JPS6360759B2 - - Google Patents
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Description
１４
がトリメチルシリル基である特許請求の範囲１ま
たは１３に記載の3′−ブロモ置換デアセトキシセ
フアロスポラン酸スルホキシド誘導体の製造法。
たは１３に記載の3′−ブロモ置換デアセトキシセ
フアロスポラン酸スルホキシド誘導体の製造法。
本発明は、種々の治療的に有用なセフアロスポ
ラン酸誘導体の製造において価値ある中間体であ
る、次の構造式 （ただし、R1はアシルアミノ基を、R′、R″お
よびＲは同一かまたは異なつており、各々ハロ
ゲン原子で置換されていることのできるせいぜい
６個の炭素原子を有するアルキル基、またはアリ
ール基を表わす）の3′−ブロモ置換デアセトキシ
セフアロスポラン酸スルホキシド誘導体の製造法
に関する。 さらに詳しくは、本発明は次の構造式 （ただしR1は前記定義のとおり）の3′−無置換
デアセトキシセフアロスポラン酸スルホキシド誘
導体のカルボキシル基を保護し、得られる化合物
を臭素化する方法に関する。 当該カルボキシル基を保護し、ついで臭素化す
ることからなる方法は、文献既知である。たとえ
ば英国特許第1326531号を参照されたい。ふつう
該カルボキシル基の保護は、脂肪族または芳香族
炭化水素から誘導されるアルコールでエステル化
することにより行なう。 第１にこれは、臭素化を行なう前にカルボキシ
ル基をエステル化する必要のあることを意味し、
第２に治療的に有用な化合物の製造法の後の工程
で、当該エステル基をカルボキシル基に再び変え
る必要のあることを意味する。 そこで、炭化水素エステル保護を応用する場合
には、二つの別々の反応を行なう必要があり、こ
れは当該方法を、労力を要しかつまた全収率を低
くするものとする。 3′−無置換デアセトキシセフアロスポラン酸ス
ルホキシド誘導体を、不活性無水有機溶剤中でシ
リル化し、得られるシリル化合物を反応系内で臭
素化するときは、当該カルボキシル基の保護と
3′−位の次の臭素化とを便利に良好な収率で実施
できることを見出した。 そこで、本発明は臭素化を行なう前に中間生成
物を単離する必要のない方法を提供するものであ
る。保護シリル基の導入と除去とは迅速に円滑に
実施でき、さらに実際上生成物の損失なく進行す
る。 前記英国特許は、当該カルボキシル基のシリル
保護を使つた方法の１実施例だけを含んでいる。
しかし、この特別の実施例は、臭素化を遂行でき
る前に、明らかにシリル保護中間体の時間のかか
る単離操作と十分な乾燥とが必要なことを示して
いる。 オランダ特許出願第7212992号は、臭素化を行
なう前に中間体のシリル化合物を単離しない方法
を明らかにしている。しかし、この方法を用いる
ときは、臭素化合物は劣つた収率でしか得られな
い。 本発明の方法は、中間体を単離する必要のない
点で従来技術の方法に比較し有利であり、かつい
わゆる「ワンポツト操作」として円滑に効率よく
進み、また3′−ブロモ置換デアセトキシセフアロ
スポラン酸スルホキシド誘導体がすぐれた収率で
得られる点で有利なものである。 本発明の方法は、不活性溶剤中で実施される。
この明細書で使用する「不活性溶剤」という用語
は、当該溶剤がシリル化または臭素化反応を妨害
しないことを意味する。 適当な溶剤の例は、１，２−ジクロロエタン、
ジクロロメタン、クロロホルム、クロロベンゼ
ン、ｏ−ジクロロベンゼンのようなアルキルおよ
びアリールハロゲン化物、ベンゼン、ニトロベン
ゼン、酢酸エチル、酢酸メチル、ギ酸エチルのよ
うなエステル、ヘキサメチルジシロキサンのよう
なシロキサンおよび（または）その混合物であ
る。デアセトキシセフアロスポラン酸スルホキシ
ド誘導体はこれらの有機溶剤に実際上不溶であ
り、そこで懸濁液を形成する。しかし、当該原料
が使用溶剤に少なくともある程度可溶なことが必
要である。シリル化が完結すると、ふつう透明溶
液が得られる。 適当な反応温度は、−40〜80℃の範囲であり、
反応を−10〜20℃で実施することが好ましい。 シリル化反応に要する時間は、反応条件、使用
するシリル化剤および原料に依存し、数分から数
時間と変る。 乾燥不活性ガス（たとえば窒素）雰囲気下で反
応を実施することが好ましい。 次の構造式 のシリル基からなるシリル化剤でシリル化を行な
うのが好ましい。ただし、R′，R″，Ｒは、同
一かまたは異なつており、各々ハロゲン原子で置
換されていることのできる、たかだか６個の炭素
原子を有するアルキル基、またはアリール基を示
す。就中、トリメチルシリル基が好ましい。 適当なシリル化剤の例は、シラザンおよび尿
素、アミド、イミド、ホスホルイミデート、スル
ホンアミド、硫酸、アミドスルホナート、カルバ
マート、ヒダントイン、２−オキサゾリジノンか
ら誘導されるシリル化合物および（または）その
混合物である。たとえば、次の試薬を単独および
（または）混合物で使用できる。ヘキサメチルジ
シラザン、Ｎ，N′−ビス（トリメチルシリル）
尿素、Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセト
アミド、ジエチルトリメチルシリルトリメチルシ
リルホスホルイミデート、トリメチルシリルアミ
ドスルホン酸トリメチルシリル、Ｎ−メチル−Ｎ
−トリメチルシリルトリフルオロアセトアミド、
Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）トリフルオロ
アセトアミド、Ｎ−メチル−Ｎ−トリメチルシリ
ルアセトアミド、硫酸ビス（トリメチルシリル）、
Ｎ，Ｎ−ビス（トリメチルシリル）ホルムアミ
ド、トリメチルシリルカルバミン酸トリメチルシ
リル、Ｎ−トリメチルシリルアセトアミド、Ｎ−
トリメチルシリルカプロラクタム、ビス（トリメ
チルシリル）ビス（トリメチルシリル）エタンジ
イミデート、Ｎ−トリメチルシリルウレタン、Ｎ
−トリメチルシリルフタルイミド、Ｎ−トリメチ
ルシリルスクシンイミド、Ｎ−トリメチルシリル
ジアセトンアミド、Ｎ−トリメチルシリルヘキサ
ヒドロフタルイミド、１，３−ビス（トリメチル
シリル）−５，５−ジメチルヒダントイン、ビス
（トリメチルシリル）アミドスルホン酸トリメチ
ルシリル、Ｎ−トリメチルシリルトリクロロアセ
トアミド、Ｎ−トリメチルシリルベンズアミド、
Ｎ−トリメチルシリル−２−オキサゾリジノン、
１，３−ビス（トリメチルシリル）ヒダントイ
ン、Ｎ−トリメチルシリル−４−ニトロベンズア
ミド、Ｎ−トリメチルシリル−２，２−ジメチル
プロパンアミド、Ｎ−トリメチルシリルベンゼン
スルホンアミドなどである。 クロロトリメチルシランのように、ケイ素−ハ
ロゲン結合を含むシリル化剤は、あまり魅力がな
い。これらのシリル化剤では、１当量のアミンた
とえばトリエチルアミンの添加が反応で発生する
ハロゲン化水素を捕捉するため必要である。アミ
ン量は著しく臨界的である。少し過剰のアミンで
さえ臭素化を２−位に起させる（日本特許出願第
49−36694号参照）。 デアセトキシセフアロスポラン酸スルホキシド
誘導体の3′−位に臭素原子を導入するには、それ
自体既知の方法で当該臭素化を実施できる。適当
な臭素化剤の例は、Ｎ−ブロモアミド、Ｎ−ブロ
モイミド、Ｎ−ブロモヒダントイン、Ｎ−ブロモ
−２−オキサゾリジノン、たとえばＮ−ブロモス
クシンイミド、Ｎ−ブロモフタルイミド、１，３
−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン、３
−ブロモ−４，４−ジメチル−２−オキサゾリジ
ノン、Ｎ−ブロモカプロラクタム、Ｎ−ブロモア
セトアミド、Ｎ−ブロモ−３，３−ジメチルグル
タルイミドである。容易に得られるＮ−ブロモス
クシンイミドおよび１，３−ジブロモ−５，５−
ジメチルヒダントインが特に好ましい。たとえ
ば、タングステンランプまたは他の可視光または
紫外光源で反応混合物を照射することにより、臭
素化を開始させるのが好ましい。 シリル化実施後、反応混合物中に存在する塩基
を中和するのに少なくとも十分量の酸を加えるの
が好ましい。しかし、大過剰の酸はシリル保護化
合物の分解をひきおこす可能性がある故避ける必
要がある。 適当な酸は、カルボン酸、スルホン酸、無機酸
を含む。好ましくは使用酸を低級カルボン酸、ニ
トロまたはハロゲン置換カルボン酸、スルホン
酸、またはハロゲン化水素である。適当な酸の例
はアミドスルホン酸、メタンスルホン酸、10−シ
ヨウノウスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホ
ン酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、ギ
酸、ブロモ酢酸、２−クロロ安息香酸、４−ニト
ロ安息香酸、４−ニトロフエニル酢酸、α−クロ
ロフエニル酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、硫
酸、塩化水素、臭化水素などである。アミドスル
ホン酸が特に好ましい。 本発明の方法により製造できる特に有用な化合
物は、次の構造式 （ただし、R1はアシルアミノ基を表わす。ま
たR′，R″，Ｒは既に定義した通りである）の
７−アシルアミノ誘導体である。 この方面の化学文献（特許明細書を含め）で従
来明らかにされ、またはペニシリンまたはセフア
ロスポリンの化学当業者に公知であり、天然また
は半合成ペニシリン化合物の６−位に結合したま
たは天然または半合成セフアロスポリン化合物の
７−位に結合した基から、当該アシルアミノ基を
選択できる。たとえば、当該アシルアミノ基は、
公知のペニシリン類の6β−側鎖を形成している
ものの一つ、たとえばフエニルアセトアミド、フ
エノキシアセトアミド、ベンズアミド、ホルムア
ミドであることができる。該アシルアミノ基の選
択は、原料の入手性、望む治療活性化合物、望ま
しくない副生物の可能な生成のような種々の因子
に依存する。 セフエムスルホキシド原料は公知の方法で相当
するペニシリンから容易に得られる。たとえば、
英国特許第1409415号明細書に記載のように、６
−アシルアミノペニシラン酸無水物スルホキシド
を有機ケイ素化合物の存在で、無水酸と加熱して
相当する７−アシルアミノデアセトキシセフアロ
スポラン酸を得ることができ、これを次にスルホ
キシドに変える。そこで、本発明の原料はペニシ
リンＧのような比較的安価な生成物から容易に得
ることができる。 セフアロスポラン酸原料は、記載されている反
応で使う反応物により攻撃される反応性基を含ん
でいてもよい。これらの基は保護する必要のある
ことが理解されよう。適当な保護基は、ペニシリ
ンまたはセフアロスポリンの化学の当業者には既
知である。 当該臭素化のふつうの副生物は、3′−位の代り
にまたは3′−位の他に２−位に臭素原子の置換し
た化合物である。ヨーロツパ特許出願第
78200174.7号（第0001149号で公表）に記載の方
法によつて、２，3′−ジブロモ誘導体を望む3′−
ブロモ誘導体に容易に変えることができる。 同様に、２−ブロモ誘導体を同一方法により相
当する２−無置換化合物に変えることができ、こ
れを再び本法の原料として使用でき、そこで望ま
しくない副生物の形での原料の損失を防ぐことが
できる。 この発明の方法に従えば、水素供与体の存在で
２−位の臭素原子を水素により交換できる脱臭素
化剤で当該反応混合物を処理することにより、２
−位の脱臭素化を遂行する。 本発明の方法で製造した3′−ブロモ誘導体を、 (a) 臭素原子を所望の置換基で置換、 (b) スルホキシド基を還元、 (c) シリル基を除去、 (d) 所望により７−アシルアミノ置換基のアシル
基を他のアシル基で置換 することにより治療的にまたは他に有用な、セフ
アロスポリンに変えることができる。 上記反応の実施方法は、文献に既に記載されて
いる。以下はその例を示すものである。 (a) 求核置換反応によつて、たとえば臭素化化合
物とアルカリ金属チオラートとを反応させるこ
とにより、当該臭素原子を異なる置換基で置換
できる。臭素化工程後得られる反応混合物で便
利に反応を実施できる。そこで、3′−位の臭素
原子を異なる置換基で置換する前に、臭素化化
合物を単離し精製する必要のないことは、本発
明の方法の別の利点である。 (b) スルホキシドを三塩化リンまたは三臭化リン
で還元できる。 (c) 水およびアルコールのような活性水素を含む
化合物と反応させることにより、シリル基を容
易に除去できる。シリル基の除去は他の反応と
同時に行なうこともできる。 (d) ７−アシルアミノセフアロスポリンを脱アシ
ル化する適当な方法は、文献、たとえば英国特
許第1041985号および第1119806号、ベルギー特
許第719712号、南アフリカ特許第68/5048号お
よび第68/5327号に記載されている。得られる
７−アミノ誘導体のアシル化は、ペニシリンお
よびセフアロスポリン化学の文献に記載のアシ
ル化剤を使つて実施できる。 本発明の方法は生成物から製造できる有用な治
療剤の例は、よく知られた抗生物質セフアゾリ
ン、セフアロリジン、セフアマンドールである。 反応混合物中の3′−ブロモ置換セフアロスポラ
ン酸スルホキシド誘導体の収率は、次のようにし
て決定される。 秤量した反応混合物から採取した秤量試料をま
づ約10％のメタノールを含むエーテル性ジアゾメ
タン溶液の過剰に添加した。窒素の発生が止つた
ら、少し過剰の氷酢酸を加えて過剰のジアゾメタ
ンを分解した。減圧で溶剤を蒸発し、残留物をア
セトンに溶かし、この溶液の容量をメスフラスコ
で予め定めた容量に調節した（なお詳しい記載
は、実施例１に示す） こうして得た溶液中の3′−ブロモ置換セフアロ
スポラン酸スルホキシド誘導体のメチルエステル
の濃度は、高性能液体クロマトグラフイー
（HPLC）分析により既知濃度の同一化合物を含
む対照溶液と比較することにより決定した。 次に「HPLC分析用の対照化合物の合成」に記
載のようにしてつくつた、当該メチルエステルの
秤量した量を溶かし、メスフラスコ中のアセトン
の予め決めた容量中で定量300MHz NMR分析
により分析し、この対称溶液の濃度を決定した。
この分析法で測定した収率は、約10％の精度を有
している。 HPLC分析用の対照化合物の合成 ａ ７−ベンズアミド−３−メチル−３−セフエ
ム−４−カルボン酸メチル１−オキシド 過剰のエーテル性ジアゾメタン溶液を、ジクロ
ロメタン150ml中の７−ベンズアミド−３−メチ
ル−３−セフエム−４−カルボン酸１−オキシド
５ｇの氷冷懸濁液に加えた。混合物を0.5時間か
きまぜ、酢酸で過剰のジアゾメタンを分解した。 メタノールを加え、混合物を減圧で蒸発乾固し
た。残留物をメタノールで結晶化した。７−ベン
ズアミド−３−メチル−３−セフエム−４−カル
ボン酸メチル１−オキシド4.5ｇ（86.6％）が得
られた。 NMR（CF3COOD）：2.31（一重線、3H），3.78，
3.84，4.08，4.14（AB四重線、2H，J19.5Hz），
4.10（一重線、3H），5.23（二重線、1H，J4.5Hz），
6.43（二重線、1H，J4.5Hz），7.54〜7.93（多重線、
5H，J8Hz）。 IR：3315，1790，1732，1643，1530，1249，
1238，1039cm-1。 ｂ ３−メチル−７−フエノキシアセトアミド−
３−セフエム−４−カルボン酸メチル１−オキ
シド 同一操作により３−メチル−７−フエノキシア
セトアミド−３−セフエム−４−カルボン酸１−
オキシドから87.8％収率で合成した。 NMR（CDCl3−DMSO−d6）：2.18（一重線、
3H），3.64，3.70，3.71，3.78（AB四重線、2H，
J16Hz），3.82（一重線、3H），4.58，4.63，6.64，
4.69（AB四重線、2H，J13.5Hz）、4.95（二重線、
1H，J4.5Hz）、5.99（二重二重線、1H，J4.5およ
び9.5Hz），6.94，6.97，7.00.7.02，7.28，7.31，
7.33（多重線、5H）。 IR：3368，1765，1737，1698，1528，1243，
1230，1062，1020cm-1。 ｃ ７−ホルムアミド−３−メチル−セフエム−
４−カルボン酸メチル１−オキシド 同一操作により７−ホルムアミド−３−メチル
−３−セフエム−４−カルボン酸１−オキシドか
ら84.0％収率で合成した。 NMR（CF3COOD）：2.32（一重線、3H），3.78，
3.85，4.07，4.13（AB四重線、2H，J19.5Hz），
4.10（一重線、3H），5.15（二重線、1H，J3.5Hz），
6.36（二重線、1H，J3.5Hz），8.50（一重線、1H）。 IR：3320，1780，1730，1725，1645，1540，
1230，1023cm-1。 ｄ ７−ベンズアミド−３−ブロモメチル−３−
セフエム−４−カルボン酸メチル１−オキシド ジクロロメタン25mlと酢酸50mlの混合物中の７
−ベンズアミド−３−メチル−３−セフエム−４
−カルボン酸メチル１−オキシド1.4ｇ（４ミリ
モル）の氷冷溶液にＮ−ブロムスクシンイミド
（1.2ｇ，6.8ミリモル）を加えた。混合物をかき
まぜ、150Wタングステンランプで1.5時間照射し
た。反応混合物を水とジクロロメタンにあけ、有
機層を分離し、水500mlで３回洗つた。活性炭で
処理後、硫酸マグネシウムで乾かし、過した。
液を減圧で約20mlに濃縮した。ジエチルエーテ
ル150mlを加えて生成物を沈殿させ、過で集め、
ジエチルエーテルで洗つた。これを沸とうジクロ
ロメタン100mlに溶かし、ジエチルエーテル100ml
を加え沈殿させて結晶化した。こうして純粋な７
−ベンズアミド−３−ブロモメチル−３−セフエ
ム−４−カルボン酸メチル１−オキシド（1.0ｇ，
58.8％収率）が得られた。 NMR（CF3COOD）：3.94，4.00，4.31，4.37（AB
四重線、2H，J19Hz），4.14（一重線、3H），4.44，
4.48，4.55，4.58（AB四重線、2H，J11Hz），5.27
（二重線、1H，J4Hz），6.48（二重線、1H，J4
Hz），約7.40（多重線、5H）。 IR：3270，1790，1723，1713，1645，1520，
1027cm-1。 ｅ ３−ブロモメチル−７−フエノキシアセトア
ミド−３−セフエム−４−カルボン酸メチル１
−オキシド 同一方法で３−メチル−７−フエノキシアセト
アミド−３−セフエム−４−カルボン酸メチル１
−オキシドを臭素化することにより33％収率で合
成した。溶離剤としてジクロロメタン中10％アセ
トンを使い、シリカゲルでクロマトグラフイーに
より精製した。 NMR（DMSO−d6）：3.82，3.89，4.01，4.08（AB
四重線、2H，Ｊ＜１および18.5Hz），3.88（一重
線、3H），4.51，4.54，4.60，4.64（AB四重線、
2H，J10Hz），5.09（二重二重線、1H，Ｊ＜１お
よび５Hz）、6.13（二重二重線、1H，J5および9.5
Hz）、6.97〜7.05，7.32〜7.37（多重線、5H）、8.24
（二重線、1H，J9.5Hz）。 IR：3390，1790，1736，1730，1700，1530，
1250，1233，1024cm-1。 ｆ ３−ブロモメチル−７−ホルムアミド−３−
セフエム−４−カルボン酸メチル１−オキシド ｄ）の７−ベンズアミド−３−ブロモメチル−
３−セフエム−４−カルボン酸メチル１−オキシ
ドに記載の方法に従つて、７−ホルムアミド−３
−メチル−３−セフエム−４−カルボン酸メチル
１−オキシドを臭素化することにより、21％収率
で合成した。 NMR（DMSO−d6）：3.81，3.86，3.99，4.06（AB
四重線、2H，J19Hz）、3.89（一重線、3H），4.51，
4.55，4.65，4.68（AB四重線、2H，J10Hz），5.06
（二重線、1H，J5Hz），6.06（二重二重線、1H，
J5および9.5Hz），8.23（一重線、1H）、8.50（二重
線、1H，J9.5Hz）。 IR：3280，1780，1725，1645，1530，1038cm-1。 本発明の方法を以下の実施例で例示する。特に
ことわらない限りシリル化は、窒素雰囲気下で実
施し、臭素化は150Wタングステンランプの照射
下で実施した。 実施例 １ １，２−ジクロロエタン10ml中の３−メチル−
７−フエニルアセトアミド−３−セフエム−４−
カルボン酸１−オキシド356mg（1.02ミリモル）
の懸濁液を窒素下に保ち、機械かくはんして、こ
れにヘキサメチルジシラザン（0.15ml，0.72ミリ
モル）を加えた。 40〜45℃で３時間かくはん後、透明な淡黄色溶
液が得られた。 この溶液を氷浴で冷し、１，２−ジクロロエタ
ン30mlを加え、ついでアミドスルホン酸61mg
（0.63ミリモル）を加えた。 15分かくはん後、Ｎ−ブロモスクインイミド
（249mg，1.40ミリモル）を加え、混合物を150W
タングステンランプで0.5時間照射した。混合物
は濁つた。 反応混合物から試料（3.20ｇ）を採取し、約10
％のメタノールを含むジエチルエーテル中のジア
ゾメタン過剰に加えてエステル化した。窒素が発
生しなくなつたら、酢酸を加えて過剰のジアゾメ
タンを分解し、溶剤を減圧で蒸発させた。残留物
をアセトンに溶かし、溶液の容量を50mlに調節し
た。この溶液中の３−ブロモメチル−７−フエニ
ルアセトアミド−３−セフエム−４−カルボン酸
メチル１−オキシドの濃度を上記HPLC分析によ
り測定し、0.31mg／mlであることがわかつた。 このデータから、３−ブロモメチル−７−フエ
ニルアセトアミド−３−セフエム−４−カルボン
酸トリメチルシリル１−オキシドの収率53％と計
算された。 実施例 ２〜６ 実施例１に記載の同一操作を使つた。すなわち
３−メチル−７−フエニルアセトアミド−３−セ
フエム−４−カルボン酸１−オキシド（）のシ
リル化を１，２−ジクロロエタン10ml中でヘキサ
メチルジシラザン0.72ミリモルで実施し、溶液を
１，２−ジクロロエタンで約40mlにうすめ、アミ
ドスルホン酸を加え、第１表に示した臭素化剤を
使い氷浴温度で臭素化を実施した。
ラン酸誘導体の製造において価値ある中間体であ
る、次の構造式 （ただし、R1はアシルアミノ基を、R′、R″お
よびＲは同一かまたは異なつており、各々ハロ
ゲン原子で置換されていることのできるせいぜい
６個の炭素原子を有するアルキル基、またはアリ
ール基を表わす）の3′−ブロモ置換デアセトキシ
セフアロスポラン酸スルホキシド誘導体の製造法
に関する。 さらに詳しくは、本発明は次の構造式 （ただしR1は前記定義のとおり）の3′−無置換
デアセトキシセフアロスポラン酸スルホキシド誘
導体のカルボキシル基を保護し、得られる化合物
を臭素化する方法に関する。 当該カルボキシル基を保護し、ついで臭素化す
ることからなる方法は、文献既知である。たとえ
ば英国特許第1326531号を参照されたい。ふつう
該カルボキシル基の保護は、脂肪族または芳香族
炭化水素から誘導されるアルコールでエステル化
することにより行なう。 第１にこれは、臭素化を行なう前にカルボキシ
ル基をエステル化する必要のあることを意味し、
第２に治療的に有用な化合物の製造法の後の工程
で、当該エステル基をカルボキシル基に再び変え
る必要のあることを意味する。 そこで、炭化水素エステル保護を応用する場合
には、二つの別々の反応を行なう必要があり、こ
れは当該方法を、労力を要しかつまた全収率を低
くするものとする。 3′−無置換デアセトキシセフアロスポラン酸ス
ルホキシド誘導体を、不活性無水有機溶剤中でシ
リル化し、得られるシリル化合物を反応系内で臭
素化するときは、当該カルボキシル基の保護と
3′−位の次の臭素化とを便利に良好な収率で実施
できることを見出した。 そこで、本発明は臭素化を行なう前に中間生成
物を単離する必要のない方法を提供するものであ
る。保護シリル基の導入と除去とは迅速に円滑に
実施でき、さらに実際上生成物の損失なく進行す
る。 前記英国特許は、当該カルボキシル基のシリル
保護を使つた方法の１実施例だけを含んでいる。
しかし、この特別の実施例は、臭素化を遂行でき
る前に、明らかにシリル保護中間体の時間のかか
る単離操作と十分な乾燥とが必要なことを示して
いる。 オランダ特許出願第7212992号は、臭素化を行
なう前に中間体のシリル化合物を単離しない方法
を明らかにしている。しかし、この方法を用いる
ときは、臭素化合物は劣つた収率でしか得られな
い。 本発明の方法は、中間体を単離する必要のない
点で従来技術の方法に比較し有利であり、かつい
わゆる「ワンポツト操作」として円滑に効率よく
進み、また3′−ブロモ置換デアセトキシセフアロ
スポラン酸スルホキシド誘導体がすぐれた収率で
得られる点で有利なものである。 本発明の方法は、不活性溶剤中で実施される。
この明細書で使用する「不活性溶剤」という用語
は、当該溶剤がシリル化または臭素化反応を妨害
しないことを意味する。 適当な溶剤の例は、１，２−ジクロロエタン、
ジクロロメタン、クロロホルム、クロロベンゼ
ン、ｏ−ジクロロベンゼンのようなアルキルおよ
びアリールハロゲン化物、ベンゼン、ニトロベン
ゼン、酢酸エチル、酢酸メチル、ギ酸エチルのよ
うなエステル、ヘキサメチルジシロキサンのよう
なシロキサンおよび（または）その混合物であ
る。デアセトキシセフアロスポラン酸スルホキシ
ド誘導体はこれらの有機溶剤に実際上不溶であ
り、そこで懸濁液を形成する。しかし、当該原料
が使用溶剤に少なくともある程度可溶なことが必
要である。シリル化が完結すると、ふつう透明溶
液が得られる。 適当な反応温度は、−40〜80℃の範囲であり、
反応を−10〜20℃で実施することが好ましい。 シリル化反応に要する時間は、反応条件、使用
するシリル化剤および原料に依存し、数分から数
時間と変る。 乾燥不活性ガス（たとえば窒素）雰囲気下で反
応を実施することが好ましい。 次の構造式 のシリル基からなるシリル化剤でシリル化を行な
うのが好ましい。ただし、R′，R″，Ｒは、同
一かまたは異なつており、各々ハロゲン原子で置
換されていることのできる、たかだか６個の炭素
原子を有するアルキル基、またはアリール基を示
す。就中、トリメチルシリル基が好ましい。 適当なシリル化剤の例は、シラザンおよび尿
素、アミド、イミド、ホスホルイミデート、スル
ホンアミド、硫酸、アミドスルホナート、カルバ
マート、ヒダントイン、２−オキサゾリジノンか
ら誘導されるシリル化合物および（または）その
混合物である。たとえば、次の試薬を単独および
（または）混合物で使用できる。ヘキサメチルジ
シラザン、Ｎ，N′−ビス（トリメチルシリル）
尿素、Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセト
アミド、ジエチルトリメチルシリルトリメチルシ
リルホスホルイミデート、トリメチルシリルアミ
ドスルホン酸トリメチルシリル、Ｎ−メチル−Ｎ
−トリメチルシリルトリフルオロアセトアミド、
Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）トリフルオロ
アセトアミド、Ｎ−メチル−Ｎ−トリメチルシリ
ルアセトアミド、硫酸ビス（トリメチルシリル）、
Ｎ，Ｎ−ビス（トリメチルシリル）ホルムアミ
ド、トリメチルシリルカルバミン酸トリメチルシ
リル、Ｎ−トリメチルシリルアセトアミド、Ｎ−
トリメチルシリルカプロラクタム、ビス（トリメ
チルシリル）ビス（トリメチルシリル）エタンジ
イミデート、Ｎ−トリメチルシリルウレタン、Ｎ
−トリメチルシリルフタルイミド、Ｎ−トリメチ
ルシリルスクシンイミド、Ｎ−トリメチルシリル
ジアセトンアミド、Ｎ−トリメチルシリルヘキサ
ヒドロフタルイミド、１，３−ビス（トリメチル
シリル）−５，５−ジメチルヒダントイン、ビス
（トリメチルシリル）アミドスルホン酸トリメチ
ルシリル、Ｎ−トリメチルシリルトリクロロアセ
トアミド、Ｎ−トリメチルシリルベンズアミド、
Ｎ−トリメチルシリル−２−オキサゾリジノン、
１，３−ビス（トリメチルシリル）ヒダントイ
ン、Ｎ−トリメチルシリル−４−ニトロベンズア
ミド、Ｎ−トリメチルシリル−２，２−ジメチル
プロパンアミド、Ｎ−トリメチルシリルベンゼン
スルホンアミドなどである。 クロロトリメチルシランのように、ケイ素−ハ
ロゲン結合を含むシリル化剤は、あまり魅力がな
い。これらのシリル化剤では、１当量のアミンた
とえばトリエチルアミンの添加が反応で発生する
ハロゲン化水素を捕捉するため必要である。アミ
ン量は著しく臨界的である。少し過剰のアミンで
さえ臭素化を２−位に起させる（日本特許出願第
49−36694号参照）。 デアセトキシセフアロスポラン酸スルホキシド
誘導体の3′−位に臭素原子を導入するには、それ
自体既知の方法で当該臭素化を実施できる。適当
な臭素化剤の例は、Ｎ−ブロモアミド、Ｎ−ブロ
モイミド、Ｎ−ブロモヒダントイン、Ｎ−ブロモ
−２−オキサゾリジノン、たとえばＮ−ブロモス
クシンイミド、Ｎ−ブロモフタルイミド、１，３
−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン、３
−ブロモ−４，４−ジメチル−２−オキサゾリジ
ノン、Ｎ−ブロモカプロラクタム、Ｎ−ブロモア
セトアミド、Ｎ−ブロモ−３，３−ジメチルグル
タルイミドである。容易に得られるＮ−ブロモス
クシンイミドおよび１，３−ジブロモ−５，５−
ジメチルヒダントインが特に好ましい。たとえ
ば、タングステンランプまたは他の可視光または
紫外光源で反応混合物を照射することにより、臭
素化を開始させるのが好ましい。 シリル化実施後、反応混合物中に存在する塩基
を中和するのに少なくとも十分量の酸を加えるの
が好ましい。しかし、大過剰の酸はシリル保護化
合物の分解をひきおこす可能性がある故避ける必
要がある。 適当な酸は、カルボン酸、スルホン酸、無機酸
を含む。好ましくは使用酸を低級カルボン酸、ニ
トロまたはハロゲン置換カルボン酸、スルホン
酸、またはハロゲン化水素である。適当な酸の例
はアミドスルホン酸、メタンスルホン酸、10−シ
ヨウノウスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホ
ン酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、ギ
酸、ブロモ酢酸、２−クロロ安息香酸、４−ニト
ロ安息香酸、４−ニトロフエニル酢酸、α−クロ
ロフエニル酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、硫
酸、塩化水素、臭化水素などである。アミドスル
ホン酸が特に好ましい。 本発明の方法により製造できる特に有用な化合
物は、次の構造式 （ただし、R1はアシルアミノ基を表わす。ま
たR′，R″，Ｒは既に定義した通りである）の
７−アシルアミノ誘導体である。 この方面の化学文献（特許明細書を含め）で従
来明らかにされ、またはペニシリンまたはセフア
ロスポリンの化学当業者に公知であり、天然また
は半合成ペニシリン化合物の６−位に結合したま
たは天然または半合成セフアロスポリン化合物の
７−位に結合した基から、当該アシルアミノ基を
選択できる。たとえば、当該アシルアミノ基は、
公知のペニシリン類の6β−側鎖を形成している
ものの一つ、たとえばフエニルアセトアミド、フ
エノキシアセトアミド、ベンズアミド、ホルムア
ミドであることができる。該アシルアミノ基の選
択は、原料の入手性、望む治療活性化合物、望ま
しくない副生物の可能な生成のような種々の因子
に依存する。 セフエムスルホキシド原料は公知の方法で相当
するペニシリンから容易に得られる。たとえば、
英国特許第1409415号明細書に記載のように、６
−アシルアミノペニシラン酸無水物スルホキシド
を有機ケイ素化合物の存在で、無水酸と加熱して
相当する７−アシルアミノデアセトキシセフアロ
スポラン酸を得ることができ、これを次にスルホ
キシドに変える。そこで、本発明の原料はペニシ
リンＧのような比較的安価な生成物から容易に得
ることができる。 セフアロスポラン酸原料は、記載されている反
応で使う反応物により攻撃される反応性基を含ん
でいてもよい。これらの基は保護する必要のある
ことが理解されよう。適当な保護基は、ペニシリ
ンまたはセフアロスポリンの化学の当業者には既
知である。 当該臭素化のふつうの副生物は、3′−位の代り
にまたは3′−位の他に２−位に臭素原子の置換し
た化合物である。ヨーロツパ特許出願第
78200174.7号（第0001149号で公表）に記載の方
法によつて、２，3′−ジブロモ誘導体を望む3′−
ブロモ誘導体に容易に変えることができる。 同様に、２−ブロモ誘導体を同一方法により相
当する２−無置換化合物に変えることができ、こ
れを再び本法の原料として使用でき、そこで望ま
しくない副生物の形での原料の損失を防ぐことが
できる。 この発明の方法に従えば、水素供与体の存在で
２−位の臭素原子を水素により交換できる脱臭素
化剤で当該反応混合物を処理することにより、２
−位の脱臭素化を遂行する。 本発明の方法で製造した3′−ブロモ誘導体を、 (a) 臭素原子を所望の置換基で置換、 (b) スルホキシド基を還元、 (c) シリル基を除去、 (d) 所望により７−アシルアミノ置換基のアシル
基を他のアシル基で置換 することにより治療的にまたは他に有用な、セフ
アロスポリンに変えることができる。 上記反応の実施方法は、文献に既に記載されて
いる。以下はその例を示すものである。 (a) 求核置換反応によつて、たとえば臭素化化合
物とアルカリ金属チオラートとを反応させるこ
とにより、当該臭素原子を異なる置換基で置換
できる。臭素化工程後得られる反応混合物で便
利に反応を実施できる。そこで、3′−位の臭素
原子を異なる置換基で置換する前に、臭素化化
合物を単離し精製する必要のないことは、本発
明の方法の別の利点である。 (b) スルホキシドを三塩化リンまたは三臭化リン
で還元できる。 (c) 水およびアルコールのような活性水素を含む
化合物と反応させることにより、シリル基を容
易に除去できる。シリル基の除去は他の反応と
同時に行なうこともできる。 (d) ７−アシルアミノセフアロスポリンを脱アシ
ル化する適当な方法は、文献、たとえば英国特
許第1041985号および第1119806号、ベルギー特
許第719712号、南アフリカ特許第68/5048号お
よび第68/5327号に記載されている。得られる
７−アミノ誘導体のアシル化は、ペニシリンお
よびセフアロスポリン化学の文献に記載のアシ
ル化剤を使つて実施できる。 本発明の方法は生成物から製造できる有用な治
療剤の例は、よく知られた抗生物質セフアゾリ
ン、セフアロリジン、セフアマンドールである。 反応混合物中の3′−ブロモ置換セフアロスポラ
ン酸スルホキシド誘導体の収率は、次のようにし
て決定される。 秤量した反応混合物から採取した秤量試料をま
づ約10％のメタノールを含むエーテル性ジアゾメ
タン溶液の過剰に添加した。窒素の発生が止つた
ら、少し過剰の氷酢酸を加えて過剰のジアゾメタ
ンを分解した。減圧で溶剤を蒸発し、残留物をア
セトンに溶かし、この溶液の容量をメスフラスコ
で予め定めた容量に調節した（なお詳しい記載
は、実施例１に示す） こうして得た溶液中の3′−ブロモ置換セフアロ
スポラン酸スルホキシド誘導体のメチルエステル
の濃度は、高性能液体クロマトグラフイー
（HPLC）分析により既知濃度の同一化合物を含
む対照溶液と比較することにより決定した。 次に「HPLC分析用の対照化合物の合成」に記
載のようにしてつくつた、当該メチルエステルの
秤量した量を溶かし、メスフラスコ中のアセトン
の予め決めた容量中で定量300MHz NMR分析
により分析し、この対称溶液の濃度を決定した。
この分析法で測定した収率は、約10％の精度を有
している。 HPLC分析用の対照化合物の合成 ａ ７−ベンズアミド−３−メチル−３−セフエ
ム−４−カルボン酸メチル１−オキシド 過剰のエーテル性ジアゾメタン溶液を、ジクロ
ロメタン150ml中の７−ベンズアミド−３−メチ
ル−３−セフエム−４−カルボン酸１−オキシド
５ｇの氷冷懸濁液に加えた。混合物を0.5時間か
きまぜ、酢酸で過剰のジアゾメタンを分解した。 メタノールを加え、混合物を減圧で蒸発乾固し
た。残留物をメタノールで結晶化した。７−ベン
ズアミド−３−メチル−３−セフエム−４−カル
ボン酸メチル１−オキシド4.5ｇ（86.6％）が得
られた。 NMR（CF3COOD）：2.31（一重線、3H），3.78，
3.84，4.08，4.14（AB四重線、2H，J19.5Hz），
4.10（一重線、3H），5.23（二重線、1H，J4.5Hz），
6.43（二重線、1H，J4.5Hz），7.54〜7.93（多重線、
5H，J8Hz）。 IR：3315，1790，1732，1643，1530，1249，
1238，1039cm-1。 ｂ ３−メチル−７−フエノキシアセトアミド−
３−セフエム−４−カルボン酸メチル１−オキ
シド 同一操作により３−メチル−７−フエノキシア
セトアミド−３−セフエム−４−カルボン酸１−
オキシドから87.8％収率で合成した。 NMR（CDCl3−DMSO−d6）：2.18（一重線、
3H），3.64，3.70，3.71，3.78（AB四重線、2H，
J16Hz），3.82（一重線、3H），4.58，4.63，6.64，
4.69（AB四重線、2H，J13.5Hz）、4.95（二重線、
1H，J4.5Hz）、5.99（二重二重線、1H，J4.5およ
び9.5Hz），6.94，6.97，7.00.7.02，7.28，7.31，
7.33（多重線、5H）。 IR：3368，1765，1737，1698，1528，1243，
1230，1062，1020cm-1。 ｃ ７−ホルムアミド−３−メチル−セフエム−
４−カルボン酸メチル１−オキシド 同一操作により７−ホルムアミド−３−メチル
−３−セフエム−４−カルボン酸１−オキシドか
ら84.0％収率で合成した。 NMR（CF3COOD）：2.32（一重線、3H），3.78，
3.85，4.07，4.13（AB四重線、2H，J19.5Hz），
4.10（一重線、3H），5.15（二重線、1H，J3.5Hz），
6.36（二重線、1H，J3.5Hz），8.50（一重線、1H）。 IR：3320，1780，1730，1725，1645，1540，
1230，1023cm-1。 ｄ ７−ベンズアミド−３−ブロモメチル−３−
セフエム−４−カルボン酸メチル１−オキシド ジクロロメタン25mlと酢酸50mlの混合物中の７
−ベンズアミド−３−メチル−３−セフエム−４
−カルボン酸メチル１−オキシド1.4ｇ（４ミリ
モル）の氷冷溶液にＮ−ブロムスクシンイミド
（1.2ｇ，6.8ミリモル）を加えた。混合物をかき
まぜ、150Wタングステンランプで1.5時間照射し
た。反応混合物を水とジクロロメタンにあけ、有
機層を分離し、水500mlで３回洗つた。活性炭で
処理後、硫酸マグネシウムで乾かし、過した。
液を減圧で約20mlに濃縮した。ジエチルエーテ
ル150mlを加えて生成物を沈殿させ、過で集め、
ジエチルエーテルで洗つた。これを沸とうジクロ
ロメタン100mlに溶かし、ジエチルエーテル100ml
を加え沈殿させて結晶化した。こうして純粋な７
−ベンズアミド−３−ブロモメチル−３−セフエ
ム−４−カルボン酸メチル１−オキシド（1.0ｇ，
58.8％収率）が得られた。 NMR（CF3COOD）：3.94，4.00，4.31，4.37（AB
四重線、2H，J19Hz），4.14（一重線、3H），4.44，
4.48，4.55，4.58（AB四重線、2H，J11Hz），5.27
（二重線、1H，J4Hz），6.48（二重線、1H，J4
Hz），約7.40（多重線、5H）。 IR：3270，1790，1723，1713，1645，1520，
1027cm-1。 ｅ ３−ブロモメチル−７−フエノキシアセトア
ミド−３−セフエム−４−カルボン酸メチル１
−オキシド 同一方法で３−メチル−７−フエノキシアセト
アミド−３−セフエム−４−カルボン酸メチル１
−オキシドを臭素化することにより33％収率で合
成した。溶離剤としてジクロロメタン中10％アセ
トンを使い、シリカゲルでクロマトグラフイーに
より精製した。 NMR（DMSO−d6）：3.82，3.89，4.01，4.08（AB
四重線、2H，Ｊ＜１および18.5Hz），3.88（一重
線、3H），4.51，4.54，4.60，4.64（AB四重線、
2H，J10Hz），5.09（二重二重線、1H，Ｊ＜１お
よび５Hz）、6.13（二重二重線、1H，J5および9.5
Hz）、6.97〜7.05，7.32〜7.37（多重線、5H）、8.24
（二重線、1H，J9.5Hz）。 IR：3390，1790，1736，1730，1700，1530，
1250，1233，1024cm-1。 ｆ ３−ブロモメチル−７−ホルムアミド−３−
セフエム−４−カルボン酸メチル１−オキシド ｄ）の７−ベンズアミド−３−ブロモメチル−
３−セフエム−４−カルボン酸メチル１−オキシ
ドに記載の方法に従つて、７−ホルムアミド−３
−メチル−３−セフエム−４−カルボン酸メチル
１−オキシドを臭素化することにより、21％収率
で合成した。 NMR（DMSO−d6）：3.81，3.86，3.99，4.06（AB
四重線、2H，J19Hz）、3.89（一重線、3H），4.51，
4.55，4.65，4.68（AB四重線、2H，J10Hz），5.06
（二重線、1H，J5Hz），6.06（二重二重線、1H，
J5および9.5Hz），8.23（一重線、1H）、8.50（二重
線、1H，J9.5Hz）。 IR：3280，1780，1725，1645，1530，1038cm-1。 本発明の方法を以下の実施例で例示する。特に
ことわらない限りシリル化は、窒素雰囲気下で実
施し、臭素化は150Wタングステンランプの照射
下で実施した。 実施例 １ １，２−ジクロロエタン10ml中の３−メチル−
７−フエニルアセトアミド−３−セフエム−４−
カルボン酸１−オキシド356mg（1.02ミリモル）
の懸濁液を窒素下に保ち、機械かくはんして、こ
れにヘキサメチルジシラザン（0.15ml，0.72ミリ
モル）を加えた。 40〜45℃で３時間かくはん後、透明な淡黄色溶
液が得られた。 この溶液を氷浴で冷し、１，２−ジクロロエタ
ン30mlを加え、ついでアミドスルホン酸61mg
（0.63ミリモル）を加えた。 15分かくはん後、Ｎ−ブロモスクインイミド
（249mg，1.40ミリモル）を加え、混合物を150W
タングステンランプで0.5時間照射した。混合物
は濁つた。 反応混合物から試料（3.20ｇ）を採取し、約10
％のメタノールを含むジエチルエーテル中のジア
ゾメタン過剰に加えてエステル化した。窒素が発
生しなくなつたら、酢酸を加えて過剰のジアゾメ
タンを分解し、溶剤を減圧で蒸発させた。残留物
をアセトンに溶かし、溶液の容量を50mlに調節し
た。この溶液中の３−ブロモメチル−７−フエニ
ルアセトアミド−３−セフエム−４−カルボン酸
メチル１−オキシドの濃度を上記HPLC分析によ
り測定し、0.31mg／mlであることがわかつた。 このデータから、３−ブロモメチル−７−フエ
ニルアセトアミド−３−セフエム−４−カルボン
酸トリメチルシリル１−オキシドの収率53％と計
算された。 実施例 ２〜６ 実施例１に記載の同一操作を使つた。すなわち
３−メチル−７−フエニルアセトアミド−３−セ
フエム−４−カルボン酸１−オキシド（）のシ
リル化を１，２−ジクロロエタン10ml中でヘキサ
メチルジシラザン0.72ミリモルで実施し、溶液を
１，２−ジクロロエタンで約40mlにうすめ、アミ
ドスルホン酸を加え、第１表に示した臭素化剤を
使い氷浴温度で臭素化を実施した。
【表】
実施例 ７
３−メチル−７−フエニルアセトアミド−３−
セフエム−４−カルボン酸１−オキシド370mg
（1.06ミリモル）、ジクロロメタン10ml、ヘキサメ
チルジシラザン0.14ml（0.67ミリモル）からなる
混合物を窒素下2.5時間かきまぜ、還流した。 得られたわずかに、にごつた溶液にアミドスル
ホン酸（50mg，0.52ミリモル）を加え、臭素化情
としてＮ−ブロモ−３，３−ジメチルグルタルイ
ミド（330mg，1.50ミリモル）を使い氷浴温で0.5
時間臭素化を行なつた。 ３−ブロモメチル−７−フエニルアセトアミド
−３−セフエム−４−カルボン酸トリメチルシリ
ル１−オキシドの収率は48％であつた。 実施例 ８ １，２−ジクロロエタン10ml中の３−メチル−
７−フエニルアセトアミド−３−セフエム−４−
カルボン酸１−オキシド350mg（1.00ミリモル）
の懸濁液に、ヘキサメチルジシラザン（0.15ml，
0.72ミリモル）を加えた。40〜45℃で２時間かく
はん後得られる透明溶液を氷浴で冷し、１，２−
ジクロロエタン30mlでうすめた。トリクロロ酢酸
82mg（0.50ミリモル）を添加後、臭素化剤として
Ｎ−ブロモスクシンイミド292mg（1.64ミリモル）
を使い臭素化を１時間実施した。 ３−ブロモメチル−７−フエニルアセトアミド
−３−セフエム−４−カルボン酸トリメチルシリ
ル１−オキシドの収率は45％であつた。 実施例 ９ ３−メチル−７−フエニルアセトアミド−３−
セフエム−４−カルボン酸１−オキシド368mg
（1.06ミリモル）をジクロロメタン25ml中ヘキサ
メチルジシラザン122mg（0.76ミリモル）と２時
間還流することによりシリル化した。 得られた透明淡黄色溶液に臭化水素酸0.09ミリ
モル（ベンゼン中0.013モル濃度溶液７ml）を加
え、溶液をジクロロメタンで40mlにうすめ、氷浴
で冷した。 臭素化剤としてＮ−ブロモスクシンイミド283
mg（1.60ミリモル）を使い0.5時間臭素化を行な
つた。 ３−ブロモメチル−７−フエニルアセトアミド
−３−セフエム−４−カルボン酸トリメチルシリ
ル１−オキシドの収率は47％であつた。 実施例 10 ３−メチル−７−フエニルアセトアミド−３−
セフエム−４−カルボン酸１−オキシド349mg
（1.00ミリモル）を１，２−ジクロロエタン10ml
に懸濁し、ヘキサメチルジシラザン0.23ml（1.05
ミリモル）を加え、30〜35℃で1.5時間かきまぜ
てシリル化した。 氷浴で冷却後、メタンスルホン酸0.02ml（0.3
ミリモル）を加え、ついでＮ−ブロモスクシンイ
ミド167mg（0.94ミリモル）を加えた。15分照射
後Ｎ−シリルモスクシンイミドの第２部分（152
mg，0.85ミリモル）を加え、1.5時間照射を続け
た。 ３−ブロモメチル−７−フエニルアセトアミド
−３−セフエム−４−カルボン酸トリメチルシリ
ル１−オキシドの収率は52％であつた。 実施例 11 １，２−ジクロロエタン10ml中の３−メチル−
７−フエニルアセトアミド−３−セフエム−４−
カルボン酸１−オキシド350mg（１ミリモル）を
Ｎ，N′−ビス（トリメチルシリル）尿素308mg
（1.51ミリモル）と窒素下30℃で２時間かくはん
してシリル化した。混合液を１，２−ジクロロエ
タンで40mlにうすめ、氷浴で冷した。トリフルオ
ロ酢酸（0.12ml，1.56ミリモル）を加えた。 臭素化剤としてＮ−ブロモスクシンイミド290
mg（1.63ミリモル）を使い１1/4時間臭素化を行
ない、３−ブロモメチル−７−フエニルアセトア
ミド−３−セフエム−４−カルボン酸トリメチル
シリル１−オキシドを43％の収率で得た。 実施例 12 ３−メチル−７−フエニルアセトアミド−３−
セフエム−４−カルボン酸１−オキシド350mg
（1.00ミリモル）と実施例11に記載のようにＮ，
N′−ビス（トリメチルシリル）尿素315mg（1.54
ミリモル）でシリル化した。 氷浴で冷し、１，２−ジクロロエタンで40ml反
応混合物をうすめた後、メタンスルホン酸0.11ml
（1.70ミリモル）を加えた。 臭素化剤としてＮ−ブロモスクシンイミド290
mg（1.63ミリモル）を使い、実施例11に記載のよ
うに臭素化を実施した。 ３−ブロモメチル−７−フエニルアセトアミド
−３−セフエム−４−カルボン酸トリメチルシリ
ル１−オキシドの収率43％が得られた。 実施例 13 ３−メチル−７−フエニルアセトアミド−３−
セフエム−４−カルボン酸１−オキシド370mg
（1.06ミリモル）を１，２−ジクロロエタン40ml
中Ｎ，N′−ビス（トリメチルシリル）尿素303mg
（1.48ミリモル）と窒素下30℃で1.5時間かきまぜ
てシリル化した。得られた淡黄色溶液を氷浴で冷
し、メタンスルホン酸（0.98ml，1.50ミリモル）
を加えた。 収素化剤として１，３−ジブロモ−５，５−ジ
メチルヒダントイオン230mg（0.80ミリモル）を
使い、3/4時間臭素化を行なつた。 ３−ブロモメチル−７−フエニルアセトアミド
−３−セフエム−４−カルボン酸トリメチルシリ
ル１−オキシドの収率は45％であつた。 実施例 14 ３−メチル−７−フエニルアセトアミド−３−
セフエム−４−カルボン酸１−オキシド363mg
（1.04ミリモル）を１，２−ジクロロエタン20ml
に懸濁した。Ｎ，N′−ビス（トリメチルシリル）
尿素（304mg，1.49ミリモル）を加え、混合物を
窒素下25℃で３時間かきまぜた。わずかに濁つた
溶液に１，２−ジクロロエタン20mlを加えた。 混合物を氷浴で冷し、メタンスルホン酸0.98ml
（1.50ミリモル）を加えた。 収素化剤としてＮ−ブロモフタルイミド360mg
（1.59ミリモル）を使い、0.5時間臭素化を行なつ
た。 ３−ブロモメチル−７−フエニルアセトアミド
−３−セフエム−４−カルボン酸トリメチルシリ
ル１−オキシドの収率は48％であつた。 実施例 15 ジクロロメタン20ml中の３−メチル−７−フエ
ニルアセトアミド−３−セフエム−４−カルボン
酸１−オキシド351mg（1.01ミリモル）の懸濁液
にジエチルトリメチルシリルトリメチルシリルホ
スホルイミデート（60mg，2.2ミリモル）を加え
た。室温で0.5時間かくはん後、透明溶液が得ら
れた。アミドスルホン酸（210mg，2.2ミリモル）
を加え、ジクロロメタンを添加した溶液の容量を
40mlにした。 溶液を氷浴で冷した後、臭素化剤としてＮ−ブ
ロモスクシンイミド320mg（1.80ミリモル）を使
つて１時間臭素化を行なつた。 ３−ブロモメチル−７−フエニルアセトアミド
−３−セフエム−４−カルボン酸トリメチルシリ
ル１−オキシドの収率は52％であつた。 実施例 16 ３−メチル−７−フエニルアセトアミド−３−
セフエム−４−カルボン酸１−オキシド349mg
（1.00ミリモル），１，２−ジクロロエタン10ml，
Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド
0.15ml（0.6ミリモル）の混合物を窒素下室温で
１3/4時間かきまぜ、透明な黄色溶液が得られた。
ついでアミドスルホン酸112mg（1.15ミリモル）
と１，２−ジクロロエタン30mlを加え、得られた
混合物を氷浴で冷した。 臭素化剤としてＮ−ブロモスクシンイミド328
mg（1.84ミリモル）を使い、１時間臭素化を行な
つた。 ３−ブロモメチル−７−フエニルアセトアミド
−３−セフエム−４−カルボン酸トリメチルシリ
ル１−オキシドの収率48％が得られた。 実施例 17 還流ジクロロメタン25ml中の３−メチル−７−
フエニルアセトアミド−３−セフエム−４−カル
ボン酸１−オキシド370mg（1.06ミリモル）の懸
濁液にＮ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセト
アミド152mg（0.75ミリモル）を加えた。 1/4時間還流後得られた透明溶液をジクロロメ
タンで40mlにうすめ、氷浴で冷した。 臭素化剤としてＮ−ブロモスクシンイミド370
mg（1.74ミリモル）を使い、0.5時間臭素化を行
なつた。 ３−ブロモメチル−７−フエニルアセトアミド
−３−セフエム−４−カルボン酸トリメチルシリ
ル１−オキシドの収率48％が得られた。 実施例 18 ジクロロメタン25ml中の３−メチル−７−フエ
ニルアセトアミド−３−セフエム−４−カルボン
酸１−オキシド（360mg、1.03ミリモル）の懸濁
液にＮ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）トリフル
オロアセトアミド（187mg，0.73ミリモル）を加
え、混合物を２時間還流した。 得られた透明溶液をジクロロメタンで40mlにう
すめ、アミドスルホン酸200mg（2.04ミリモル）
を加えた。これにより若干の沈殿を生じた。混合
物を氷浴で冷し、Ｎ−ブロモスクシンイミド262
mg（1.47ミリモル）と共に混合物を30分照射し臭
素化した。 ３−ブロモメチル−７−フエニルアセトアミド
−３−セフエム−４−カルボン酸トリメチルシリ
ル１−オキシドの収率44％が得られた。 実施例 19 ジクロロメタン25ml中の３−メチル−７−フエ
ニルアセトアミド−３−セフエム−４−カルボン
酸１−オキシド409mg（1.18ミリモル）をＮ−メ
チル−Ｎ−トリメチルシリルトリフルオロアセト
アミド354mg（1.78ミリモル）と共に室温で45分
かくはんしてシリル化した。 アミドスルホン酸（50mg，0.51ミリモル）を加
え、混合物を氷溶で冷した。 臭素化剤としてＮ−ブロモスクシンイミド
（292mg，1.64ミリモル）を使い、0.5時間臭素化
を行なつた。 ３−ブロモメチル−７−フエニルアセトアミド
−３−セフエム−４−カルボン酸トリメチルシリ
ル１−オキシドの収率49％が得られた。 実施例 20 ジクロロメタン25ml中で３−メチル−７−フエ
ニルアセトアミド−３−セフエム−４−カルボン
酸１−オキシド361mg（1.03ミリモル）とＮ−メ
チル−Ｎ−トリメチルシリルアセトアミド208mg
（1.43ミリモル）の混合物を室温で１時間かくは
んすることにより、透明溶液が得られた。アミド
スルホン酸（150mg，1.53ミリモル）を加え、ジ
クロロメチルの添加により混合物の容量を約40ml
にした。 混合物を氷溶で冷し、臭素化剤としてＮ−ブロ
モスクシンイミド（280mg，1.57ミリモル）を使
い0.5時間臭素化を行なつた。 ３−ブロモメチル−７−フエニルアセトアミド
−３−セフエム−４−カルボン酸トリメチルシリ
ル１−オキシドの収率は48％であつた。 実施例 21 ３−メチル−７−フエニルアセトアミド−３−
セフエム−４−カルボン酸１−オキシド366mg
（1.05ミリモル）をジクロロメタン25ml中でＮ−
メチル−Ｎ−トリメチルシリルアセトアミド208
mg（1.43ミリモル）とかきまぜ室温で１時間シリ
ル化した。 得られた透明溶液を氷浴で冷し、臭素化剤とし
てＮ−ブロモスクシンイミド282mg（1.58ミリモ
ル）を使い、0.5時間臭素化を行なつた。 ３−ブロモメチル−７−フエニルアセトアミド
−３−セフエム−４−カルボン酸トリメチルシリ
ル１−オキシドの収率は44％であつた。 実施例 22 ３−メチル−７−フエニルアセトアミド−３−
セフエム−４−カルボン酸１−オキシド397mg
（1.14ミリモル），Ｎ，Ｎ−ビス（トリメチルシリ
ル）ホルムアミド243mg（1.28ミリモル）、ジクロ
ロメタン25mlからなる混合物を2.5時間還流し、
黄色透明溶液が得られた。これにジクロロメタン
（15ml）とアミドスルホン酸（250mg，2.6ミリモ
ル）を加えた。混合物を氷浴で冷し、臭素化剤と
してＮ−ブロモスクシンイミド306mg（1.71ミリ
モル）を使い、0.5時間臭素化を行なつた。 ３−ブロモメチル−７−フエニルアセトアミド
−３−セフエム−４−カルボン酸トリメチルシリ
ル１−オキシドの収率は49％であつた。 実施例 23 ジクロロメタン25ml中の３−メチル−７−フエ
ニルアセトアミド−３−セフエム−４−カルボン
酸１−オキシド359mg（1.03ミリモル）の還流懸
濁液に、Ｎ−トリメチルシリルアセトアミド
（189mg，1.45ミリモル）を加えた。 3/4時間還流後得られた透明溶液を氷浴で冷し、
ジクロロメタンで40mlにうすめた。 臭素化剤としＮ−ブロモスクシンイミド287mg
（1.61ミリモル）を使い、0.5時間臭素化を行なつ
た。 ３−ブロモメチル−７−フエニルアセトアミド
−３−セフエム−４−カルボン酸トリメチルシリ
ル１−オキシドの収率46％が得られた。 実施例 24 ３−メチル−７−フエニルアセトアミド−３−
セフエム−４−カルボン酸１−オキシド342mg
（0.98ミリモル）をジクロロメタン25mlに懸濁し、
この混合物を還流まで加熱した。Ｎ−トリメチル
シリルアセトアミド（157mg，1.20ミリモル）を
加え、3/4時間還流を続けた。得られた透明な無
色溶液にアミドスルホン酸（50mg，0.51ミリモ
ル）を加え、混合物をジクロロメタンで40mlにう
すめた。臭素化剤としてＮ−ブロモスクシンイミ
ド280mg（1.57ミリモル）を使い、上記氷冷溶液
を0.5時間臭素化した。 ３−ブロモメチル−７−フエニルアセトアミド
−３−セフエム−４−カルボン酸トリメチルシリ
ル１−オキシドの収率49％が得られた。 実施例 25 ジクロロメタン25ml中の３−メチル−７−フエ
ニルアセトアミド−３−セフエム−４−カルボン
酸１−オキシド329mg（0.95ミリモル）の還流懸
濁液に、Ｎ−トリメチルシリルアセトアミド298
mg（2.27ミリモル）を加えた。15分後透明な無色
溶液が得られた。 さらに30分還流を続け、その後アミドスルホン
酸300mg（3.06ミリモル）を加えた。 混合物をジクロロメタンで40mlにうすめ、氷浴
で冷した。 臭素化剤としてＮ−ブロモスクシンイミド280
mg（1.57ミリモル）を使い、１時間臭素化を行な
つた。 ３−ブロモメチル−７−フエニルアセトアミド
−３−セフエム−４−カルボン酸トリメチルシリ
ル１−オキシドの収率50％が得られた。 実施例 26 ジクロロメタン25ml中の３−メチル−７−フエ
ニルアセトアミド−３−セフエム−４−カルボン
酸１−オキシド（363mg，1.04ミリモル）の懸濁
液に、硫酸ビス（ナリメチルシリル）（59mg，
0.25ミリモル）とヘキサメチルジシラザン（78
mg，0.48ミリモル）を室温で加えた。10分以内に
透明溶液が得られた。これをジクロロメタンで40
mlにうすめ、氷浴で冷した。アミドスルホン酸
（100mg，1.02ミリモル）を加え、臭素化剤として
Ｎ−ブロモスクシンイミド（302mg，1.70ミリモ
ル）を使い、0.5時間臭素化を行なつた。 ３−ブロモメチル−７−フエニルアセトアミド
−３−セフエム−４−カルボン酸トリメチルシリ
ル１−オキシドが42％収率で得られた。 実施例 27 ジクロロメタン25ml中の３−メチル−７−フエ
ニルアセトアミド−３−セフエム−４−カルボン
酸１−オキシド360mg（1.03ミリモル）の還流懸
濁液に、Ｎ−トリメチルシリルカプロラクタム
（255mg，1.36ミリモル）を加えた。２分以内に透
明な無色溶液が得られた。さらに25分還流を続
け、溶液を氷浴で冷し、ジクロロメタンで40mlに
うすめた。アミドスルホン酸（150mg，1.53ミリ
モル）を加え、臭素化剤としてＮ−ブロモスクシ
ンイミド299mg（1.68ミリモル）を使い、0.5時間
臭素化を行なつた。 ３−ブロモメチル−７−フエニルアセトアミド
−３−セフエム−４−カルボン酸トリメチルシリ
ル１−オキシドの収率は51％であつた。 実施例 28 ジクロロメタン40ml中の３−メチル−７−フエ
ニルアセトアミド−３−セフエム−４−カルボン
酸１−オキシド404.3mg（1.16ミリモル）の懸濁
液を還流温度に保ち、これにＮ−トリメチルシリ
ルフタルイミド（426.1mg，1.95ミリモル）を加
えた。１時間後透明な端黄色溶液が得られた。 この溶液を氷浴で冷し、Ｎ−ブロモスクシンイ
ミド329.6mg（1.85ミリモル）を加え、混合物を
0.5時間照射した。この時間後、若干の沈殿が生
成した。 ３−ブロモメチル−７−フエニルアセトアミド
−３−セフエム−４−カルボン酸トリメチルシリ
ル１−オキシドの収率は46％であつた。 実施例 29 ジクロロメタン40ml中の３−メチル−７−フエ
ニルアセトアミド−３−セフエム−４−カルボン
酸１−オキシド445.2mg（1.28ミリモル）の還流
懸濁液に、Ｎ−トリメチルシリルスクシンイミド
（333.4mg，1.95ミリモル）を加えた。10分後透明
溶液が得られた。これを氷浴で冷し、Ｎ−ブロモ
スクシンイミド318.5mg（1.79ミリモル）で0.5時
間臭素化した。 ３−ブロモメチル−７−フエニルアセトアミド
−３−セフエム−４−カルボン酸トリメチルシリ
ル１−オキシドの収率は48％であつた。 実施例 30 ジクロロメタン40ml中の３−メチル−７−フエ
ニルアセトアミド−３−セフエム−４−カルボン
酸１−オキシド371.8mg（1.07ミリモル）とＮ−
トリメチルシリルジアセトアミド284.7mg（1.65
ミリモル）の懸濁液を５分還流後得られた透明溶
液を氷浴で冷し、Ｎ−ブロモスクシンイミド
290.2mg（1.63ミリモル）で0.5時間臭素化した。 ３−ブロモメチル−７−フエニルアセトアミド
−３−セフエム−４−カルボン酸トリメチルシリ
ル１−オキシドの収率は47％であつた。 実施例 31 ジクロロメタン25ml中の３−メチル−７−フエ
ニルアセトアミド−３−セフエム−４−カルボン
酸１−オキシド347mg（1.00ミリモル）の還流懸
濁液に、Ｎ−トリメチルシリルヘキサヒドロフタ
ルイミド（340mg，1.5ミリモル）を加えた。50分
還流後、Ｎ−トリメチルシリルヘキサヒドロフタ
ルイミドの第２部分（340mg，1.5ミリモル）を加
えた。10分還流後得られた透明溶液をジクロロメ
タンで約40mlにうすめ、氷浴で冷し、ついで臭素
化剤としてＮ−ブロモスクシンイミド260mg
（1.46ミリモル）を使い１時間臭素化を行なつた。 ３−ブロモメチル−７−フエニルアセトアミド
−３−セフエム−４−カルボン酸トリメチルシリ
ル１−オキシドの収率は45％であつた。 実施例 32 ジクロロメタン25ml中の３−メチル−７−フエ
ニルアセトアミド−３−セフエム−４−カルボン
酸１−オキシド359mg（1.03ミリモル）の還流懸
濁液に、ビス（トリメチルシリル）アミドスルホ
ン酸トリメチルシリル151mg（0.48ミリモル）を
加え、環流を２時間続けた。得られた溶液をジク
ロロメタンで40mlにうすめ、氷浴で冷した。臭素
化剤としてＮ−ブロモスクシンイミド290mg
（1.67ミリモル）を使い、0.5時間臭素化を行なつ
た。 ３−ブロモメチル−７−フエニルアセトアミド
−３−セフエム−４−カルボン酸トリメチルシリ
ル１−オキシドの収率は45％であつた。 実施例 33 ３−メチル−７−フエニルアセトアミド−３−
セフエム−４−カルボン酸１−オキシド367mg
（1.05ミリモル）をジクロロメタン25mlに懸濁し
た。混合物を還流まで加熱し、ヘキサメチルジシ
ラザン（85mg，0.53ミリモル）を加えた。２時間
還流後、トリメチルシリルアミドスルホン酸トリ
メチルシリル（36mg，0.15ミリモル）を加え、還
流をさらに２時間続けた。 得られたわずかに濁つた溶液を氷浴で冷し、臭
素化剤としてＮ−ブロモスクシンイミド277mg
（1.56ミリモル）を使い、0.5時間臭素化を行なつ
た。 ３−ブロモメチル−７−フエニルアセトアミド
−３−セフエム−４−カルボン酸トリメチルシリ
ル１−オキシドが49％の収率で得られた。 実施例 34 ジクロロメタン25ml中の３−メチル−７−フエ
ニルアセトアミド−３−セフエム−４−カルボン
酸１−オキシド421mg（1.21ミリモル）、ヘキサメ
チルジシラザン97.6mg（0.60ミリモル）、Ｎ−ト
リメチルシリルカプロラクタム88.2mg（0.47ミリ
モル）からなる混合物を１時間還流した。得られ
た透明溶液をジクロロメタンで40mlにうすめ、氷
浴で冷した。臭素化剤としてＮ−ブロモスクシン
イミド345mg（1.94ミリモル）を使い、0.5時間臭
素化を行なつた。 ３−ブロモメチル−７−フエニルアセトアミド
−３−セフエム−４−カルボン酸トリメチルシリ
ル１−オキシドが45％の収率で得られた。 実施例 35 ジクロロメタン25ml中の３−メチル−７−フエ
ニルアセトアミド−３−セフエム−４−カルボン
酸１−オキシド375mg（1.08ミリモル）の還流懸
濁液に、ヘキサメチルジシラザン87mg（0.54ミリ
モル）とＮ−トリメチルシリルカプロラクタム80
mg（0.43ミリモル）を加えた。3/4時間還流後得
られた透明溶液をさらに0.5時間還流し、ジクロ
ロメタンで約40mlにうすめ、トリフルオロ酢酸
（10mg，0.09ミリモル）を加えた。 溶液を氷浴で冷し、Ｎ−ブロモスクシンイミド
310mg（1.74ミリモル）で0.5時間臭素化した。 ３−ブロモメチル−７−フエニルアセトアミド
−３−セフエム−４−カルボン酸トリメチルシリ
ル１−オキシドの収率は48％であつた。 実施例 36 ジクロロメタン25ml中の１，３−ビス（トリメ
チルシリル）−５，５−ジメチルヒダントイン
0.78ｇ（2.87ミリモル）の溶液に、３−メチル−
７−フエニルアセトアミド−３−セフエム−４−
カルボン酸１−オキシド0.70ｇ（２ミリモル）を
加え、混合物を0.5時間還流した。得られた透明
淡黄色溶液をジクロロメタンで約50mlにうすめ、
氷浴で冷した。 臭素化剤としてＮ−ブロモスクシンイミド0.57
ｇ（3.2ミリモル）を使い、0.5時間収素化を行な
つた。 ３−ブロモメチル−７−フエニルアセトアミド
−３−セフエム−４−カルボン酸トリメチルシリ
ル１−オキシドの収率は45％であつた。 実施例 37 クロロベンゼン40ml中の３−メチル−７−フエ
ニルアセトアミド−３−セフエム−４−カルボン
酸１−オキシド350mg（１ミリモル）の懸濁液に、
Ｎ−メチル−Ｎ−トリメチルシリルトリフルオロ
アセトアミド（0.3ml，1.6ミリモル）を加え、混
合物を室温で１時間かきまぜた。得られたシリル
エステルは低温ではこの溶剤に余り可溶ではなか
つた。そこで、Ｎ−ブロモスクシンイミド290mg
（1.63ミリモル）による臭素化を室温で開始した
が、混合物を15分で０℃に冷した。0.5時間照射
後臭素化を完結した。 ３−ブロモメチル−７−フエニルアセトアミド
−３−セフエム−４−カルボン酸トリメチルシリ
ル１−オキシドの収率は43％であつた。 実施例 38 ｏ−ジクロロベンゼン40ml中の３−メチル−７
−フエニルアセトアミド−３−セフエム−４−カ
ルボン酸１−オキシド354mg（1.02ミリモル）の
懸濁液に、Ｎ−メチル−Ｎ−トリメチルシリルト
リフルオロアセトアミド（0.3ml，1.6ミリモル）
を室温で加えた。15分かくはん後、ｏ−ジクロロ
ベンゼン20mlを加え、臭素化剤としてＮ−ブロモ
スクシンイミド310mg（1.74ミリモル）を使い、
実施例37に記載のように臭素化を行なつた。照射
を80分続けた。 ３−ブロモメチル−７−フエニルアセトアミド
−３−セフエム−４−カルボン酸トリメチルシリ
ル１−オキシドが45の収率で得られた。 実施例 39 酢酸エチル40mlに３−メチル−７−フエニルア
セトアミド−３−セフエム−４−カルボン酸１−
オキシド358mg（1.03ミリモル）とトリメチルシ
リルアミドスルホン酸トリメチルシリル420mg
（1.67ミリモル）を加え、混合物を40℃で3/4時間
かきまぜた。得られた透明溶液を室温に冷し、臭
素化剤としてＮ−ブロモスクシンイミド290mg
（1.63ミリモル）を使い、0.5時間臭素化を行なつ
た。 ３−ブロモメチル−７−フエニルアセトアミド
−３−セフエム−４−カルボン酸トリメチルシリ
ル１−オキシドが57％の収率で得られた。 実施例 40 ３−メチル−７−フエニルアセトアミド−３−
セフエム−４−カルボン酸１−オキシド349mg
（1.00ミリモル）、トリメチルシリルアミドスルホ
ン酸トリメチルシリル420mg（1.67ミリモル）、ギ
酸エチル40mlからなる混合物を40℃で3/4時間か
きまぜ、重質沈澱を含む透明溶液が得られた。こ
れを室温に冷し、Ｎ−ブロモスクシンイミド290
mg（1.63ミリモル）を加えた。５分照射後、混合
物を氷浴で冷し、照射を25分続けた。 ３−ブロモメチル−７−フエニルアセトアミド
−３−セフエム−４−カルボン酸トリメチルシリ
ル１−オキシドが52％の収率で得られた。 実施例 41 １，２−ジクロロエタン10ml中の３−メチル−
７−フエニルアセトアミド−３−セフエム−４−
カルボン酸１−オキシド355mg（1.02ミリモル）
の懸濁液を40℃に保ち、これにヘキサメチルジシ
ラザン0.15ml（0.72ミリモル）を加えた。この温
度で２時間かくはん後透明溶液が得られ、これに
１，２ジクロロエタン30mlを加えた。 溶液を氷浴で冷し、臭素化剤としてＮ−ブロモ
スクシンイミド293mg（1.65ミリモル）を使い、
0.5時間臭素化を行なつた。 ３−ブロモメチル−７−フエニルアセトアミド
−３−セフエム−４−カルボン酸トリメチルシリ
ル１−オキシドが42％の収率で得られた。 実施例 42 ３−メチル−７−フエニルアセトアミド−３−
セフエム−４−カルボン酸１−オキシド403mg
（1.16ミリモル）をジクロロメタン25ml中でヘキ
サメチルジシラザン126mg（0.78ミリモル）と３
時間還流してシリル化した。得られた溶液をジク
ロロメチンで40mlにうすめ、氷浴で冷した。臭素
化剤として１，３−ジブロモ−５，５−ジメチル
ヒダントイン266mg（0.93ミリモル）を使い、0.5
時間臭素化を行なつた。 ３−ブロモメチル−７−フエニルアセトアミド
−３−セフエム−４−カルボン酸トリメチルシリ
ル１−オキシドが42％の収率で得られた。 実施例 43 ジクロロメタン25ml中の３−メチル−７−フエ
ノキシアセトアミド−３−セフエム−４−カルボ
ン酸１−オキシド394mg（1.08ミリモル）トリメ
チルシリルアミドスルホン酸トリメチルシリル
208mg（0.86ミリモル）からなる混合物を２時間
還流した。得られた半透明懸濁液を氷浴で冷し、
ジクロロメタンで約40mlにうすめた。 臭素化剤としてＮ−ブロモスクシンイミド289
mg（1.62ミリモル）を使い、0.5時間臭素化を行
なつた。 ３−ブロモメチル−７−フエノキシアセトアミ
ド−３−セフエム−４−カルボン酸トリメチルシ
リル１−オキシドの収率は41％であつた。 実施例 44 ３−メチル−７−フエノキシアセトアミド−３
−セフエム−４−カルボン酸１−オキシド374mg
（1.03ミリモル）を、トリメチルシリルカルバミ
ン酸トリメチルシリル159mg（0.78ミリモル）と
共にジクロロメタン25ml中で４時間還流してシリ
ル化した。アミドスルホン酸150mg（1.53ミリモ
ル）を加え、溶液をジクロロメタンで40mlにうす
め、氷浴で冷し、Ｎ−ブロモスクシンイミド261
mg（1.46ミリモル）で0.5時間臭素化を行なつた。 ３−ブロモメチル−７−フエノキシアセトアミ
ド−３−セフエム−４−カルボン酸トリメチルシ
リル１−オキシドの収率は47％であつた。 実施例 45 ジクロロメタン40ml中の７−ホルムアミド−３
−メチル−３−セフエム−４−カルボン酸１−オ
キシド396.6mg（1.54ミリモル）の懸濁液に、ヘ
キサメチルジシラザン162mg（1.0ミリモル）とイ
ミダゾール5.4mg（0.08ミリモル）を還流温度で
加えた。3/4時間還流後、透明な淡黄色溶液が得
られた。アミドスルホン酸（100mg，1.02ミリモ
ル）を加え、混合物を室温で0.5時間かきまぜた。
氷浴で冷却後、Ｎ−ブロモスクシンイミド336.2
mg（1.89ミリモル）を添加して臭素化を行なつ
た。１時間照射後さらにＮ−ブロモスクシンイミ
ド（100mg，0.56ミリモル）を加え、さらに0.5時
間照射を続けた。 ３−ブロモメチル−７−ホルムアミド−３−セ
フエム−４−カルボン酸トリメチルシリル１−オ
キシドの収率は58％であつた。 実施例 46 ジクロロメタン40ml中の７−ホルムアミド−３
−メチル−３−セフエム−４−カルボン酸１−オ
キシド280.7mg（1.09ミリモル）の懸濁液に、Ｎ
−メチル−Ｎ−トリメチルシリルトリフルオロア
セトアミド325mg（1.63ミリモル）を室温で加え、
混合物を0.5時間かきまぜ、殆んど透明溶液が得
られた。これを氷浴で冷し、アミドスルホン酸
69.5mg（0.71ミリモル）を加えた。臭素化剤とし
てＮ−ブロモスクシンイミド275.8mg（1.55ミリ
モル）を使い、0.5時間臭素化を行なつた。 ３−ブロモメチル−７−ホルムアミド−３−セ
フエム−４−カルボン酸トリメチルシリル１−オ
キシドの収率は52％であつた。 実施例 47 ジクロロメタン25ml中の７−ホルムアミド−３
−メチル−３−セフエム−４−カルボン酸１−オ
キシド312mg（1.21ミリモル）の還流懸濁液に、
トリメチルシリルカルバミン酸トリメチルシリル
（241mg，1.18ミリモル）を加え、還流を４時間続
けた。 得られた溶液にアミドスルホン酸（150mg，
1.53ミリモル）とジクロロメタン15mlを加えた。
混合物を氷浴で冷し、臭素化剤としてＮ−ブロモ
スクシンイミド269mg（1.51ミリモル）を使い、
１時間臭素化を行なつた。 ３−ブロモメチル−７−ホルムアミド−３−セ
フエム−４−カルボン酸トリメチルシリル１−オ
キシドの収率49％であつた。 実施例 48 ジクロロメタン25ml中の７−ホルムアミド−３
−メチル−３−セフエム−４−カルボン酸１−オ
キシド317mg（1.23ミリモル）の沸とう混合物に
硫酸ビス（トリメチルシリル）71.4mg（0.30ミリ
モル）とヘキサメチルジシラザン91.6mg（0.57ミ
リモル）を加えた。15分後透明な無色溶液が得ら
れた。この溶液を２時間かきまぜ、ジクロロメタ
ンを加えて40mlにうすめ、ついで溶液を氷浴で冷
し、Ｎ−ブロモスクシンイミド246mg（1.38ミリ
モル）で0.5時間臭素化した。 ３−ブロモメチル−７−ホルムアミド−３−セ
フエム−４−カルボン酸トリメチルシリル１−オ
キシドの収率は50％であつた。 実施例 49 ジクロロメタン40ml中の７−ホルムアミド−３
−メチル−３−セフエム−４−カルボン酸１−オ
キシド357.6mg（1.39ミリモル）の懸濁液を還流
まで加熱し、Ｎ−トリメチルシリルカプロラクタ
ム359mg（1.94ミリモル）を加えた。３分以内に
透明な無色溶液が得られた。これを氷浴で冷し、
アミドスルホン酸100mg（1.02ミリモル）を加え
た。臭素化剤としてＮ−ブロモスクシンイミド
301.3mg（1.69ミリモル）を使い、0.5時間臭素化
を行なつた。 ３−ブロモメチル−７−ホルムアミド−３−セ
フエム−４−カルボン酸トリメチルシリル１−オ
キシドの収率は62％であつた。 実施例 50 ジクロロメタン25ml中で７−ベンズアミド−３
−メチル−３−セフエム−４−カルボン酸１−オ
キシド348mg（1.04ミリモル）の還流懸濁液に、
ヘキサメチルジシラザン114mg（0.71ミリモル）
を加え、還流を２時間続けた。 透明なわずかに着色した溶液をジクロロメタン
で約40mlにうすめ、アミドスルホン酸（50mg，
0.51ミリモル）を加え、溶液を氷浴で冷した。臭
素化剤としてＮ−ブロモスクシンイミド（296mg，
1.66ミリモル）を使い、0.5時間臭素化を行なつ
た。 ７−ベンズアミド−３−ブロモメチル−３−セ
フエム−４−カルボン酸トリメチルシリル１−オ
キシドが55％の収率で得られた。 実施例 51 ７−ベンズアミド−３−メチル−３−セフエム
−４−カルボン酸１−オキシド339mg（1.02ミリ
モル）を実施例50に記載のようにシリル化した。
40mlにうすめた後、メタンスルホン酸（５mg，
0.05ミリモル）を加えた。混合物を氷浴で冷し、
臭素化剤としてＮ−ブロモスクシンイミド）289
mg，1.62ミリモル）を使い、0.5時間臭素化を行
なつた。 ７−ベンズアミド−３−ブロモメチル−３−セ
フエム−４−カルボン酸トリメチルシリル１−オ
キシドの収率は57％であつた。 実施例 52 ジクロロメタン25ml中の７−ベンズアミド−３
−メチル−３−セフエム−４−カルボン酸１−オ
キシド353mg（1.06ミリモル）の懸濁液にトリメ
チルシリルアミドスルホン酸トリメチルシリル
207mg（0.86ミリモル）を加え、混合物を40℃で
３時間かきまぜた。無色の半透明懸濁液を氷浴で
冷した。臭素化剤としてＮ−ブロモスクシンイミ
ド（277mg，1.56ミリモル）を使い、0.5時間臭素
化を行なつた。 ７−ベンズアミド−３−ブロモメチル−３−セ
フエム−４−カルボン酸トリメチルシリル１−オ
キシドの収率は49％であつた。 実施例 53 ジクロロメタン25ml中の７−ベンズアミド−３
−メチル−３−セフエム−４−カルボン酸１−オ
キシド335mg（1.00ミリモル）の懸濁液にＮ−メ
チル−Ｎ−トリメチルシリルトリフルオロアセト
アミド（279mg，1.40ミリモル）を加え、混合物
を室温で10分かきまぜた。透明な黄色溶液が得ら
れた。臭素化剤としてＮ−ブロモスクシンイミド
（253mg，1.42ミリモル）を使い、0.5時間臭素化
を行なつた。 ７−ベンズアミド−３−ブロモメチル−３−セ
フエム−４−カルボン酸トリメチルシリル１−オ
キシドの収率は52％であつた。 実施例 54 ジクロロメタン25ml中の７−ベンズアミド−３
−メチル−３−セフエム−４−カルボン酸１−オ
キシド409mg（1.22ミリモル）の懸濁液にＮ−メ
チル−Ｎ−トリメチルシリルトリフルオロアセト
アミド324mg（1.63ミリモル）を加えた。室温で
10分かくはん後、透明な淡黄色溶液が得られた。
これをジクロロメタンで40mlにうすめ、アミドス
ルホン酸（50mg，0.51ミリモル）を加えた。この
溶液を氷浴で冷し、Ｎ−ブロモスクシンイミド
301mg（1.70ミリモル）で１時間臭素化した。 ７−ベンズアミド−３−ブロモメチル−３−セ
フエム−４−カルボン酸トリメチルシリル１−オ
キシドが59％の収率で得られた。 実施例 55 ジクロロメタン25ml中の７−ベンズアミド−３
−メチル−３−セフエム−４−カルボン酸１−オ
キシド357.0mg（1.07ミリモル）の懸濁液に、硫
酸ビス（トリメチルシリル）（60.4mg，0.25ミリ
モル）とヘキサメチルジシラザン（80.3mg，0.50
ミリモル）を加えた。室温で５分かくはん後、透
明溶液が得られた。ジクロロメタンで40mlにうす
め、氷浴で冷却後、臭素化剤としてＮ−ブロモス
クシンイミド295mg（1.66ミリモル）を使い、0.5
時間臭素化を行なつた。 ７−ベンズアミド−３−ブロモメチル−３−セ
フエム−４−カルボン酸トリメチルシリル１−オ
キシドの収率は60％であつた。 実施例 56 ジクロロメタン25ml中の７−ベンズアミド−３
−メチル−３−セフエム−４−カルボン酸１−オ
キシド383mg（1.14ミリモル）の懸濁液にＮ−ト
リメチルシリルアセトアミド（208mg，1.59ミリ
モル）を加えた。室温で1.5時間かくはん後、透
明溶液が得られ、これをジクロロメタンで50mlに
うすめた。アミドスルホン酸（200mg，1.04ミリ
モル）を加え、混合物を氷浴で冷した。臭素化剤
としてＮ−ブロモスクシンイミド310mg（1.74ミ
リモル）を使い、0.5時間臭素化を行なつた。 ７−ベンズアミド−３−ブロモメチル−３−セ
フエム−４−カルボン酸トリメチルシリル１−オ
キシドの収率は48％であつた。 実施例 57 ジクロロメタン25ml中の７−ベンズアミド−３
−メチル−３−セフエム−４−カルボン酸１−オ
キシド349mg（1.04ミリモル）の懸濁液を還流ま
で加熱し、これにトリメチルシリルカルバミン酸
トリメチルシリル152mg（0.74ミリモル）を加え
た。４時間還流後透明溶液が得られた。この溶液
をジクロロメタンで約50mlにうすめ、氷浴で冷し
た。アミドスルホン酸（100mg，1.02ミリモル）
を加え、臭素化剤としてＮ−ブロモスクシンイミ
ド291mg（1.63ミリモル）を使い、0.5時間臭素化
を行なつた。 ７−ベンズアミド−３−ブロモメチル−３−セ
フエム−４−カルボン酸トリメチルシリル１−オ
キシドの収率は55％であつた。 実施例 58 ジクロロメタン40ml中の７−ベンズアミド−３
−メチル−３−セフエム−４−カルボン酸１−オ
キシド353.3mg（1.06ミリモル）の加温（40℃）
懸濁液にヘキサメチルジシラザン（125mg，0.78
ミリモル）を加え、得られた混合物をこの温度で
2.5時間かきまぜた。透明な淡黄色溶液を氷浴で
冷し、10−シヨウノウスルホン酸（70mg，0.30ミ
リモル）を加えた。臭素化剤としてＮ−ブロモス
クシンイミド（287mg，1.61ミリモル）を使い、
50分臭素化を行なつた。 ７−ベンズアミド−３−ブロモメチル−３−セ
フエム−４−カルボン酸トリメチルシリル１−オ
キシドの収率は45％であつた。 実施例 59〜68 ７−ベンズアミド−３−メチル−３−セフエム
−４−カルボン酸１−オキシド（）を還流ジク
ロロメタン50ml中でヘキサメチルジシラザンでシ
リル化した。トリメチルシリルエステル溶液を氷
浴で冷し、所定量の酸を加え、150Wタングステ
ンランプで0.5時間照射することによりＮ−ブロ
モスクシンイミドで臭素化を行なつた。その他の
詳細は第２表に示してある。
セフエム−４−カルボン酸１−オキシド370mg
（1.06ミリモル）、ジクロロメタン10ml、ヘキサメ
チルジシラザン0.14ml（0.67ミリモル）からなる
混合物を窒素下2.5時間かきまぜ、還流した。 得られたわずかに、にごつた溶液にアミドスル
ホン酸（50mg，0.52ミリモル）を加え、臭素化情
としてＮ−ブロモ−３，３−ジメチルグルタルイ
ミド（330mg，1.50ミリモル）を使い氷浴温で0.5
時間臭素化を行なつた。 ３−ブロモメチル−７−フエニルアセトアミド
−３−セフエム−４−カルボン酸トリメチルシリ
ル１−オキシドの収率は48％であつた。 実施例 ８ １，２−ジクロロエタン10ml中の３−メチル−
７−フエニルアセトアミド−３−セフエム−４−
カルボン酸１−オキシド350mg（1.00ミリモル）
の懸濁液に、ヘキサメチルジシラザン（0.15ml，
0.72ミリモル）を加えた。40〜45℃で２時間かく
はん後得られる透明溶液を氷浴で冷し、１，２−
ジクロロエタン30mlでうすめた。トリクロロ酢酸
82mg（0.50ミリモル）を添加後、臭素化剤として
Ｎ−ブロモスクシンイミド292mg（1.64ミリモル）
を使い臭素化を１時間実施した。 ３−ブロモメチル−７−フエニルアセトアミド
−３−セフエム−４−カルボン酸トリメチルシリ
ル１−オキシドの収率は45％であつた。 実施例 ９ ３−メチル−７−フエニルアセトアミド−３−
セフエム−４−カルボン酸１−オキシド368mg
（1.06ミリモル）をジクロロメタン25ml中ヘキサ
メチルジシラザン122mg（0.76ミリモル）と２時
間還流することによりシリル化した。 得られた透明淡黄色溶液に臭化水素酸0.09ミリ
モル（ベンゼン中0.013モル濃度溶液７ml）を加
え、溶液をジクロロメタンで40mlにうすめ、氷浴
で冷した。 臭素化剤としてＮ−ブロモスクシンイミド283
mg（1.60ミリモル）を使い0.5時間臭素化を行な
つた。 ３−ブロモメチル−７−フエニルアセトアミド
−３−セフエム−４−カルボン酸トリメチルシリ
ル１−オキシドの収率は47％であつた。 実施例 10 ３−メチル−７−フエニルアセトアミド−３−
セフエム−４−カルボン酸１−オキシド349mg
（1.00ミリモル）を１，２−ジクロロエタン10ml
に懸濁し、ヘキサメチルジシラザン0.23ml（1.05
ミリモル）を加え、30〜35℃で1.5時間かきまぜ
てシリル化した。 氷浴で冷却後、メタンスルホン酸0.02ml（0.3
ミリモル）を加え、ついでＮ−ブロモスクシンイ
ミド167mg（0.94ミリモル）を加えた。15分照射
後Ｎ−シリルモスクシンイミドの第２部分（152
mg，0.85ミリモル）を加え、1.5時間照射を続け
た。 ３−ブロモメチル−７−フエニルアセトアミド
−３−セフエム−４−カルボン酸トリメチルシリ
ル１−オキシドの収率は52％であつた。 実施例 11 １，２−ジクロロエタン10ml中の３−メチル−
７−フエニルアセトアミド−３−セフエム−４−
カルボン酸１−オキシド350mg（１ミリモル）を
Ｎ，N′−ビス（トリメチルシリル）尿素308mg
（1.51ミリモル）と窒素下30℃で２時間かくはん
してシリル化した。混合液を１，２−ジクロロエ
タンで40mlにうすめ、氷浴で冷した。トリフルオ
ロ酢酸（0.12ml，1.56ミリモル）を加えた。 臭素化剤としてＮ−ブロモスクシンイミド290
mg（1.63ミリモル）を使い１1/4時間臭素化を行
ない、３−ブロモメチル−７−フエニルアセトア
ミド−３−セフエム−４−カルボン酸トリメチル
シリル１−オキシドを43％の収率で得た。 実施例 12 ３−メチル−７−フエニルアセトアミド−３−
セフエム−４−カルボン酸１−オキシド350mg
（1.00ミリモル）と実施例11に記載のようにＮ，
N′−ビス（トリメチルシリル）尿素315mg（1.54
ミリモル）でシリル化した。 氷浴で冷し、１，２−ジクロロエタンで40ml反
応混合物をうすめた後、メタンスルホン酸0.11ml
（1.70ミリモル）を加えた。 臭素化剤としてＮ−ブロモスクシンイミド290
mg（1.63ミリモル）を使い、実施例11に記載のよ
うに臭素化を実施した。 ３−ブロモメチル−７−フエニルアセトアミド
−３−セフエム−４−カルボン酸トリメチルシリ
ル１−オキシドの収率43％が得られた。 実施例 13 ３−メチル−７−フエニルアセトアミド−３−
セフエム−４−カルボン酸１−オキシド370mg
（1.06ミリモル）を１，２−ジクロロエタン40ml
中Ｎ，N′−ビス（トリメチルシリル）尿素303mg
（1.48ミリモル）と窒素下30℃で1.5時間かきまぜ
てシリル化した。得られた淡黄色溶液を氷浴で冷
し、メタンスルホン酸（0.98ml，1.50ミリモル）
を加えた。 収素化剤として１，３−ジブロモ−５，５−ジ
メチルヒダントイオン230mg（0.80ミリモル）を
使い、3/4時間臭素化を行なつた。 ３−ブロモメチル−７−フエニルアセトアミド
−３−セフエム−４−カルボン酸トリメチルシリ
ル１−オキシドの収率は45％であつた。 実施例 14 ３−メチル−７−フエニルアセトアミド−３−
セフエム−４−カルボン酸１−オキシド363mg
（1.04ミリモル）を１，２−ジクロロエタン20ml
に懸濁した。Ｎ，N′−ビス（トリメチルシリル）
尿素（304mg，1.49ミリモル）を加え、混合物を
窒素下25℃で３時間かきまぜた。わずかに濁つた
溶液に１，２−ジクロロエタン20mlを加えた。 混合物を氷浴で冷し、メタンスルホン酸0.98ml
（1.50ミリモル）を加えた。 収素化剤としてＮ−ブロモフタルイミド360mg
（1.59ミリモル）を使い、0.5時間臭素化を行なつ
た。 ３−ブロモメチル−７−フエニルアセトアミド
−３−セフエム−４−カルボン酸トリメチルシリ
ル１−オキシドの収率は48％であつた。 実施例 15 ジクロロメタン20ml中の３−メチル−７−フエ
ニルアセトアミド−３−セフエム−４−カルボン
酸１−オキシド351mg（1.01ミリモル）の懸濁液
にジエチルトリメチルシリルトリメチルシリルホ
スホルイミデート（60mg，2.2ミリモル）を加え
た。室温で0.5時間かくはん後、透明溶液が得ら
れた。アミドスルホン酸（210mg，2.2ミリモル）
を加え、ジクロロメタンを添加した溶液の容量を
40mlにした。 溶液を氷浴で冷した後、臭素化剤としてＮ−ブ
ロモスクシンイミド320mg（1.80ミリモル）を使
つて１時間臭素化を行なつた。 ３−ブロモメチル−７−フエニルアセトアミド
−３−セフエム−４−カルボン酸トリメチルシリ
ル１−オキシドの収率は52％であつた。 実施例 16 ３−メチル−７−フエニルアセトアミド−３−
セフエム−４−カルボン酸１−オキシド349mg
（1.00ミリモル），１，２−ジクロロエタン10ml，
Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド
0.15ml（0.6ミリモル）の混合物を窒素下室温で
１3/4時間かきまぜ、透明な黄色溶液が得られた。
ついでアミドスルホン酸112mg（1.15ミリモル）
と１，２−ジクロロエタン30mlを加え、得られた
混合物を氷浴で冷した。 臭素化剤としてＮ−ブロモスクシンイミド328
mg（1.84ミリモル）を使い、１時間臭素化を行な
つた。 ３−ブロモメチル−７−フエニルアセトアミド
−３−セフエム−４−カルボン酸トリメチルシリ
ル１−オキシドの収率48％が得られた。 実施例 17 還流ジクロロメタン25ml中の３−メチル−７−
フエニルアセトアミド−３−セフエム−４−カル
ボン酸１−オキシド370mg（1.06ミリモル）の懸
濁液にＮ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセト
アミド152mg（0.75ミリモル）を加えた。 1/4時間還流後得られた透明溶液をジクロロメ
タンで40mlにうすめ、氷浴で冷した。 臭素化剤としてＮ−ブロモスクシンイミド370
mg（1.74ミリモル）を使い、0.5時間臭素化を行
なつた。 ３−ブロモメチル−７−フエニルアセトアミド
−３−セフエム−４−カルボン酸トリメチルシリ
ル１−オキシドの収率48％が得られた。 実施例 18 ジクロロメタン25ml中の３−メチル−７−フエ
ニルアセトアミド−３−セフエム−４−カルボン
酸１−オキシド（360mg、1.03ミリモル）の懸濁
液にＮ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）トリフル
オロアセトアミド（187mg，0.73ミリモル）を加
え、混合物を２時間還流した。 得られた透明溶液をジクロロメタンで40mlにう
すめ、アミドスルホン酸200mg（2.04ミリモル）
を加えた。これにより若干の沈殿を生じた。混合
物を氷浴で冷し、Ｎ−ブロモスクシンイミド262
mg（1.47ミリモル）と共に混合物を30分照射し臭
素化した。 ３−ブロモメチル−７−フエニルアセトアミド
−３−セフエム−４−カルボン酸トリメチルシリ
ル１−オキシドの収率44％が得られた。 実施例 19 ジクロロメタン25ml中の３−メチル−７−フエ
ニルアセトアミド−３−セフエム−４−カルボン
酸１−オキシド409mg（1.18ミリモル）をＮ−メ
チル−Ｎ−トリメチルシリルトリフルオロアセト
アミド354mg（1.78ミリモル）と共に室温で45分
かくはんしてシリル化した。 アミドスルホン酸（50mg，0.51ミリモル）を加
え、混合物を氷溶で冷した。 臭素化剤としてＮ−ブロモスクシンイミド
（292mg，1.64ミリモル）を使い、0.5時間臭素化
を行なつた。 ３−ブロモメチル−７−フエニルアセトアミド
−３−セフエム−４−カルボン酸トリメチルシリ
ル１−オキシドの収率49％が得られた。 実施例 20 ジクロロメタン25ml中で３−メチル−７−フエ
ニルアセトアミド−３−セフエム−４−カルボン
酸１−オキシド361mg（1.03ミリモル）とＮ−メ
チル−Ｎ−トリメチルシリルアセトアミド208mg
（1.43ミリモル）の混合物を室温で１時間かくは
んすることにより、透明溶液が得られた。アミド
スルホン酸（150mg，1.53ミリモル）を加え、ジ
クロロメチルの添加により混合物の容量を約40ml
にした。 混合物を氷溶で冷し、臭素化剤としてＮ−ブロ
モスクシンイミド（280mg，1.57ミリモル）を使
い0.5時間臭素化を行なつた。 ３−ブロモメチル−７−フエニルアセトアミド
−３−セフエム−４−カルボン酸トリメチルシリ
ル１−オキシドの収率は48％であつた。 実施例 21 ３−メチル−７−フエニルアセトアミド−３−
セフエム−４−カルボン酸１−オキシド366mg
（1.05ミリモル）をジクロロメタン25ml中でＮ−
メチル−Ｎ−トリメチルシリルアセトアミド208
mg（1.43ミリモル）とかきまぜ室温で１時間シリ
ル化した。 得られた透明溶液を氷浴で冷し、臭素化剤とし
てＮ−ブロモスクシンイミド282mg（1.58ミリモ
ル）を使い、0.5時間臭素化を行なつた。 ３−ブロモメチル−７−フエニルアセトアミド
−３−セフエム−４−カルボン酸トリメチルシリ
ル１−オキシドの収率は44％であつた。 実施例 22 ３−メチル−７−フエニルアセトアミド−３−
セフエム−４−カルボン酸１−オキシド397mg
（1.14ミリモル），Ｎ，Ｎ−ビス（トリメチルシリ
ル）ホルムアミド243mg（1.28ミリモル）、ジクロ
ロメタン25mlからなる混合物を2.5時間還流し、
黄色透明溶液が得られた。これにジクロロメタン
（15ml）とアミドスルホン酸（250mg，2.6ミリモ
ル）を加えた。混合物を氷浴で冷し、臭素化剤と
してＮ−ブロモスクシンイミド306mg（1.71ミリ
モル）を使い、0.5時間臭素化を行なつた。 ３−ブロモメチル−７−フエニルアセトアミド
−３−セフエム−４−カルボン酸トリメチルシリ
ル１−オキシドの収率は49％であつた。 実施例 23 ジクロロメタン25ml中の３−メチル−７−フエ
ニルアセトアミド−３−セフエム−４−カルボン
酸１−オキシド359mg（1.03ミリモル）の還流懸
濁液に、Ｎ−トリメチルシリルアセトアミド
（189mg，1.45ミリモル）を加えた。 3/4時間還流後得られた透明溶液を氷浴で冷し、
ジクロロメタンで40mlにうすめた。 臭素化剤としＮ−ブロモスクシンイミド287mg
（1.61ミリモル）を使い、0.5時間臭素化を行なつ
た。 ３−ブロモメチル−７−フエニルアセトアミド
−３−セフエム−４−カルボン酸トリメチルシリ
ル１−オキシドの収率46％が得られた。 実施例 24 ３−メチル−７−フエニルアセトアミド−３−
セフエム−４−カルボン酸１−オキシド342mg
（0.98ミリモル）をジクロロメタン25mlに懸濁し、
この混合物を還流まで加熱した。Ｎ−トリメチル
シリルアセトアミド（157mg，1.20ミリモル）を
加え、3/4時間還流を続けた。得られた透明な無
色溶液にアミドスルホン酸（50mg，0.51ミリモ
ル）を加え、混合物をジクロロメタンで40mlにう
すめた。臭素化剤としてＮ−ブロモスクシンイミ
ド280mg（1.57ミリモル）を使い、上記氷冷溶液
を0.5時間臭素化した。 ３−ブロモメチル−７−フエニルアセトアミド
−３−セフエム−４−カルボン酸トリメチルシリ
ル１−オキシドの収率49％が得られた。 実施例 25 ジクロロメタン25ml中の３−メチル−７−フエ
ニルアセトアミド−３−セフエム−４−カルボン
酸１−オキシド329mg（0.95ミリモル）の還流懸
濁液に、Ｎ−トリメチルシリルアセトアミド298
mg（2.27ミリモル）を加えた。15分後透明な無色
溶液が得られた。 さらに30分還流を続け、その後アミドスルホン
酸300mg（3.06ミリモル）を加えた。 混合物をジクロロメタンで40mlにうすめ、氷浴
で冷した。 臭素化剤としてＮ−ブロモスクシンイミド280
mg（1.57ミリモル）を使い、１時間臭素化を行な
つた。 ３−ブロモメチル−７−フエニルアセトアミド
−３−セフエム−４−カルボン酸トリメチルシリ
ル１−オキシドの収率50％が得られた。 実施例 26 ジクロロメタン25ml中の３−メチル−７−フエ
ニルアセトアミド−３−セフエム−４−カルボン
酸１−オキシド（363mg，1.04ミリモル）の懸濁
液に、硫酸ビス（ナリメチルシリル）（59mg，
0.25ミリモル）とヘキサメチルジシラザン（78
mg，0.48ミリモル）を室温で加えた。10分以内に
透明溶液が得られた。これをジクロロメタンで40
mlにうすめ、氷浴で冷した。アミドスルホン酸
（100mg，1.02ミリモル）を加え、臭素化剤として
Ｎ−ブロモスクシンイミド（302mg，1.70ミリモ
ル）を使い、0.5時間臭素化を行なつた。 ３−ブロモメチル−７−フエニルアセトアミド
−３−セフエム−４−カルボン酸トリメチルシリ
ル１−オキシドが42％収率で得られた。 実施例 27 ジクロロメタン25ml中の３−メチル−７−フエ
ニルアセトアミド−３−セフエム−４−カルボン
酸１−オキシド360mg（1.03ミリモル）の還流懸
濁液に、Ｎ−トリメチルシリルカプロラクタム
（255mg，1.36ミリモル）を加えた。２分以内に透
明な無色溶液が得られた。さらに25分還流を続
け、溶液を氷浴で冷し、ジクロロメタンで40mlに
うすめた。アミドスルホン酸（150mg，1.53ミリ
モル）を加え、臭素化剤としてＮ−ブロモスクシ
ンイミド299mg（1.68ミリモル）を使い、0.5時間
臭素化を行なつた。 ３−ブロモメチル−７−フエニルアセトアミド
−３−セフエム−４−カルボン酸トリメチルシリ
ル１−オキシドの収率は51％であつた。 実施例 28 ジクロロメタン40ml中の３−メチル−７−フエ
ニルアセトアミド−３−セフエム−４−カルボン
酸１−オキシド404.3mg（1.16ミリモル）の懸濁
液を還流温度に保ち、これにＮ−トリメチルシリ
ルフタルイミド（426.1mg，1.95ミリモル）を加
えた。１時間後透明な端黄色溶液が得られた。 この溶液を氷浴で冷し、Ｎ−ブロモスクシンイ
ミド329.6mg（1.85ミリモル）を加え、混合物を
0.5時間照射した。この時間後、若干の沈殿が生
成した。 ３−ブロモメチル−７−フエニルアセトアミド
−３−セフエム−４−カルボン酸トリメチルシリ
ル１−オキシドの収率は46％であつた。 実施例 29 ジクロロメタン40ml中の３−メチル−７−フエ
ニルアセトアミド−３−セフエム−４−カルボン
酸１−オキシド445.2mg（1.28ミリモル）の還流
懸濁液に、Ｎ−トリメチルシリルスクシンイミド
（333.4mg，1.95ミリモル）を加えた。10分後透明
溶液が得られた。これを氷浴で冷し、Ｎ−ブロモ
スクシンイミド318.5mg（1.79ミリモル）で0.5時
間臭素化した。 ３−ブロモメチル−７−フエニルアセトアミド
−３−セフエム−４−カルボン酸トリメチルシリ
ル１−オキシドの収率は48％であつた。 実施例 30 ジクロロメタン40ml中の３−メチル−７−フエ
ニルアセトアミド−３−セフエム−４−カルボン
酸１−オキシド371.8mg（1.07ミリモル）とＮ−
トリメチルシリルジアセトアミド284.7mg（1.65
ミリモル）の懸濁液を５分還流後得られた透明溶
液を氷浴で冷し、Ｎ−ブロモスクシンイミド
290.2mg（1.63ミリモル）で0.5時間臭素化した。 ３−ブロモメチル−７−フエニルアセトアミド
−３−セフエム−４−カルボン酸トリメチルシリ
ル１−オキシドの収率は47％であつた。 実施例 31 ジクロロメタン25ml中の３−メチル−７−フエ
ニルアセトアミド−３−セフエム−４−カルボン
酸１−オキシド347mg（1.00ミリモル）の還流懸
濁液に、Ｎ−トリメチルシリルヘキサヒドロフタ
ルイミド（340mg，1.5ミリモル）を加えた。50分
還流後、Ｎ−トリメチルシリルヘキサヒドロフタ
ルイミドの第２部分（340mg，1.5ミリモル）を加
えた。10分還流後得られた透明溶液をジクロロメ
タンで約40mlにうすめ、氷浴で冷し、ついで臭素
化剤としてＮ−ブロモスクシンイミド260mg
（1.46ミリモル）を使い１時間臭素化を行なつた。 ３−ブロモメチル−７−フエニルアセトアミド
−３−セフエム−４−カルボン酸トリメチルシリ
ル１−オキシドの収率は45％であつた。 実施例 32 ジクロロメタン25ml中の３−メチル−７−フエ
ニルアセトアミド−３−セフエム−４−カルボン
酸１−オキシド359mg（1.03ミリモル）の還流懸
濁液に、ビス（トリメチルシリル）アミドスルホ
ン酸トリメチルシリル151mg（0.48ミリモル）を
加え、環流を２時間続けた。得られた溶液をジク
ロロメタンで40mlにうすめ、氷浴で冷した。臭素
化剤としてＮ−ブロモスクシンイミド290mg
（1.67ミリモル）を使い、0.5時間臭素化を行なつ
た。 ３−ブロモメチル−７−フエニルアセトアミド
−３−セフエム−４−カルボン酸トリメチルシリ
ル１−オキシドの収率は45％であつた。 実施例 33 ３−メチル−７−フエニルアセトアミド−３−
セフエム−４−カルボン酸１−オキシド367mg
（1.05ミリモル）をジクロロメタン25mlに懸濁し
た。混合物を還流まで加熱し、ヘキサメチルジシ
ラザン（85mg，0.53ミリモル）を加えた。２時間
還流後、トリメチルシリルアミドスルホン酸トリ
メチルシリル（36mg，0.15ミリモル）を加え、還
流をさらに２時間続けた。 得られたわずかに濁つた溶液を氷浴で冷し、臭
素化剤としてＮ−ブロモスクシンイミド277mg
（1.56ミリモル）を使い、0.5時間臭素化を行なつ
た。 ３−ブロモメチル−７−フエニルアセトアミド
−３−セフエム−４−カルボン酸トリメチルシリ
ル１−オキシドが49％の収率で得られた。 実施例 34 ジクロロメタン25ml中の３−メチル−７−フエ
ニルアセトアミド−３−セフエム−４−カルボン
酸１−オキシド421mg（1.21ミリモル）、ヘキサメ
チルジシラザン97.6mg（0.60ミリモル）、Ｎ−ト
リメチルシリルカプロラクタム88.2mg（0.47ミリ
モル）からなる混合物を１時間還流した。得られ
た透明溶液をジクロロメタンで40mlにうすめ、氷
浴で冷した。臭素化剤としてＮ−ブロモスクシン
イミド345mg（1.94ミリモル）を使い、0.5時間臭
素化を行なつた。 ３−ブロモメチル−７−フエニルアセトアミド
−３−セフエム−４−カルボン酸トリメチルシリ
ル１−オキシドが45％の収率で得られた。 実施例 35 ジクロロメタン25ml中の３−メチル−７−フエ
ニルアセトアミド−３−セフエム−４−カルボン
酸１−オキシド375mg（1.08ミリモル）の還流懸
濁液に、ヘキサメチルジシラザン87mg（0.54ミリ
モル）とＮ−トリメチルシリルカプロラクタム80
mg（0.43ミリモル）を加えた。3/4時間還流後得
られた透明溶液をさらに0.5時間還流し、ジクロ
ロメタンで約40mlにうすめ、トリフルオロ酢酸
（10mg，0.09ミリモル）を加えた。 溶液を氷浴で冷し、Ｎ−ブロモスクシンイミド
310mg（1.74ミリモル）で0.5時間臭素化した。 ３−ブロモメチル−７−フエニルアセトアミド
−３−セフエム−４−カルボン酸トリメチルシリ
ル１−オキシドの収率は48％であつた。 実施例 36 ジクロロメタン25ml中の１，３−ビス（トリメ
チルシリル）−５，５−ジメチルヒダントイン
0.78ｇ（2.87ミリモル）の溶液に、３−メチル−
７−フエニルアセトアミド−３−セフエム−４−
カルボン酸１−オキシド0.70ｇ（２ミリモル）を
加え、混合物を0.5時間還流した。得られた透明
淡黄色溶液をジクロロメタンで約50mlにうすめ、
氷浴で冷した。 臭素化剤としてＮ−ブロモスクシンイミド0.57
ｇ（3.2ミリモル）を使い、0.5時間収素化を行な
つた。 ３−ブロモメチル−７−フエニルアセトアミド
−３−セフエム−４−カルボン酸トリメチルシリ
ル１−オキシドの収率は45％であつた。 実施例 37 クロロベンゼン40ml中の３−メチル−７−フエ
ニルアセトアミド−３−セフエム−４−カルボン
酸１−オキシド350mg（１ミリモル）の懸濁液に、
Ｎ−メチル−Ｎ−トリメチルシリルトリフルオロ
アセトアミド（0.3ml，1.6ミリモル）を加え、混
合物を室温で１時間かきまぜた。得られたシリル
エステルは低温ではこの溶剤に余り可溶ではなか
つた。そこで、Ｎ−ブロモスクシンイミド290mg
（1.63ミリモル）による臭素化を室温で開始した
が、混合物を15分で０℃に冷した。0.5時間照射
後臭素化を完結した。 ３−ブロモメチル−７−フエニルアセトアミド
−３−セフエム−４−カルボン酸トリメチルシリ
ル１−オキシドの収率は43％であつた。 実施例 38 ｏ−ジクロロベンゼン40ml中の３−メチル−７
−フエニルアセトアミド−３−セフエム−４−カ
ルボン酸１−オキシド354mg（1.02ミリモル）の
懸濁液に、Ｎ−メチル−Ｎ−トリメチルシリルト
リフルオロアセトアミド（0.3ml，1.6ミリモル）
を室温で加えた。15分かくはん後、ｏ−ジクロロ
ベンゼン20mlを加え、臭素化剤としてＮ−ブロモ
スクシンイミド310mg（1.74ミリモル）を使い、
実施例37に記載のように臭素化を行なつた。照射
を80分続けた。 ３−ブロモメチル−７−フエニルアセトアミド
−３−セフエム−４−カルボン酸トリメチルシリ
ル１−オキシドが45の収率で得られた。 実施例 39 酢酸エチル40mlに３−メチル−７−フエニルア
セトアミド−３−セフエム−４−カルボン酸１−
オキシド358mg（1.03ミリモル）とトリメチルシ
リルアミドスルホン酸トリメチルシリル420mg
（1.67ミリモル）を加え、混合物を40℃で3/4時間
かきまぜた。得られた透明溶液を室温に冷し、臭
素化剤としてＮ−ブロモスクシンイミド290mg
（1.63ミリモル）を使い、0.5時間臭素化を行なつ
た。 ３−ブロモメチル−７−フエニルアセトアミド
−３−セフエム−４−カルボン酸トリメチルシリ
ル１−オキシドが57％の収率で得られた。 実施例 40 ３−メチル−７−フエニルアセトアミド−３−
セフエム−４−カルボン酸１−オキシド349mg
（1.00ミリモル）、トリメチルシリルアミドスルホ
ン酸トリメチルシリル420mg（1.67ミリモル）、ギ
酸エチル40mlからなる混合物を40℃で3/4時間か
きまぜ、重質沈澱を含む透明溶液が得られた。こ
れを室温に冷し、Ｎ−ブロモスクシンイミド290
mg（1.63ミリモル）を加えた。５分照射後、混合
物を氷浴で冷し、照射を25分続けた。 ３−ブロモメチル−７−フエニルアセトアミド
−３−セフエム−４−カルボン酸トリメチルシリ
ル１−オキシドが52％の収率で得られた。 実施例 41 １，２−ジクロロエタン10ml中の３−メチル−
７−フエニルアセトアミド−３−セフエム−４−
カルボン酸１−オキシド355mg（1.02ミリモル）
の懸濁液を40℃に保ち、これにヘキサメチルジシ
ラザン0.15ml（0.72ミリモル）を加えた。この温
度で２時間かくはん後透明溶液が得られ、これに
１，２ジクロロエタン30mlを加えた。 溶液を氷浴で冷し、臭素化剤としてＮ−ブロモ
スクシンイミド293mg（1.65ミリモル）を使い、
0.5時間臭素化を行なつた。 ３−ブロモメチル−７−フエニルアセトアミド
−３−セフエム−４−カルボン酸トリメチルシリ
ル１−オキシドが42％の収率で得られた。 実施例 42 ３−メチル−７−フエニルアセトアミド−３−
セフエム−４−カルボン酸１−オキシド403mg
（1.16ミリモル）をジクロロメタン25ml中でヘキ
サメチルジシラザン126mg（0.78ミリモル）と３
時間還流してシリル化した。得られた溶液をジク
ロロメチンで40mlにうすめ、氷浴で冷した。臭素
化剤として１，３−ジブロモ−５，５−ジメチル
ヒダントイン266mg（0.93ミリモル）を使い、0.5
時間臭素化を行なつた。 ３−ブロモメチル−７−フエニルアセトアミド
−３−セフエム−４−カルボン酸トリメチルシリ
ル１−オキシドが42％の収率で得られた。 実施例 43 ジクロロメタン25ml中の３−メチル−７−フエ
ノキシアセトアミド−３−セフエム−４−カルボ
ン酸１−オキシド394mg（1.08ミリモル）トリメ
チルシリルアミドスルホン酸トリメチルシリル
208mg（0.86ミリモル）からなる混合物を２時間
還流した。得られた半透明懸濁液を氷浴で冷し、
ジクロロメタンで約40mlにうすめた。 臭素化剤としてＮ−ブロモスクシンイミド289
mg（1.62ミリモル）を使い、0.5時間臭素化を行
なつた。 ３−ブロモメチル−７−フエノキシアセトアミ
ド−３−セフエム−４−カルボン酸トリメチルシ
リル１−オキシドの収率は41％であつた。 実施例 44 ３−メチル−７−フエノキシアセトアミド−３
−セフエム−４−カルボン酸１−オキシド374mg
（1.03ミリモル）を、トリメチルシリルカルバミ
ン酸トリメチルシリル159mg（0.78ミリモル）と
共にジクロロメタン25ml中で４時間還流してシリ
ル化した。アミドスルホン酸150mg（1.53ミリモ
ル）を加え、溶液をジクロロメタンで40mlにうす
め、氷浴で冷し、Ｎ−ブロモスクシンイミド261
mg（1.46ミリモル）で0.5時間臭素化を行なつた。 ３−ブロモメチル−７−フエノキシアセトアミ
ド−３−セフエム−４−カルボン酸トリメチルシ
リル１−オキシドの収率は47％であつた。 実施例 45 ジクロロメタン40ml中の７−ホルムアミド−３
−メチル−３−セフエム−４−カルボン酸１−オ
キシド396.6mg（1.54ミリモル）の懸濁液に、ヘ
キサメチルジシラザン162mg（1.0ミリモル）とイ
ミダゾール5.4mg（0.08ミリモル）を還流温度で
加えた。3/4時間還流後、透明な淡黄色溶液が得
られた。アミドスルホン酸（100mg，1.02ミリモ
ル）を加え、混合物を室温で0.5時間かきまぜた。
氷浴で冷却後、Ｎ−ブロモスクシンイミド336.2
mg（1.89ミリモル）を添加して臭素化を行なつ
た。１時間照射後さらにＮ−ブロモスクシンイミ
ド（100mg，0.56ミリモル）を加え、さらに0.5時
間照射を続けた。 ３−ブロモメチル−７−ホルムアミド−３−セ
フエム−４−カルボン酸トリメチルシリル１−オ
キシドの収率は58％であつた。 実施例 46 ジクロロメタン40ml中の７−ホルムアミド−３
−メチル−３−セフエム−４−カルボン酸１−オ
キシド280.7mg（1.09ミリモル）の懸濁液に、Ｎ
−メチル−Ｎ−トリメチルシリルトリフルオロア
セトアミド325mg（1.63ミリモル）を室温で加え、
混合物を0.5時間かきまぜ、殆んど透明溶液が得
られた。これを氷浴で冷し、アミドスルホン酸
69.5mg（0.71ミリモル）を加えた。臭素化剤とし
てＮ−ブロモスクシンイミド275.8mg（1.55ミリ
モル）を使い、0.5時間臭素化を行なつた。 ３−ブロモメチル−７−ホルムアミド−３−セ
フエム−４−カルボン酸トリメチルシリル１−オ
キシドの収率は52％であつた。 実施例 47 ジクロロメタン25ml中の７−ホルムアミド−３
−メチル−３−セフエム−４−カルボン酸１−オ
キシド312mg（1.21ミリモル）の還流懸濁液に、
トリメチルシリルカルバミン酸トリメチルシリル
（241mg，1.18ミリモル）を加え、還流を４時間続
けた。 得られた溶液にアミドスルホン酸（150mg，
1.53ミリモル）とジクロロメタン15mlを加えた。
混合物を氷浴で冷し、臭素化剤としてＮ−ブロモ
スクシンイミド269mg（1.51ミリモル）を使い、
１時間臭素化を行なつた。 ３−ブロモメチル−７−ホルムアミド−３−セ
フエム−４−カルボン酸トリメチルシリル１−オ
キシドの収率49％であつた。 実施例 48 ジクロロメタン25ml中の７−ホルムアミド−３
−メチル−３−セフエム−４−カルボン酸１−オ
キシド317mg（1.23ミリモル）の沸とう混合物に
硫酸ビス（トリメチルシリル）71.4mg（0.30ミリ
モル）とヘキサメチルジシラザン91.6mg（0.57ミ
リモル）を加えた。15分後透明な無色溶液が得ら
れた。この溶液を２時間かきまぜ、ジクロロメタ
ンを加えて40mlにうすめ、ついで溶液を氷浴で冷
し、Ｎ−ブロモスクシンイミド246mg（1.38ミリ
モル）で0.5時間臭素化した。 ３−ブロモメチル−７−ホルムアミド−３−セ
フエム−４−カルボン酸トリメチルシリル１−オ
キシドの収率は50％であつた。 実施例 49 ジクロロメタン40ml中の７−ホルムアミド−３
−メチル−３−セフエム−４−カルボン酸１−オ
キシド357.6mg（1.39ミリモル）の懸濁液を還流
まで加熱し、Ｎ−トリメチルシリルカプロラクタ
ム359mg（1.94ミリモル）を加えた。３分以内に
透明な無色溶液が得られた。これを氷浴で冷し、
アミドスルホン酸100mg（1.02ミリモル）を加え
た。臭素化剤としてＮ−ブロモスクシンイミド
301.3mg（1.69ミリモル）を使い、0.5時間臭素化
を行なつた。 ３−ブロモメチル−７−ホルムアミド−３−セ
フエム−４−カルボン酸トリメチルシリル１−オ
キシドの収率は62％であつた。 実施例 50 ジクロロメタン25ml中で７−ベンズアミド−３
−メチル−３−セフエム−４−カルボン酸１−オ
キシド348mg（1.04ミリモル）の還流懸濁液に、
ヘキサメチルジシラザン114mg（0.71ミリモル）
を加え、還流を２時間続けた。 透明なわずかに着色した溶液をジクロロメタン
で約40mlにうすめ、アミドスルホン酸（50mg，
0.51ミリモル）を加え、溶液を氷浴で冷した。臭
素化剤としてＮ−ブロモスクシンイミド（296mg，
1.66ミリモル）を使い、0.5時間臭素化を行なつ
た。 ７−ベンズアミド−３−ブロモメチル−３−セ
フエム−４−カルボン酸トリメチルシリル１−オ
キシドが55％の収率で得られた。 実施例 51 ７−ベンズアミド−３−メチル−３−セフエム
−４−カルボン酸１−オキシド339mg（1.02ミリ
モル）を実施例50に記載のようにシリル化した。
40mlにうすめた後、メタンスルホン酸（５mg，
0.05ミリモル）を加えた。混合物を氷浴で冷し、
臭素化剤としてＮ−ブロモスクシンイミド）289
mg，1.62ミリモル）を使い、0.5時間臭素化を行
なつた。 ７−ベンズアミド−３−ブロモメチル−３−セ
フエム−４−カルボン酸トリメチルシリル１−オ
キシドの収率は57％であつた。 実施例 52 ジクロロメタン25ml中の７−ベンズアミド−３
−メチル−３−セフエム−４−カルボン酸１−オ
キシド353mg（1.06ミリモル）の懸濁液にトリメ
チルシリルアミドスルホン酸トリメチルシリル
207mg（0.86ミリモル）を加え、混合物を40℃で
３時間かきまぜた。無色の半透明懸濁液を氷浴で
冷した。臭素化剤としてＮ−ブロモスクシンイミ
ド（277mg，1.56ミリモル）を使い、0.5時間臭素
化を行なつた。 ７−ベンズアミド−３−ブロモメチル−３−セ
フエム−４−カルボン酸トリメチルシリル１−オ
キシドの収率は49％であつた。 実施例 53 ジクロロメタン25ml中の７−ベンズアミド−３
−メチル−３−セフエム−４−カルボン酸１−オ
キシド335mg（1.00ミリモル）の懸濁液にＮ−メ
チル−Ｎ−トリメチルシリルトリフルオロアセト
アミド（279mg，1.40ミリモル）を加え、混合物
を室温で10分かきまぜた。透明な黄色溶液が得ら
れた。臭素化剤としてＮ−ブロモスクシンイミド
（253mg，1.42ミリモル）を使い、0.5時間臭素化
を行なつた。 ７−ベンズアミド−３−ブロモメチル−３−セ
フエム−４−カルボン酸トリメチルシリル１−オ
キシドの収率は52％であつた。 実施例 54 ジクロロメタン25ml中の７−ベンズアミド−３
−メチル−３−セフエム−４−カルボン酸１−オ
キシド409mg（1.22ミリモル）の懸濁液にＮ−メ
チル−Ｎ−トリメチルシリルトリフルオロアセト
アミド324mg（1.63ミリモル）を加えた。室温で
10分かくはん後、透明な淡黄色溶液が得られた。
これをジクロロメタンで40mlにうすめ、アミドス
ルホン酸（50mg，0.51ミリモル）を加えた。この
溶液を氷浴で冷し、Ｎ−ブロモスクシンイミド
301mg（1.70ミリモル）で１時間臭素化した。 ７−ベンズアミド−３−ブロモメチル−３−セ
フエム−４−カルボン酸トリメチルシリル１−オ
キシドが59％の収率で得られた。 実施例 55 ジクロロメタン25ml中の７−ベンズアミド−３
−メチル−３−セフエム−４−カルボン酸１−オ
キシド357.0mg（1.07ミリモル）の懸濁液に、硫
酸ビス（トリメチルシリル）（60.4mg，0.25ミリ
モル）とヘキサメチルジシラザン（80.3mg，0.50
ミリモル）を加えた。室温で５分かくはん後、透
明溶液が得られた。ジクロロメタンで40mlにうす
め、氷浴で冷却後、臭素化剤としてＮ−ブロモス
クシンイミド295mg（1.66ミリモル）を使い、0.5
時間臭素化を行なつた。 ７−ベンズアミド−３−ブロモメチル−３−セ
フエム−４−カルボン酸トリメチルシリル１−オ
キシドの収率は60％であつた。 実施例 56 ジクロロメタン25ml中の７−ベンズアミド−３
−メチル−３−セフエム−４−カルボン酸１−オ
キシド383mg（1.14ミリモル）の懸濁液にＮ−ト
リメチルシリルアセトアミド（208mg，1.59ミリ
モル）を加えた。室温で1.5時間かくはん後、透
明溶液が得られ、これをジクロロメタンで50mlに
うすめた。アミドスルホン酸（200mg，1.04ミリ
モル）を加え、混合物を氷浴で冷した。臭素化剤
としてＮ−ブロモスクシンイミド310mg（1.74ミ
リモル）を使い、0.5時間臭素化を行なつた。 ７−ベンズアミド−３−ブロモメチル−３−セ
フエム−４−カルボン酸トリメチルシリル１−オ
キシドの収率は48％であつた。 実施例 57 ジクロロメタン25ml中の７−ベンズアミド−３
−メチル−３−セフエム−４−カルボン酸１−オ
キシド349mg（1.04ミリモル）の懸濁液を還流ま
で加熱し、これにトリメチルシリルカルバミン酸
トリメチルシリル152mg（0.74ミリモル）を加え
た。４時間還流後透明溶液が得られた。この溶液
をジクロロメタンで約50mlにうすめ、氷浴で冷し
た。アミドスルホン酸（100mg，1.02ミリモル）
を加え、臭素化剤としてＮ−ブロモスクシンイミ
ド291mg（1.63ミリモル）を使い、0.5時間臭素化
を行なつた。 ７−ベンズアミド−３−ブロモメチル−３−セ
フエム−４−カルボン酸トリメチルシリル１−オ
キシドの収率は55％であつた。 実施例 58 ジクロロメタン40ml中の７−ベンズアミド−３
−メチル−３−セフエム−４−カルボン酸１−オ
キシド353.3mg（1.06ミリモル）の加温（40℃）
懸濁液にヘキサメチルジシラザン（125mg，0.78
ミリモル）を加え、得られた混合物をこの温度で
2.5時間かきまぜた。透明な淡黄色溶液を氷浴で
冷し、10−シヨウノウスルホン酸（70mg，0.30ミ
リモル）を加えた。臭素化剤としてＮ−ブロモス
クシンイミド（287mg，1.61ミリモル）を使い、
50分臭素化を行なつた。 ７−ベンズアミド−３−ブロモメチル−３−セ
フエム−４−カルボン酸トリメチルシリル１−オ
キシドの収率は45％であつた。 実施例 59〜68 ７−ベンズアミド−３−メチル−３−セフエム
−４−カルボン酸１−オキシド（）を還流ジク
ロロメタン50ml中でヘキサメチルジシラザンでシ
リル化した。トリメチルシリルエステル溶液を氷
浴で冷し、所定量の酸を加え、150Wタングステ
ンランプで0.5時間照射することによりＮ−ブロ
モスクシンイミドで臭素化を行なつた。その他の
詳細は第２表に示してある。
【表】
実施例 69
ジクロロメタン40ml中の７−ベンズアミド−３
−メチル−３−セフエム−４−カルボン酸１−オ
キシド400.5mg（1.20ミリモル）、Ｎ−トリメチル
シリルウレタン0.69ｇ（4.3ミリモル）、硫酸ビス
（トリメチルシリル）20mgからなる混合物を3/4時
間還流し、透明溶液が得られた。これを氷浴で冷
し、アミドスルホン酸200mg（2.04ミリモル）を
添加後、臭素化剤としてＮ−ブロモスクシンイミ
ド325.3mg（1.83ミリモル）を使い、臭素化を行
なつた。臭素化は0.5時間実施した。 ７−ベンズアミド−３−ブロモメチル−３−セ
フエム−４−カルボン酸トリメチルシリル１−オ
キシドが65％の収率で得られた。 実施例 70 ベンゼン40ml中の７−ベンズアミド−３−メチ
ル３−セフエム−４−カルボン酸１−オキシド
387.5mg（1.16ミリモル）の懸濁液に室温でＮ−
メチル−Ｎ−トリメチルシリルトリフルオロアセ
トアミド375mg（1.89ミリモル）を加えた。室温
で0.5時間かくはん後、透明な黄色溶液が得られ
た。これを５℃に冷し、臭素化剤としてＮ−ブロ
モスクシンイミド306.0mg（1.72ミリモル）を使
い、0.5時間臭素化を行なつた。 ７−ベンズアミド−３−ブロモメチル−３−セ
フエム−４−カルボン酸トリメチルシリル１−オ
キシドが56％の収率で得られた。 実施例 71 ３−メチル−７−フエニルアセトアミド−３−
セフエム−４カルボン酸１−オキシド420mg
（1.21ミリモル）を１，２−ジクロロエタン60ml
中でＮ−トリメチルシリルトリクロロアセトアミ
ド1.0ｇ（4.3ミリモル）と30℃で1.5時間かくはん
することによりシリル化した。得られた淡黄色の
実質上透明溶液を氷浴で冷し、臭素化剤として
１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイ
ン250mg（0.87ミリモル）を使い、15分臭素化を
行なつた。 臭素化反応中、混合物を520Wけい光灯で招射
した。 ３−ブロモメチル−７−フエニルアセトアミド
−３−セフエム−４−カルボン酸トリメチルシリ
ル１−オキシドの収率は48％であつた。 実施例 72 ３−メチル−７−フエニルアセトアミド−３−
セフエム−４−カルボン酸１−オキシド（458mg，
1.32ミリモル）をジクロロメタン40ml中でＮ−ト
リメチルシリルベンズアミド397mg（2.06ミリモ
ル）と共に0.5時間還流することによりシリル化
した。透明淡黄色溶液を氷浴で冷し、臭素化剤と
してＮ−ブロモスクシンイミド378.5mg（2.13ミ
リモル）を使い、0.5時間臭素化を行なつた。 ３−ブロモメチル−７−フエニルアセトアミド
−３−セフエム−４−カルボン酸トリメチルシリ
ル１−オキシドの収率は42％あつた。 実施例 73 ３−メチル−７−フエニルアセトアミド−３−
セフエム−４−カルボン酸１−オキシド753mg
（2.16ミリモル）、Ｎ−トリメチルシリル−２−オ
キサゾリジノン785mg（4.94ミリモル）、ジクロロ
メタン70mlからなる混合物を２時間還流し、透明
な殆んど無色の溶液が得られた。これを氷浴で冷
し、臭素化剤としてＮ−ブロモスクシンイミド
624.5mg（3.51ミリモル）を使つて、0.5時間臭素
化を行なつた。 ３−ブロモメチル−７−フエニルアセトアミド
−３−セフエム−４−カルボン酸トリメチルシリ
ル１−オキシドが48％の収率で得られた。 実施例 74 ３−メチル−７−フエニルアセトアミド−３−
セフエム−４−カルボン酸１−オキシド632.4mg
（1.82ミリモル）、１，３−ビス（トリメチルシリ
ル）ヒダントイン0.58ｇ（2.4ミリモル）、ジクロ
ロメタン50mlからなる混合物を２時間還流するこ
とにより、透明な淡黄色溶液が得られた。これを
氷浴で冷し、Ｎ−ブロモスクシンイミド0.52ｇ
（2.9ミリモル）で臭素化を行なつた。混合物を
0.5時間照射後、３−ブロモメチル−７−フエニ
ルアセトアミド−３−セフエム−４−カルボン酸
トリメチルシリル１−オキシドが41％の収率で得
られた。 実施例 75 ジクロロメタン50ml中のＮ−トリメチルシリル
−４−ニトロベンズアミド256mg（1.08ミリモル）
の溶液に３−メチル−７−フエニルアセトアミド
−３−セフエム−４−カルボン酸１−オキシド
（263.4mg，0.76ミリモル）を加えた。この混合物
を１時間還流後得られた透明溶液を氷浴で冷し、
臭素化剤としてＮ−ブロモスクシンイミド194.4
mg（1.09ミリモル）を使い、0.5時間臭素化を行
なつた。20分照射後、若干の沈澱が生じた。 ３−ブロモメチル−７−フエニルアセトアミド
−３−セフエム−４−カルボン酸トリメチルシリ
ル１−オキシドの収率は44％であつた。 実施例 76 Ｎ−トリメチルシリル−２，２−ジメチルプロ
パンアミド389.7mg（2.25ミリモル）、３−メチル
−７−フエニルアセトアミド−３−セフエム−４
−カルボン酸１−オキシド455.8mg（1.31ミリモ
ル）、ジクロロメタン40mlからなる混合物を１時
間還流後得られた透明溶液を氷浴で冷した。臭素
化剤としてＮ−ブロモスクシンイミド332.2mg
（1.87ミリモル）を使い、0.5時間臭素化を行なつ
た。20分照射後、若干の沈澱が生じた。 ３−ブロモメチル−７−フエニルアセトアミド
−３−セフエム−４−カルボン酸トリメチルシリ
ル１−オキシドの収率は45％であつた。 実施例 77 ジクロロメタン５ml中の３−メチル−７−フエ
ニルアセトアミド−３−セフエム−４−カルボン
酸１−オキシド351mg（1.01ミリモル）の還流懸
濁液にヘキサメチルジシラザン（114mg，0.70ミ
リモル）を加えた。ベンゼン10mlの添加後、還流
を３時間続けた。得られたわずかに濁つた溶液を
ジクロロメタン10mlとベンゼン15mlでうすめた。
アミドスルホン酸（100mg，1.02ミリモル）を加
え、混合物を氷浴で冷した。Ｎ−ブロモスクシン
イミド280mg（1.57ミリモル）で臭素化を行なつ
た。 混合物を0.5時間照射後、３−ブロモメチル−
７−フエニルアセトアミド−３−セフエム−４−
カルボン酸トリメチルシリル−１−オキシドが43
％の収率で得られた。 実施例 78 ジクロロメタン10ml中の３−メチル−７−フエ
ニルアセトアミド−３−セフエム−４−カルボン
酸１−オキシド348mg（1.00ミリモル）の懸濁液
に、ヘキサメチルジシラザン（81.5mg，0.51ミリ
モル）と硫酸ビス（トリメチルシリル）（62.6mg，
0.26ミリモル）を加えた。混合物を30分還流後得
られた透明溶液を酢酸エチル25mlでうすめ、氷浴
で冷し、臭素化剤としてＮ−ブロモスクシンイミ
ド310mg（1.74ミリモル）を使い、１時間臭素化
を行なつた。 ３−ブロモメチル−７−フエニルアセトアミド
−３−セフエム−４−カルボン酸トリメチルシリ
ル１−オキシドの収率は40％であつた。 実施例 79 ３−メチル−７−フエニルアセトアミド−３−
セフエム−４−カルボン酸１−オキシド350mg
（1.01ミリモル）、硫酸ビス（トリメチルシリル）
62.8mg（0.25ミリモル）、ヘキサメチルジシラザ
ン81.7mg（0.51ミリモル）、ジクロロメタン10ml
からなる混合物を室温で0.5時間かくはん後得ら
れた透明溶液をギ酸エチル30mlでうすめ、氷浴で
冷した。臭素化剤としてＮ−ブロモスクシンイミ
ド300mg（1.69ミリモル）を使い、0.5時間臭素化
を行なつた。臭素化中沈澱が生じた。 ３−ブロモメチル−７−フエニルアセトアミド
−３−セフエム−４−カルボン酸トリメチルシリ
ル１−オキシドの収率は46％であつた。 実施例 80 ヘキサメチルジシラザン120ml（0.74ミリモル）
を含む乾燥ベンゼン25ml中の３−メチル−７−フ
エニルアセトアミド−３−セフエム−４−カルボ
ン酸１−オキシド369mg（1.06ミリモル）の懸濁
液に、40℃で２時間窒素をバブルさせた。得られ
たゲルにジクロロメタン30mlを加え、混合物を40
℃で２時間かきまぜた。アミドスルホン酸（100
mg，1.02ミリモル）を加え、混合物を10℃に冷
し、臭素化剤としてＮ−ブロモスクシンイミド
300mg（1.70ミリモル）を使い、90分臭素化を行
なつた。 ３−ブロモメチル−７−フエニルアセトアミド
−３−セフエム−４−カルボン酸トリメチルシリ
ル１−オキシドの収率は46％であつた。 実施例 81 ジクロロメタン40mlとニトロベンゼン２mlの混
合物中の３−メチル−７−フエニルアセトアミド
−３−セフエム−４−カルボン酸１−オキシド
426.0mg（1.22ミリモル）の懸濁液に、Ｎ−トリ
メチルシリル−２，２−ジメチルプロパンアミド
355.9mg（2.06ミリモル）を加え、得られた混合
物を１時間還流した。得られた透明溶液を氷浴で
冷し、臭素化剤としてＮ−ブロモスクシンイミド
336.6mg（1.89ミリモル）を使つて、0.5時間臭素
化を行なつた。 ３−ブロモメチル−７−フエニルアセトアミド
−３−セフエム−４−カルボン酸トリメチルシリ
ル１−オキシドの収率は44％であつた。 実施例 82 ３−メチル−７−フエニルアセトアミド−３−
セフエム−４−カルボン酸１−オキシド380.7mg
（1.09ミリモル）をジクロロメタン60ml中でＮ−
トリメチルシリル−２，２−ジメチルプロパンア
ミド320.5mg（1.85ミリモル）と共に0.5時間還流
することによりシリル化した。アミドスルホン酸
0.1ｇ（１ミリモル）の添加後、透明な淡黄色溶
液を氷浴で冷し、臭素化剤してＮ−ブロモスクシ
ンイミド291.4mg（1.64ミリモル）を使い、0.5時
間臭素化を行なつた。 ３−ブロモメチル−７−フエニルアセトアミド
−３−セフエム−４−カルボン酸トリメチルシリ
ル１−オキシドの収率は44％であつた。 実施例 83 ３−メチル−７−フエニルアセトアミド−３−
セフエム−４−カルボン酸１−オキシド352mg
（1.01ミリモル）をクロロホルム40ml中でＮ−ト
リメチルシリル−2.2−ジメチルプロパンアミド
0.28ｇ（1.82ミリモル）で60℃で0.5時間シリル化
した。得られた透明な淡黄色溶液を氷浴で冷し、
臭素化剤としてＮ−ブロモスクシンイミド0.24ｇ
（1.35ミリモル）を使い、0.5時間臭素化を行なつ
た。 ３−ブロモメチル−７−フエニルアセトアミド
−３−セフエム−４−カルボン酸トリメチルシリ
ル１−オキシドの収率は40％であつた。 実施例 84 ３−メチル−７−フエニルアセトアミド−３−
セフエム−４−カルボン酸１−オキシド357mg
（1.02ミリモル）、クロロホルム50ml，Ｎ−トリメ
チルシリルスクシンイミド２ml（約10ミリモル）
からなる混合物を1.5時間還流後得られた透明溶
液を氷浴で冷した。臭素化剤としてＮ−ブロモス
クシンイミド0.24ｇ（1.35ミリモル）を使い、0.5
時間臭素化を行なつた。 ３−ブロモメチル−７−フエニルアセトアミド
−３−セフエム−４−カルボン酸トリメチルシリ
ル１−オキシドの収率は42％であつた。 実施例 85 ３−メチル−７−フエニルアセトアミド−３−
セフエム−４−カルボン酸１−オキシド571.8mg
（1.64ミリモル）、１，３−ビス（トリメチルシリ
ル）−５，５−ジメチルヒダントイン627.7mg
（2.31ミリモル）、ジクロロメタン50mlからなる混
合物を１時間還流後得られた透明溶液にアミドス
ルホン酸0.1ｇ（１ミリモル）を加えた。混合物
を氷浴で冷し、臭素化剤としてＮ−ブロモスクシ
ンイミド445.5mg（2.50ミリモル）を使い、0.5時
間臭素化を行なつた。 ３−ブロモメチル−７−フエニルアセトアミド
−３−セフエム−４−カルボン酸トリメチルシリ
ル１−オキシドが42％の収率で得られた。 実施例 86 ３−メチル−７−フエニルアセトアミド−３−
セフエム−４−カルボン酸１−オキシド601.5mg
（1.73ミリモル）をジクロロメタン50ml中でＮ−
トリメチルシリルベンズアミド503mg（2.61ミリ
モル）と共に１時間還流することによりシリル化
した。得られた透明な淡黄色溶液にアミドスルホ
ン酸（0.1ｇ，１ミリモル）を加えた。氷浴で冷
却後、Ｎ−ブロモスクシンイミド464.8mg（2.61
ミリモル）で0.5時間臭素化を行なつた。 ３−ブロモメチル−７−フエニルアセトアミド
−３−セフエム−４−カルボン酸トリメチルシリ
ル１−オキシドが42％の収率で得られた。 実施例 87 ジクロロメタン40ml，３−メチル−７−フエニ
ルアセトアミド−３−セフエム−４−カルボン酸
１−オキシド608.7mg（1.75ミリモル）、Ｎ−トリ
メチルシリル−２−オキサゾリジノン450mg
（2.83ミリモル）からなる混合物を２時間還流後
得られた透明溶液を氷浴で冷し、アミドスルホン
酸（0.1ｇ，１ミリモル）を加えた。臭素化剤と
してＮ−ブロモスクシンイミド469mg（2.63ミリ
モル）を使い、0.5時間臭素化を行なつた。 ３−ブロモメチル−７−フエニルアセトアミド
−３−セフエム−４−カルボン酸トリメチルシリ
ル１−オキシドの収率は46％であつた。 実施例 88 ジクロロメタン70ml中のＮ−トリメチルシリル
ベンゼンスルホンアミド0.45ｇ（2.0ミリモル）
の溶液に３−メチル−７−フエニルアセトアミド
−３−セフエム−４−カルボン酸１−オキシド
352mg（1.01ミリモル）を加えた。0.5時間還流
後、なおわずかに濁つた溶液が得られた。さらに
Ｎ−トリメチルシリルベンゼンスルホンアミド
（0.42ｇ，1.8ミリモル）を加え、還流を0.5時間続
けた。得られた透明な淡黄色溶液を氷浴で冷し、
臭素化剤としてＮ−ブロモスクシンイミド0.26ｇ
（1.46ミリモル）を使い、１時間臭素化を行なつ
た。 ３−ブロモメチル−７−フエニルアセトアミド
−３−セフエム−４−カルボン酸トリメチルシリ
ル１−オキシドの収率は44％であつた。 実施例 89 Ｎ−トリメチルシリルベンゼンスルホンアミド
0.76ｇ（3.3ミリモル），３−メチル−７−フエニ
ルアセトアミド−３−セフエム−４−カルボン酸
１−オキシド350mg（1.0ミリモル）を含むジクロ
ロメタン75mlを1.5時間還流して得られた透明溶
液にアミドスルホン酸0.1ｇ（１ミリモル）を加
え、得られた混合物を氷浴で冷した。臭素化剤と
してＮ−ブロモスクシンイミド0.26ｇ（1.46ミリ
モル）を使い、１時間臭素化を行なつた。 ３−ブロモメチル−７−フエニルアセトアミド
−３−セフエム−４−カルボン酸トリメチルシリ
ル１−オキシドの収率は40％であつた。 次の実施例は本法についで、臭素原子を異なる
置換基で置換することを示す。 実施例 90 ３−メチル−７−フエニルアセトアミド−３−
セフエム−４−カルボン酸１−オキシド3.60ｇ
（10.2ミリモル）、ヘキサメチルジシラザン1.20ml
（5.7ミリモル）、ジクロロメタン25mlからなる混
合物を3.5時間還流することにより、３−メチル
−７−フエニルアセトアミド−３−セフエム−４
カルボン酸トリメチルシリル１−オキシドの溶液
をつくつた。得られた透明溶液をジクロロメタン
で約275mlにうすめ、アミドスルホン酸0.2ｇを加
えた。0.5時間かくはん後、溶液を氷浴で冷し、
臭素化剤としてＮ−ブロモスクシンイミド2.55ｇ
（14.3ミリモル）を使い、常法で１時間臭素化を
行なつた。 反応混合物から試料を採取し、HPLC分析で分
析した。３−ブロモメチル−７−フエニルアセト
アミド−３−セフエム−４−カルボン酸トリメチ
ルシリル１−オキシド54％と２−ブロモ−３−ブ
ロモメチル−７−フエニルアセトアミド−３−セ
フエム−４−カルボン酸トリメチルシリル１−オ
キシド11％が生成していることがわかつた。 反応混合物の残りに亜リン酸トリメチル（0.75
ml，６ミリモル）を加え、20分かくはんを続け
た。HPLC分析に従い、この脱臭素化反応後の３
−ブロモメチル−７−フエニルアセトアミド−３
−セフエム−４−カルボン酸トリメチルシリル１
−オキシドの収率は63％であつた。反応混合物の
残りにカリウム５−メチル−１，３，４−チアジ
アゾール−２−チオラート（1.69ｇ，9.94ミリモ
ル）を加え、室温で１時間かくはん後、帯緑色反
応混合物を水100ml中の炭酸水素ナトリウム５ｇ
の溶液にあけた。炭酸水素ナトリウムの添加によ
り、混合物のPHを7.5に調節した。水層を分離し
有機層を水50mlで２回抽出した。集めた水層の
HPLC分析により、３−（５−メチル−１，３，
４−チアジアゾリル−２）チオメチル−７−フエ
ニルアセトアミド−３−セフエム−４−カルボン
酸１−オサシドの収率は58％であることがわかつ
た。 水層のPHを6.0に調節し、酢酸エチル50mlづつ
で２回抽出後、水層を活性炭で処理し、過し、
4N硫酸でPH2.0に酸性にした。冷凍機で一夜貯蔵
後、沈殿を過で集め、水洗し、五酸化リン上で
真空乾燥した。定量NMR分析で測定し85.5％の
純度の３−（５−メチル−１，３，４−チアジア
ゾリル−２）チオメチル−７−フエニルアセトア
ミド−３−セフエム−４−カルボン酸１−オキシ
ド3.0ｇが得られた。そこで単離生成物の収率は
54％であつた。HPLC分析により、生成物の４％
が母液に残つていることがわかつた。 220MHz NMR（DMSO−d6）：2.69（１重線、
3H）、3.52，3.58，3.67，3.73（AB四重線、2H，
J13Hz）、3.70，3.78，3.90，3.98（AB四重線、2H，
J18Hz）、4.09，4.15，4.70，4.76（AB四重線、2H、
J13Hz）、4.85（二重線、1H，J4.5Hz）、5.80（二重
二重線、1H，J4.5および8.5Hz）、7.32（一重線、
5H）、8.34（二重線、1H，J8.5Hz）。 IR：3280，1775，1723，2658，1520，1498，
1453，999cm-1。 3′−ブロモ置換セフアロスポラン酸スルホキシ
ド誘導体に対し記載のものと同一方法で、２−ブ
ロモ−３−ブロモメチル−７−フエニルアセトア
ミド−３−セフエム−４−カルボン酸トリメチル
シリル１−オキシドの収率を決定した。対照化合
物として使つたメチルエステルの製造法はヨーロ
ツパ特許出願第78200174.7号（第0001149号で公
告）の明細書に記載されている。 実施例 91 ジクロロメタン25ml中の３−メチル−７−フエ
ニルアセトアミド−３−セフエム−４−カルボン
酸１−オキシド358mg（1.03ミリモル）の懸濁液
を室温に保ち、これにビス（トリメチルシリル）
ビス（トリメチルシリル）エタンジイミデート
322mg（0.85ミリモル）を0.5時間で加えた。 さらに15分かくはん後、透明溶液が得られた。
かくはんを3/4時間続け、その後溶液を氷浴で冷
し、臭素化剤としてＮ−ブロモスクシンイミド
290mg（1.63ミリモル）を使い、0.5時間臭素化し
た。 反応混合物から試料を採取し、HPLC分析によ
り常法で分析した。３−ブロモメチル−７−フエ
ニルアセトアミド−３−セフエム−４−カルボン
酸トリメチルシリル１−オキシドの収率は49％で
あることがわかつた。 反応混合物の残りにカリウム５−メチル−１，
３，４−チアジアゾール−２−チオラート（0.5
ｇ，2.9ミリモル）を加え、混合物を２時間かき
まぜた。水（30ml）を加え、混合物のPHを7.0に
調節した。ジクロロメタンを減圧で蒸発し、残留
物をアセトンで250mlにうすめた。 この溶液のHPLC分析により、３−（５−メチ
ル−１，３，４−チアジアゾリル−２）チオメチ
ル−７−フエニルアセトアミド−３−セフエム−
４−カルボン酸１−オキシドの収率は50％であつ
た。
−メチル−３−セフエム−４−カルボン酸１−オ
キシド400.5mg（1.20ミリモル）、Ｎ−トリメチル
シリルウレタン0.69ｇ（4.3ミリモル）、硫酸ビス
（トリメチルシリル）20mgからなる混合物を3/4時
間還流し、透明溶液が得られた。これを氷浴で冷
し、アミドスルホン酸200mg（2.04ミリモル）を
添加後、臭素化剤としてＮ−ブロモスクシンイミ
ド325.3mg（1.83ミリモル）を使い、臭素化を行
なつた。臭素化は0.5時間実施した。 ７−ベンズアミド−３−ブロモメチル−３−セ
フエム−４−カルボン酸トリメチルシリル１−オ
キシドが65％の収率で得られた。 実施例 70 ベンゼン40ml中の７−ベンズアミド−３−メチ
ル３−セフエム−４−カルボン酸１−オキシド
387.5mg（1.16ミリモル）の懸濁液に室温でＮ−
メチル−Ｎ−トリメチルシリルトリフルオロアセ
トアミド375mg（1.89ミリモル）を加えた。室温
で0.5時間かくはん後、透明な黄色溶液が得られ
た。これを５℃に冷し、臭素化剤としてＮ−ブロ
モスクシンイミド306.0mg（1.72ミリモル）を使
い、0.5時間臭素化を行なつた。 ７−ベンズアミド−３−ブロモメチル−３−セ
フエム−４−カルボン酸トリメチルシリル１−オ
キシドが56％の収率で得られた。 実施例 71 ３−メチル−７−フエニルアセトアミド−３−
セフエム−４カルボン酸１−オキシド420mg
（1.21ミリモル）を１，２−ジクロロエタン60ml
中でＮ−トリメチルシリルトリクロロアセトアミ
ド1.0ｇ（4.3ミリモル）と30℃で1.5時間かくはん
することによりシリル化した。得られた淡黄色の
実質上透明溶液を氷浴で冷し、臭素化剤として
１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイ
ン250mg（0.87ミリモル）を使い、15分臭素化を
行なつた。 臭素化反応中、混合物を520Wけい光灯で招射
した。 ３−ブロモメチル−７−フエニルアセトアミド
−３−セフエム−４−カルボン酸トリメチルシリ
ル１−オキシドの収率は48％であつた。 実施例 72 ３−メチル−７−フエニルアセトアミド−３−
セフエム−４−カルボン酸１−オキシド（458mg，
1.32ミリモル）をジクロロメタン40ml中でＮ−ト
リメチルシリルベンズアミド397mg（2.06ミリモ
ル）と共に0.5時間還流することによりシリル化
した。透明淡黄色溶液を氷浴で冷し、臭素化剤と
してＮ−ブロモスクシンイミド378.5mg（2.13ミ
リモル）を使い、0.5時間臭素化を行なつた。 ３−ブロモメチル−７−フエニルアセトアミド
−３−セフエム−４−カルボン酸トリメチルシリ
ル１−オキシドの収率は42％あつた。 実施例 73 ３−メチル−７−フエニルアセトアミド−３−
セフエム−４−カルボン酸１−オキシド753mg
（2.16ミリモル）、Ｎ−トリメチルシリル−２−オ
キサゾリジノン785mg（4.94ミリモル）、ジクロロ
メタン70mlからなる混合物を２時間還流し、透明
な殆んど無色の溶液が得られた。これを氷浴で冷
し、臭素化剤としてＮ−ブロモスクシンイミド
624.5mg（3.51ミリモル）を使つて、0.5時間臭素
化を行なつた。 ３−ブロモメチル−７−フエニルアセトアミド
−３−セフエム−４−カルボン酸トリメチルシリ
ル１−オキシドが48％の収率で得られた。 実施例 74 ３−メチル−７−フエニルアセトアミド−３−
セフエム−４−カルボン酸１−オキシド632.4mg
（1.82ミリモル）、１，３−ビス（トリメチルシリ
ル）ヒダントイン0.58ｇ（2.4ミリモル）、ジクロ
ロメタン50mlからなる混合物を２時間還流するこ
とにより、透明な淡黄色溶液が得られた。これを
氷浴で冷し、Ｎ−ブロモスクシンイミド0.52ｇ
（2.9ミリモル）で臭素化を行なつた。混合物を
0.5時間照射後、３−ブロモメチル−７−フエニ
ルアセトアミド−３−セフエム−４−カルボン酸
トリメチルシリル１−オキシドが41％の収率で得
られた。 実施例 75 ジクロロメタン50ml中のＮ−トリメチルシリル
−４−ニトロベンズアミド256mg（1.08ミリモル）
の溶液に３−メチル−７−フエニルアセトアミド
−３−セフエム−４−カルボン酸１−オキシド
（263.4mg，0.76ミリモル）を加えた。この混合物
を１時間還流後得られた透明溶液を氷浴で冷し、
臭素化剤としてＮ−ブロモスクシンイミド194.4
mg（1.09ミリモル）を使い、0.5時間臭素化を行
なつた。20分照射後、若干の沈澱が生じた。 ３−ブロモメチル−７−フエニルアセトアミド
−３−セフエム−４−カルボン酸トリメチルシリ
ル１−オキシドの収率は44％であつた。 実施例 76 Ｎ−トリメチルシリル−２，２−ジメチルプロ
パンアミド389.7mg（2.25ミリモル）、３−メチル
−７−フエニルアセトアミド−３−セフエム−４
−カルボン酸１−オキシド455.8mg（1.31ミリモ
ル）、ジクロロメタン40mlからなる混合物を１時
間還流後得られた透明溶液を氷浴で冷した。臭素
化剤としてＮ−ブロモスクシンイミド332.2mg
（1.87ミリモル）を使い、0.5時間臭素化を行なつ
た。20分照射後、若干の沈澱が生じた。 ３−ブロモメチル−７−フエニルアセトアミド
−３−セフエム−４−カルボン酸トリメチルシリ
ル１−オキシドの収率は45％であつた。 実施例 77 ジクロロメタン５ml中の３−メチル−７−フエ
ニルアセトアミド−３−セフエム−４−カルボン
酸１−オキシド351mg（1.01ミリモル）の還流懸
濁液にヘキサメチルジシラザン（114mg，0.70ミ
リモル）を加えた。ベンゼン10mlの添加後、還流
を３時間続けた。得られたわずかに濁つた溶液を
ジクロロメタン10mlとベンゼン15mlでうすめた。
アミドスルホン酸（100mg，1.02ミリモル）を加
え、混合物を氷浴で冷した。Ｎ−ブロモスクシン
イミド280mg（1.57ミリモル）で臭素化を行なつ
た。 混合物を0.5時間照射後、３−ブロモメチル−
７−フエニルアセトアミド−３−セフエム−４−
カルボン酸トリメチルシリル−１−オキシドが43
％の収率で得られた。 実施例 78 ジクロロメタン10ml中の３−メチル−７−フエ
ニルアセトアミド−３−セフエム−４−カルボン
酸１−オキシド348mg（1.00ミリモル）の懸濁液
に、ヘキサメチルジシラザン（81.5mg，0.51ミリ
モル）と硫酸ビス（トリメチルシリル）（62.6mg，
0.26ミリモル）を加えた。混合物を30分還流後得
られた透明溶液を酢酸エチル25mlでうすめ、氷浴
で冷し、臭素化剤としてＮ−ブロモスクシンイミ
ド310mg（1.74ミリモル）を使い、１時間臭素化
を行なつた。 ３−ブロモメチル−７−フエニルアセトアミド
−３−セフエム−４−カルボン酸トリメチルシリ
ル１−オキシドの収率は40％であつた。 実施例 79 ３−メチル−７−フエニルアセトアミド−３−
セフエム−４−カルボン酸１−オキシド350mg
（1.01ミリモル）、硫酸ビス（トリメチルシリル）
62.8mg（0.25ミリモル）、ヘキサメチルジシラザ
ン81.7mg（0.51ミリモル）、ジクロロメタン10ml
からなる混合物を室温で0.5時間かくはん後得ら
れた透明溶液をギ酸エチル30mlでうすめ、氷浴で
冷した。臭素化剤としてＮ−ブロモスクシンイミ
ド300mg（1.69ミリモル）を使い、0.5時間臭素化
を行なつた。臭素化中沈澱が生じた。 ３−ブロモメチル−７−フエニルアセトアミド
−３−セフエム−４−カルボン酸トリメチルシリ
ル１−オキシドの収率は46％であつた。 実施例 80 ヘキサメチルジシラザン120ml（0.74ミリモル）
を含む乾燥ベンゼン25ml中の３−メチル−７−フ
エニルアセトアミド−３−セフエム−４−カルボ
ン酸１−オキシド369mg（1.06ミリモル）の懸濁
液に、40℃で２時間窒素をバブルさせた。得られ
たゲルにジクロロメタン30mlを加え、混合物を40
℃で２時間かきまぜた。アミドスルホン酸（100
mg，1.02ミリモル）を加え、混合物を10℃に冷
し、臭素化剤としてＮ−ブロモスクシンイミド
300mg（1.70ミリモル）を使い、90分臭素化を行
なつた。 ３−ブロモメチル−７−フエニルアセトアミド
−３−セフエム−４−カルボン酸トリメチルシリ
ル１−オキシドの収率は46％であつた。 実施例 81 ジクロロメタン40mlとニトロベンゼン２mlの混
合物中の３−メチル−７−フエニルアセトアミド
−３−セフエム−４−カルボン酸１−オキシド
426.0mg（1.22ミリモル）の懸濁液に、Ｎ−トリ
メチルシリル−２，２−ジメチルプロパンアミド
355.9mg（2.06ミリモル）を加え、得られた混合
物を１時間還流した。得られた透明溶液を氷浴で
冷し、臭素化剤としてＮ−ブロモスクシンイミド
336.6mg（1.89ミリモル）を使つて、0.5時間臭素
化を行なつた。 ３−ブロモメチル−７−フエニルアセトアミド
−３−セフエム−４−カルボン酸トリメチルシリ
ル１−オキシドの収率は44％であつた。 実施例 82 ３−メチル−７−フエニルアセトアミド−３−
セフエム−４−カルボン酸１−オキシド380.7mg
（1.09ミリモル）をジクロロメタン60ml中でＮ−
トリメチルシリル−２，２−ジメチルプロパンア
ミド320.5mg（1.85ミリモル）と共に0.5時間還流
することによりシリル化した。アミドスルホン酸
0.1ｇ（１ミリモル）の添加後、透明な淡黄色溶
液を氷浴で冷し、臭素化剤してＮ−ブロモスクシ
ンイミド291.4mg（1.64ミリモル）を使い、0.5時
間臭素化を行なつた。 ３−ブロモメチル−７−フエニルアセトアミド
−３−セフエム−４−カルボン酸トリメチルシリ
ル１−オキシドの収率は44％であつた。 実施例 83 ３−メチル−７−フエニルアセトアミド−３−
セフエム−４−カルボン酸１−オキシド352mg
（1.01ミリモル）をクロロホルム40ml中でＮ−ト
リメチルシリル−2.2−ジメチルプロパンアミド
0.28ｇ（1.82ミリモル）で60℃で0.5時間シリル化
した。得られた透明な淡黄色溶液を氷浴で冷し、
臭素化剤としてＮ−ブロモスクシンイミド0.24ｇ
（1.35ミリモル）を使い、0.5時間臭素化を行なつ
た。 ３−ブロモメチル−７−フエニルアセトアミド
−３−セフエム−４−カルボン酸トリメチルシリ
ル１−オキシドの収率は40％であつた。 実施例 84 ３−メチル−７−フエニルアセトアミド−３−
セフエム−４−カルボン酸１−オキシド357mg
（1.02ミリモル）、クロロホルム50ml，Ｎ−トリメ
チルシリルスクシンイミド２ml（約10ミリモル）
からなる混合物を1.5時間還流後得られた透明溶
液を氷浴で冷した。臭素化剤としてＮ−ブロモス
クシンイミド0.24ｇ（1.35ミリモル）を使い、0.5
時間臭素化を行なつた。 ３−ブロモメチル−７−フエニルアセトアミド
−３−セフエム−４−カルボン酸トリメチルシリ
ル１−オキシドの収率は42％であつた。 実施例 85 ３−メチル−７−フエニルアセトアミド−３−
セフエム−４−カルボン酸１−オキシド571.8mg
（1.64ミリモル）、１，３−ビス（トリメチルシリ
ル）−５，５−ジメチルヒダントイン627.7mg
（2.31ミリモル）、ジクロロメタン50mlからなる混
合物を１時間還流後得られた透明溶液にアミドス
ルホン酸0.1ｇ（１ミリモル）を加えた。混合物
を氷浴で冷し、臭素化剤としてＮ−ブロモスクシ
ンイミド445.5mg（2.50ミリモル）を使い、0.5時
間臭素化を行なつた。 ３−ブロモメチル−７−フエニルアセトアミド
−３−セフエム−４−カルボン酸トリメチルシリ
ル１−オキシドが42％の収率で得られた。 実施例 86 ３−メチル−７−フエニルアセトアミド−３−
セフエム−４−カルボン酸１−オキシド601.5mg
（1.73ミリモル）をジクロロメタン50ml中でＮ−
トリメチルシリルベンズアミド503mg（2.61ミリ
モル）と共に１時間還流することによりシリル化
した。得られた透明な淡黄色溶液にアミドスルホ
ン酸（0.1ｇ，１ミリモル）を加えた。氷浴で冷
却後、Ｎ−ブロモスクシンイミド464.8mg（2.61
ミリモル）で0.5時間臭素化を行なつた。 ３−ブロモメチル−７−フエニルアセトアミド
−３−セフエム−４−カルボン酸トリメチルシリ
ル１−オキシドが42％の収率で得られた。 実施例 87 ジクロロメタン40ml，３−メチル−７−フエニ
ルアセトアミド−３−セフエム−４−カルボン酸
１−オキシド608.7mg（1.75ミリモル）、Ｎ−トリ
メチルシリル−２−オキサゾリジノン450mg
（2.83ミリモル）からなる混合物を２時間還流後
得られた透明溶液を氷浴で冷し、アミドスルホン
酸（0.1ｇ，１ミリモル）を加えた。臭素化剤と
してＮ−ブロモスクシンイミド469mg（2.63ミリ
モル）を使い、0.5時間臭素化を行なつた。 ３−ブロモメチル−７−フエニルアセトアミド
−３−セフエム−４−カルボン酸トリメチルシリ
ル１−オキシドの収率は46％であつた。 実施例 88 ジクロロメタン70ml中のＮ−トリメチルシリル
ベンゼンスルホンアミド0.45ｇ（2.0ミリモル）
の溶液に３−メチル−７−フエニルアセトアミド
−３−セフエム−４−カルボン酸１−オキシド
352mg（1.01ミリモル）を加えた。0.5時間還流
後、なおわずかに濁つた溶液が得られた。さらに
Ｎ−トリメチルシリルベンゼンスルホンアミド
（0.42ｇ，1.8ミリモル）を加え、還流を0.5時間続
けた。得られた透明な淡黄色溶液を氷浴で冷し、
臭素化剤としてＮ−ブロモスクシンイミド0.26ｇ
（1.46ミリモル）を使い、１時間臭素化を行なつ
た。 ３−ブロモメチル−７−フエニルアセトアミド
−３−セフエム−４−カルボン酸トリメチルシリ
ル１−オキシドの収率は44％であつた。 実施例 89 Ｎ−トリメチルシリルベンゼンスルホンアミド
0.76ｇ（3.3ミリモル），３−メチル−７−フエニ
ルアセトアミド−３−セフエム−４−カルボン酸
１−オキシド350mg（1.0ミリモル）を含むジクロ
ロメタン75mlを1.5時間還流して得られた透明溶
液にアミドスルホン酸0.1ｇ（１ミリモル）を加
え、得られた混合物を氷浴で冷した。臭素化剤と
してＮ−ブロモスクシンイミド0.26ｇ（1.46ミリ
モル）を使い、１時間臭素化を行なつた。 ３−ブロモメチル−７−フエニルアセトアミド
−３−セフエム−４−カルボン酸トリメチルシリ
ル１−オキシドの収率は40％であつた。 次の実施例は本法についで、臭素原子を異なる
置換基で置換することを示す。 実施例 90 ３−メチル−７−フエニルアセトアミド−３−
セフエム−４−カルボン酸１−オキシド3.60ｇ
（10.2ミリモル）、ヘキサメチルジシラザン1.20ml
（5.7ミリモル）、ジクロロメタン25mlからなる混
合物を3.5時間還流することにより、３−メチル
−７−フエニルアセトアミド−３−セフエム−４
カルボン酸トリメチルシリル１−オキシドの溶液
をつくつた。得られた透明溶液をジクロロメタン
で約275mlにうすめ、アミドスルホン酸0.2ｇを加
えた。0.5時間かくはん後、溶液を氷浴で冷し、
臭素化剤としてＮ−ブロモスクシンイミド2.55ｇ
（14.3ミリモル）を使い、常法で１時間臭素化を
行なつた。 反応混合物から試料を採取し、HPLC分析で分
析した。３−ブロモメチル−７−フエニルアセト
アミド−３−セフエム−４−カルボン酸トリメチ
ルシリル１−オキシド54％と２−ブロモ−３−ブ
ロモメチル−７−フエニルアセトアミド−３−セ
フエム−４−カルボン酸トリメチルシリル１−オ
キシド11％が生成していることがわかつた。 反応混合物の残りに亜リン酸トリメチル（0.75
ml，６ミリモル）を加え、20分かくはんを続け
た。HPLC分析に従い、この脱臭素化反応後の３
−ブロモメチル−７−フエニルアセトアミド−３
−セフエム−４−カルボン酸トリメチルシリル１
−オキシドの収率は63％であつた。反応混合物の
残りにカリウム５−メチル−１，３，４−チアジ
アゾール−２−チオラート（1.69ｇ，9.94ミリモ
ル）を加え、室温で１時間かくはん後、帯緑色反
応混合物を水100ml中の炭酸水素ナトリウム５ｇ
の溶液にあけた。炭酸水素ナトリウムの添加によ
り、混合物のPHを7.5に調節した。水層を分離し
有機層を水50mlで２回抽出した。集めた水層の
HPLC分析により、３−（５−メチル−１，３，
４−チアジアゾリル−２）チオメチル−７−フエ
ニルアセトアミド−３−セフエム−４−カルボン
酸１−オサシドの収率は58％であることがわかつ
た。 水層のPHを6.0に調節し、酢酸エチル50mlづつ
で２回抽出後、水層を活性炭で処理し、過し、
4N硫酸でPH2.0に酸性にした。冷凍機で一夜貯蔵
後、沈殿を過で集め、水洗し、五酸化リン上で
真空乾燥した。定量NMR分析で測定し85.5％の
純度の３−（５−メチル−１，３，４−チアジア
ゾリル−２）チオメチル−７−フエニルアセトア
ミド−３−セフエム−４−カルボン酸１−オキシ
ド3.0ｇが得られた。そこで単離生成物の収率は
54％であつた。HPLC分析により、生成物の４％
が母液に残つていることがわかつた。 220MHz NMR（DMSO−d6）：2.69（１重線、
3H）、3.52，3.58，3.67，3.73（AB四重線、2H，
J13Hz）、3.70，3.78，3.90，3.98（AB四重線、2H，
J18Hz）、4.09，4.15，4.70，4.76（AB四重線、2H、
J13Hz）、4.85（二重線、1H，J4.5Hz）、5.80（二重
二重線、1H，J4.5および8.5Hz）、7.32（一重線、
5H）、8.34（二重線、1H，J8.5Hz）。 IR：3280，1775，1723，2658，1520，1498，
1453，999cm-1。 3′−ブロモ置換セフアロスポラン酸スルホキシ
ド誘導体に対し記載のものと同一方法で、２−ブ
ロモ−３−ブロモメチル−７−フエニルアセトア
ミド−３−セフエム−４−カルボン酸トリメチル
シリル１−オキシドの収率を決定した。対照化合
物として使つたメチルエステルの製造法はヨーロ
ツパ特許出願第78200174.7号（第0001149号で公
告）の明細書に記載されている。 実施例 91 ジクロロメタン25ml中の３−メチル−７−フエ
ニルアセトアミド−３−セフエム−４−カルボン
酸１−オキシド358mg（1.03ミリモル）の懸濁液
を室温に保ち、これにビス（トリメチルシリル）
ビス（トリメチルシリル）エタンジイミデート
322mg（0.85ミリモル）を0.5時間で加えた。 さらに15分かくはん後、透明溶液が得られた。
かくはんを3/4時間続け、その後溶液を氷浴で冷
し、臭素化剤としてＮ−ブロモスクシンイミド
290mg（1.63ミリモル）を使い、0.5時間臭素化し
た。 反応混合物から試料を採取し、HPLC分析によ
り常法で分析した。３−ブロモメチル−７−フエ
ニルアセトアミド−３−セフエム−４−カルボン
酸トリメチルシリル１−オキシドの収率は49％で
あることがわかつた。 反応混合物の残りにカリウム５−メチル−１，
３，４−チアジアゾール−２−チオラート（0.5
ｇ，2.9ミリモル）を加え、混合物を２時間かき
まぜた。水（30ml）を加え、混合物のPHを7.0に
調節した。ジクロロメタンを減圧で蒸発し、残留
物をアセトンで250mlにうすめた。 この溶液のHPLC分析により、３−（５−メチ
ル−１，３，４−チアジアゾリル−２）チオメチ
ル−７−フエニルアセトアミド−３−セフエム−
４−カルボン酸１−オキシドの収率は50％であつ
た。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 次の構造式 （ただし、R1はアシルアミノ基を表わす）の
3′−無置換デアセトキシセフアロスポラン酸スル
ホキシド誘導体を不活性無水有機溶剤中で次の構
造式 （ただし、R′，R″およびＲは同一かまたは
異なつており、各々ハロゲン原子で置換されてい
ることのできるせいぜい６個の炭素原子を有する
アルキル基、またはアリール基を表わす）のシリ
ル基を有するシリル化剤でシリル化して3′−無置
換デアセトキシセフアロスポラン酸スルホキシド
誘導体のカルボキシル基を保護し、得られる化合
物を当該反応系内で臭素化することを特徴とす
る、次の構造式 （ただし、R1，R′，R″およびＲは前記定義
のとおり）の3′−ブロモ置換デアセトキシセフア
ロスポラン酸スルホキシド誘導体の製造法。 ２ シリル基がトリメチルシリル基である特許請
求の範囲１記載の3′−ブロモ置換デアセトキシセ
フアロスポラン酸スルホキシド誘導体の製造法。 ３ シリル化剤がシラザン、またはアミド、尿
素、アミドスルホナート、硫酸、カルバマート、
ホスホルイミデート、イミド、ヒダントイン、ス
ルホンアミド、または２−オキサゾリジノンから
誘導されるシリル化合物、またはこれらの２種ま
たはそれ以上の混合物である特許請求の範囲１又
は２記載の3′−ブロモ置換デアセトキシセフアロ
スポラン酸スルホキシド誘導体の製造法。 ４ シリル化剤がヘキサメチルジシラザン、Ｎ，
N′−ビス（トリメチルシリル）尿素、Ｎ，Ｏ−
ビス（トリメチルシリル）アセトアミド、ジエチ
ルトリメチルシリルトリメチルシリルホスホルイ
ミデート、トリメチルシリルアミドスルホン酸ト
リメチルシリル、Ｎ−メチル−Ｎ−トリメチルシ
リルトリフルオロアセトアミド、Ｎ，Ｏ−ビス
（トリメチルシリル）トリフルオロアセトアミド、
Ｎ−メチル−Ｎ−トリメチルシリルアセトアミ
ド、硫酸ビス（トリメチルシリル）、Ｎ，Ｎ−ビ
ス（トリメチルシリル）ホルムアミド、トリメチ
ルシリルカルバミン酸トリメチルシリル、Ｎ−ト
リメチルシリルアセトアミド、Ｎ−トリメチルシ
リルカプロラクタム、ビス（トリメチルシリル）
ビス（トリメチルシリル）エタンジイミデート、
Ｎ−トリメチルシリルウレタン、Ｎ−トリメチル
シリルフタルイミド、Ｎ−トリメチルシリルスク
シンイミド、Ｎ−トリメチルシリルジアセトアミ
ド、Ｎ−トリメチルシリルヘキサヒドロフタルイ
ミド、１，３−ビス（トリメチルシリル）−５，
５−ジメチルヒダントイン、ビス（トリメチルシ
リル）アミドスルホン酸トリメチルシリル、Ｎ−
トリメチルシリルトリクロロアセトアミド、Ｎ−
トリメチルシリルベンズアミド、Ｎ−トリメチル
シリル−２−オキサゾリジノン、１，３−ビス
（トリメチルシリル）ヒダントイン、Ｎ−トリメ
チルシリル−４−ニトロベンズアミド、Ｎ−トリ
メチルシリル−２，２−ジメチルプロパンアミ
ド、またはＮ−トリメチルシリルベンゼンスルホ
ンアミド、またはこれらの２種またはそれ以上の
混合物である特許請求の範囲３記載の3′−ブロモ
置換デアセトキシセフアロスポラン酸スルホキシ
ド誘導体の製造法。 ５ Ｎ−ブロモアミド、Ｎ−ブロモイミド、Ｎ−
ブロモヒダントイン、Ｎ−ブロモ−２−オキサゾ
リジノンで該臭素化を行なうことを特徴とする特
許請求の範囲１〜４のいずれか一項に記載の3′−
ブロモ置換デアセトキシセフアロスポラン酸スル
ホキシド誘導体の製造法。 ６ Ｎ−ブロモスクシンイミド、Ｎ−ブロモフタ
ルイミド、１，３−ジブロモ−５，５−ジメチル
ヒダントイン、３−ブロモ−４，４−ジメチル−
２−オキサゾリジノン、Ｎ−ブロモカプロラクタ
ム、Ｎ−ブロモアセトアミド、またはＮ−ブロモ
−３，３−ジメチルグルタルイミドで該臭素化を
行なうことを特徴とする特許請求の範囲５記載の
3′−ブロモ置換デアセトキシセフアロスポラン酸
スルホキシド誘導体の製造法。 ７ Ｎ−ブロモスクシンイミド、または１，３−
ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントインで該臭
素化を行なうことを特徴とする特許請求の範囲６
記載の3′−ブロモ置換デアセトキシセフアロスポ
ラン酸スルホキシド誘導体の製造法。 ８ シリル化を行なつた後、反応混合物中の存在
する塩基を中和するのに少なくとも十分な量で酸
を加えることを特徴とする特許請求の範囲１〜７
のいずれか一項に記載の3′−ブロモ置換デアセト
キシセフアロスポラン酸スルホキシド誘導体の製
造法。 ９ 使用酸がカルボン酸、スルホン酸、または無
機酸である特許請求の範囲８記載の3′−ブロモ置
換デアセトキシセフアロスポラン酸スルホキシド
誘導体の製造法。 １０ 使用酸が低級カルボン酸、ニトロまたはハ
ロゲン置換カルボン酸、スルホン酸、またはハロ
ゲン化水素である特許請求の範囲９記載の3′−ブ
ロモ置換デアセトキシセフアロスポラン酸スルホ
キシド誘導体の製造法。 １１ 使用酸がアミドスルホン酸、メタンスルホ
ン酸、10−シヨウノウスルホン酸、４−クロロベ
ンゼンスルホン酸、トリクロロ酢酸、トリフルオ
ロ酢酸、ギ酸、ブロモ酢酸、２−クロロ安息香
酸、４−ニトロ安息香酸、４−ニトロフエニル酢
酸、α−クロロフエニル酢酸、ｐ−トルエンスル
ホン酸、硫酸、塩化水素、または臭化水素である
特許請求の範囲９または１０に記載の3′−ブロモ
置換デアセトキシセフアロスポラン酸スルホキシ
ド誘導体の製造法。 １２ 使用酸がアミドスルホン酸である特許請求
の範囲１１記載の3′−ブロモ置換デアセトキシセ
フアロスポラン酸スルホキシド誘導体の製造法。 １３ R1がベンズアミド、フエニルアセトアミ
ド、ホルムアミド、またはフエノキシアセトアミ
ド基である特許請求の範囲１記載の3′−ブロモ置
換デアセトキシセフアロスポラン酸スルホキシド
誘導体の製造法。
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