド（1.85ml；22ミ
リモル）をアセトニトリル15mlとヘキサメチルリ
ン酸トリアミド3.85mlの混合物中の５−トリメチ
ルシリルチオ−２−メチル−１，３，４−チアジ
アゾール4.18ｇ（20.5ミリモル）の還流溶液に加
えた。10分間還流した後反応を終えた。エタノー
ル（５ml）を加え、混合物を蒸発乾燥させた。残
留物を酢酸エチル中に溶解し、得られた溶液を希
水酸化ナトリウム溶液（PH10）および水で抽出し
た。酢酸エチル層を乾燥し、蒸発させた。残留物
は２成分を含有し、それをジクロロメタン中のア
セトンの10％溶液を溶離剤として用いてシリカゲ
ル上のクロマトグラフイーにより分離した。第１
留分から３−メチルチオメチル−５−メチル−
Δ4−１，３，４−チアジアゾリン−２−チオン
0.23ｇ（5.8％）が副生物として単離された。 PMR（CDCl3）：2.34（ｓ、3H）；2.50（ｓ、
3H）；5.35（ｓ、2H）。 次の留分から５−（メチルチオ）メチルチオ−
２−メチル−１，３，４−チアジアゾール、沸点
115−116℃／0.4mmHg、n25/D1.6222、3.60ｇ（91.4
％）が単離された。 PMR（CDCl3）：2.29（ｓ、3H）；2.76：（ｓ、
3H）；4.41（ｓ、2H）。 実施例 22 ５−トリメチルシリルチオ−２−メチル−１，
３，４−チアジアゾール（TMT）をヘキサメチ
ルリン酸トリアミド（HMPT）の存在のもとで
種々の条件で塩化アリルおよび臭化アリルと反応
させた。５−アリルチオ−２−メチル−１，３，
４−チアジアゾールの収率はHPLC分析により測
定した。その結果を次表に要約した。
関する。 チオエーテル製造のいくつかの方法が知られて
いる；例えば、S.Oae「硫黄の有機化学（Organic
Chemistry of Sulfur）」、Plenum Press，New
York，1977、第６章参照。 チオールで出発する１方法では、まずチオール
を通常水酸化ナトリウムまたはナトリウムエトキ
シドの水溶液またはアルコール溶液との反応によ
り対応するメルカプチドに転化する。次いでメル
カプチドを有機ハロゲン化物、硫酸ジアルキルま
たはスルホン酸アルキルと反応させる。従つて、
これらの反応はプロトン性溶媒中、アルカリ性条
件のもとで行なわれ、反応物中に存在する他の官
能性のものが同様に影響されるので、それは好ま
しくない副反応に連なる。 チオールで出発する他の方法では、まずチオー
ルはトリメチルシリル基によつてメルカプト基の
水素原子を置換することによりそれらのトリメチ
ルシリル誘導体に転化される。 公表前ではないヨーロツパ特許出願第
81.200981.9号には７−アシルアミノ−３−ブロ
モメチル−３−セフエム−４−カルボン酸１−オ
キシド誘導体をトリメチルシリル化チオールと反
応させることによりセフアロスポラン酸誘導体の
３−メチル基にチオ置換基を導入する新規方法が
開示されている。これらの反応は滑らかに、事実
上定量的収率で進行する。 アルキルチオ（トリメチル）シランとハロゲン
化アルキルとからチオエーテルを製造する方法は
しかし、低い、あるいは中位の収率を得るために
高温かつ数週間までの反応時間が必要である（E.
W.Abel，J.Chem.Soc.，4406（1960）；E.W.Abel，
D.A.Armitage and R.P.Bush，J.Chem.Soc.，
2455（1964））。同様に、アリールチオ（トリメチ
ル）シランとヨウ化メチルとの反応は溶媒の存在
のもとで、高温でも緩慢であると報告され、また
満足な収率で予期チオエーテルが得られない。同
じことは臭化ベベンジルとの反応にも適用され
る。単に非常に反応性の臭化フエナシルとはフエ
ナシルフエニルスルフイドの良好な収率が60℃で
５時間加熱することにより得ることができた（S.
Kozuka，T.Higashino and T.Kitamura，J.
Chem.Soc.Japan，54，1420（1981））。 今回意外にも、トリアルキルシリル化チオール
と有機ハロゲン化物、硫酸エステルまたはスルホ
ン酸エステルとの反応が、反応を溶媒または共溶
媒としてヘキサメチルリン酸トリアミドの存在下
に行なうと温和な条件のもとで比較的短い時間に
進行し、チオエーテルの良好ないし優秀な収率の
得られることが見出された。 従つて本発明は、一般式： Ｒ−Ｓ−SiR1R2R3 （式中Ｒは有機基を表わし、R1，R2およびR3
は同一かまたは異なつていて、それぞれ１〜４個
の炭素原子を有するアルキル基を表わす。）のシ
リル化チオールと有機ハロゲン化物、硫酸エステ
ルまたはスルホン酸エステルとを溶媒または共溶
媒としてヘキサメチルリン酸トリアミドの存在の
もとで反応させることによるチオエーテルを製造
する新規な方法を提供するものである。 本発明の方法は非プロトン性溶媒中、中性条件
のもとで行なわれる。従つて、従来技術の１つで
ある一般法に普通のアルカリ性条件のもとで起り
うるような副反応が防止される。適当なそのよう
な溶媒は、例えばアセトニトリル、ジクロロメタ
ン、トルエンおよび酢酸エチルである。 本発明の方法は、従来技術の方法に比較して、
比較的低い温度で、一般に０〜150℃、好ましく
は20〜80℃で行なうことができる。 ヘキサメチルリン酸トリアミドの使用は、トリ
メチルシリル化チオールからのチオエーテルの製
造において従来技術をこえる著しい改良を与える
ものである。0.5〜５当量の量のヘキサメチルリ
ン酸トリアミドを用いることが好ましい。 本発明の方法はまた、対応する３−ブロモメチ
ル誘導体から７−アシルアミノ−３−（チオ置換）
メチル−３−セフエム−４−カルボン酸１−オキ
シドの製造に、すなわちトリメチルシリル化チオ
ールが非常に低い反応性である場合あるいは反応
温度を下げることまたは反応時間を短かくするこ
とが望まれるときに有利に使用できる方法であ
る。 本発明の方法に使用される有機ハロゲン化物
は、塩化物、臭化物またはヨウ化物であることが
できるが、しかし臭化物またはヨウ化物の使用が
好ましい。種々の型の有機ハロゲン化物が適当に
用いられる。例えば、有機基が、必要により不飽
和結合を含有している、直鎖または枝分れ鎖のア
ルキル基；アリール基にフエニル、ナフチルなど
のようなホモ芳香族基も、チエニル、ピリジルな
どのようなヘテロ芳香族基も含むアラルキル基；
または複素環基であるハロゲン化物が挙げられ
る。これらの基はそれぞれ、ハロゲン化物と式
のシリル化チオールとの間の反応に支障とならな
い１個またはより多くの基によつてさらに置換さ
れていることができる。適当な置換基は、例えば
ハロゲン原子、アルキル、アルコキシおよびアル
キルチオ基、ニトロおよびシアノ基並びにエステ
ル化したまたはシリル化したカルボキシル基であ
る。本発明の方法において使用に適するハロゲン
化物の例は、有機基がメチル、エチル、イソプロ
ピル、ブチル、アリル、フエニルまたはベンジル
基であるハロゲン化物であり、そのそれぞれが前
記のように置換されていることができる。 有機ハロゲン化物の特に重要な群は７−アシル
アミノ−３−ブロモメチル−３−セフエム−４−
カルボン酸１−オキシド誘導体によつて形成さ
れ、それらは治療上活性なセフアロスポリン類の
製法における重要な中間体である。 有機ハロゲン化物の分子中に２個のハロゲン原
子が存在するときにはジチオエーテルが形成され
ることができる。これは特に、有機ジハロゲン化
物がジハロゲノメタンであるときの場合であり、
また、より小範囲でそれが１，２−ジハロゲノエ
タンであるときである。ジハロゲノメタンのハロ
ゲン原子の一つをチオ置換基によつて置換するこ
とにより形成される生成物が非常に高い求核置換
傾向を有する生成物となることは文献から知られ
ている。従つて、過剰のジクロロメタンの存在下
でもナトリウムｐ−クロロチオフエノラートとジ
クロロメタンとの反応は単にジ置換生成物、ジ−
（ｐ−クロロフエニルチオ）メタンの形成を生ず
ることが知られている（A.M.Kuliev，E.N.
Usubova，Yu.M.Sultanov and A.B.Kuliev，
Azerb.Knim.Zh.，46（1966）。同様の現象は本発
明の方法を適用したときに認められた。 本発明の方法における使用に適する有機硫酸エ
ステルおよびスルホン酸エステルは硫酸ジアルキ
ルおよびスルホン酸アルキル、殊にベンゼンおよ
びナフタレンスルホン酸のアルキルエステルであ
る。 式による種々の型のシリル化チオールを本発
明の方法に使用することができる。例えば、有機
基Ｒはアルキル、アリール、アラルキルまたは複
素環基であることができる。これらの基はそれぞ
れ上記有機ハロゲン化物に示した１個またはより
多くの基によつてさらに置換されていることがで
きる。 適当なアルキル基は直鎖または枝分れ鎖のアル
キル基であり、適当なアリール基は、例えばフエ
ニル基である。適当な複素環基は、例えばヘテロ
原子として１個またはより多くの窒素原子または
硫黄原子を有する５員または６員の複素環基であ
る。窒素複素環式トリアルキルシリル化チオール
は主にハロゲン化物との反応でＳ−置換生成物を
生ずるが、しかしＮ−置換生成物もまた認められ
た。 有機基Ｒがカルボキシル基を含有するときは、
この基もまた対応するチオールから一般式のシ
リル化チオールを製造する処理の間にシリル化さ
れる。従つて、本発明の方法によりそのようなシ
リル化チオールを有機ハロゲン化物、硫黄エステ
ルまたはスルホン酸エステル反応させるときには
カルボキシル基は好ましくない副反応に備えて保
護される。反応が終つた後生成物中に存在するシ
リルオキシカルボニル基は、所望により公知方法
により遊離カルボキシル基に容易に転化すること
ができる。 同様に、本発明の方法に出発物質として用いる
有機ハロゲン化物中に遊離カルボキシル基が存在
するときは、これらのカルボキシル基はこのハロ
ゲン化物をシリル化チオールと反応させる前にシ
リル基で保護することができる。 式のトリアルキルシリル化チオールは任意の
公知方法により製造することができる。トリメチ
ルシリル化チオールは、好ましくはチオールが融
媒の存在のもとで１，１，１，３，３，３−ヘキ
サメチルジシラザンでトリメチルシリル化される
ヨーロツパ特許出願第81.200771.4号に開示され
た方法によつて製造される。トリメチルシリル化
チオールは、得られた反応混合物から単離するこ
とができるが、しかしより便宜的には反応混合物
そのものもまた本発明の方法における出発物質と
して使用することができる。 本発明はさらに以下の実施例で示される。それ
らの実施例において、 (1) PMRスペクトルは特記しなければ60MHzで
記録され；化学シフトは内部標準として用いた
テトラメチルシラン（＝０）に比較して示され
た。 (2) 13CNMRスペクトルは20MHzでとられ；テ
トラメチルシラン（＝０）を内部標準として用
いた。 (3) IRスペクトルはKBrデイスク上で得られた。 (4) 沸点および融点は未補正である。 (5) 定量HPLC分析は標準手法により調製した適
切な濃度の溶液で行なつた。必要なときはいつ
でも、内部標準手法を用いて定量PMR分析に
より照合物質の純度を測定した。精度は５％と
認められる。 (6) 反応は乾燥窒素雰囲気中で行なつた。窒素の
流れは反応混合物の上に導かれ、またヘキサメ
チルジシラザンとの接触シリル化の場合にはこ
の窒素は水中へ通し、また常に0.1または1.0N
硫酸で、どちらか適切である方で、反応中に発
生したアンモニアを滴定することにより反応時
間を測定した。他の反応はシリカゲルＧ上の薄
層クロマトグラフイーにより追跡した。 (7) 用いた溶媒は4Aモレキユラーシーブ上で乾
燥し、アルコールを含まない等級のものであつ
た。溶液は硫酸マグネシウム上で乾燥した。 (8) 蒸発はすべて35℃をこえない浴温で回転蒸発
器上減圧のもとで行なつた。 実施例 １ アセトニトリル１mlおよびヘキサメチルリン酸
トリアミド0.36ml中の臭化ベンジル192mg（1.12
ミリモル）の溶液に、アセトニトリル１ml中のフ
エニルチオ（トリメチル）シラン171mg（0.94ミ
リモル）の溶液を加えて、混合物を50℃で1.5時
間撹拌した。次いでメタノール２mlを加えた。定
量HPLC分析によれば得られた溶液はベンジルフ
エニルスルフイド183mgを含有していた。それは
97％の収率になり、生成物は沸点188−192℃／22
mmHg、融点39−40℃を有していた。 実施例 ２ (a) 臭化ベンジル（0.60ml；5.0ミリモル）をア
セトニトリル５mlおよびヘキサメチルリン酸ト
リアミド0.9ml中のフエニルチオ（トリエチル）
シラン816mg（3.64ミリモル）の溶液に50℃で
添加した。50℃で45分間撹拌した後反応をエタ
ノール２mlで止めた。希釈した反応混合物の
HPLC分析はベンジルフエニルスルフイドの収
率が96％であることを示した。 (b) フエニルチオ（ジメチル）（ｔ−ブチル）シ
ラン949mg（4.24ミリモル）を(a)に記載した同
じ試薬と同温度で15分間反応させるとベンジル
フエニルスルフイド90％が生じた。 実施例 ３ フエニルチオ（トリメチル）シラン11.52ｇ
（63ミリモル）、ヘキサメチルリン酸トリアミド22
mlおよび臭化エチル18.8ml（250ミリモル）の混
合物を40℃の浴中で２時間加熱しその後転化を終
えた。反応混合物中に固体が形成された。１時間
加熱を続け次いで混合物を酢酸エチル150mlと水
50mlの混合物中へ注加した。酢酸エチル層を分離
し、順次水50mlで２回、飽和重炭酸ナトリウム溶
液50mlおよび水25mlで２回洗浄した。水層を合せ
て酢酸エチル25mlで３回抽出した。抽出物を合せ
て水25mlで２回洗浄し、乾燥して蒸発させた。残
留物の減圧蒸留によりエチルフエニルスルフイド
7.25ｇ（83％）が生じた、沸点81.5−84℃／14mm
Hg、n25/D1.5632。 実施例 ４ アセトニトリル15ml中の臭化フエナシル11.34
ｇ（57ミリモル）の溶液をアセトニトリル５mlお
よびヘキサメチルリン酸トリアミド9.8ml中のフ
エニルチオ（トリメチル）シラン9.51ｇ（52.2ミ
リモル）の溶液に添加し、それにより温度が20℃
から75℃に上昇した。反応を５分以内に終えた。
定量HPLC分析によりフエナシルフエニルスルフ
イドの収量が定量的であることが認められた。反
応混合物を実施例３記載のように処理した。残留
物はエタノールから結晶化し、フエナシルフエニ
ルスルフイド、融点51−52℃、91％の収率であつ
た。 実施例 ５ 臭化フエナシル（6.70ｇ；33.6ミリモル）をブ
チルチオ（トリメチル）シラン4.96ｇ（30.6ミリ
モル）、アセトニトリル6.0mlおよびヘキサメチル
リン酸トリアミド5.9mlの混合物に添加した。80
℃で1.5時間撹拌した後、混合物を冷却して定量
HPLC分析にかけた。ブチルフエナシルスルフイ
ド92％が形成されたことが認められた。 実施例 ６ ヨウ化メチル（4.80ml；77ミリモル）をアセト
ニトリル15mlおよびヘキサメチルリン酸トリアミ
ド13.5ml中のフエニルチオ（トリメチル）シラン
12.87ｇ（70.7ミリモル）の溶液に添加すると温
度が室温から90℃に上昇した。0.5時間撹した後
反応混合物を室温に冷却して定量HPLC分析のた
めに試料をとり、それによりチオアニソールの収
率が98％であつたことが認められた。アセトニト
リルを蒸発させ残留物を実施例３記載のように処
理した。残留物の減圧蒸留によりチオアニソー
ル、沸点89−92℃／18−22mmHg、n25/D1.5834、
が7.89ｇ（90％）生じた。 実施例 ７ ｐ−トルエンスルホン酸メチル（3.08ｇ；16.6
ミリモル）をアセトニトリル４mlとヘキサメチル
リン酸トリアミド２mlの混合物中のフエニルチオ
（トリメチル）シラン1.90ｇ（10.4ミリモル）の
溶液に加えた。70℃で１時間撹拌した後混合物を
冷却して定量HPLC分析にかけた。チオアニソー
ルの収率が94％であると認められた。 実施例 ８ 硫酸ジメチル（1.9ml；20ミリモル）をアセト
ニトリル７mlとヘキサメチルリン酸トリアミド
2.5mlの混合物中のフエニルチオ（トリメチル）
シラン3.38ｇ（18.6ミリモル）の溶液に加えた。
周囲温度で2.5時間撹拌した後定量HPLC分析を
行ない、それによりチオアニソールの収率が75％
であつたことが認められた。 実施例 ９ 乾燥アセトニトリル25ml中のフエニルチオ（ト
リメチル）シラン0.91ｇ（5.0ミリモル）の溶液
に、ヘキサメチルリン酸トリアミド１mlおよび３
−ブロモ−４−ヒドロキシコウマリン1.0ｇ
（4.15ミリモル）を加えた。１時間還流した後混
合物を蒸発させた。残留物を酢酸エチル125mlに
溶解し、得られた溶液を水125mlで２回洗浄した。
酢酸エチル層を乾燥し、蒸発させた。固体残留物
をヘプタン100mlで、次いで50％エタノール３部
で洗浄した。生成物を40℃で真空乾燥した。３−
フエニルチオ−４−ヒドロキシコウマリン、融点
186−189℃、0.79ｇ（70.5％）が得られた。 実施例 10 フエニルチオ（トリメチル）シラン11.51ｇ
（63.2ミリモル）、ブロモクロロメタン5.0ml（77
ミリモル）、アセトニトリル12mlおよびヘキサメ
チルリン酸トリアミド11mlからなる混合物を80℃
の浴中で１時間加熱した。次いでそれを酢酸エチ
ル100ml中へ注加し、得られた溶液を水10mlで３
回、INKOH溶液10mlで３回、最後に水10mlで３
回洗浄した。その溶液を乾燥し、蒸発させた。四
塩化炭素25mlを加えた後蒸発を繰返した。ジ（フ
エニルチオ）メタン、融点34−36℃、6.95ｇ
（94.8％）が得られた。 実施例 11 ４−クロロフエニルチオ（トリメチル）シラン
1.36ｇ（6.3ミリモル）、アセトニトリル20mlおよ
びヘキサメチルリン酸トリアミド2.3mlの混合物
に臭化４−ニトロベンジル1.50ｇ（7.0ミリモル）
を加えた。室温で５分間撹拌した後転化を終え
た。反応混合物を蒸発乾燥し、残留物を酢酸エチ
ル50ml中に溶解した。その溶液を順次水（２回10
ml）、INKOH溶液10mlおよび水（２回10ml）で
洗浄した。酢酸エチル層を乾燥し、蒸発乾燥し
た。固体残留物をガラス過器上でヘプタンで洗
浄した。得られた結晶を室温で真空乾燥した。４
−クロロフエニル４−ニトロベンジルスルフイ
ド、融点66−68℃、1.67ｇ（95％）が得られた。 実施例 12 ４−クロロフエニルチオ（トリメチル）シラン
12.21ｇ（56.5ミリモル）、ヘキサメチルリン酸ト
リアミド20mlおよび１−ブロモ−２−クロロエタ
ン18.7ml（226ミリモル）からなる混合物を60℃
で加熱した。10分後に転化を終えたことが証明さ
れた。反応混合物を実施例３に記載のように処理
した後２−クロロエチル４−クロロフエニルスル
フイド、沸点105−109℃／1.0mmHg、融点28−29
℃、10.03ｇ（85.7％）が得られた。蒸留の残留
物は１，２−ビス（４−クロロフエニルチオ）エ
タンを副生物として含有し、それをメタノールか
ら結晶化した、融点87−88℃。 実施例 13 アセトニトリル20mlおよびヘキサメチルリン酸
トリアミド18ml中のｐ−トリルチオ（トリメチ
ル）シラン10.04ｇ（51.2ミリモル）の混合物に
臭化アリル5.1ml（59ミリモル）を加えた。転化
を室温で20分間撹拌した後終えた。反応混合物を
実施例３記載のように処理した。アリルｐ−トリ
ルスルフイド、沸点110−111℃／14mmHg、n25/D
1.5644、7.1ｇ（85％）が得られた。 実施例 14 トリメチルシリルブロモアセタート（5.78ｇ；
27.5ミリモル）をアセトニトリル10mlおよびヘキ
サメチルリン酸トリアミド５ml中のｐ−トリルチ
オ（トリメチル）シラン4.85ｇ（25ミリモル）の
溶液に加えた。これにより２分以内に温度が22℃
から69℃に上昇を生じた。薄層クロマトグラフイ
ーにより反応は５分以内に終えた。アセトニトリ
ルの蒸発後水100mlを加え、得られた溶液を酢酸
エチル50ml３部で抽出した。抽出物を合せて
0.1NHClで洗浄し、乾燥し、過し、蒸発乾燥
させた。残留物をトルエンとヘキサンの１：５混
合物30mlから結晶化することによりｐ−トリルチ
オ酢酸、融点94.5−95.0℃、4.08ｇ（90％）が生
じた。母液の仕上により融点86−89℃を有する物
質0.31ｇ（6.8％）が生じた。 実施例 15 (a) ３，４−ジクロロチオフエノール8.45ｇ（47
ミリモル）、テトラフエニルイミドジホスフア
ート22mg（0.045ミリモル）、１，２−ジクロロ
エタン10mlおよびヘキサメチルジシラザン7.4
ml（35ミリモル）の混合物を45分間還流するこ
とにより３，４−ジクロロフエニルチオ（トリ
メチル）シランを調製した。生成物を蒸留によ
り単離した；収率95.3％、沸点96−97℃／0.8
mmHg、n25/D1.5600。 (b) クロロアセトニトリル（3.5ml；55ミリモル）
をアセトニトリル25mlおよびヘキサメチルリン
酸トリアミド10mlの混合物中の３，４−ジクロ
ロフエニルチオ（トリメチル）シラン11.0ｇ
（44ミリモル）の還流溶液に加えた。反応は２
分以内に終りになつた。アセトニトリルの蒸発
後に得られた残留物を酢酸エチル中に溶解し、
水で洗浄し乾燥した。蒸留により（３，４−ジ
クロロフエニルチオ）アセトニトリル、沸点
127−130℃／0.4mmHg、n25/D1.5920、9.30ｇ
（93％）が生じた。 実施例 16 臭化４−ニトロンジル（4.62ｇ；21.3ミリモ
ル）をアセトニトリル10mlおよびヘキサメチルリ
ン酸トリアミド4.9ml中のトリメチルシリルトリ
メチルシリルチオアセタート4.60ｇ（19.4ミリモ
ル）の溶液に加えた。反応は80℃で30分間撹拌後
に終りになつた。反応混合物を冷却し、希釈して
定量HPLC分析にかけた。４−ニトロベンジルチ
オ酢酸97％が形成されたことが認められた。 実施例 17 (a) ５−メルカプト−２−メチル−１，３，４−
チアジアゾール9.9ｇ（75ミリモル）、サツカリ
ン27mg（0.15ミリモル）、アセトニトリル50ml
およびヘキサメチルリン酸トリアミド20mlの還
流混合物にヘキサメチルジシラザン15ml（72ミ
リモル）を加えた。4.5時間還流後計算量のア
ンモニアが発生した。還流を0.5時間続け、混
合物（５−トリメチルシリルチオ−２−メチル
−１，３，４−チアジアゾールを含有する）を
室温に冷却し、臭化ベンジル9.9ml（80ミリモ
ル）を加えた。これにより温度は約50℃に上昇
した。全出発物質が５分以内に消費された。ア
セトニトリルを蒸発により除去し、酢酸エチル
100mlを残留物に加え、次いでそれを水250ml中
へ注加した。層を分離し、水層を酢酸エチル30
mlで３回抽出した。抽出物を合せて10％NaCl
溶液で洗浄し、乾燥し、して蒸発乾燥させ
た。固体残留物を、少しジエチルエーテルを含
有するヘキサンで乾燥した。５−ベンジルチオ
−２−メチル−１，３，４−チアジアゾール、
融点60−63℃、15.91ｇ（96.4％）が得られた。
酢酸エチルと石油エーテル（沸点範囲40−60
℃）の混合物から結晶化して純物質、融点62.5
−63.5℃、14.27ｇが得られた。 UV（CH3CN）；λnax267nm（ε＝6250）。 この生成物を以下および実施例18に記載した
HPLC分析の照合物質として用いた。 (b) トルエン５mlおよびヘキサメチルリン酸トリ
アミド1.06ml（6.1ミリモル）中の５−メルカ
プト−２−メチル−１，３，４−チアジアゾー
ル264mg（２ミリモル）の溶液に、ジ−４−ニ
トロフエニルＮ−（４−トルエンスルホニル）
ホスホルアミダート2.0mg（0.004ミリモル）を
加え、次の還流の間にヘキサメチルジシラザン
0.50ml（２，４ミリモル）を加えた。還流を
1.5時間続けた後溶液を蒸発乾燥させた。残留
物をアセトニトリル４ml中に溶解し、得られた
溶液に臭化ベンジル0.28ml（2.3ミリモル）を
加えた。10分間撹拌後に転化が終つたことが証
明された。反応混合物のHPLC分析は５−ベン
ジルチオ−２−メチル−１，３，４−チアジア
ゾールの定量的収量を示した。 実施例 18 (a) ジ−４−ニトロフエニルＮ−（４−トルエン
スルホニル）ホスホルアミダート50mg（0.1ミ
リモル）を触媒として用いてトルエン75ml中で
ヘキサメチルジシラザン15ml（72ミリモル）と
ともに1.5時間還流することにより５−メルカ
プト−２−メチル−１，３，４−チアジアゾー
ル13.2mg（100ミリモル）を５−トリメチルシ
リルチオ−２−メチル−１，３，４−チアジア
ゾールに転化した。溶媒および過剰のヘキサメ
チルジシラザンを蒸発させ残留物を乾燥ヘキサ
メチルリン酸トリアミド中に溶解した。 (b) HPLC分析によると５−トリメチルシリルチ
オ−２−メチル−１，３，４−チアジアゾール
1.23ミリモルを含有するこの溶液１mlにアセト
ニトリル３mlおよび臭化ベンジル0.20ml（1.68
ミリモル）を加えた。混合物を室温で0.5時間
撹拌した後、HPLC分析によれば５−ベンジル
チオ−２−メチル−１，３，４−チアジアゾー
ル1.28ミリモル（104％）が形成されていた。 (c) (a)で調製した溶液１mlにアセトニトリル３ml
および塩化ベンジル0.20ml（1.74ミリモル）を
加えた。65℃で1.5時間撹拌した後、HPLC分
析によれば５−ベンジルチオ−２−メチル−
１，３，４−チアジアゾール1.15ミリモル
（93.5％）が形成されていた。なお出発物質の
８％が反応混合物中に存在した。 実施例 19 ５−メルカプト−２−メチル−１，３，４−チ
アジアゾール13.2ｇ（0.10モル）、トルエン20ml、
ヘキサメチルリン酸トリアミド25ml、ヘキサメチ
ルジシラザン20ml（0.096モル）およびジ−４−
ニトロフエニルＮ−（４−トルエンスルホニル）
ホスホルアミダート50mg（0.1ミリモル）からな
る混合物を90分間還流した。次いで混合物を濃縮
し、得られたヘキサメチルリン酸トリアミド中の
５−トリメチルシリルチオ−２−メチル−１，
３，４−チアジアゾールの溶液にアセトニトリル
15mlおよび臭化ブチル21.5ml（0.20モル）を加え
た。混合物を室温で５時間乾燥し、次いで濃縮し
た。水（100ml）および重炭酸ナトリウムを二酸
化炭素の発生が止むまで加えた。混合物を酢酸エ
チルで抽出し、抽出物を乾燥し、過し、蒸発乾
燥させた。残留物をクロマトグラフイー（シリカ
ゲル；ジクロロメタンおよびジクロロメタンとア
セトンの95：５混合物、それぞれ）により分離し
た。３−ブチル−５−メチル−Δ4−１，３，４
−チアジアゾリン−２−チオン0.4ｇが副生物と
して、 PMR（CCl4）：0.8−2.0（ｍ、7H）；2.39（ｓ、
3H）；4.15（ｔ、2H、J7.2Hz）。 13C−NMR（CDCl3）：13.4；15.9；19.5；
29.7；50.4；155.3；185.7。また５−ブチルチオ
−２−メチル−１，３，４−チアジアゾール、沸
点97−99℃／0.6mmHg、n25/D1.5492、10.9ｇ（58
％）が得られた。 UV（CH3CN）：λnax266nm（ε＝7000） PMR（CDCl3）：0.8−2.0（ｍ、7H）；2.70（ｓ、
3H）；3.27（ｔ、2H、J7.2Hz）。 13C−NMR（CDCl3）：13.6；15.1；21.4；30.8；
33.5；164.2；165.4。 実施例 20 (a) 実施例19に記載した方法で、サツカリン５mg
（0.027ミリモル）を触媒として用い、1.5時間
還流することにより５−メルカプト−２−メチ
ル−１，３，４−チアジアゾール1.32ｇ（10ミ
リモル）をトルエン10mlおよびヘキサメチルリ
ン酸トリアミド2.6ml中のヘキサメチルジシラ
ザン2.6ml（15ミリモル）でシリル化した。蒸
発により濃縮した後、アセトニトリル５mlを加
えた。得られた溶液を50℃で加熱し、臭化ブチ
ル2.1ml（20ミリモル）を加えた。この温度で
３時間撹拌した後転化を終えた。定量HPLC分
析によれば５−ブチルチオ−２−メチル−１，
３，４−チアジアゾール8.91ミリモル（89.1
％）が形成され、同時に３−ブチル−５−メチ
ル−Δ4−チアジアゾリン−２−チオン5.3％が
副生物として見出された。 (b) 試験を繰返したが、しかし今度は臭化ブチル
の代りにヨウ化ブチル2.3ml（20ミリモル）を
加え、一方撹拌は室温で行なつた。３時間後転
化を終えた。定量HPLC分析により５−ブチル
チオ−２−メチル−１，３，４−チアジアゾー
ルの収率が89.1％であり、一方前記副生物が
1.3％未満形成されたことが証明された。 実施例 21 クロロメチルメチルスルフイド（1.85ml；22ミ
リモル）をアセトニトリル15mlとヘキサメチルリ
ン酸トリアミド3.85mlの混合物中の５−トリメチ
ルシリルチオ−２−メチル−１，３，４−チアジ
アゾール4.18ｇ（20.5ミリモル）の還流溶液に加
えた。10分間還流した後反応を終えた。エタノー
ル（５ml）を加え、混合物を蒸発乾燥させた。残
留物を酢酸エチル中に溶解し、得られた溶液を希
水酸化ナトリウム溶液（PH10）および水で抽出し
た。酢酸エチル層を乾燥し、蒸発させた。残留物
は２成分を含有し、それをジクロロメタン中のア
セトンの10％溶液を溶離剤として用いてシリカゲ
ル上のクロマトグラフイーにより分離した。第１
留分から３−メチルチオメチル−５−メチル−
Δ4−１，３，４−チアジアゾリン−２−チオン
0.23ｇ（5.8％）が副生物として単離された。 PMR（CDCl3）：2.34（ｓ、3H）；2.50（ｓ、
3H）；5.35（ｓ、2H）。 次の留分から５−（メチルチオ）メチルチオ−
２−メチル−１，３，４−チアジアゾール、沸点
115−116℃／0.4mmHg、n25/D1.6222、3.60ｇ（91.4
％）が単離された。 PMR（CDCl3）：2.29（ｓ、3H）；2.76：（ｓ、
3H）；4.41（ｓ、2H）。 実施例 22 ５−トリメチルシリルチオ−２−メチル−１，
３，４−チアジアゾール（TMT）をヘキサメチ
ルリン酸トリアミド（HMPT）の存在のもとで
種々の条件で塩化アリルおよび臭化アリルと反応
させた。５−アリルチオ−２−メチル−１，３，
４−チアジアゾールの収率はHPLC分析により測
定した。その結果を次表に要約した。
【表】
照合化合物はHMPTのない操作から蒸留によ
り単離した、沸点102℃／1.0mmHg。 UV（CH3CN）：λnax265nm（ε＝6500）。 PMR（CDCl3）：2.65（ｓ、3H）；3.83および3.94
（ｄ、2H）；5.05−6.35（ｍ、3H）。 実施例 23 ヘキサメチルリン酸トリアミド５ml中の１−フ
エニル−５−メルカプト−1H−テトラゾール
2.56ｇ（20ミリモル）の溶液にヘキサン50mlおよ
びテトラフエニルイミドジホスフアート48mg
（0.1ミリモル）を加えた。混合物を還流し、ヘキ
サメチルジシラザン8.3ml（40ミリモル）を加え
るとその結果沈殿が形成された。酢酸エチル25ml
の添加後還流を２時間続け、次いで混合物を油ポ
ンプ真空のもとで40℃で蒸発乾燥させた。得られ
た１−フエニル−５−トリメチルシリルチオ−
1H−テトラゾールをアセトニトリル45ml中に溶
解した。次いで臭化４−ニトロベンジル4.75ｇ
（22ミリモル）を溶液に加えると直ちに沈殿の形
成が生じた。室温で15分間撹拌した後混合物を蒸
発させ、残留物を水50mlと酢酸エチル50mlの混合
物中に溶解した。酢酸エチル層を分離し、水10ml
で３回洗浄し、乾燥し、過して蒸発乾燥させ
た。残留物を酢酸エチルとヘプタンの１：１混合
物80mlから結晶化した。１−フエニル−５−（４
−ニトロベンジル）チオ−1H−テトラゾール、
融点153−154℃、4.23ｇ（67.6％）が得られた。 UV（CH3CN）：λnax264nm（ε13000）。 PMR（CDCl3）：4.71（ｓ、2H）；7.54（ｓ、
5H）；7.72および8.24（ABq、4H、J9Hz）。 この生成物を実施例24および25に記載した
HPLC分析に照合物質として使用した。 実施例 24 １−フエニル−５−メルカプト−1H−テトラ
ゾール264.5mg（1.49ミリモル）をクロロホルム
15mlと１，２−ジクロロエタン15mlの混合物中に
懸濁させた。サツカリン２mg（0.01ミリモル）を
加え、次いで還流間にヘキサメチルジシラザン
0.65ml（3.1ミリモル）を加えた。１時間還流後
混合物を蒸発乾燥させて残留物をアセトニトリル
10mlおよびヘキサメチルリン酸トリアミド0.3ml
中に溶解した。得られた溶液に臭化４−ニトロベ
ンジル0.35ｇ（1.62ミリモル）を加えると直ちに
に固体の形成が生じた。室温で10分間撹拌した後
定量HPLC分析を行なつた。１−フエニル−５−
（４−ニトロベンジル）チオ−1H−テトラゾール
の95％の収率が認められた。 実施例 25 実施例23記載の方法で、サツカリン19mg（0.1
ミリモル）を触媒として使用して１−フエニル−
５−メルカプト−1H−テトラゾール2.60ｇ（14.6
ミリモル）をクロロホルム30mlと１，２−ジクロ
ロエタン30mlの混合物中でヘキサメチルジシラザ
ン7.5ml（36ミリモル）で1.25時間シリル化した。
蒸発乾燥した残留物をアセトニトリルに溶解し、
１−フエニル−５−トリメチルシリルチオ−1H
−テトラゾール0.72ミリモルを含有するこの溶液
５mlをヘキサメチルリン酸トリアミド0.17ml中の
臭化４−ニトロベンジル0.17ｇ（0.79ミリモル）
の溶液に加え、また同様にヘキサメチルリン酸ト
リアミド0.17ml中の塩化４−ニトロベンジル0.13
ｇ（0.76ミリモル）の溶液に加えた。１時間撹拌
した後反応をメタノール１mlで制止し生成物の収
量をHPLC分析により測定した。１−フエニル−
５−（４−ニトロベンジル）チオ−1H−テトラゾ
ールの収率はそれぞれ102％および98％であつた。 実施例 26 (a) ヘキサメチルジシラザン（3.75ml；18ミリモ
ル）をアセトニトリル30ml中の５−メルカプト
−１−メチル−1H−テトラゾール2.83ｇ（24.4
ミリモル）およびサツカリン50mg（0.28ミリモ
ル）の還流溶液に加えた。90分間撹拌した後反
応混合物を蒸発乾燥させた。１−メチル−５−
トリメチルシリルチオ−1H−テトラゾールが
液体、n25/D1.5175、として得られた。 PMR（CDCl3）：0.81（ｓ、9H）；3.79（ｓ、
3H）。 (b) この生成物をアセトニトリル10mlとヘキサメ
チルリン酸トリアミド５mlの混合物中に溶解し
た。ヨウ化イソプロピル（2.75ml；27.5ミリモ
ル）をこの溶液に加え、得られた混合物を室温
で90分間撹拌し、その後アセトニトリルを蒸発
させた。酢酸エチル（25ml）および水（25ml）
を残留物に加え、そのPHを1NNaOHで10.0に
調整した。層を分離し、酢酸エチル層をPH10.0
の水酸化ナトリウム溶液（25ml）および水（25
ml）で洗浄し、乾燥して蒸発させた。残留物
（4.30ｇ）をさらに酢酸エチルを溶離剤として
用いてシリカゲル（150ｇ）上のクロマトグラ
フイーにより精製した。適切な留分の蒸発後に
５−イソプロピルチオ−−１−メチル−1H−
テトラゾール、n25/D1.5030、3.04ｇ（80％）が
得られた。 PMR（CDCl3）：1.50（ｄ、6H、J6.0Hz）；3.98
（ｓ、3H）；4.05（ｑ、1H、J6.0Hz）。 実施例 27 (a) 臭化フエナシル（1.62ｇ；8.1ミリモル）を
アセトニトリル10mlおよびヘキサメチルリン酸
トリアミド1.55ml中の１−トリメチルシリル−
３−トリメチルシリルチオ−1H−１，２，４
−トリアゾール1.90ｇ（7.76ミリモル）の溶液
に加えた。反応は室温で15分間撹拌した後終り
になつた。形成された沈殿をメタノール４mlの
添加後に過し、ジエチルエーテルでおよびヘ
キサンで洗浄した。３−フエナシルチオ−1H
−１，２，４−トリアゾール臭化水素塩、融点
201.5−202℃（分解）1.85ｇ（79.5％）の収量
が得られた。第２収穫物（0.3ｇ；13％；融点
191−192℃（分解））は母液から単離された。
この塩0.90ｇを水10ml中にとりそれを酢酸エチ
ル20mlと層にした。PHを1NKOHで９に調整
し、遊離塩基を酢酸エチルで水層から抽出し
た。この方法で３−フエナシルチオ−1H−１，
２，４−トリアゾール、融点119−120℃、0.66
ｇ（100％）が得られた。酢酸エチルからの結
晶化により融点が120−121℃に高められた。 PMR（DMSO−d6）：4.87（ｓ、2H）；7.4−
8.3（ｍ、6H）；8.53（ｓ、1H）。 IR：3145，1699，1660，1593，1578，1485
cm-1。 (b) １−トリメチルシリル−３−トリメチルシリ
ルチオ−1H−１，２，４−トリアゾールは次
の方法で調製した：ヘキサメチルジシラザン
（29.2ml；140ミリモル）を、ジクロロメタン
200ml中の３−メルカプト−1H−１，２，４−
トリアゾール9.70ｇ（96ミリモル）および−４
−ニトロフエニルＮ−（４−トルエンスルホニ
ル）ホスホルアミダート100mg（0.25ミリモル）
の還流懸濁液に加えた。計算量のアンモニアが
1.25時間の還流後に発生した。還流を0.5時間
続け、次いで得られた透明溶液を蒸発乾燥する
と１−トリメチルシリル−３−トリメチルシリ
ルチオ−1H−１，２，４−トリアゾール、融
点90−94℃、23.1ｇ（98％）が生じた。 PMR（CCl4）：0.52（ｓ、9H）；0.55（ｓ、
9H）；7.52（ｓ、1H）。 実施例 28 １−メチル−２−メルカプトイミダゾール2.85
ｇ（25ミリモル）、サツカリン22mg（0.12ミリモ
ル）、トルエン20mlおよびヘキサメチルジシラザ
ン5.2ml（25ミリモル）からなる混合物を１時間
還流した。室温に冷却した後臭化４−ニトロベン
ジル5.40ｇ（25ミリモル）を、次いでヘキサメチ
ルリン酸トリアミド５mlを１−メチル−２−（ト
リメチルシリルチオ）イミダゾールを含有する混
合物に加えた。室温で２時間撹拌した後混合物を
酢酸エチルで150mlに希釈した。得られた溶液を
飽和重炭酸ナトリウム50mlで３回、次いで水20ml
で２回洗浄した。有機層を乾燥し、過し、蒸発
乾燥させた。結晶性残留物を石油エーテル（沸点
範囲60−80℃）100mlで洗浄し、次いで真空乾燥
した。１−メチル−２−（４−ニトロベンジルチ
オ）イミダゾール、融点74−77℃、5.54ｇ（89
％）が得られた。エタノールから試料を結晶化す
ると融点が77.5−78.0℃に高められた。 実施例 29 １−メチル−２−メルカプトイミダゾール1.16
ｇ（10ミリモル）、サツカリン18mg（0.1ミリモ
ル）、ヘキサメチルジシラザン1.5ml（7.2ミリモ
ル）およびアセトニトリル25mlの混合物を１時間
還流することにより１−メチル−２−（トリメチ
ルシリルチオ）イミダゾールの溶液を調製した。
ヘキサメチルリン酸トリアミド（1.8ml）と臭化
４−ニトロベンジル（2.3ｇ；10.5ミリモル）を
加え、還流を10分間続けた。アセトニトリルを蒸
発させ、酢酸エチル100mlを残留物に加えた。結
晶を過し酢酸エチルで洗浄した。融点183−185
℃を有する１−メチル−２−（４−ニトロベンジ
ルチオ）イミダゾール臭化水素塩の2.93ｇ（88.8
％）の収量が得られた。液を洗浄し、乾燥し、
蒸発乾燥させた。ジエチルエーテルを残留物に加
え、固体を過した。１−メチル−３−（４−ニ
トロベンジル）−１，２−ジヒドロイミダゾール
−２−チオン0.3ｇ（12％）が副生物、融点162−
168℃、として得られた。クロロホルムおよび四
塩化炭素の混合物からの結晶化により融点が167
−168℃に高められた。 PMR（DMSO−d6）：3.32（ｓ、2H）；５，31
（ｓ、3H）；7.14（ｓ、2H）；7.35，7.49，8.04およ
び8.19（4s、4H）； IR：3160，3124，3100，3067，1606，1598，
1570，1510，1340cm-1。 実施例 30 含量86％（１ミリモル）の７−フエニルアセト
アミド−３−ブロモメチル−３−セフエム−４−
カルボン酸１−オキシド0.50ｇのジクロロメタン
10ml中の懸濁液を作つた。ヘキサメチルジシラザ
ン（0.20ml、0.96ミリモル）を加え、混合物を45
分間撹拌した。得られた透明溶液にヘキサメチル
リン酸トリアミド0.25mlおよび４−クロロフエニ
ルチオ（トリメチル）シラン0.36ｇ（1.66ミリモ
ル）を順次加えた。室温で30分間撹拌した後反応
をメタノール２mlの添加により止めた。その結果
沈殿が生じた。混合物を蒸発乾燥し、次いでジエ
チルエーテル20mlを加えた。固体を過により捕
集し、ジエチルエーテル10ml、0.1NHCl10mlお
よびジエチルエーテル10mlで２回洗浄した。生成
物を室温で真空乾燥した。定量PMR分析による
97％の純度で７−フエニルアセトアミド−３−
（４−クロロフエニル）チオメチル−３−セフエ
ム−４−カルボン酸１−オキシド0.48ｇが得られ
た。収率95％。 PMR（DMSO−D6）：3.49，3.75（ABq、2H、
J15Hz）：3.79，4.39（ABq、2H、J13.5Hz）；3.84
（ｓ、2H）；4.87（ｄ、1H、4.5Hz）；5.77（dd、
1H、J4.5および８Hz）；7.30（ｓ、4H）；7.38（ｓ、
5H）；8.39（ｄ、1H、J8Hz）。 IR：3270，1774，1765，1723，1658，1520，
1240，1010，997cm-1。
り単離した、沸点102℃／1.0mmHg。 UV（CH3CN）：λnax265nm（ε＝6500）。 PMR（CDCl3）：2.65（ｓ、3H）；3.83および3.94
（ｄ、2H）；5.05−6.35（ｍ、3H）。 実施例 23 ヘキサメチルリン酸トリアミド５ml中の１−フ
エニル−５−メルカプト−1H−テトラゾール
2.56ｇ（20ミリモル）の溶液にヘキサン50mlおよ
びテトラフエニルイミドジホスフアート48mg
（0.1ミリモル）を加えた。混合物を還流し、ヘキ
サメチルジシラザン8.3ml（40ミリモル）を加え
るとその結果沈殿が形成された。酢酸エチル25ml
の添加後還流を２時間続け、次いで混合物を油ポ
ンプ真空のもとで40℃で蒸発乾燥させた。得られ
た１−フエニル−５−トリメチルシリルチオ−
1H−テトラゾールをアセトニトリル45ml中に溶
解した。次いで臭化４−ニトロベンジル4.75ｇ
（22ミリモル）を溶液に加えると直ちに沈殿の形
成が生じた。室温で15分間撹拌した後混合物を蒸
発させ、残留物を水50mlと酢酸エチル50mlの混合
物中に溶解した。酢酸エチル層を分離し、水10ml
で３回洗浄し、乾燥し、過して蒸発乾燥させ
た。残留物を酢酸エチルとヘプタンの１：１混合
物80mlから結晶化した。１−フエニル−５−（４
−ニトロベンジル）チオ−1H−テトラゾール、
融点153−154℃、4.23ｇ（67.6％）が得られた。 UV（CH3CN）：λnax264nm（ε13000）。 PMR（CDCl3）：4.71（ｓ、2H）；7.54（ｓ、
5H）；7.72および8.24（ABq、4H、J9Hz）。 この生成物を実施例24および25に記載した
HPLC分析に照合物質として使用した。 実施例 24 １−フエニル−５−メルカプト−1H−テトラ
ゾール264.5mg（1.49ミリモル）をクロロホルム
15mlと１，２−ジクロロエタン15mlの混合物中に
懸濁させた。サツカリン２mg（0.01ミリモル）を
加え、次いで還流間にヘキサメチルジシラザン
0.65ml（3.1ミリモル）を加えた。１時間還流後
混合物を蒸発乾燥させて残留物をアセトニトリル
10mlおよびヘキサメチルリン酸トリアミド0.3ml
中に溶解した。得られた溶液に臭化４−ニトロベ
ンジル0.35ｇ（1.62ミリモル）を加えると直ちに
に固体の形成が生じた。室温で10分間撹拌した後
定量HPLC分析を行なつた。１−フエニル−５−
（４−ニトロベンジル）チオ−1H−テトラゾール
の95％の収率が認められた。 実施例 25 実施例23記載の方法で、サツカリン19mg（0.1
ミリモル）を触媒として使用して１−フエニル−
５−メルカプト−1H−テトラゾール2.60ｇ（14.6
ミリモル）をクロロホルム30mlと１，２−ジクロ
ロエタン30mlの混合物中でヘキサメチルジシラザ
ン7.5ml（36ミリモル）で1.25時間シリル化した。
蒸発乾燥した残留物をアセトニトリルに溶解し、
１−フエニル−５−トリメチルシリルチオ−1H
−テトラゾール0.72ミリモルを含有するこの溶液
５mlをヘキサメチルリン酸トリアミド0.17ml中の
臭化４−ニトロベンジル0.17ｇ（0.79ミリモル）
の溶液に加え、また同様にヘキサメチルリン酸ト
リアミド0.17ml中の塩化４−ニトロベンジル0.13
ｇ（0.76ミリモル）の溶液に加えた。１時間撹拌
した後反応をメタノール１mlで制止し生成物の収
量をHPLC分析により測定した。１−フエニル−
５−（４−ニトロベンジル）チオ−1H−テトラゾ
ールの収率はそれぞれ102％および98％であつた。 実施例 26 (a) ヘキサメチルジシラザン（3.75ml；18ミリモ
ル）をアセトニトリル30ml中の５−メルカプト
−１−メチル−1H−テトラゾール2.83ｇ（24.4
ミリモル）およびサツカリン50mg（0.28ミリモ
ル）の還流溶液に加えた。90分間撹拌した後反
応混合物を蒸発乾燥させた。１−メチル−５−
トリメチルシリルチオ−1H−テトラゾールが
液体、n25/D1.5175、として得られた。 PMR（CDCl3）：0.81（ｓ、9H）；3.79（ｓ、
3H）。 (b) この生成物をアセトニトリル10mlとヘキサメ
チルリン酸トリアミド５mlの混合物中に溶解し
た。ヨウ化イソプロピル（2.75ml；27.5ミリモ
ル）をこの溶液に加え、得られた混合物を室温
で90分間撹拌し、その後アセトニトリルを蒸発
させた。酢酸エチル（25ml）および水（25ml）
を残留物に加え、そのPHを1NNaOHで10.0に
調整した。層を分離し、酢酸エチル層をPH10.0
の水酸化ナトリウム溶液（25ml）および水（25
ml）で洗浄し、乾燥して蒸発させた。残留物
（4.30ｇ）をさらに酢酸エチルを溶離剤として
用いてシリカゲル（150ｇ）上のクロマトグラ
フイーにより精製した。適切な留分の蒸発後に
５−イソプロピルチオ−−１−メチル−1H−
テトラゾール、n25/D1.5030、3.04ｇ（80％）が
得られた。 PMR（CDCl3）：1.50（ｄ、6H、J6.0Hz）；3.98
（ｓ、3H）；4.05（ｑ、1H、J6.0Hz）。 実施例 27 (a) 臭化フエナシル（1.62ｇ；8.1ミリモル）を
アセトニトリル10mlおよびヘキサメチルリン酸
トリアミド1.55ml中の１−トリメチルシリル−
３−トリメチルシリルチオ−1H−１，２，４
−トリアゾール1.90ｇ（7.76ミリモル）の溶液
に加えた。反応は室温で15分間撹拌した後終り
になつた。形成された沈殿をメタノール４mlの
添加後に過し、ジエチルエーテルでおよびヘ
キサンで洗浄した。３−フエナシルチオ−1H
−１，２，４−トリアゾール臭化水素塩、融点
201.5−202℃（分解）1.85ｇ（79.5％）の収量
が得られた。第２収穫物（0.3ｇ；13％；融点
191−192℃（分解））は母液から単離された。
この塩0.90ｇを水10ml中にとりそれを酢酸エチ
ル20mlと層にした。PHを1NKOHで９に調整
し、遊離塩基を酢酸エチルで水層から抽出し
た。この方法で３−フエナシルチオ−1H−１，
２，４−トリアゾール、融点119−120℃、0.66
ｇ（100％）が得られた。酢酸エチルからの結
晶化により融点が120−121℃に高められた。 PMR（DMSO−d6）：4.87（ｓ、2H）；7.4−
8.3（ｍ、6H）；8.53（ｓ、1H）。 IR：3145，1699，1660，1593，1578，1485
cm-1。 (b) １−トリメチルシリル−３−トリメチルシリ
ルチオ−1H−１，２，４−トリアゾールは次
の方法で調製した：ヘキサメチルジシラザン
（29.2ml；140ミリモル）を、ジクロロメタン
200ml中の３−メルカプト−1H−１，２，４−
トリアゾール9.70ｇ（96ミリモル）および−４
−ニトロフエニルＮ−（４−トルエンスルホニ
ル）ホスホルアミダート100mg（0.25ミリモル）
の還流懸濁液に加えた。計算量のアンモニアが
1.25時間の還流後に発生した。還流を0.5時間
続け、次いで得られた透明溶液を蒸発乾燥する
と１−トリメチルシリル−３−トリメチルシリ
ルチオ−1H−１，２，４−トリアゾール、融
点90−94℃、23.1ｇ（98％）が生じた。 PMR（CCl4）：0.52（ｓ、9H）；0.55（ｓ、
9H）；7.52（ｓ、1H）。 実施例 28 １−メチル−２−メルカプトイミダゾール2.85
ｇ（25ミリモル）、サツカリン22mg（0.12ミリモ
ル）、トルエン20mlおよびヘキサメチルジシラザ
ン5.2ml（25ミリモル）からなる混合物を１時間
還流した。室温に冷却した後臭化４−ニトロベン
ジル5.40ｇ（25ミリモル）を、次いでヘキサメチ
ルリン酸トリアミド５mlを１−メチル−２−（ト
リメチルシリルチオ）イミダゾールを含有する混
合物に加えた。室温で２時間撹拌した後混合物を
酢酸エチルで150mlに希釈した。得られた溶液を
飽和重炭酸ナトリウム50mlで３回、次いで水20ml
で２回洗浄した。有機層を乾燥し、過し、蒸発
乾燥させた。結晶性残留物を石油エーテル（沸点
範囲60−80℃）100mlで洗浄し、次いで真空乾燥
した。１−メチル−２−（４−ニトロベンジルチ
オ）イミダゾール、融点74−77℃、5.54ｇ（89
％）が得られた。エタノールから試料を結晶化す
ると融点が77.5−78.0℃に高められた。 実施例 29 １−メチル−２−メルカプトイミダゾール1.16
ｇ（10ミリモル）、サツカリン18mg（0.1ミリモ
ル）、ヘキサメチルジシラザン1.5ml（7.2ミリモ
ル）およびアセトニトリル25mlの混合物を１時間
還流することにより１−メチル−２−（トリメチ
ルシリルチオ）イミダゾールの溶液を調製した。
ヘキサメチルリン酸トリアミド（1.8ml）と臭化
４−ニトロベンジル（2.3ｇ；10.5ミリモル）を
加え、還流を10分間続けた。アセトニトリルを蒸
発させ、酢酸エチル100mlを残留物に加えた。結
晶を過し酢酸エチルで洗浄した。融点183−185
℃を有する１−メチル−２−（４−ニトロベンジ
ルチオ）イミダゾール臭化水素塩の2.93ｇ（88.8
％）の収量が得られた。液を洗浄し、乾燥し、
蒸発乾燥させた。ジエチルエーテルを残留物に加
え、固体を過した。１−メチル−３−（４−ニ
トロベンジル）−１，２−ジヒドロイミダゾール
−２−チオン0.3ｇ（12％）が副生物、融点162−
168℃、として得られた。クロロホルムおよび四
塩化炭素の混合物からの結晶化により融点が167
−168℃に高められた。 PMR（DMSO−d6）：3.32（ｓ、2H）；５，31
（ｓ、3H）；7.14（ｓ、2H）；7.35，7.49，8.04およ
び8.19（4s、4H）； IR：3160，3124，3100，3067，1606，1598，
1570，1510，1340cm-1。 実施例 30 含量86％（１ミリモル）の７−フエニルアセト
アミド−３−ブロモメチル−３−セフエム−４−
カルボン酸１−オキシド0.50ｇのジクロロメタン
10ml中の懸濁液を作つた。ヘキサメチルジシラザ
ン（0.20ml、0.96ミリモル）を加え、混合物を45
分間撹拌した。得られた透明溶液にヘキサメチル
リン酸トリアミド0.25mlおよび４−クロロフエニ
ルチオ（トリメチル）シラン0.36ｇ（1.66ミリモ
ル）を順次加えた。室温で30分間撹拌した後反応
をメタノール２mlの添加により止めた。その結果
沈殿が生じた。混合物を蒸発乾燥し、次いでジエ
チルエーテル20mlを加えた。固体を過により捕
集し、ジエチルエーテル10ml、0.1NHCl10mlお
よびジエチルエーテル10mlで２回洗浄した。生成
物を室温で真空乾燥した。定量PMR分析による
97％の純度で７−フエニルアセトアミド−３−
（４−クロロフエニル）チオメチル−３−セフエ
ム−４−カルボン酸１−オキシド0.48ｇが得られ
た。収率95％。 PMR（DMSO−D6）：3.49，3.75（ABq、2H、
J15Hz）：3.79，4.39（ABq、2H、J13.5Hz）；3.84
（ｓ、2H）；4.87（ｄ、1H、4.5Hz）；5.77（dd、
1H、J4.5および８Hz）；7.30（ｓ、4H）；7.38（ｓ、
5H）；8.39（ｄ、1H、J8Hz）。 IR：3270，1774，1765，1723，1658，1520，
1240，1010，997cm-1。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式： Ｒ−Ｓ−SiR1R2R3 （式中Ｒは有機基を表わし、R1，R2およびR3
は同一かまたは異なつていて、それぞれ１〜４個
の炭素原子を有するアルキル基を表わす。）のシ
リル化チオールと有機ハロゲン化物、硫酸エステ
ルまたはスルホン酸エステルとを溶媒または共溶
媒としてヘキサメチルリン酸トリアミドの存在の
もとで反応させることを含む、チオエーテルの製
造方法。 ２ 反応が非プロトン性溶媒中で中性条件のもと
で行なわれる、特許請求の範囲第１項記載の方
法。 ３ 反応が０〜150℃の温度で行なわれる、特許
請求の範囲第１項記載の方法。 ４ 反応が20〜80℃の温度で行なわれる、特許請
求の範囲第３項記載の方法。 ５ 有機ハロゲン化物が塩化物、臭化物またはヨ
ウ化物である、特許請求の範囲第１項記載の方
法。 ６ ハロゲン化物の有機基が、必要により不飽和
結合を有する、直鎖または枝分れ鎖のアルキル基
またはアラルキル基あるいは複素環基であり、そ
れらの基がそれぞれ特許請求の範囲第１項に示し
た反応に支障とならない１個またはより多くの基
によつてさらに置換されていることができる、特
許請求の範囲第１項記載の方法。 ７ 有機硫酸エステルが硫酸ジアルキルである、
特許請求の範囲第１項記載の方法。 ８有機スルホン酸エステルがスルホン酸アルキル
である、特許請求の範囲第１項記載の方法。 ９ スルホン酸アルキルがベンゼンまたはナフタ
レンスルホン酸のアルキルエステルである、特許
請求の範囲第８項記載の方法。 １０ 有機基Ｒがアルキル基、アリール基、アラ
ルキル基または複素環基であり、それらの基がそ
れぞれ特許請求の範囲第１項に示した反応に支障
とならない１個またはより多くの基によつて置換
されていることができる、特許請求の範囲第１項
記載の方法。 １１ 複素環基がヘテロ原子として１個またはよ
り多くの窒素原子または硫黄原子を有する５員基
または６員基である、特許請求の範囲第１０項記
載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
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|---|---|---|---|
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| EP82200327A EP0088831A1 (en) | 1982-03-11 | 1982-03-11 | Process for the preparation of thioethers |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS58185557A JPS58185557A (ja) | 1983-10-29 |
| JPH0321022B2 true JPH0321022B2 (ja) | 1991-03-20 |
Family
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Family Applications (1)
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|---|---|---|---|
| JP58040526A Granted JPS58185557A (ja) | 1982-03-11 | 1983-03-11 | チオエ−テルの製造方法 |
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