JPH03198790A - ５―エチニル―１―β―Ｄ―リボフラノシルイミダゾール―４―カルボキサミドの製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明はヌクレオシドホスホリラーゼを含有する酵素調
製物を用いた５−エチニル−１−β−り一すボフラノシ
ルイミダゾール−４−カルボキサミドの製造法に関する
ものである。

〔従来の技術〕

式（１） ジノシルイミダゾール−４−カルボキサミドは抗腫瘍活
性を有し、抗腫瘍剤としての開発が期待されでいる化合
物である（特開平１−２２１３８８号公報参照）。

〔発明が解決しようとする課題〕

従来、式（１）で表わされる化合物は、化学的に合成さ
れていた。しかし、゛その合成法は、■反応工程が長く
、最終単離収率が低い、■スズ化合物などの重金属を使
用する場合があるなど欠点を有し、必ずしも満足できる
ものではながった。さらに、式ｃ丁〕化合物の合成原料
化合物である５アミノ−１−β−Ｄ−リボフラノシルイ
ミダゾール−４−カルボキサミドは極めて高価であり、
合成原料としては適当でないという問題も指摘されてい
た。

一方、酵素的または微生物的にイミダゾール誘導体をリ
ボシル化した例はいくつが報告されているものの（たと
えば、特開昭５１−１６９３号公報、特開昭５８−１３
３９４号公報参照）、酵素的に５−エチニルイミダゾー
ル−４−カルボキサミドをリボシル化した例は報告され
ておらず、またその可能性も示唆されていない。

〔課題を解決するための手段〕

本発明者らは、上述の問題を解決するために種々研究を
重ねた結果、安価にかつ大量に入手可能な５−エチニル
イミダゾール−４−カルボキサミ１へとリボース供与体
とをヌクレオシドホスホリラーゼを含有する酵素調製物
の存在下反応させることにより極めて容易に前記式［１
）化合物を調製することができることを発見し、本発明
を完成させた。

すなわち、本発明は式（ＩＩ） で表わされる５−エチニルイミダゾール−４−力ルポキ
サミドとリボース供与体とをヌクレオシドホスホリラー
ゼを含有する酵素調製物の存在下反応させて式ＣＩ） で表わされる５−エチニル−１−β−Ｄ−リボフラノシ
ルイミダゾール−４−カルボキサミドを生成させ、これ
を取得することを特徴とする５−エチニル−１−β−Ｄ
−リボフラノシルイミダゾール−４−カルボキサミドの
製造法に関するものである。

以下、本発明方法を詳細に説明する。

１．５−エチニルイミダゾール−４−カルボキサミド 本発明方法に使用する５−エチニルイミダゾール−４−
カルボキサミドは、たとえば次のような方法により調製
することができる。

まず、５−アミノイミダゾール−４−カルポニ４ １〜リル（ＣＡ　［５０９８−１」、−３）（特開昭４
９−１−１６０６３号参照））の５位をハロゲン化して
５−ハロゲノイミダゾール−４−カルボニトリルを合成
する。

上記のハロゲン化反応は、ジアゾニウム化合物を経由す
るハロゲン化反応であり、たとえばＮａ」ｒとＲｊｃｈ
ａｒｄｓｏｎの方法（Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、、　４５
　、３９６９〜３９７４（１，９８０）参照）に憎しで
実施することができる。

具体的には、ハロゲン化剤としては、臭素化のためには
トリブロモメタン、ヨウ素化のためにはショートメタン
を使用し、これらのハロゲン化剤は反応溶媒としても作
用する。ハロゲン化反応は、５−アミノイミダゾール−
４−カルボニトリルｊ−モルに対して２〜３０倍モルの
亜硝酸アルキル（たとえば亜硝酸イソアミル、亜硝酸ブ
チルなど）を上述のハロゲン化剤に溶解させ、５０℃〜
溶媒還流温度で１０分〜３０時間反応させることにより
実施することができる。

次に、上記の５−ハロゲノイミダゾール−４一 カルボニトリルと式〔■〕 ＨＣＥＣＹ　　　　　　　　　　　（１１１〕〔式中、
Ｙはシリル基を示す。〕で表わされるシリル化アセチレ
ン誘導体を反応させてイミダゾール環５位にシリル化エ
チニル基を導入し、次いでシリル基を除去して５−エチ
ニルイミダゾール４−カルボニトリルを調製する。

上記式（ｍ）中、Ｙで表わされるシリル基としては、ト
リメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、メチルジ
−ｔ−ブチルシリル、トリプロピルシリルなどのシリル
基が例示される。

５−ハロゲノイミダゾール−４−カルボニトリルとシリ
ル化アセチレン誘導体との反応は、反応溶媒中、好まし
くはパラジウム触媒の存在下、５−ハロゲノイミダゾー
ル−４−カルボニトリル１モルに対してシリル化アセチ
レン誘導体１〜３倍モル、好ましくは１〜２倍モル使用
し、反応温度５０〜１５０℃、好ましくは９０〜１１０
℃で１〜３０時間反応させることにより実施することが
できる。

反応溶媒としては、塩基性溶媒（トリエチルアミン、ト
リブチルアミン、トリオクチルアミン、Ｎ、Ｎ、Ｎ’　
、Ｎ’−テトラメチル−１，８−ナフタレンジアミン、
ジメチルアニリン、ジエチルアニリン、ピリジンなど）
単独またはこれらの塩基性溶媒とアセトニトリル、Ｎ、
Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ
、Ｎ−ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、ジ
オキサンなどの溶媒との混合溶媒を用いることができる
。

パラジウム触媒としては、ビス（アセトニトリル）パラ
ジウムジクロリド、ビス（トリフェニルホスフィン）パ
ラジウムジクロリド、ビス（ベンゾニトリル）パラジウ
ムジクロリド、テトラキス（トリフェニルホスフィン）
パラジウムなどを使用することができる。

シリル基の除去は常法に従って行えばよく、たとえば、
塩酸−テトラヒドロフラン−水を用いる酸性加水分解、
メタノール−アンモニアを用いるアルカリ性加水分解、
フッ化アンモニウム、テト− ラブチルアンモニウムフルオリド等による処理などによ
り実施することができる。

最後に、５−エチニルイミダゾール−４−カルボニトリ
ルを加水分解反応に付して５−エチニルイミダゾール−
４−カルボキサミドを調製する。

加水分解反応としては、ニトリル誘導体から酸アミド誘
導体を調製する際に採用されている加水分解反応を適用
することができる。具体的には、酸性加水分解反応、中
性加水分解反応またはアルカリ性加水分解反応、好まし
くは、中性加水分解反応またはアルカリ性加水分解反応
、さらに好ましくはアルカリ性加水分解反応が適用され
る。

アルカリ性加水分解反応についてさらに具体的に説明す
れば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アン
モニウム（またはアンモニア）などの塩基の存在下、５
−エチニルイミダゾール−４−カルボニトリルと過酸化
水素を１０〜５０℃、好ましくは室温にて１分〜１０時
間反応させることにより加水分解反応を実施することが
できる。

反応溶媒としては上記反応を妨害しないもので８− あればよく、具体的にはメタノール、エタノール等のア
ルコール性溶媒などを用いることができる。

このようにして得られた５−エチニルイミダゾール−４
−カルボキサミドは核酸塩基の単離精製に常用されてい
る方法（たとえば、吸着またはイオン交換などの各種ク
ロマ１〜グラフイー、再結晶法など）を適宜組み合わせ
て単離精製することができる。

■、リボース供与体 本発明方法に使用するリボース供与体はヌクレオシドホ
スホリラーゼの作用により上述の５−エチニルイミダゾ
ール−４−カルボキサミドとリボース供与体の糖部分が
Ｎ−グリコシド結合を形成しうるちのであればよい。具
体的にはイノシン。

グアノシン、ウリジン、アデノシン、シチジン、リボフ
ラノシルチミンなどのりボヌクレオシドおよびリボース
−１−リン酸を例示することができる。

＋１１　、リン酸供与体 リボース供与体としてリボヌクレオシドを使用０ する場合には、反応液にリン酸供与体を共存させる。本
発明方法で使用するリン酸供与体としては。

反応液中でリン酸イオンに解離しうるちのであればよく
、たとえば遊離型のリン酸またはリン酸塩（たとえば、
ナトリウム、カリウムなどのアルカリ金属塩、カルシウ
ム、マグネシウムなどのアルカリ土類金属塩、アンモニ
ウム塩など）が使用される。また、リン酸供与体として
は、反応液中でリン酸イオンを解離しうる系、たとえば
各種リン酸エステル誘導体とホスファターゼの組み合わ
せ、ヌクレオチドとヌクレオチダーゼの絹み合わせなど
を利用することもできる。

■、ヌクレオシドホスホリラーゼ 本発明方法で使用するヌクレオシドホスホリラーゼを含
有する酵素調製物とは本発明の反応を触媒することので
きるピリミジンヌクレオシドホスホリラーゼおよび／ま
たはプリンヌクレオシドホスホリラーゼを含有する酵素
調製物を指称し、酵素の由来、精製度合、調製形態など
は特に制限されない。すなわち、酵素の由来としては動
物、微生物いずれであってもよい。以下、調製の容易な
微生物からの酵素調製物の調製方法の一例を説明する。

（１）　使用微生物 使用微生物としてはバチルス属、好ましくはバチルス・
ステアロサーモフィラスに属する微生物を使用する。

そのような微生物を具体的に例示すれば、バチルス・ス
テアロサーモフィラスＴ　Ｈ６−２、ｐ　−２１、Ｐ−
２３など（いずれもヤマサ醤油■敷地内の土壌より分離
した土壌分離菌株）を例示することができる。その菌株
群の中の最も代表的な菌株であるＴＨ６−２の菌学的性
質を以下に示す。

Ｔ　Ｈ６−２の菌学的性質 （Ａ）形態 ■　細胞の形および大きさ 短稈状（Ｒｏｄ）　、　０．６〜１．．１．Ｘ２〜７−
■　胞子の有無　　有 ■　胞子のうの膨化の有無　　有 ■　細胞内の胞子の部位および大きさ ］］ 末端部または中央部、０．８×０．８〜］、Ｏρ１ ■　ダラム染色性 グラムバリアプル（培養初期はダラム陽性）（Ｉ３）各
培地での生育状態 ■　肉汁寒天斜面培地 生育の様相：生育旺盛、表面平滑、不透明、培地変化な
し ■　肉汁寒天平板培地 生育の様相二円形コロニー形成、薄く広がる、粘性を示
す、不透明、周縁波状 ■　リドマス・ミルク培地 生育せず （Ｃ）生理的性質 ■　酸素存在下での生育：生育する ■　酸素非存在下での生育：生育せず ■　カタラーゼ：陽性 ■　ｖ−ｐテスト：陰性 ■　メチルレッドテスｈ　（ｐＨｊ、ｎ　Ｖ−Ｐ　ｂｒ
ｏｔｈ）：＜ｐＨ６ ２ ■　加水分解能　　カゼイン：陰性 ゼラチン：陽性 デンプン：陽性 ■　クエン酸の利用：陽性 ■　硝酸塩の還元：陽性 ■　インドールの生成：陰性 ［相］　塩化ナトリウムまたは塩化カリウムの要求性：
陰性 ■　糖質からの酸の生成 陽性ニゲルコース、アラビノース、キジロス、フラクト
ース、フル１−−ス 陰性：デンプン、グリセロール、ショ糖、ラフィノース ■　各ｐＨによる生育 ６．８で生育、５．７で生育せず ［相］　塩化ナトリウム存在下での生育２％ＮａＣ］存
在下：生育する ５％ＮａＣ］存在下：生育せず ■　生育範囲 生育ｐＨ範囲二６．５〜９．０ ３ ４ 生育温度範囲＝３５〜６５℃ ［相］　グルコース存在下での生育 グルコース０．５％以上の存在下で生育せず これらの菌学的性質をＢａｒｇｅｙ’ｓ　Ｍａｎｕａｌ
−ｏｆＳｙｓｔｅｍａｔコｃ　Ｂａｃｔｅｒｊｏｌｏｇ
ｙ　（第８版）の分類基準と照合したところ、本分離菌
はバチルス・ステアロサーモフィラスに属するものであ
ることが判明し、バチルス・ステアロサーモフィラス　
Ｔ　Ｈ６２と命名した。またＰ　−２１、Ｐ−２３も同
じ菌学的性質を示した。なお、ＴＨ６−２は工業技術院
微生物工業技術研究所に寄託されており、受託番号とし
て微工研菌寄第１０５２６号が与えられている。

（２）微生物の培養 微生物を培養するための培地としては、上述の微生物が
資化可能な炭素源および窒素源を適当量含有し、さらに
必要に応じて無機塩、微量発育促進物質、消泡剤などを
添加したものを使用する。

具体的には、炭素源としては糖類（グルコース、サッカ
ロースなど）、天然炭水化物（糖蜜、廃糖蜜、澱粉、麦
、館、米など）、アルコール類、脂肪酸類、炭化水素類
など、窒素源としては、肉エキス、酵母エキス、大豆加
水分解物、カザミノ酸、各種アミノ酸、尿素なと、無機
塩としては各種金属（亜鉛、鉄、マグネシウム、ナトリ
ウム、カルシウム、カリウムなど）を含有するりん酸塩
、塩酸塩、硫酸塩など、微量発育促進物質としてはビタ
ミンＢ□、ビタミンＢ２、パン１へテン酸、ビオチンな
どが例示される。

培養は、通常、液体培養法（振盪培養、通気撹拌培養、
静置培養、連続培養など）によって行えばよい。

培養条件は、通常、培養開始のｐ　Ｈを６．５〜９．０
に調整し、約３５〜６５℃の温度条件下で目的とする酵
素活性が十分に得られるまで、具体的には５〜５０時間
程度培養する。

（３）酵素調製物の調製 本発明方法で使用する酵素調製物としては、微生物の培
養物自体、培養物から通常の分離手段】５ （遠心分離、沈澱分離、凝集分離、洗浄など）によって
分離された生菌体、またはその菌体処理物を例示するこ
とができる。

生菌体の菌体処理物をさらに具体的に例示すれば、生菌
体を機械的破壊（ワーリング・ブレンダ、フレンチ・プ
レス、ホモジナイザー、乳鉢などによる）、凍結融解、
乾燥（凍結乾燥、風乾。

アセ１〜ン乾燥などによる）、自己消化（トルエン。

酢酸エチルなどの溶媒処理による）、酵素処理（リゾチ
ームなどの細胞壁溶解酵素による）、超音波処理、浸透
圧ショック法、化学的処理（塩類溶液、酸性溶液、アル
カリ性溶液、界面活性剤、キレ−１〜剤などによる）な
どの−船釣処理法に従って処理して得た生菌体の破壊物
もしくは生菌体の細胞壁もしくは／および細胞膜を変性
させたもの、あるいは酵素活性を有する両分を抽出し、
必要に応じて酵素活性を有する抽出画分を一般的な酵素
精製法（塩析処理、等電点沈澱処理、有機溶媒沈澱処理
、各種クロマトグラフィー処理、透析処理などによる）
に従って処理して本発明の目的６ とする酵素活性を有する両分を分画することによって得
られる粗酵素または精製酵素などを挙げることができる
。このような培養物、生菌体および菌体処理物は固定化
処理を施さない遊離の状態で使用してもよく、また包括
法、架橋法、吸着法など通常の方法により固定化処理を
施した固定化物として使用してもよい。

上述の酵素調製物の調製はいずれも通常使用されている
方法により行うことができる。

■０反応条件 ５−エチニルイミダゾール−４−カルボキサミドおよび
リポース供与体、さらに必要によりリン酸供与体を水ま
たは緩衝液に溶解または懸濁したものを反応液とし、こ
の反応液を上述の酵素調製物と接触させて、５−エチニ
ル−」−一β−ｐ　−ＩＪボフラノシルイミダゾールー
４−カルボキサミドを酵素的に合成する。

反応は通常、３５〜８０℃の範囲で効率よく進行するが
、特に４０〜７０℃程度の反応温度が好ましい。反応温
度が３５℃以下のときは反応速度が遅く、反応効率がよ
くない。また、８０℃以」二の反応温度ではヌクレオシ
ドホスホリラーゼ活性を低下させるおそれがある。

反応液の液性は通常ｐ　Ｈ５〜１ｏ、好ましくはｐ　Ｈ
６〜９の範囲に保たれればよい。反応中にｐＨが変動す
るときは酸またはアルカリを用いて好ましいｐ　Ｈ範囲
に補正すればよい。

生成した５−エチニル−１−β−Ｄ−リボフラノシルイ
ミダゾール−４−カルボキサミドは公知の方法またはこ
れを応用した方法によって分離精製することができる。

たとえば、イオン交換クロマトグラフィー、吸着クロマ
トグラフィー、分配クロマ１−グラフィー、ゲル濾過法
など各種のクロマトグラフィー、自流分配、向流抽出な
ど二液相間の分配を利用する方法、濃縮、冷却、有機溶
媒添加など溶解度の差を利用する方法などのヌクレオシ
ドの分離精製の使用されている一般的な分離精製法を単
独で、あるいは適宜に組み合わせて行えばよい。

〔実施例〕

以下、参考例、実施例を示し本発明を具体的に説明する
。

参考例　５−エチニルイミダゾール−４−カルボキサミ
ドの合成 ５−アミノイミダゾール−４−カルボニトリル３．２４
ｇ（３０，Ｏｍｍｏｌ、）を１００℃の油浴中ショート
メタン１．５０　ｍ（１，に溶解させ、さらに亜硝酸イ
ソアミル１５ｍ１）を加え３０分間反応させた。

反応後、反応液をシリカゲルカラムに吸着させ、エタノ
ール−クロロホルムで溶出して目的化合物含有画分を濃
縮し、５−ヨードイミダゾール−４カルボニトリルの粉
末４．５０ｇ　（収率７０．０％）を得た。

元素分析：Ｃ，Ｈ２Ｎ３Ｉとして 計算値　Ｃ，２１，９４％　；　Ｈ，０，９２％　；　
Ｎ、１９．］、！１％実測値　Ｃ，２２，１５ダ；　Ｈ
，０，７７石；Ｎ、１９．０部５−ヨードイミダゾール
−４−カルボニトリル２２０■とビス（ベンゾニトリル
）パラジウムジクロリド１８■（５ｍｏ１％）を封管に
入れ、アルゴンガスを通気し、アセトニ１−リルに溶解
させた。

９− これにトリエチルアミン０　、　１６ｍＱ　（１、２ｍ
ｍｏｌ）とトリメチルシリルアセチレン（トリメチルシ
Ｔノルエチン）　１．２ｍｍｏｌを加え、１００’Ｃの
油汁？中で反応させた。反応後、反応液をセライトで濾
過し、エタノールで洗浄後、シリカゲルカラム番こで精
製し、５−（２−トリメチルシリル−１−エチンー１−
イル）イミダゾール−４−カルボニ１〜１ノルを得た。

」１記の化合物をそのままアンモニア−メタノールの溶
液に溶解させ、室温にて６時間反応させた。

反応後、溶媒を情夫し、得られた残渣をシリカゲルカラ
ムにて精製し、含水メタノールより結晶イヒして５−エ
チニルイミダゾール−４−カルボニトリル１２２■（収
率６５％）の結晶を得た。

融点：１６９°Ｃ 元素分析：　ｃ　６Ｈａ　Ｎ　ａとして計算値　Ｃ，６
１，５３％　；　Ｈ，’２．５８％；　Ｎ、３５．８８
％実測値　Ｃ，６１，５０％：　Ｈ，２，５２％；　Ｎ
、３５．７８％’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）： １３．７　（ｂｓ、ＩＨ２Ｈ１）　＋　７．９９０ （ｓ、ＬＨ，Ｈ−２）、５．０２　　（ｓ、ＬＨ，Ｃ：
ＣＨ） ５−エチニルイミダゾール−４−カルボニトリル１１．
７　ｍｇ　（１，、Ｏｍｍｏｌ）をＩＮ水酸化ナトリウ
ム−メタノール（１，：Ｌ）混合溶媒６ｍＱ、に溶解し
、これに過酸化水素水Ｑ、１ｍＱを加え、室温で４５分
間撹拌反応させた。反応後、溶媒を留去して、残渣をシ
リカゲルカラムに吸着させ、０〜１６％エタノール−ク
ロロホルム混合溶媒で溶出し、エタノール−ｎ−ヘキサ
ン混合溶媒より結晶化して５−エチニルイミダゾール−
４−カルボキサミドの結晶を得た。

融点：２０８〜２０９℃（分解） 元素分析：　Ｃ６Ｈ，Ｎ、○として 計算値　Ｃ，５３，３３％　；　Ｈ，３，７３％　；　
Ｎ、３１．１０％実測値　Ｃ，５３，１８％　；　１１
．３．６６％　；　Ｎ、３］、１５％ＵＶ　（Ｈ２Ｏ中
）： λｍａｘ　　２６２ｎｍ（中性） ２４９ｎｍ（酸性） ２７９ｎｍ（塩基性） ’Ｈ−ＮＭＲ（１つ　ＭＳ　　〇　−ｄ　　Ｇ）　　　
：］、３．０　　（ｂｓ、　　ＬＨ，Ｈ−１）、７．７
　Ｌ（ｓ、　　ＬＨ，Ｊ（−２）、　　７．５２，７．
２２（ｂｓ、２Ｈ，ＮＨ２）、４．５２　　（ｓ、ＬＨ
，ＣＥＣＨ） 実施例　］− イーストペプトンパウダー（■イワキ製）１，５％、ポ
リペプトン（Ｄｉｆｃｏ社１１）１．０％を含む殺菌済
みの培地（ｐＨ７，５）１０ｍＱにバチルス・ステアロ
サーモフィラス　ＴＨ６−２（微工研菌寄第１０５２６
号）を植菌し、５０℃で１６時間振盪培養後、培養液を
遠心分離して菌体（約２００■）を集菌した。得られた
湿菌体（ペースト状）２００ｍｇは、１０ｍＭ　　５−
、ｒ、チニルイミダゾール＝４−カルボキサミド（Ｅ　
Ｉ　ＣＡ）　、　１５ｍＭリボース供与体および１５ｍ
Ｍリン酸二水素カリウムを含有する基質溶液（ｐＨ６，
０）２．Ｆ５ｍＱに添加して６０’Ｃで４８時間撹拌条
件下反応させた。

反応後、５−エチニル−１−β−Ｄ−リボンラノシルイ
ミダゾール−４−カルボキサミド（ＥＩＣＡ　Ｒ）の生
成率を、高速液体クロマＩ〜グラフィー（カラム：ＹＭ
Ｃ−ＡＱ３０２　（○ＤＳ）、［山村化学研究所製）、
溶出剤＝５％アセトニトリル含有２０ｍＭトリス塩酸緩
衝液（ｐＨ７，５）、検出：２６０ｎｍにおける吸収）
を用いて測定した。

その結果を第１表に示す。

第１−表 ＊１　変換率は対５−エチニルイミダゾール−４カルボ
キサミド比で表わした。

実施例　２ 実施例１と同じ反応を下記の条件下で行った。

反応条件 基質溶液（ｐ　Ｈ６、○）　”　　：　２．５ｍＡヌク
レオシドホスホリラーゼ：２００ｍｇ湿菌体３ 反応温度　　　　　　　　　：６０’Ｃ反応時間　　　
　　　　　　二〇〜４８時間１）２０ｍＭ　Ｅ　工ＣＡ
、３０ｍＭウリジンおよび３０鱈リン酸二水素カリウム
含有 反応後、実施例１と同じ方法によりＥＩＣＡ、Ｒの生成
率を測定した。その結果を第１図に示す。

第１図からＥＩＣＡＲの生成率は対ＥＩＣＡ比で５０％
を超えるものであった。

【図面の簡単な説明】

第１図はＥＩＣＡＲの経時的な生成率を示したものであ
る。 ４

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）式〔II〕 ▲数式、化学式、表等があります▼〔II〕 で表わされる５−エチニルイミダゾール−４−カルボキ
   サミドとリボース供与体とをヌクレオシドホスホリラー
   ゼを含有する酵素調製物の存在下反応させて式〔 I 〕 ▲数式、化学式、表等があります▼〔 I 〕 で表わされる５−エチニル−１−β−Ｄ−リボフラノシ
   ルイミダゾール−４−カルボキサミドを生成させ、これ
   を取得することを特徴とする５−エチニル−１−β−Ｄ
   −リボフラノシルイミダゾール−４−カルボキサミドの
   製造法。