JPH03170491A - 改良ガングリオシドおよびその官能基誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 【産業上の利用分野】

本発明は改良ガングリオシドおよびその官能基誘導体、
さらに詳しくは、Ｎ−アシル−Ｎ，Ｎ’−ジ−リゾガン
グリオシド　Ｎ　ｌ−アシル−Ｎ，　Ｎ’−ジ−リゾガ
ングリオシドおよびＮ，　Ｎ’−ジアシル−Ｎ，Ｎ’−
ジ−リゾガングリオシド（ここで、アシル基は脂肪族、
芳香族、アリール脂肪族、脂璋式または設素環式系列の
有機酸から導かれ、２つのアシル基のうちの少なくとも
１つは脂肪族ではない）、これらのエステル、内部エス
テル、アミドおよびヒドロキシ過アシル化物およびこれ
らの塩に関する。 また、本発明は、ｌまたはそれ以上の上記のガングリオ
シド誘導体またはそれらの塩を含有する医薬組成物、な
らびにそれらの治療学的使用およびそれらの製造方法に
も関する。

【従来の技術】

本発明の新規誘導体の基本になるガングリオシドは、天
然産物から、特に脊椎動物の中枢または末梢神経系から
抽出されたもののいずれかであってよいが、副腎髄質、
赤血球、牌臓またはその他の器官からのものであっても
よい。これらは単一の化学的化合物ではないが、オリゴ
糖部分（通常、それぞれのガングリオシドについて化学
的に十分定義されている）、シアリン酸部分（即ち、ｌ
またはそれ以上のシアリン酸からなる）およびセラミド
部分を含有する近似式によって同定することができる精
製されたガングリオシドであるのが好ましい。通常、最
後の２つの部分は、高級脂肪酸から導かれる種々のアシ
ルを有する脂肪族鎖の長さが異なる種々のＮ−アシル−
スフィンゴシンおよび種々のシアリン酸の混合物によっ
て構或されている。このようなガングリオシドの近似式
は以下の式■で示すことができる： ここで、 シアリン酸は以下の一般式■を有している： Ｏｉｌ ［式中、ｌまたはそれ以上の１級または２級のヒドロキ
シ基はアシル化されていることがあり、このアシル基は
酢酸またはグリコール酸から導かれるコ。 「セラミド」残基は以下の２つの式のいずれかに対応し
ている： ［式中、ｎは６〜ｌ８であり、アシルは炭素原子数ｌ６
〜２２の飽和もしくは不飽和脂肪酸から、または対応す
るヒドロキシ酸から導かれる］。 本発明の新規誘導体はこのアシルの内容が異なっている
。本発明ではこのアシル部分が単一であるが、ガングリ
オシドでは炭素原子数１６〜２２を有する種々の脂肪族
酸から導かれる混合物である。 その他の相違は、このアシルがガングリオシドとは対照
的に天然のものではないカルボキシ酸の系列に、即ち芳
香族、脂環式または復素環式系列の酸に属していること
である。従って、これらは、非天然のセラミドを含有す
る半合成のガングリオシド誘導体である。 通常、ガングリオシドに存在するシアリン酸の数は１〜
５に変化する。シアリン酸残基は、２位のヒドロキシと
オリゴ糖のヒドロキシとで形成されたケトース型の結合
によってオリゴ糖に結合している。 いくつかのシアリン酸が互いに結合するときには、それ
らの分子は、２つのシアリン酸分子の２位および８位の
ヒドロキシ基の間で形成されるケトース結合によって生
じる。ガングリオシド（上記の精製ガングリオシドを含
む）のシアリン酸は、種々の化学的に単一な酸、例えば
Ｎ−アセチルノイラミン酸およびＮ−グリコリルノイラ
ミン酸（前者が主である）の、並びにおそらくは１また
はそれ以上のそれらのＯ−アシル誘導体、例えば８一〇
−アシル誘導体のａ合物である。 オリゴ糖は、最大５個の単糖またはアシルアミノ基を有
するその誘導体、特にヘキソースおよびそれらの上記の
型の゛誘導体からなる。しかし、少なくとも１個のグル
コースまたはガラクトース分子がオリゴ糖中に常に存在
する。上記糖のアシルアミノ誘導体として最も多い残基
はＮ−アセチルグルコサミンおよびＮ−アセチルガラク
トサミンである。 式｛に含まれるガングリオシドの構造（実質的には本発
明の誘導体の式である）、並びに特に、糖部分、シアリ
ン酸およびセラミドの間の結合の性質をさらに説明する
ために、１個のシアリン酸（Ｎ−アセチルノイラミン酸
またはＮ−グリコリルノイラミン酸で示す）を含有する
「純粋な」ガングリオシドＧＭ．の完全な式を以下に示
す：［式中、 １Ｉ ＹはＨまたはＯＨであるコ。 （以下、余白） この式は、セラミド残基を対応の「人工の」セラミド（
そのＮ−アシル基は、芳香族、脂環式または複素環式系
列の酸のいずれかから導かれている）で置き換えると、
実質的に本発明に係るガングリオシドＧＭ．の誘導体の
ものと同じである。 「リゾガングリオシド」なる用語は、文献ではスフィン
ゴシン窒素上に存在するアシル基の脱離によって天然の
ガングリオシドから導かれる化合物を命名するために用
いられている。この脱離は酵素を用いて、例えばガング
リオシドをグリコスフィンゴリピドーセラミドデアシラ
ーゼ酵素の作用にさらすことによって行うことができる
。この型の加水分解を用いることによって、ノイラミン
酸の残基中のアシルアミノおよびアシルヒドロキシ基が
無傷のまま残る。これらの基をも脱アシル化するために
は、即ち、スフィンゴシン窒素およびノイラミン窒素の
両方に．２つの遊離のアミノ基を含むガングリオシド誘
導体を得るためには、例えば希水酸化カリウムによる化
学的な加水分解を用いなければならない。本明細書中に
記載する方法によるノイラミン窒素上の脱アシル化によ
って得られるガングリオシド誘導体は、通常、文献では
「デーＮ−アセチル−ガングリオシドｊとして知られて
いるが、これはこの位置のアシル基がアセチル基である
ためである。スフィンゴシンと７イラミン残基中の２つ
の窒素原子をそれぞれＮおよびＮ゛と呼ぶことによって
、上記のデーＮ−アセチル−ガングリオシドに対して「
Ｎ”−リゾガングリオシド」なる名称を用いることがで
き、また同様に、スフィンゴシン残基中に遊離のアミノ
基を有する誘導体にλＪＬ，て「リゾガングリオシド」
なる用語（より正確には、「Ｎ−リゾガングリオシド］
なる用語で指定すべきである）を用いることができる。 他方、ｒＮ，Ｎ’−ジ−リゾガングリオシド」は、両方
の遊離アミノ基を有する化合物を指す。本明細書ではこ
の命名法を用いる。 本発明に係る誘導体の上記の定義には、ノイラミン窒素
上にアセチル基、およびスフィンゴシン窒素上に芳香族
、アリール脂肪族、脂環式または複素環式アシルが存在
する一群のガングリオシド誘導体が含まれる。 また、本発明には、酵素法によって得られる上記のリゾ
ガングリオシドから導かれ、従って、天然のガングリオ
シド中に存在しているアシル基をシアリン酸中に含有し
ているこの型のＮ−アシル−リゾガングリオシドが含ま
れ、大部分が酢酸から、そして比較的少ない部分がグリ
コール酸から導かれるアシルアミノ基の混合物を含み、
そしておそらくはヒドロキシ基をエステル化しているア
シル基を含んでいる。従って、「Ｎ−リゾガングリオシ
ド」または「Ｎ−アシル−リゾガングリオシド」なる用
語は、以下の本発明の説明においては、「天然ｊと称さ
れる誘導体に対して（例えば、天然Ｎ−リゾＧＭ．）、
およびノイラミン窒素上に単一のアセチル基を有する誘
導体（この説明なしに命名されるか、または好ましくは
Ｎ，　Ｎ’−ジ−リゾガングリオシドの誘導体として、
例えば、Ｎ−アセチル−Ｎ′−ペンゾイルーＮ，　Ｎ’
−ジーリゾＧＭ，と命名される）の両方に対して用いる
。 以後、「アシルージリゾガングリオシードＪなる用語を
本発明の新規化合物の全てを示すときに用いる。後記で
詳述するように、ノイラミン窒素上およびヒドロ牛シ基
上においてガングリオシドを選択的に脱アシル化するこ
とができる（例えば、希水酸化アルカリを用いて）。こ
れらの化合物において、アセチル（およびグリコリル）
とは異なるアシルで７イラミン残基のアミノ基をアシル
化すると、ガングリオシドの天然の部分を保存している
、即ちスフィイゴシン窒素上が高級脂肪族酸から導かれ
ている混合アシル基を有する、Ｎ，Ｎ’−ジアシル−Ｎ
，Ｎ’−ジ−リゾガングリオシドが得られる。本発明に
係る新規化合物の好ましい群を構成するこれら誘導体は
、Ｎ’−アシル−Ｎ゜−リゾガングリオシド、例えばＮ
゜−ベンゾイルーＮ゜−リゾＧＭ，などと命名される。 ガングリオシドが神経系において重要な役割を果たして
いることは周知であり、また最近になって、ガングリオ
シドが末梢および中枢神経系の疾病の治療に有用である
ことが示された［Ａｃｔａ　Ｐｓｙｃｈｉａｔ．ｓｃａ
ｎｄ．　５５，　１０２　（１９７７）　；　Ｅｕｒ．
Ｍｅｄｉｃｏｐｈｙｓ．１３．　１　（１９７７）　；
　Ｒｉｃ．Ｓｃｉ．Ｅｄｕｃ．Ｐｅｒｍ．Ｓｕｐｐｌ．
　　９，１１５（１９７ｇ）　；　Ａｄｖ．　ＥＸＰ．
　Ｍｅｄ．　Ｂｉｏｌ．　　７１，　　２７５　（１９
７６）　：　Ｅｌｅｃｔｒｏｍｙｏｇｒ．ＣＩｉｎ．Ｎ
ｅｕｒｏｐｈｙｓｉｏｌ．　　１９，３５３　（１９７
９）；Ｍｉｎｅｒｖａ　Ｍｅｄｉａａ　６９，　　３２
７７　（１９７８）　；　Ｍｉｎｅｒｖａ　Ｓｔｏｍａ
ｔ．　　２７，　　１７７　（１９７８）　；　Ｍｅｄ
．ｄｅｌ　Ｌａｖｏｒｏ　６８，　２９６（１９７７）
　；　Ｂｒａｉｎ　Ｒｅｓ．　１９７，　２３６　（１
９８０）］。ガングリオシドの治癒作用は、主に、神経
細胞の戊長現象を刺激すること、および神経刺激伝達に
関与している膜酵素、例えば酵素（Ｎａ”，　Ｋ　”）
Ａ　Ｔ　Ｐアーゼを活性化することにあると考えられて
いる［ＢｒａｉｎＲｅｓ．　１９７，　２３６　（１９
ｇ（１）　；　Ｊ．ｏｒ　Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．　３７
，　３５０　（１９８１）］。ガングリオシドで刺激さ
れたニューロンの成長は、損傷を受けた神経組織の機能
的な回復を促進する。 神経系の疾病を治療するにあたり、ガングリオシドより
効果の大きい化合物を見い出そうとする研究がなされて
いた。そのような研究により、例えばガングリオシドの
内部エステル（糖部分の１またはそれ以上のヒドロキシ
基がシアリン酸のＩまたはそれ以上のカルボキシ基によ
ってエステル化されて同じ数のラクトン環を形戊してい
る；分子内反応）が、ニューロン成長促進において、お
よび神経刺激伝達に関与している膜酵素、例えば酵素（
Ｎａ”，　　Ｋ　”）Ａ　Ｔ　Ｐアーゼを活性化する点
において、ガングリオシド自体より活性が強いことが見
い出された［例えば、米国特許Ｎｏ．４，４７６，１１
９、Ｎ　ｏ，　４，　５９３，　０９１およびＮ　ｏ．
　４，　７１６，　２２３を参照］。 また、ニューロン成長および神経刺激伝達に対する活性
の改善が、ガングリオシドの「外部」エステル、即ちシ
アリン酸のカルボキシ官能基と、脂肪族、アリール脂肪
族、脂環式または複素環式系列の種々アルコール類との
エステルでも観察された。さらに、ガングリオシドのア
ミド類、並びにアミド類、エステル類および単純なガン
グリオシド類の過アシル化誘導体類も同じ性質を有して
いる。米国特許Ｎｏ．　４，　７１３，　３７４に記載
されているこれら誘導体類のすべては、本発明のアシル
ージリゾガングリオシドの出発物質となりうる。 本発明の新規化合物は半合或のガングリオシド類似体で
あり、スフィンゴシンおよびノイラミンの両窒素上のＮ
−アシル基の存在によって従来技術の分子とは異なって
いる。これらは「天然」のものではなく、芳香族、アリ
ール脂肪族、脂環式または複素環式系列の酸から導かれ
る少なくとも１つのアシル基を有している。さらに、こ
れらは、このアシル基が単一であり、よく定義されたも
のであるということによっても天然のガングリオシドと
は異なっている（天然のＮ−アシル−Ｎ−リゾガングリ
オシドおよびＮ′−アシル−Ｎ゜−リゾガングリオシド
を除く）。ノイラミン窒素上にアセチル以外のアシル基
を含有するこれら誘導体は天然ガングリオシドに存在す
る種類のアシル基、即ちステアリン酸またはパルミチン
酸などの高級脂肪酸の混合物であることができる。 本発明の基礎となっているのは、新規な「半合成」ガン
グリオシドが、天然のガングリオシドおよびそれらのエ
ステル、アミド、内部エステルおよびこれら化合物すべ
ての過アシル化誘導体と本質的に同じ薬理学的作用を有
していることを発見したことである（ニューロン細胞の
成長現象の強さ、期間、および「開始」の速度などの多
数のパラメーターにおいて変化し、アシル成分の親油性
もしくは親水性の性質の大小、または副作用の種類およ
び内容に従って調節されることもあり、ある場合には治
療しようとしている治療学的問題に従ってネガティブも
しくはポジティブであったりする作用範囲を有する）。 １つの例は、神経伝達機能の正常な機序が不均衡なある
種の条件において望ましくなくそしてネガティブに作用
することもあるプロテインーキナーゼＣに及ぼす阻害作
用である。活性化は、グルタミン酸および／またはアス
パラギン酸などの興奮性アミノ酸の濃度の増加によって
誘発される。これらの酸は上記の異常な条件のもとでは
ニューロン細胞に直接の毒性作用を有している。ガング
リオシド自体またはスフィンゴシンなどの他のプロテイ
ンーキナーゼＣ阻害物質と区別する本発明の産物の大き
な利点の１つは、上記の神経毒性作用を妨げ、阻害する
その能力にある。 本発明の産物が、カルシウムアンタゴニストおよびグル
タメート受容体アンタゴニスト（特に、ＮＭＤＡ）とは
異なり、異常な状態のもとてだけ作用し、従って局所化
された神経毒性を制限し、ニューロンの形成性を維持し
、それによって損傷を受けた生理学的機能のより早い回
復を可能にすることは強調されるべきである。多くの場
合、あるアシル基に対応する、酸それ自体の作用を使用
するために本発明の誘導体を使用することができ、ガン
グリオシド部分の特定の作用を避ける（この場合、担体
として機能する）。これは、例えば、Ｎ−アシル基が中
枢または末梢神経系に活性である酸（リセルグ酸および
その類似体、またはニコチン酸およびインニコチン酸な
ど）から導かれる新規なガングリオシド型を用いる場合
である。これらの酸はインビト口である種の作用を有し
ているが、インビボではほとんど全く作用を有さない。 これらを本発明に従ってガングリオシドの分子中に導入
すると、その作用が完全な形でインビボに現れる。 即ち、本発明のガングリオシド誘導体は、天黙産物また
は上記の既に知られている半合成誘導体の代わりに用い
ることができる。それらは、従来の産物には満足に応答
しない患者の場合、または個人的特質もしくはアレルギ
ーが存在する場合に大きな価値を有する。さらに、これ
らは、Ｎ−アシル基に対応する酸の特別の薬理学的作用
のゆえに担体として用いることができる。

【課題を解決するための手段】

本発明の新規鶴アシル−ジ−リゾガングリオシドの製造
の基本物質となるリゾガングリオシドは、天然産物、特
に脊椎動物の中枢または末梢神経系の組織に見い出され
るガングリオシドの脱アシル化によって得られるが、副
腎髄質、赤血球、肺臓またはその他の器官からも得られ
る。それらは、文献に記載されているような精製ガング
リオシド、即ち糖部分に単一の構造を有しているもので
あってよいし、またガングリオシドの混合物であっても
よい。本発明の誘導体の出発物質として用いるのに最も
重要なガングリオシドとしては、例えばオリゴ糖が辰大
４個のへキソース残基からなり、この糖部分が化学的に
単一であるものが挙げられる。このヘキソースはＮ−ア
セチルグルコサミンおよびＮ−アセチルガラクトサミン
からなる群から選ばれるのが好ましい（ガングリオシド
グループＡ）。このグループに属するガングリオシドは
、例えば脊椎動物の脳から抽出されるもの［例えば、論
文「神経系のガングリオシド」（”Ｇｌｙｃｏｌｉｐｉ
ｄ　Ｍｅｔｈｏｄｏｌｏｇｙ　，　Ｌｌｏｙｄ　Ａ．＋
　ｆｉｔｔｉｎｇ　Ｆｄ１、　ＡｍｅｒｉｃａｎＯｉｌ
　Ｃｈｅｍｉｓｔｓ　Ｓｏｃｉｅｔｙ，　Ｃｈａｍｐａ
ｉｇｎ，　ＩＩＩ．　１８７−２１４（１９７６））に
記載されているようなもの；特に第１表を参照］、例え
ばガングリオシドＧＭ１、ＧＭ３、ＧＭ１、ＧＭ．−Ｇ
１ｃＮＡｃＳＧＤ１、ＧＤ．．−ＧａｌＮＡｃ，ＧＴ，
ｅ，ＧＱ．．ＧＴ１、および特に、オリゴ糖が少なくと
も１個のグルコースまたはガラクトース残基とＮ−アセ
チルグルコサミンまたはＮアセチルガラクトサミンのど
ちらかを含有しているものであり、とりわけ以下のもの
（ガングリオシドＢグループ）が挙げられる： ＧＭ， Ｇａｌ（１→３）ＧａｌＮ　Ａ　Ｃ　（１〜４）Ｇａｌ
（１→４）Ｇ　ｌｃ（１→１）ＣｅｒＧＤ，ａ Ｇａｌ（１→３）ＧａｌＮ　Ａ　Ｃ　（１→４）Ｇａｌ
（１→４）Ｇ　ｌｃ（１→ｌ）ＣｅｒＧＤ．ｂ Ｇａｌ（１〜３）ＧａｌＮ　Ａ　Ｃ　（１〜４）Ｇａｌ
（１→４）Ｇ　ｌｃ（１〜４１）ＣａｒＮＡＮＡ ＮＡＮＡ ＧＴＩｂ Ｇａｌ（１→３）ＧａｌＮ　Ａ　Ｃ　（１→４）Ｇａｌ
（１→４）Ｇ　ｌｃ（１〜１）ＣｅｒＮＡＮＡ ＮＡＮＡ ＮＡＮＡ ［ここで、Ｇｌｃはグルコース、ＧａｌＮＡＣはＮアセ
チルガラクトサミン、Ｇａｌはガラクトース、Ｃｅｒは
セラミド、ＮＡＮＡはＮ−アセチルノイラミン酸を表す
］。 さらに本発明に含まれるのは、新規Ｎ−アシルリゾガン
グリオシドの混合物であり、特に、種々の動物組織由来
の抽出物、例えば刊行物に記載されている「全」抽出物
または種々の分画中に存在しているようなガングリオシ
ド混合物から得られるものである。これらの刊行物には
、例えば、上記の刊行物、または次の刊行物「脂質一結
合のシアリン酸を含有している物質の抽出および分析」
［上記刊行物、１５９−１８６頁（１９７６）］、およ
び「神経系のガングリオシド」（同刊行物、１８７−２
１４頁）、および西独国特許Ｎｏ．２５　４９　６８０
などが含まれる。 このような新規混合物においては、ガングリオシド混合
物のＮ−アシル部分は上記アシル基のいずれかで置換さ
れており、これらは、ガングリオシド混合物の脱アシル
化とそれに続く再アシル化について後述するような本発
明の方法によって得ることができる（ガングリオシドの
シアリン酸部分中の他の脱アシル化された基の再アシル
化の後に行うこともある）。出発物質として用いられる
最も重要なガングリオシドは、神経系から、特に脳から
得られるガングリオシド抽出物であり、先に記したガン
グリオシドＧＭ１、ＧＤ．１、ＧＤ．ｂおよびＧＴ．．
を含有している。 上記のように、本発明の基礎となっているのは、本明細
書中に記載した新規な半合或ガングリオシド類似体およ
びそれらの上記官能基誘導体もしくはそれらの塩が、多
くのバラメーターに関して異なっている作用範囲を有し
てはいるが、天然のガングリオシドもしくはそれらの類
似の官能基誘導体と実質的に同じ薬理学的作用を有して
いるということを発見したことである。 また、これらの修飾されたガングリオシドはプロテイン
キナーゼＣ活性化に阻害作用をも有している。 本発明の修飾型のガングリオシドの上記の薬理学的性質
は、次の実験で示すことができる。 ■次ニューロン細胞培養物における興奮性アミノ酸（Ｅ
ＡＡ）受容体の刺激によって、Ｃａｔ”流入および輸送
の増加が高められ、その結果、細胞質ゾルからメンプラ
ンへのプロテインキナーゼ（ＰＫＣ）の活性化が為され
ることになる。顆粒細胞の１次培養物のグルタメートの
添加または無酸素状態への暴露によって、細胞の損傷が
誘導され、ニューロンの死につながる。急性の脳虚血に
続いて現象のカスケードを誘発するグルタマージック（
ｇｌｕｔａｍｅｒｇｉｃ）伝達が変化し、インビトロで
生じるように細胞の死につながる。 １次ニューロン培養物をトリシアロシルーＮ−テトラグ
リコシルセラミド（ＧＴＩｂ）またはモノシアロシルー
Ｎ−テトラグリコシルセラミド（ＧＭ，）に前暴露する
と、ＰＫＣ伝達が阻害され、グルタメート誘導の細胞死
から保護されることが知られている。 結合試験による、ガングリオシドの作用機序が受容体の
拮抗に関係していないことが示された。 ここに報告するのは、ガングリオシド誘導体、Ｎ’−３
．４．５−｝リメトキシベンゾイルーＮ゜〜リゾＧ　Ｍ
　＋　（　Ｌ　ｉｇａｄｅ　５　）、Ｎ−（２−フロイ
ル）−Ｎ−リゾＧＭ＋（Ｌｉｇａｄｅ３　４）、Ｎ一（
１〜メチル−２−ピロールーカルボニルーＮ−リゾＧＩ
Ｖ１１（Ｌｌｇａｄｅ３８）、Ｎ一（２−チオフェンア
セチル）一ＮーリゾＧＭ＋（Ｌｉｇａｄｅ４　５）、Ｎ
，　Ｎ’−ジーフェニルアセチルージーリゾＧＭ＋（Ｌ
ｉｇａｄｅ８　２）、Ｎ，　Ｎ’ージー（２−ピリジル
アセチル）一ジーリゾＧＭ，（Ｌｉｇａｄｅ８　４　）
、およびＮ，　Ｎ’−ジー（５−メチル−２−チオフェ
ンカルボキシル）一ジーリゾＧＭ．（Ｌｉｇａｄｅ８　
５　）を用いて行った実験であり、これらは、グルタメ
ート誘導の遺択的なニューロン死に拮抗する能力を評価
するのに適している。 原料および方法 細胞培養物 ＞９０％の顆粒細胞、約５％のＧＡＢＡ性のニューロン
、およびく５％のダリア細胞からなる、８日齢のスブラ
ーグードウレイ（Ｓｐｒａｇｕｅ　Ｄａｗｌｅｙ）ラッ
ト由来の小脳顆粒細胞の１次培養物を用いた。本実験で
は、細胞を培養の１２日目に用いた。 グルタメートによる神経毒性の誘導 グルタメート［Ｍｇ”を含まないロック（Ｌｏｃｋｅ）
溶液中、１００μ罰を細胞に加え、室温で１５分間放置
した（対照はグルタメートを含んでいない）。 次いで、この培養物をロック溶液で３回洗浄して過剰の
グルタメートを除去し、培養物を元の培養培地に入れた
。 化合物の溶解、インキュベートおよび分析方法Ｌ　ｉｇ
ａｄｅ５、３４、３８、４５、８２、８４および８５を
、クロロホルム／メタノール（２：１）に溶解し、Ｎ，
中で乾燥し、ロック溶液＋Ｍｇ”（最終濃度５ｘｌＯ−
′″Ｍ）に再懸濁し、神経毒性の誘導前に３７゜Ｃで１
５分間、培養物に加えた。最終濃度１ｘｌＯ−’Ｍを用
い、同様に溶解したＧＭ．を、Ｌ−ＧＬＵに暴露する１
２０分前に細胞に加えた。 細胞の生存は、ＭＴＴ［’３−（４．５−ジメチルチア
ゾール−２−イル）−２．５−ジフェニルーテトラゾリ
ウム］を用いる比色定量法（Ｄ．０．５７０−　６　３
　０）によって２４時間後に測定した。 結果 これらの実験により、５ｘｌＯ−８Ｍの濃度のＬｉｇａ
ｄｅ５、３４、３８、４５、８２、８４および８５、な
らびに対照として用いた１ｘｌＯ−’ＭめＧＭ，は、グ
ルタメート誘導の神経毒性から保護するのに有効である
ことがわかった（ｐ＜０．０５；第１表）。 Ｌ　ｉｇａｄｅ誘導体はＧＭ．が必要とする用量よりも
１０倍少ない用量で、およびずっと短い前インキュベー
ト時間の後に有効であることに注意すべきである。 考察 得られた結果は、Ｌｉｇａｄｅ５、３４、３８、４５、
８２、８４および８５と命名した新規ガングリオシド誘
導体が、小脳顆粒細胞の１次培養物においてグルタメー
ト誘導の神経毒性に拮抗し得ることを明白に示している
。 新規誘導体のこの作用は、ＧＭ，の対応する有効量より
もｌＯ倍低い濃度で観察され、また、比較的短い前イン
キュベート期間の後に観察されるので、特に重要である
。 この作用に鑑みて、本発明の誘導体は、グルタマージッ
ク型の損傷に基づく急性および慢性の異常、例えば、大
脳虚血、外傷、癲厠、舞踏病、パーキンソン病、老化お
よび痴呆、大脳障害、低血糖症および低酸素症に向ける
ことができる。しかし、脳損傷の根幹を為す機序の一部
（特に、神経毒性に関するもの）は、他の系、例えば神
経心臓血管系にも損傷を与える。 築上宍小脳顆粒細胞の１次培養物での外部グルタメート
誘導の神経毒性モデルにおけるＬ　ｉｇａｄｅ　５、３
４、３８、４５、８２、８４および８５、ならびにＧＭ
，の保護作用化　合　物　　　　　　　　　　細胞生存
ＭＴＴ（Ｄｏ　５７０−６３０） 対照ロック溶液一Ｍｇ”　　　　　０．１　５６±０．
０２１Ｌ−クル９メ−｝　　　　　　　　０．　１　０
３±０．００４し−グル＋Ｌ　ｉｇａｄｅ５　　　　　
　０．　１　４　７±０．　０　１　４Ｌｉｇａｄｅ３
４　　　　　０．　１２Ｂ±０．００３Ｌｉｇａｄｅ３
　８　　　　　０．　１　３　１±０．００３Ｌｉｇａ
ｄｅ４　５　　　　　０．　１　３　８±０．００６Ｌ
ｉｇａｄｅ８　２　　　　　０．　１　６　５±０．０
０６Ｌｉｇａｄｅ８　４　　　　　０．　ｌ　５　１±
０．００７Ｌｉｇａｄｅ８５　　　　　０．　１　２６
±０．００８十ＧＭ．　　　　　　　　０．１３３±０
．０１８顆粒細胞を培養の１２日目に用い、室温で１５
分間、１００μＭのＬ−グルタメート（Ｌ−ＧＬＵ）に
暴露した。最終濃度５ｘｌＯ−”Ｍでロック溶液に溶解
したＬ　ｉｇａｄｅ誘導体を神経毒性の誘導の１５分前
に細胞に加え、一方１ｘｌＯ−’ＭのＧＭ，は１２０分
間プレインキユベートした。Ｌ−ＧＬＵ対Ｌ　ｉｇａｄ
ｅ誘導体およびＧＭ，はｐ＜０．０５。 上記の薬理学的性質のゆえに、上記の半合成ガングリオ
シド類似体を、以下の疾病、即ち、大脳虚血、低血糖症
および低酸素症のような代謝性脳障害、毒物由来の脳障
害、外傷、老化、癲厠、パーキンソン病およびハンチン
トン舞踏病のような神経退化性障害、および精神障害の
薬物として用いることができる。 通常、投与は注入、筋肉内、皮下、静脈内、経皮または
肺投与により、好ましくは適当な緩衝化水性溶液で行う
。後記した本発明の医薬調製物の欄に示すように、所望
による他の補助成分と共に本誘導体溶液を入れたバイア
ルの形態に調製することによって、本薬物の安全な貯蔵
を確実なものにすることができる。上記の非経口経路に
よる治療のための適用または恐らくは予防のための適用
に対して、その用量は、好ましくは１日あたり体重１ｋ
ｇに対して活性物質０．０５１ｇ〜５ｊＩｇ、特に１日
あたり体重１ｋｇに対して０．０５ＪＩＩ９〜２Ｊ！９
に変化する。 通常、本発明の新規な治療学的応用は中枢および末梢神
経系の神経伝達障害に関係した全ての障害に用いるのに
適しているが、次のものを特に挙げることができる：即
ち、球後視神経炎、動眼神経の麻痺、三叉神経痛、顔面
神経の麻痺、ベル麻痺、ガルシン症候群、末梢神経の外
傷性損傷、糖尿病性およびアルコール性多発性神経炎、
分娩麻痺、麻痺性座骨神経痛、運動ニューロン疾患、筋
萎縮性側索硬化症、脊髄障害性筋萎縮、進行性球麻痺、
重症筋無力症、ランバートーイートン症候群、筋ジスト
ロフィー、ＣＮＳおよびＰＮＳにおけるシナブス神経伝
達の障害、ならびに錯乱、震盪、血栓および塞栓などの
意識欠損である。 また、本発明には、新規アシル−リゾガングリオシドの
シアリン酸カルボキシ基の官能基誘導体、即ち、エステ
ルおよびアミド、およびガングリオシドの場合と同様の
オリゴ糖のヒドロキシ基とシアリン酸のカルボキシ基の
間のラクトン結合による内部エステル、ならびにアシル
−リゾガングリオシドおよびそれらの上記の官能基誘導
体の両方のガングリオシドヒドロキシの過アシル化誘導
体、および新規アシル−ジ−リゾガングリオシドおよび
それらの官能基誘導体の全部の塩が含まれる。 これらシアリン酸の官能基誘導体は、対応するガングリ
オシドの誘導体（；関する上記の種々特許に記載されて
いる方法によって、新規アシルージリゾガングリオシド
から得ることができる。 また、本発明は特にこれら誘導体の混合物をも包含して
おり、これらは、例えば上記のガングリオシド混合物か
ら得られる本発明のアシル−リゾガングリオシドの混合
物から得られる。 本発明の新規なＮ−アシルリゾガングリオシド誘導体の
エステル基は、特に、脂肪族系列のアルコールから、詳
しくは最大１２個、特に６個の炭素原子を有する脂肪族
アルコールから誘導されるか、１〜３個の低級アルキル
基（Ｃ　．．）（例えばメチル基）によって置換されて
いることもある好ましくは唯一のベンゼン環および脂肪
族鎖に最大４個の炭素原子を有するアリール脂肪族（ａ
ｒａｌ　ｉｐｈａｔｉｃ）系列のアルコールから誘導さ
れるか、唯一の脂環式の環および最大１４個の炭素原子
を有する脂環式もしくは脂肪族脂環式系列のアルコール
から誘導されるか、または最大１２個、特に６個の炭素
原子およびＮＳＯおよびＳからなる群から選択される異
項原子を含有する唯一の複素環式の環を有する複素環式
系列のアルコールから誘導される。 本発明のＮ−アシルリゾガングリオシド誘導体における
カルボキシ官能基のアミド基は、好ましくは最大１２個
の炭素原子を有するあらゆる級のアミンからまたはアン
モニアから誘導される。 上記アルコール類およびアミン類は、非置換であるか、
または、特にヒドロヰシ基、アミノ基、アルキル部分に
最大４個の炭素原子を有するアルコキシル基、カルボキ
シ基、アルキル部分に最大４個の炭素原子を有するカル
バアルコキシ基、アルキル部分に最大４個の炭素原子を
有するアルキルアミノ基もしくはジアルキルアミノ基か
らなる群から遺択される官能基によって置換されていて
もよく、飽和または不飽和、特に二重結合を１つだけ有
している不飽和であってもよい。 本発明のＮ−アシルリゾガングリオシド類のカルボキシ
官能基をエステル化するのに用いるアルコール類は、１
価または多価、特に２価であってよい。脂肪族系列のア
ルコールとしては、特に、メチルアルコール、エチルア
ルコール、フロピルアルコール、イソプロピルアルコー
ル、ｎ−プチルアルコール、イソブチルアルコール、ｔ
ｅｒｔ−ブチルアルコールのような最大６個の炭素原子
を有する低級アルコール、およびエチレングリコール、
プロピレングリコールのような２価のアルコールが挙げ
られる。アリール脂肪族系列のアルコールとしては、特
に、ベンジルアルコールおよびフェネチルアルコールの
ような唯一のベンゼン環を有するアルコールが挙げらる
。脂環式系列のアルコールとしては、好ましくは、シク
ロヘキサノール、テルペンアルコール（例えば、メンタ
ノール、カルボメンソール〉、またはテルビネオールも
しくはピペリトールのような唯一の脂環式の環を有する
ものが挙げられる。 複素環式系列のアルコールとしては、，特に、テトラヒ
ドロフラノールまたはテトラヒドロピラノールが挙げら
れる。 Ｎ−アシルリゾガングリオシド類のカルボキシ基は、例
えば最大４個の炭素原子を有する、例えばアミノ官能基
によって置換された脂肪族アルコール（例えばアミノア
ルコール）、特に、ジアルキル（ＣＩ−Ｊ−アミノ基を
有するアミノアルコール（例えば、ジエチルアミノエタ
ノール）を用いてエステル化することができる。 本発明化合物のカルボキシアミド官能基は、アンモニア
（この場合のアミドは非置換アミドーＣＯＮＨ．である
）、または１級もしくは２級アミン、特に最大１２個の
炭素原子を有するアミンから誘導される。このようなア
ミンは、芳香族、複素環式、脂環式のものであってよい
が、脂肪族のものが好ましい。本発明の好ましい態様は
、最大１２個の炭素原子を有する脂肪族アミンのカルボ
キシアミド誘導体であり、これらのアミンは開裂（ｏｐ
ｅｎ）、直鎖状もしくは分枝鎖状または環式のアミンで
あってよく、例えば、メチルアミン、エチルアミン、プ
ロピルアミン、ヘキシルアミン、ジメチルアミン、ジエ
チルアミン、ジイソプロピルアミン、ジヘキシルアミン
のような１〜６個の炭素原子を有するアルキル基から誘
導されるアルキルアミン、あるいはピロリジン、ピペリ
ジン、アゼピンのような３〜６個の炭素原子を有する直
鎖もしくは１〜３個のメチル基によって置換された対応
する鎖を有するアルキレンから誘導されるアルキレンア
ミンなどである。これらのアミンのアルキル基またはア
ルキレン基は、別のへテロ原子によって、特に窒素原子
によって、炭素原子鎖において中断されているか、また
は置換されていてもよい。 この場合、本発明のアミドは、例えば、エチレンジアミ
ン、トリメチレンジアミンまたはピペラジンのようなジ
アミンから誘導される。アルキル基またはアルキレン基
が酸素原子もしくは硫黄原子によって中断されているか
または置換されているときには、このアミドは、アミノ
エタノールもしくはアミノブロバノールのようなアミノ
アルコールの誘導体であるか、またはモルホリンもしく
はチオモルホリンの誘導体でアル。 本発明の特に重要な誘導体は、上記グループＡおよびＢ
のガングリオシド類から誘導される上記Ｎ−アシルリゾ
ガングリオシドのエステル類およびアミド類ならびにそ
れらの混合物である。 また、本脅明は、本明細書に記載のエステルおよびアミ
ドの糖部分、シアリン酸およびセラミドのヒドロキシル
における過アシル化誘導体をも含んでいる。このような
誘導体において、アシル基は、脂肪族、芳香族、アリー
ル脂肪族、脂環式または複素環式系列の酸から誘導する
ことができる。 これらは、好ましくは、最大１０個の炭素原子、特に６
個の炭素原子を有する脂肪族系列の酸、例えばギ酸、酢
酸、プロピオン酸、酪酸、吉草酸、カプロン酸あるいは
カプリン酸から誘導される。 また、これらは、例えば同数の炭素原子を有しているが
置換されている酸、特に乳酸のようなヒドロキシ酸、グ
リシンのようなアミノ酸、またはコハク酸、マロン酸も
しくはマレイン酸のような二塩基酸から誘導されてもよ
い。 芳香族酸としては、唯一のベンゼン核を有スるもの（特
に、安息香酸）、およびｐ−アミノ安息香酸、サリチル
酸もしくはフタル酸のようなメチル、ヒドロキシ、アミ
ノまたはカルボキシ基を有するその誘導体が挙げられる
。 さらに、本発明は、遊離カルボキシ官能基を有するＮ−
アシルリゾガングリオシド類およびそれらの上記混合物
の過アシル化誘導体をも包含している。これらの誘導体
としては、本明細書に挙げた酸から誘導されるアシル化
誘導体が特に重要である。 新規な誘導体のうち特に重要なものは、エステル化した
か、アミドに転換したか、またはヒドロキシ基を過アシ
ル化したガングリオシド類からなり、そのエステル基は
、非置換またはヒドロキシ基、最大４個の炭素原子を有
するアルコキシ基、アミノ基、アルキル部分に最大４個
の炭素原子を有するアルキルアミノ基もしくはジアルキ
ルアミノ基、カルボキシ基、またはアルキル部分に最大
４個の炭素原子を有するカルバルコキシ基で置換されて
いる、最大６個の飽ｆ口の炭素原子を有する脂肪族アル
コール：多くて１つの二重結合を有する、対応する不飽
和アルコール；非置換または１〜３個のメチル基によっ
て置換されている唯一のベンゼン環を有するアリール脂
肪族アルコール；非置換または１〜３個のメチル基によ
って置換されているシクロヘキサン環を有し、脂肪族部
分に最大４個の炭素原子を有する脂環式または脂肪族脂
環式アルコール；またはテトラヒド口フラノールもしく
はテトラヒドロピラノールから誘導される。 これらのアミド基は、アンモニア、またはアルキル部分
に最大６個の炭素原子を有し、アルキレン部分に４〜８
個の炭素原子を有するアルキルアミン、ジアルキルアミ
ンもしくはアルキレンアミンから誘導され、そのアルキ
ルもしくはアルキレン基は、窒素原子、酸素原子および
硫黄原子からなる群から選択されるヘテロ原子によって
炭素原子鎖を中断されていてもよく（最大４個の炭素原
子を有するアルキルによって置換された窒素原子が存在
する場合にはアミノ基は一ＮＨであることが多い）、お
よび／またはアミノ基、アルキル部分に最大４個の炭素
原子を有するアルキルアミノ基もしくはジアルキルアミ
ノ基；ヒドロキシ基もしくはアルキル部分に最大４個の
炭素原子を有するアルコキシ基；最大３個のメチル基に
よって置換されていることもあり、脂肪族部分に最大４
個の炭素原子を有するベンゼン環を１つだけ有している
アリール脂肪族アミン；からなる群から選択される基で
置換されていてもよく、そのヒドロキシル基をエステル
化するアシル基は、最大６個の炭素原子を有する飽和ま
たは不飽和の脂肪族酸からＫ４され、ヒドロキシ基、ア
ミノ基およびカルボキシ基からなる群から選択される官
能基によって置換されていてもよく、それらの塩であっ
てもよい。 新規な半合成ガングリオシド類似体の官能基誘導体のな
かで特に挙げられるのは、以下のものである；即ち、メ
チル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、
イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ベンジル、アリル、エ
トキシカルボニルメチルおよびシクロヘキシルアルコー
ルから導かれる上記の新規化合物のシアリン酸エステル
；メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、ジメ
チルアミン、ジエチルアミン、ピロリジン、ピペリジン
、ビペラジン、モルホリン、チオモルホリンから導かれ
るシアリン酸アミド，ならびにこれらの過アシル化物、
過プロピオニレート、過ブチリレート、過マレイレート
、過スクシニレートおよび上記のシアリン酸エステルお
よびアミド類の過アシル化類似体である。 （以下、余白） 芳香族、脂環式または複素環式系列の酸から導かれるＮ
−アシル基は、ガングリオシド誘導体のノイラミンまた
はスフィンゴシン残基のカルバミド基−Ｎ　Ｈ　−　Ｃ
　Ｏ−に直接結合したか、または脂肪族、アルキレンも
しくはアルキリデン残基によって結合した環系を有する
ことができる。従って、上記の用語には本発明の範囲内
で、芳香族、脂環式もしくは複素環式の酸それ自体の誘
導体（即ち、カルバミド基に直接結合）、ならびにアリ
ール脂肪族、脂肪族脂環式および脂肪族復素環式の酸の
誘導体の両方が包含される。勿論、これらヒドロカルビ
ル残基の環を次いで脂肪族ヒドロ力ルビル基によって置
換することができる。また、上記の脂肪族鎖を異項原子
、例えばＮ，ＳおよびＯからなる群から選ばれる原子で
遮断することもできる。 環系は単環式または多環式であってよく、後者の場合に
は２環式が好ましい。酸はｌ塩基性または多塩基性であ
ってよく、後者の場合には２塩基性が好ましい。 本発明の化合物のＮ−アシル基は６〜２４個の炭素原子
を有しているのが好まし＜、１またはそれ以上の環系（
好ましくは１である）を含有することかでき、これは脂
肪族ヒドロカルビル基、好ましくは最大炭素原子数６の
アルキルで置換されていてもよい。また、Ｎ−アシル基
のヒドロカルビル残基は、その脂肪族部分および環部分
において、官能基または修飾された官能基、例えば、特
にハロゲン（塩素、臭素および弗素など）、ｉｎ離もし
くはエステル化ヒドロキシ基、遊離もしくはエステル化
アミノ基、またはアシレートで置換されていてもよく、
また、アルキルもしくはアルキレン基、遊離もしくは触
媒されたオキソ基、オキシムもしくは置換オキシム、ヒ
ドラゾンもしくは置換ヒドラゾン、遊離もしくはエーテ
ル化メルカプト基、遊離もしくは置換スルファミド基、
遊離もしくはエステル化スルホン基、スルホキシド基、
またはニトリルもしくはニトロ基で置換されていてもよ
い。アミノ基またはとドａキシ基のエステルは、脂肪族
、アリール脂肪族、脂環式または複素環式系列の酸から
導くことができる。このようなエステル基は、特に治療
学的に許容しうる酸から導かれる。好ましい脂肪族酸は
、最大炭素原子数８を有する低級酸、例えば酢酸、プロ
ピオン酸、醋酸もしくは吉草酸（イソ吉草酸など）、ま
たはそれらの置換誘導体、例えばヒドロキシ酸（グリコ
ール酸、α−もしくはβ−ヒドロキシ酪酸、乳酸など）
またはアミノ酸（例えば、グリシン、アラニン、バリン
もしくはフエニルグリシンなどの天然アミノ酸）または
２塩基酸（マロン酸、コハク酸、マレイン酸もしくはリ
ンゴ酸など）であり、これらは所望により置換されてい
てもよい。 芳香族系列の酸は、例えば安息香酸、または１〜３個の
低級アルキル基、ヒドロキシもしくは低級アルコキシ基
または塩素、臭素もしくは弗素などのハロゲンによって
置換されたその誘導体である。アリール脂肪族酸のなか
で第１に挙げられるのは、前記のように置換されている
こともあるフェニル酢酸もしくはフェニルプロピオン酸
などの１個のベンゼン環だけを有するものである。好ま
しい脂環式の酸は、炭素原子数５もしくは６の環を有す
るものであり、シクロヘキサンカルボン酸およびシクロ
へ牛サン２カルボン酸などである。複素環式系列の酸は
後記に挙げるものであるが、１個の複素環式基だけを有
する単純な酸が好ましく、ピリジンの誘導体、例えばニ
コチン酸およびイソニコチン酸またはピロリジンカルボ
ン酸などが好ましい。 ヒドロヰシまたはメルカプトエーテル化基のエーテル化
或分となり得る適切なアルコールは、シアリン酸力ルボ
牛シ基のエステルに関して既に挙げたものの全てであり
、官能基誘導体の形態にある本発明のアシル−リゾガン
グリオシドの一部である。好ましいのは、脂肪族部分に
最大４個の炭素原子を有する低級脂肪族またはアリール
脂肪族アルコールである。アミノ基の置換基としての、
または置換ケタール、アセタールもしくはケト基中に、
もしくはエステル化カルボキシ基中に？Ｍｆするアルキ
ルまたはアラル牛ル基は脂肪族部分に最大４個の炭素原
子を有し、上記のように置換されていることもあるベン
ゼン基を有しているのが好ましい。この同じ最大炭素原
子数が、上記定義において「低級」と表される脂肪族基
の全てに当てはまる。アミノ基を置換することができ、
従って飽和の複素環式基を形戊する低級アルキレン基は
、特に炭素原子数４または５を有する物によって構成さ
れる。 芳香族アシル基は、主として１個の芳香族環だけを有す
る酸から、例えば安息香酸、およびアル牛ル、ヒドロキ
シ、オキソ、アミノ、メルヵプト、カルボキシおよびス
ルホン基、遊離もしくは官能基修飾されたもの、または
ハロゲン（例えば、上記のような）からなる群から選ば
れる１またはそれ以上の基（特に、１〜３個の基）によ
って置換された安息香酸の誘導体から導かれる。これら
の例には、安息香酸、サリチル酸、ｐ−アミノ安息香酸
、トルエン酸の３種の異性体、フタル酸、イソフタル酸
、テレフタル酸、ｐ〜ヒドロキシ安息香酸、フロトカテ
牛一一酸、アニス酸、バニリン酸、ベラトルム酸、ピペ
ロニル酸、レゾルシル酸、オルセリン酸、焦性没食子酸
、ｐ−スルファミン安息香酸、２，６−ジメトキシ安息
香酸、３，４．５−トリメトキシ安息香酸、２−クロロ
安息香酸、３−クロロ安息香酸、４−クロロ安息香酸、
４−アセトアミド安息香酸、Ｎ−アセチルアントラニル
酸、３アミノ安息香酸、４−アミノ安息香酸、２−アミ
ノ−４−クロロ安息香酸、４−アミノ−２−クロロ安息
香酸、３−アミノ−４−メトキシ安息香酸、４−ブトキ
シ安息香酸、４−ブチル安息香酸、２−クロロ−５−メ
チルチオ安息香酸、４−クロロフェノキシ酢酸、４−ク
ロロ−３−スルファモイル安息香酸、４−シアノ安息香
酸、２，３−ジクロロ安息香酸、２，４−ジクロロ安息
香酸、２，５−ジクロロ安息香酸、２，６−ジクロロ安
息香酸、３．４−ジクロロ安息香酸、３，５−ジクロロ
安息香酸、４−ジエチルアミノ安息香酸、３，４ージフ
ルオロ安息香酸、４−エトキシ安息香酸、２−フルオロ
安息香酸、４−フルオロ安息香酸、４−フルオロフェノ
キシ酢酸、４−ヘプチル安息香酸、２−（４−ヒドロキ
シフェノキシ）ブロピオン酸、４−メチルチオ安息香酸
、フェノキシ酢酸、２−スルホ安息香酸、およびα一ト
リフルオローｏ−｝ルエン酸が含まれる。 しかし、これらのアシル基を、縮合もしくは非縮合の数
個のベンゼン環を有する酸、またはベンゼン環と他の環
式ヒドロカルビル残基（例えば、脂環式もしくは複素環
式残基）を有する酸、例えばナフトエ酸、ｐ−アミノナ
フトエ酸、ｐ−ヒドロキシナフトエ酸、ナフタール酸、
ジフェニル−０．０＝ジカルボン酸、３−メチルインデ
ン−２−カルボン酸および２−エトキシー１〜ナフトエ
酸などから導くこともできる。 アリール脂肪族酸のなかでは、上記のように置換されて
いることもある１個のベンゼン環だけを有し、脂肪族鎖
が好ましくは１〜６個の炭素原子を有するものが挙げら
れる。このような酸は直鎖もしくは分岐鎖、飽和もしく
は不飽和であることができ、また、上記の官能基もしく
はそれらの誘導体のいずれかによって置換されているこ
ともでき、そして／またはＮ，ＯおよびＳからなる群か
ら選ばれる異項原子によって、または他の芳香族、複素
環式もしくは脂環式の核によって遮断されることもでき
る。この型の具体的な酸は、例えばフェニル酢酸、ヒド
ロトロパ酸、桂皮酸、フェニルフロピオン酸、ピペリン
酸、マンデル酸、３−（４フルオロベンゾイル）プロビ
オン酸、α−フルオロ桂皮酸、４−フルオロ桂皮酸、３
−フルオロー４−ヒドロ牛シフェニル酢酸、４−フルオ
ロフェノキシ酢酸、α−フルオロフエニル酢酸、４−ヒ
ドロキシマンデル酸、（＋）−６−メトキシ−α−メチ
ル−２−ナフタリン酢酸、１〜ナフトキシ酢酸、フェノ
キシ酢酸、４−フェノキシ安息香酸、３−トリフルオロ
メチル桂皮酸、４−トリフルオロメチルマンデル酸、α
，α，α一トリフルオローｐ−トリル酢酸、３，４．５
−　トリメトキシ桂皮酸、フェニルグリシン、Ｄ−４−
ヒドロキシフェニルグリシン、α−スルホベンゼン酢酸
、４−ヒドロキシフェニルブロバンニ酸、α−アミノ−
３，４−ジヒドロキシベンゼン酢酸、４−アミノ桂皮酸
、Ｎ−ペンゾイルーＬ一トレオニン、ペンジルチオクＩ
＋コール＃Ｊ−７’ロモマンぞル酪　々ロロ７セチルチ
ロシン、２−クロロー６−フルオロフェニル酢酸、４−
クロロフェ／キシ酢酸、トランス桂皮９、３−（４−フ
ルオロベンゾイル〉プロピオン酸、４−フルオロフェニ
ル酢酸、ＤＬ−４−ヒドロキシマンデル酸、２−（４−
ヒドロキシフェノキシ）プロピオン酸、（Ｓ）−（＋）
一α−メトキシフェニル酢酸、（Ｒ）−（＋）一α−メ
トキシーα（トリフルオロメチル）一フエニル酢酸、お
よび（Ｓ）−（−）一α−メトキシーα−（トリフルオ
ロメチル）一フェニル酢酸である。 脂環式アシル基は、主として１〜３個の脂環式の環を含
有する酸から導かれ、これらは５〜７個の環炭素原子を
有するものから選ぶのが好ましく、所望により芳香族ヒ
ドロカルビル残基、例えばベンゼンもしくはナフタレン
、または脂肪族残基、例えば好ましくは１〜６個の炭素
原子を有するアルキルもしくはアルケニルによって、ま
たは遊離もしくは上記のように官能基修飾されたヒドロ
ヰシ、オキソ、アミノもしくはカルボキシ基によって置
漁六れてい１ｔ，士い−ＩＩ鴨ｍ才の酪苓のｔ、のめ）
ら導かれるこれら基の場合には、カルボキシが直接ｌま
たはそれ以上の環水素原子を置換するか、またはそれは
上記の脂肪族ヒドロカルビル基のいずれかにおいて見い
出されてよい（従って、脂環式一脂肪族酸を与える）。 この場合、このような脂環式脂肪族酸の脂肪族鎖は、ア
リール脂肪族酸の場合に上記したような官能基によって
置換することかできるか、または上記のような異項原子
で遮断することができる。この系列の具体的な酸は、列
えばシクロブロバンカルボン酸、シクロブタンカルボン
酸、シクロヘキサンカルボン酸、１〜アミノー１〜シク
ロヘキサンカルボン酸、シクロペンタンカルボン酸、２
，２−ジクロロ−１〜メチルシクロプロパンカルボン酸
、１〜メチル−１〜シクロヘキサンカルボン酸、３−ノ
ルーアダマンタンカルボン酸、１〜フェニルー１〜シク
ロプロパンカルボン酸、（±）−１〜ペンゾシクロブタ
ンカルボン酸、（Ｉｓ）−（−）一カンファン酸、（＋
）一カンファーカルボンＬ　（−）一イソボルネオール
酢酸、（−）一メントキシ酢酸、５−メトキシー１〜イ
ンダン−３−酢酸、３−メチルー１〜アダマンテン酢酸
、３−メチルインデンー２−カルボン酸、２−ノルボル
ナン酢酸、１．２，３．４−テトラヒド口−２−ナフト
エ酸、１〜アダマンテン酢酸、シクロヘブタンカルボン
酸、およびシクロヘキサン酪酸である。 本発明の目的に特に重要な群は、コールおよびフラン酸
などのステロイド酸からなり、例えばコラン酸、コール
酸、リトコール酸、デオキシコール酸、およびそれぞれ
のエチオ酸、アンドロスタンもしくはブレグナンから、
またはそれらの４，５一位の不飽和誘導体から導かれる
エチオ酸である。 この系列の酸から導かれるアシルの複素環残基は３環式
〜８環式、好ましくは５〜７環式であってよく、０、Ｎ
およびＳからなる群から選ばれる１〜４個の異項原子を
含有していてよく、飽和もしくは不飽和であってよく、
特に２重結合の芳香族系を有していてよい。さらに、こ
れらは芳香族および脂環式アシル基に関して既に挙げた
基の１またはそれ以上によって置換されていてもよい。 特に、これらは脂肪族ヒドロカルピル基、特に最大炭素
原子数６を有するアルキル基によって置換されることが
でき、また、これらは上記の異項原子のいずれかによっ
て炭素原子鎖が遮断されていてもよい。この群の複素環
式基も脂肪族、脂環式もしくはアリール脂肪族酸によっ
て置換されることができ、この場会にはまた、脂肪族鎖
は上記の基のいずれか、例えばアミノ、ヒドロキシ、遊
離もしくは官能基修飾されたスルホンもしくはスルファ
ミド基によって置換することができるか、または上記の
ように他の異項原子によって遮断することができる。 特に挙げられるのは、ピロール、ピラゾール、イミダゾ
ール、チオフェン、フラン、ピラン、ピリジン、ピリミ
ジン、ピラジン、チオピラン、オキサゾール、イソオキ
サゾール、チアゾール、イソチアゾール、トリアゾール
、テトラゾール、トリアジンなどの複素環式の単環の酸
から導かれるアシル、およびこれらの複素環とベンゼン
もしくはナフタール環またはこの型のいくつかの芳香族
環の縮合によって得られる環、例えばインドール、イン
ドリジン、クマリン、チオナフテン、カルバゾール、イ
ンダゾール、ベンズイミダゾール、ベンゾチアゾール、
ベンゾイソチアゾール、キノリン、イソキノリン、アク
リジン、フェナントリジン、クロメン、シン７リン、フ
タラジン、キナゾリン、フェナジン、フェノキサジン、
フエノチアジン、およびベンゾジアゼピンから導かれる
アシル、ならびに上記の複素環式化合物の１またはそれ
以上と他の複素環および／または芳香族環もしくはベン
ゼン環の縮合によって得られる環から導かれるアシルで
ある。 Ｒ後に、アルカロイドから導かれる上記型の酸が考慮さ
れるべきである。このような酸は生物学的または治療薬
学的に重要な既知の酸であるのが好ましい。 本発明ｆこ係るスフィンゴシンおよび／またはノイラミ
ン基のアシルは、ピリジンもしくはピロールのように芳
香族型の２重結合が存在している上記の複素環型の酸化
合物から、またはピベリジンもしくはビペラジンのよう
に部分的もしくは完全に水素化されている対応する誘導
体から導くことができる。このような酸の具体的な例を
以下に挙げる：２−フランカルボン酸、３−フランカル
ボン酸、２−チオフェン酢酸、２−アミノ−４−チアゾ
ール酢酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、ピコリン酸、
７−テオフィリン酢酸、２−アミノニコチン酸、６−ア
ミノニコチン酸、５−アミノオロチンＬ　（Ｓ）−（一
）−２一アゼチジンカルボン酸、５−ブロモニコチン酸
、５−クロロインドール−２−カルボン酸、６−クロロ
ニコチン酸、シンノリンー４−カルボン酸、Ｌ−ヒスチ
ジン、Ｎ一アセチルーＬ−ヒスチジン、Ｎ−アセチル−
Ｌ一トリプトファン、３−アミノ−４−ピラゾールカル
ボン酸、３−アミノ−１．２．４−トリアゾール−５−
カルボン酸、５−ベンズイミダゾールカルボン酸、２−
ベンゾフランカルボン酸、（＋）ビオチン、２−クロロ
ニコチンＬ２．４−ジヒドロキシピリミジン−５−カル
ボン酸、５−フルオロインドール−２−カルボン酸、２
−フランブロピオン酸、５−ヒダントイン酢酸、５−ヒ
ドロキシインドール−３−酢酸、５−ヒドロキシ−２＝
インドールカルボン酸、６−ヒドロキシニコチン酸、４
−イミダゾール酢酸、５−メトキシインドール−３−酢
酸、５−メトキシインドール−２カルボン酸、５−メト
キシー２−メチル−３一インドール酢酸、４−メトキシ
−２−キノリンカルボン酸、キヌレン酸、チオキヌレン
酸、７−クロロキヌレン酸、クロロチオキヌレン酸、フ
ルオロチオキヌレン酸、トリフルオロメチルチオキヌレ
ン酸、ｌ−メチルインドール−２−カルボン酸、６−メ
チルニコチン酸、Ｎ−メチルーＬ−プロリン酸、１〜メ
チル−２−ビロールカルボン酸、３一メチル−２−チオ
フェンカルボン酸、５−メチル−２−チオフェンカルボ
ン酸、ニフルミン酸、５−ニトロ−２−フランカルボン
酸、（−１〜２オキソー４−チアゾリジンカルボン酸、
１〜ピペリジンプロビオン酸、２−ビラジンカルボン酸
、４−ピラゾールカルボン酸、４−ビリダジンカルボン
酸、２−ピリジル酢酸、３−（３−ビリジル）アクリル
酸、４−ピリジルチオ酢酸、（２−ビリミジルチオ）酢
酸、キナルジン酸、３−キノリン力ルボン酸、４−キノ
リンカルボン酸、４−（２一チェニル）ｌｊ３酸、３−
チオフェン酢酸、２−チオフェン酢酸、２−（メチルチ
オ）一ニコチン酸、４−ピリジルチオ酢酸、テトラゾー
ルーｌ一酢酸、α−オ牛ソー２−フラン酢酸、（メトキ
シミノ）−２−フラン酢酸、２　−　ａ−（メトキシミ
ノ）−４＝チアゾール酢酸、α−［［（４−エチル−２
．３−ジオキソ−１〜ピペラジニル）カルボニルコアミ
ノコーベンゼン酢酸、１．３−ジチアン−２−カルボン
酸、３−（２−クロロフェニル）−５−メチルー４−イ
ソオキサゾールカルボン酸、３−（２−クロロー６−フ
ルオロフェニル）−５−メチル−４−インオヰサゾール
カルボン酸、および３−（２．６−ジクロロフェニル）
−４−イソオキサゾールカルボン酸。 本発明のＮ−およびＮ゛−アシル−Ｎ，　Ｎ’−ジ−リ
ゾガングリオシドにおけるアシル基は、上記の芳香族、
脂環式、アリール脂環式または複素環式系列の基のいず
れかである。即ち、スフィンゴシンおよびノイラミンの
両窒素上のアシル基の少なくとも１つはこの性質のもの
でなければならない。Ｎ，Ｎ’−ジアシル−Ｎ，Ｎ’−
ジ−リゾガングリオシドにおける両アシル基は、上記系
列の酸から導くことができ、そのような化合物は製造す
るのが比較的容易であるので本発明に関しては特に重要
である。 しかし、Ｎ，Ｎ’−ジアシル誘導体におけるアシル基の
一方は、好ましくは１〜２４個の炭素原子を有する置換
もしくは非置換の、飽和もしくは不飽和の脂肪族酸から
導くこともできる。このような酸のなかで挙げることが
できるのは、直鎖もしくは分岐鎖の１〜１１個の炭素原
子を有する低級酸、例えばギ酸、酢酸、ブロピオン酸、
酪酸、吉草酸（特に、ｎ一吉草酸およびイソ吉草酸など
）、ピバリン酸、カプロン酸、インカプロン酸、エナン
ト酸、カブリル酸、ベラルゴン酸、カプリン酸、ウンデ
シル酸、ジーｔｅｒｔ−ブチル酢酸、および２−プロピ
ル吉草酸などである。不飽和の酸のなかで挙げることが
できるのは、アンゲル酸およびチグリン酸である。比較
的長鎖の適当な酸には、直鎖の酸、特に１２〜１６個の
炭素原子を有する酸、例えばラウリン酸、ミリスチン酸
およびパルミチン酸が含まれる。もっと高い炭素数を有
する酸には、例えばオレイン酸、エライジン酸、ステア
リン酸、エイコサンカルボン酸およびベヘン酸が含まれ
る。分岐鎖を有するアシル基における側鎖は最大炭素原
子数４を有する低級アルキル、特にメチル基であるのが
好ましい。 特に重要なのは、ノイラミン窒素上の脂肪族アシルが天
然ガングリオシドに存在しているような混合アシル（即
ち、大部分がアセチルであり、少ない部分がグリコリル
である）であり、ノイラミン残基のヒドロキシも所望に
よりアシル化されているＮ，Ｎ’−ジアシル−Ｎ，Ｎ’
−ジ−リゾガングリオシドである。このような誘導体は
、ガングリオシドのスフィンゴシン窒素上を選択的に加
水分解し、こうして得たＮ゛−リゾガングリオシドのＮ
一位を芳香族、アリール脂肪族、脂環式もしくは複素環
式系列の上記酸のいずれかでアシル化することによって
得られる。 同様に、ガングリオシドの７イラミン窒素上を選択的に
加水分解することができ、得られたＮ゜−リゾガングリ
オシドのこの位置のアミノ基を上記の非脂肪族酸のいず
れかでアシル化することができる。天然のガングリオシ
ドに存在しているような高級脂肪酸から導かれる混合ア
シルがスフィンゴシン窒素上に残る。これは本発明の好
ましい目的物である。 また、所望によりノイラミン窒素またはスフィンゴシン
窒素上に存在する脂肪族アシル基を、遊離の官能基また
は官能基修飾された基、好ましくは極性官能基で置換す
ることもできる。１〜３個の官能基が存在するのが好ま
しく、これらはヒドロキシ、アミノ、ケトン、メルカプ
ト、カルボキシ、スルホニック、スルファミド、スルホ
キシド、スルホン、ニトリルおよびニトロ基、ならびに
これらの基の官能基誘導体、例えばヒドロキシ、メルカ
プト、カルボキシ、スルホニック、ケタール、アセター
ル、ケトオキシム、アルドキシおよびヒドラゾン基のエ
ステルからなる群から選ばれる。 この型の基は、所望により低級脂肪族またはアリール脂
肪族ヒドロカルビル基（脂肪族部分に１〜６個の炭素原
子を有し、好ましくは１個のベンゼン環のみを有する）
、例えばアルキルアミン、アルキレンアミン、アルキル
メルカプト、アルキルスルファミドおよびアルキルヒド
ラゾン基で置換されていてもよい。ヒドロキシ基のエス
テルのなかで特に挙げることができるのは、無機の水素
酸のもの、即ちハロゲン、特に塩素、弗素および臭素の
ものである。 本発明の新規アシル−ジ−リゾガングリオシドのなかで
特に重要なのは、天然のガングリオシド、例えばガング
リオシドＧ　Ｍ　１、ＧＤ１、、ＧＤ．ｂ，ＧＴ，ｂ，
ＧＭ，およびＧＭ．から導かれるＮ−アシル−Ｎ−リゾ
ガングリオシドである。このような誘導体においては、
ノイラミンのアシル基はこのようなガングリオシドに存
在しているアシル基、即ち混合アセチルーグリコール基
（アセチル基が多い）であり、シアリン酸ヒドロキシ基
が対応する酸でエステル化されていることもある。これ
らは、スフィンゴシン窒素上のみの脱アシル化を行う酵
素加水分解、およびその後の芳香族、アリール脂肪族、
脂環式または複素環式の酸によるアシル化によって、ガ
ングリオシドから得られる。このような化合物の例を以
下に挙げる：即ち、Ｎ−２．６−ジメトキシベンゾイル
ーＮ−リゾＧＭ１、Ｎ−５−メトキシインダノン−３−
アセチル−Ｎ−リゾＧＭ１、 Ｎ−フエニルアセチルーＮ−リゾＧＭ１、Ｎ−シクロブ
タンカルボキシルーＮ−リゾＧＭいＮ−２一ノルボルナ
ンアセチルーＮ−リゾＧＭ１、Ｎ−フロイル−Ｎ−リゾ
ＧＭい Ｎ−イミダゾールアセチル−Ｎ−リゾＧＭいＮ−６−メ
チルニコチニル−Ｎ−リゾＧＭ１、Ｎ−メチルブロリル
ーＮ−リゾＧＭ１、Ｎ−１〜メチル−２−ピロール力ル
ポキシルーＮリゾＧＭ１、 Ｎ−２−ピリジルアセチルーＮ−リゾＧＭ１、Ｎ−４．
４−ピリジルチオアセチルーＮ−リゾＧＭいＮ−３一牛
ノリンカルボキシルーＮ−リゾＧＭいＮ−テトラゾリル
−１〜アセチルーＮ−リゾＧＭ１、Ｎ−７−テオフィリ
ンアセチル−Ｎ−リゾＧＭ１Ｎ−２−チオフェンアセチ
ル−Ｎ−リゾＧＭいＮ−３−アミノ−１．２．４１〜リ
アゾールー５一アセチルーＮ−リゾＧＭ１、 Ｎ−アセチル−ＤＬ−１〜リプトフェンアセチル（α，
α，α一トリフルオロトルイジン）一二コチニルーＮ−
リゾＧＭ１、 Ｎ−５−ヒダントインアセチル−Ｎ−リゾＧＭｔ、Ｎ−
５−ヒドロキシインドール−３−アセチル−Ｎ−リゾＧ
Ｍ１、 Ｎ−２−クロロニコチニル−Ｎ−リゾＧＭ１、Ｎ−５−
メチル−２−チオフェンアセチル−Ｎ−リゾＧＭ１、 Ｎ−５−ベンズイミダゾールアセチル−Ｎ−リゾＧＭ．
Ｎ−５−ヒドロキシ−２−インドールアセチル−Ｎ一リ
ゾＧＭ１、 Ｎ−３．　４．　５−　｝リメトキシベンゾイル−Ｎ−
リゾＧＭ１、Ｎ−シクロヘプタンアセチル−Ｎ−リゾＧ
Ｍ１、Ｎ−シクロペンタンアセチル−Ｎ−リゾＧＭ１、
Ｎ−５−メチル−２−チオフェンアセチル−Ｎ−リゾＧ
Ｍ．ならびに 先に挙げた他の基本ガングリオシドの対応する誘導体、
およびこれら全化合物の内部エステルである。 Ｎ，Ｎ’−ジアシル−Ｎ，Ｎ’−ジ−リゾガングリオシ
ドの例は、先に挙げたＧＭ．ガングリオシドもしくはそ
の他のガングリオシドから導かれ、ノイラミン窒素上の
アミノ基も同じ酸でアシル化されている上記のＮ−アシ
ル−Ｎ−リゾガングリオシドに対応する誘導体であり、
例えば、以下のものである： Ｎ，　Ｎ’−ジーシク口へプチルアセチルーＮ，Ｎ’−
ジーリゾＧＭ１、 Ｎ，　Ｎ’−ジーシクロペンチルーＮ，　Ｎ’−ジーリ
ゾＧＭ１、Ｎ，　Ｎ’−ジーフェニルアセチルーＮ，　
Ｎ’−ジーリゾＧＭいＮ，　Ｎ’−ジーピ．リジルアセ
チルーＮ，　Ｎ’−ジーリゾＧＭ１、または Ｎ，　Ｎ’−ジ（５−メチル−２・−チオフェンアセチ
ル）一Ｎ，　Ｎ’−ジーリゾＧＭ．　０ ガングリオシドＧＭ，および本明細書に挙げた他の基本
ガングリオシドから導かれるＮ゜−モノアシルーＮ，　
Ｎ’−ジ−リゾガングリオシドの例は、スフィンゴシン
窒素上の代わりにノイラミン窒素上にＧＭ，Ｎ−モノー
リゾガングリオシドの具体的な例に挙げたアシル基を含
有している。本発明の化合物の別の重要な群は、例えば
、ノイラミン窒素上の「天然」の混合アシルが３〜６個
の炭素原子を有する脂肪族酸（例えば、吉草酸もしくは
ビバリン酸）、またはハロゲンで置換されたこの型の酸
（例えば、モノクロロ酢酸もしくはジクロロ酢酸）、ま
たは１２〜１８個の炭素原子を有する脂肪族酸く例えば
、パルミチン酸、オレイン酸もしくはステアリン酸）で
置換されている上記のＮ−アシル−Ｎ−リゾＧＭ．化合
物に対応するガングリオシド誘導体である。 官能基修飾されたシアリン酸カルボキシ官能基を有する
化合物のなかで挙げることができるのは、１〜６個の炭
素原子を有する低級脂肪族アルコールから導かれるエス
テル（メチル、エチルもしくはプロピルエチルなど）、
低級脂肪族アミン（メチルアミン、エチルアミンもしく
はプロピルアミンなど）もしくは環式アミン（ピペリジ
ン、ピペラジンもしくはピロリジンなど）から導かれる
アミド、上に具体的に挙げた化合物すべての内部エステ
ルおよび過アシル化物（パーアセチレート、パープロピ
オニレートおよびパーブチリレート：即ち、１〜６個の
炭素原子を有する脂肪族酸から導かれるアシレート）で
ある。 本発明の半合成ガングリオシド類似体は、既知の方法に
より、−ジ−リゾガングリオシドまたはそのＮ−アシル
もしくはＮ′−アシル誘導体をアシル化することによっ
て、またはＮ，Ｎ’−ジアシル−Ｎ，Ｎ’−ジ−リゾガ
ングリオシドのスフィンゴシンおよびノイラミン窒素上
を選択的に脱アシル化することによって製造することが
できる。 アシルアミノ基が同じ酸から導かれるジーアシル誘導体
を製造するときには、簡単にするため、−ジ−リゾガン
グリオシドを既知の方法により１工程でアシル化するの
が好ましい。−ジ−リゾガングリオシドは、ガングリオ
シドまたはＮ−リゾガングリオシドから、例えば水酸化
テトラアルキルアンモニウム、水酸化カリウムその他を
用いるアルカリ加水分解によって得ることができる。 アシルアミノ基が別の酸から導かれる本発明の化合物を
製造するときには、−ジ−リゾガングリオシドのＮまた
はＮ゜−モノアシル誘導体を出発化合物として用いるの
が好ましい。スフィンゴシンのアミノ基の方が７イラミ
ンのアミノ基よりも反応性が高いので、−ジ−リゾガン
グリオシドから選択的なアシル化によってＮ−モノアシ
ル−ジ−リゾガングリオシドを得ることができる。既知
の方法に従って−ジ−リゾガングリオシドを穏やかにア
シル化することによって、例えばペプチドの化学で用い
られるアシル化法を用いることによって、上記のスフィ
ンゴシン窒素上のモノアシル誘導体を得ることができる
。次いで、これを常法によりノイラミン窒素についてア
シル化する。この場合、本発明の産物を得るためのアシ
ル化法は２工程のアシル化反応からなる。 ノイラミン窒素上にモノアシル基を有する化合物が用い
られるときには、これらは種々の方法によって製造する
ことができる。例えば、−ジ−リゾガングリオシドから
始めてスフィンゴシンアミノ基を中間で一時的に保護す
ることができ（例えば、ホスファチジルコリンとの疎水
性の相互作用によって、または適当な保護基によるアシ
ル化によって行うことができる）、続いてノイラミン窒
素をその位置に導入しようとする酸の誘導体でアシル化
し、次いでスフィンゴシン窒素を脱保護することができ
る。また、同じ酸を用いて−ジ−リゾガングリオシドの
２つのアミノ基をアシル化することができ、次いで、こ
のジアシル化合物を、スフィンゴシン窒素上のアシルア
ミノ基だけを選択的に切断することができる酵素、例え
ばグリコスフィンゴリピドーセラミドーデアシラーゼ酵
素などの、ガングリオシドからリゾガングリオシドを得
るときに用いる酵素の作用にさらすことができる（工程
図Ｉを参照）。 工 程 図 ■ しかし、Ｎ−モノアシルーＮ，Ｎ’−ジ−リゾガングリ
オシドは、Ｎ，Ｎ’−ジアシル−Ｎ，Ｎ’−ジ−リゾガ
ングリオシドのノイラミン窒素上を選択的な化学的加水
分解（例えば、０．１Ｍのアルコール性水酸化カリウム
による）により脱アシル化することによって得ることも
できる。 このようにして得られたアシル−ジ−リゾガングリオシ
ドにおいて、所望により、シアリン酸のカルボキシ基ま
たはこの酸のヒドロキシ基を官能基変換することができ
る。例えば、これらの基をエステルもしくはアミドに変
換することができ、また、これらの基中のヒドロキシを
酸でエステル化することができる（過アシル化物）。 本発明のＮ−アシル−Ｎ，　Ｎ’−ジ−リゾガングリオ
シド　Ｎ　ｌ−アシル−Ｎ，Ｎ’−ジ−リゾガングリオ
シドおよびＮ，　Ｎ’−ジアシル−Ｎ，　Ｎ’−ジ−リ
ゾガングリオシドの製造方法は、上記アシル基に対応す
る酸でＮ，　Ｎ’−ジ−リゾガングリオシド、Ｎ−アシ
ル−Ｎ，　Ｎ’−ジ−リゾガングリオシドもしくはＮ’
−アシル−Ｎ，　Ｎ’−ジ−リゾガングリオシドをアシ
ル化するか、または適当なＮ，Ｎ″−ジアシル−Ｎ，　
Ｎ’−ジ−リゾガングリオシドのスフィンゴシンもしく
はノイラミン窒素上を選択的に脱アシル化することから
なる（所望により、これら化合物の混合物を用いてもよ
い）。所望なら、得られた化合物をエステル、アミドも
しくは内部エステルまたはヒドロキシ過アシル化物に変
換することもできる。さらに、このような化合物を適当
な塩に変換することもできる。 上記方法のＮ−アシル化は常法によって、例えば出発物
質をアシル化試薬と、特に酸の官能基誘導体（その残基
が導入される）と反応させることによって行うことがで
きる。即ち、酸の官能基誘導体としてハロゲン化物また
は無水物を用いることができ、ピリジンまたはコリジン
などの３級塩基の存在下でアシル化を行うのが好ましい
。 反応は、無水条件下、室温もしくはそれ以上で、または
ショッテンーバウマン法に従い水性条件下、無機塩基の
存在下で好都合に行うことができる。 ある場合には、反応性官能基誘導体として酸のエステル
を用いることもできる。アシル化において、ベブチドの
化学で用いられているような活性化カルボキシ誘導体を
用いる方法、例えば混合無水物またはインオキサゾリウ
ムの塩もしくはカルボジイミドの誘導体を用いて得られ
る誘導体を用いる方法も使用可能である。 多数の製造方法の中で最も適しているものを以下に挙げ
る： （ｌ）酸のアジドとリゾガングリオシド誘導体の反応； （２）酸とＮ，　Ｎ’一カルボニルジイミダゾールから
得られる酸のアシルイミダゾールとリゾガングリオシド
誘導体の反応； （３）酸およびトリフルオ口酢酸の混合無水物とリゾガ
ングリオシド誘導体の反応； （４）酸の塩化物とリゾガングリオシド誘導体の反応； （５）カルボジイミド（例えば、ジシクロへキシル力ル
ポジイミド）の存在下、および所望により１〜ヒドロキ
シベンゾトリアゾールなどの物質の存在下での、酸とリ
ゾガングリオシド誘導体の反応； （６）加熱による酸とリゾガングリオシド誘導体の反応
； （７）高温での、酸のメチルエステルとリゾガングリオ
シド誘導体の反応； （８）パラニト口フェノールとのエステルナトの酸のフ
ェノールエステルとリゾガングリオシド誘導体の反応；
および （９）酸の塩とヨウ化ｌ−メチル−２−クロロピリジニ
ウムの間の交換によって導かれるエステルとリゾガング
リオシド誘導体の反応。 どのようにすればスフィンゴシンおよびノイラミンの両
窒素上での選択的かつ部分的なアシル化を行うことがで
きるかは既に説明した。工程図Ｉはこれらの方法を図示
するものである。 既に報告されているように、Ｎ，Ｎ’−ジアシル−Ｎ，
Ｎ’−ジ−リゾガングリオシドのスフィンゴシン窒素上
の酵素による脱アシル化は、ガングリオシドの部分的な
脱アシル化に用いられている条件下で行うことができる
［例えば、Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．　１０３，　　１　（
１９８８）の記載のように］。Ｎ，Ｎ’−ジアシルＮ，
Ｎ’−ジ−リゾガングリオシドからＮ，Ｎ’−ジ−リゾ
ガングリオシドへの２重の脱アシル化は、文献記載のデ
ーＮ−アセチル−リゾガングリオシドの製造方法と同じ
方法で行うことができる［例えば、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓ
ｔｒｙ　２４，　５２５　（１９８５）　；　Ｊ．Ｂｉ
ｏｌ．Ｃｈｅｍ．　２５５．　７６５７　（１９８０）
　；　Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅａ．ＩＩｏｐｐｅ　Ｓｅｙｌｅ
ｒ３６７，　２４１　（１９８６）　：　Ｃａｒｂｏｈ
ｙｄｒ．Ｒｅｓｅａｒｃｈ　１７９，　３９３　（１９
８８）　；　Ｂｉｏｃｈ．Ｂｉｏｐｈ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍ
ｎ．　１４？．　１２？　（１９８７）］。 また、上記の文献［Ｃａｒｂｏｈｙｄｒ．Ｒｅｓｅａｒ
ｃｈ　１７９］には、ガングリオシドＧＭａと９０％ｎ
−ブタノール中のＯ．ＬＭ　ＫＯＨの作用によって得ら
れる、ノイラミン窒素上を遺択的に脱アシル化するため
の方法が記載されている。この脱アシル化を本発明のＮ
，Ｎ’−ジアシル−Ｎ，Ｎ’−ジ−リゾガングリオシド
に応用してＮ−アシル−Ｎ，　Ｎ’−ジ−リゾガングリ
オシドを得ることができる。当業者には明らかである化
学的に等価な方法の全てが本発明の範囲内に含まれるの
は勿論のことである。 上記の方法に従って得られる新規アシルリゾガングリオ
シドのカルボキシまたはヒドロキシ誘導体の製造は、ガ
ングリオシドの基本構造を変える作用を有する方法を除
いて、既知の方法によって行うことができる。即ち、強
酸性の試薬を用いる方法、または強アルカリもしくは強
酸性条件下で行う方法、または糖部分のヒドロキシ基の
望ましくないアルキル化を導く方法は除かれる。 Ｎ−アシルガングリオシド類のカルボキシ基のエステル
化またはそれらのアミドへの転換は、例えば、ガングリ
オシド類についての米国特許第４，７１３．３７４号の
記載に従って行うことができる。また、本発明の誘導体
の内部エステルは、例えば、米国特許第４，　５９３，
　０９１号および欧州特許第００７２７２２号に記載さ
れているようなガングリオシドの内部エステルの製造方
法と同様にして行うことができる。 これらの内部エステルには、シアリン酸のカルボキシ基
と糖のヒドロキシ基のラクトン化によって形戊される化
合物が包含されるだけでなく、例えば、シアリン酸カル
ボキシル基とシアリン酸ヒドロキシ基との間で形成され
るラクトン環を含む化合物（後者が糖部分に結合してい
るので）、およびその他の可能性あるラクトン構造も包
含される。 内部エステルの形成についての上記特許の方法は、無水
条件下、非水性有機溶媒中、ラクトン化試薬でガングリ
オシドを処理することからなる。適切な有機溶媒として
は、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ス
ルホラン、テトラヒド口フラン、ジメトキシエタン、ピ
リジンまたはこれらの溶媒の混合物が挙げられる。適切
なラクトン化試薬としては、ジシクロへキシル力ルポジ
イミド、ペンジルインプロピルカルボジイミド、ペンジ
ルエチル力ルポジイミド、２−クロロー１〜メチルピリ
ジン塩、エトキシアセチレンおよびウッドワード試１１
ｉ（Ｎ−エチル−５−フェニルインキサゾール−３′−
スルホネート）のような有機溶媒に可溶性のカルボジイ
ミド預が挙げ＾れる．．田鮫的古い方法は、ガングリオ
シドと酢酸またはトリクロロ酢酸またはカルボジイミド
（水もしくは水性溶媒中で可溶性）の間の反応を用いて
いる。これらの方法の全ては、新規なＮ−アシルリゾガ
ングリオシド類の内部エステルの製造に用いることがで
きる。 カルボキシ基の「外部」エステル化、即ち、上記の系列
のアルコール類によるエステル化については、例えば、
ダウエックス（Ｄｏｖｅｘ）　５　０型の樹脂などのイ
オン交換体の存在下、Ｎ−アシルリゾガングリオシド類
と所望のアルコールとを反応させることができるが、そ
の収率は内部エステルの同時形成および長い反応時間に
よって制限される。 別のエステル化方法は、ダウエックス−５０Ｗｘ８（Ｈ
型；１００〜２００メッシ５）型の樹脂にアルコールを
通し、同じアルコールに溶解した溶離液を、対応するジ
アゾアルカンで処理することからなる。 別の適当なエステル製造法は、リゾガングリオシド誂導
休の金属塩をエーテル什耀韮で肌理することからなる。 アルカリ金属塩およびアルカリ土類金属塩が用いられる
が、他のあらゆる金属塩も用いられる。エーテル化試薬
としては、文献に挙げられたもの、特に種々の無機酸ま
たは有機スルホン酸（水素酸など）のエステル、すなわ
ち、ヨウ化メチルまたはヨウ化エチルなどのハロゲン化
ヒドロカルビル、または中性のスルフエートもしくはヒ
ドロカルビル酸、スルファイト、カーボネート、シリケ
ート、ホスファイトまたはヒドロ力ルビルスルホネート
（ペンゾスルホネートもしくはｐ−トルオスルホネート
などを用いることができる。反応は、適切な溶媒、例え
ば、アルコール、好ましくは導入されるアルキル基に対
応するアルコール中で行うことができるが、ジオキサン
またはジメチルスルホキシドのようなエーテル、ケトン
のような非極性溶媒中でも行うことができる。 特に有利なエステル化方法は、所望のアルコールとその
対応するアルコラートの混合物でリゾガングリオシド誘
導体の内部エステルを処理することからなる。反応は、
アルコールの沸点に対応する温度で行われ得るが、より
低い温度で行うこともでき、その場合は、反応時間がよ
り長くなる。 本発明のリゾガングリオシド誘導体のアミドは、既知の
方法によって製造することができ、特に、以下の方法：
即ち、 ａ）アンモニアまたはアミンとＮ−アシルリゾガングリ
オシド誘導体の内部エステルとの反応ｂ）アンモニアま
たはアミンとＮ−アシルリゾガングリオシド誘導体のカ
ルボキシエステル類との反応 Ｃ）アンモニアまたはアミンと活性化カルボキシ基を有
するＮ−アシルリゾガングリオシド誘導体との反応 によって製造することができる。 反応ａ）は、溶媒の存在下または非存在下、アミドを生
戊させようとしているアンモニアまたはアミンでガング
リオシドの内部エステルを直接処理することによって行
うことができる。この反応は、例えば−５〜＋１０℃の
ようにかなり低温でも行うことができるが、好ましくは
、例えば３０〜１２０℃のように室温またはそれ以上で
行う。 溶媒としては、ケトン、芳香族炭化水素、ジメチルホル
ムアミド、ジメチルスルホキシド、ジオキサンまたはテ
トラヒドロフランを用いることができる。 反応ｂ）も、好ましくはａ）について記載した条件下で
行う。本発明に対して説明したエステル類とは別の他の
エステル類、例えばフェノール類とのエステル類を用い
ることもできる。 方法Ｃ）の反応においてカルボキシ基を活性化するため
には、ベプチド化学の分野において既知の方法が用いら
れ、これにより、ガングリオシド分子の分解を導く強酸
性または強塩基性の条件を用いる方法が避けられる。出
発ガングリオシド類が、例えばナトリウム塩形である場
合、まず、ダウエックス型イオン交換樹脂または別の酸
イオン交換体によって塩を処理するのが望ましい。例え
ば、カルボジイミド類、例えばジシクロへキシルカルボ
ジイミド、ペンジルイソプロピルカルボジイミドまたは
ペンジルエチルカルボジイミドの存在下、１〜ヒドロキ
シベンゾトリアゾールの存在下、またはＮ，　Ｎ’一カ
ルボニルジイミダゾールの存在下での縮合法を用いるこ
とができる。 糖部分、シアリン酸部分および所望によるセラミド残基
のヒドロキシ基のアシル化は、既知の方法、例えば、好
ましくはピリジンまたはコリジンのような３級塩基の存
在下、アシル化に用いる酸のハロゲン化物または無水物
によるアシル化によって行うことができる。このように
して、上記の過アシル化誘導体が得られる。 本発明の方法の定義に従って、デーＮ−アセチルリゾガ
ングリオシドをアシル化し、アシル化後に７イラミン酸
のアセチルアミノ基を再生することもできる。このよう
なアセチル化も、既知の方法で行うことができる。この
場合、比較的穏やかな方法がＮ−アシル化に選択され、
これによって７イラミン酸のヒドロキシ基が変化しない
まま残される。スフィンゴシン窒素におけるアシル化反
応の後に行われるこの基のアセチル化は、例えば無水酢
酸の使用により、比較的激しい方法によって行うことが
できる。 最後に、上記の方法に従って得られ、そして塩化しうる
基を有する化合物の全てについて、このような基を既知
の方法で塩化して適当な塩誘導体を得ることができる。 本発明は、いずれかの段階で製造工程を中断するか、ま
たは中間化合物を用いて開始し、その後に残りの段階を
行ったり、または出発生戊物をその反応系で生威させた
りする、本発明の新規誘導体の製造方法の変法をも包含
するものである。 また、本発明は、活性物質としてｌまたはそれ以上の新
規なアシルリゾガングリオシド誘導体、特に本明細書に
記した誘導体を含有する医薬調製物を包含している。 この医薬調製物は、経口、直腸、非経口、局所または経
皮で使用するために調製してよい。従って、これらは、
固体または半固体、例えば丸剤、錠剤、ゼラチンカプセ
ル、カプセル、坐剤、またはゼラチン軟カプセルの形態
である。非経口的使用に対しては、筋肉内、皮下もしく
は経皮投与のために設計した形態、または輸液もしくは
静脈内注射に適した形態を用いることができる。即ち、
これらの調製物は、上記使用に適した１もしくはそれ以
上の医薬的に許容される賦形剤または希釈剤と混合され
る活性化合物の凍結乾燥粉末として、または生理学的液
体に適合しうる容量オスモル濃度を有する活性化合物の
溶液として供することができる。局所使用に対しては、
スプレーの形態の調製物、例えば鼻用スプレー、局所用
クリームもしくは軟膏、または経皮用に適するように調
製したのバンンウコウなどが挙げられる。 本発明の医薬組成物は、ヒトおよび動物に投与すること
ができる。これらは、溶液、スプレー軟膏およびクリー
ムの場合には好ましくは活性化合物を０．０１〜ｌＯ重
量％、固体調製物の場合には活性化合物を１〜ｌＯＯ重
量％、好ましくは５〜５０重量％で含有する。投与量は
、個々の指標、目的とする効果、および選択した投与経
路に依存する。 本発明の別の目的は、新規アシル−リゾガングリオシド
、および既知であって上に挙げた化合物の両方の治療学
的使用である。この治療学的使用にはこれまで挙げられ
た全てのものが含まれる。 注射（皮下もしくは筋肉内）、経皮または経口経路によ
るヒトへの日用量は、体重１ｋｇ当たり活性物質０．０
５ｚｇ〜５ｚｙの間を変化する。 以下に実施例を挙げて本発明のアシル−リゾガングリオ
シドの製造、それを活性成分として含有する医薬調製物
、およびその治療学的使用を説明する。これらの実施例
は単に説明するためのものであって、本発明の範囲を限
定しようとするものではない。 （以下、余白） 実施例Ｉ　　Ｎ，Ｎ’−ジーリゾＧＭ．ＧＭ．（１０ｇ
）を３Ｎ　ＫＯＨ（２００村）に溶解し、９０″Ｃで７
２時間加水分解を行う。次いで、溶液を冷却し、塩酸で
ｐＨ６．５にする。これを４゜Ｃでｌ８時間放置し、次
に沈澱した脂肪酸を濾去する。得られた溶液を水に対し
て透析し、５００ＪＩｇに濃縮し、アセトン（５リット
ル〉中で沈澱させる。生成物を乾燥させ、溶離剤として
クロロホルム／）　９ｉ−ルｌ５Ｎ　ＮＨ．（５　５　
：　４　５　：　１　０）の混液を使用し、高速シリカ
ゲルクロマトグラフィーを行う。生成物含有画分を乾燥
し、次いで水に再溶解する。これを０．　０　１　Ｎ　
ＮａＯＨでｐＨ１０にし、透析し、１００肩ｇ／ｔｘ（
ｌに濃縮し、５容量のアセトン中で沈澱させる。 Ｎ，Ｎ’−ジーリゾＧＭ，の収量は５．７ｇである（理
論値の７０％）。クロロホルム／メタノール／５Ｎ　Ｎ
Ｈｊ（５５：４５：　１０）溶媒でシリカゲルクロマト
グラフィーを行うと、この生成物はＲｒ一〇．０５（Ｇ
Ｍ，＝Ｏ、３５）の単一化合物であることがわかる。 実施例２　Ｎ−リゾＧＭ． ＧＭ．（１　０ｇ；６．３７ｍＭ）を３Ｎ　ＫＯＨ（２
００ｉ＆）に溶解し、９０℃で７２時間加水分解を行う
。次いで、溶液を冷却し、塩酸でｐＨ６．５にする。こ
れを４℃で１８時間放置し、次に沈澱した脂肪酸を濾去
する。これを水に対して透析し、５００′！ＩＱに濃縮
し、アセトン（５リットル）中で沈澱させる。Ｎ゛−リ
ゾＧＭ，およびＮ，Ｎ’−ジリゾＧＭ，（２０％）を含
有している生成物を減圧乾燥し、ジメチルホルムアミド
（１００１ｌ（！）に再溶解する。 次いで、テトラヒド口フラン（２０置のに溶解した９−
フルオレニルメチルオキシカルボニルーＮ−ヒドロキシ
スクシンイミド（２．１　５ｇ；６．３７ｍＭ）を徐々
に加え、室温で１時間反応させる。その後、無水酢酸Ｃ
３ｘＱ：３　１．　８　５ｍＭ）およびトリエチルアミ
ン（０．　９ｘＱ：６　３．　７ｍＭ）を加える。３０
分後、ピベリジン（１２．５ｉＣ）を加え、保護基を除
去する。混合物を室温で１８時間反応させ、アセトン（
２リットル）中で沈澱させ、乾燥させる。この様にして
得た物質をｌＭＮａ．ｃｏ，に溶解し、１時間、６０゜
Ｃに維持する。これを透析し、ｔｏｏｚｇ／村に濃縮し
、５容量のアセトン中で沈澱させる。 生成物を、メタノール中で平衡化したセファロースカラ
ム（■］゛型）に通す。これをメタノールで洗浄し、メ
タノール中１０ｍＭ　ＮＨ，ＣＱでＮ−リゾＧＭ．を溶
離する。生成物含有画分を乾燥し、水に再溶解させる。 溶液を０．　Ｏ　Ｉ　Ｎ　ＮａＯＨでｐＨ１０にし、透
析し、１　０　０　ｘｇ／　ｘ（ｌに濃縮し、５容量の
アセトン中で沈澱させる。 得られた生成物は約５ｇ（理論値の６０％）である。ク
ロロホルム／メタノール／５Ｎ　ＮＨ３（５５：４５：
１０）の溶媒でシリカゲルクロマトグラフィーを行うと
、生成物はＲｒ＝ｏ．ｔｔの単一化合物であることがわ
かる。 実施例３　Ｎ−シクロブタンカルボニル−ＮリゾＧＭ． リゾＧＭ．（実施例２に従って製造）（５００＋ｇ；０
．３８ｍＭ）をジメチルホルムアミド１岬に溶解し、ト
リエチルアミン（　１　．　０　５　０ｔｘ（１：　７
．　６ｍＭ）およびシクロブタンカルボニルクロリド（
７２８μｅ；７．６ｍＭ）を室温で加える。室温で４時
間、縮合反応を行う。反応が終了したら、溶液を、水を
飽和させた酢酸エチル（１０＋Ｑ）中で沈澱させ、濾過
し、減圧乾燥させる。次に、溶離剤としてクロロホルム
／メタノール／水（６０：３５：８）の混液を使用し、
シリカゲルクロマトグラフィーによって生成物を精製す
る。精製画分を集め、蒸発させ、ＩＮ　Ｎａ，Ｃｏ３で
処理し、蒸留水に対して透析し、次いで５ｊＩＱに濃縮
し、アセトン（５０＋の中で沈澱させる。 得られた生成物は３５０ｍｇ（理論値の６６％）である
。クロロホルム／メタノール／０．　３％ＣａＣ１２ｔ
（５０　：　４２　：　１　１）の溶媒でシリカゲルク
ロマトグラフィーを行うと、生成物はＲＩ’＝０．３３
（ＧＭ．＝０．４３　；リゾＧＭ，＝０．２４）の単一
化合物であることがわかる。 実施例４　　Ｎ−（２−ノルボルナンアセチル）一Ｎ−
リゾＧＭ． リゾＧＭ，（実施例２に従って製造）（５００ｘｇ；０
．３８ｍＭ）をジメチルホルムアミド（２．Ｅｌ！）に
溶解し、次いで、Ｏ℃にてトリエチルアミン（１０６μ
１２；０．７６＋＋Ｍ）、およびノルボルナン酢酸無水
物を加える。このノルボルナン酢酸無水物は、２−ノル
ボルナン酢酸（１．ｌｉ（！；７．６ｍＭ）と、テトラ
ヒド口フラン（２０３！１２）に溶解したジシクロへキ
シルカルボジイミド（９　３　９ｍｇ，　９．　１　２
ｍＭ）を反応させ、２時間後、生或したジシクロへキシ
ルウレアを濾過することによって新たに調製する。 撹拌下、Ｏ′Ｃで１８時間、縮合反応を行う。反応が終
了したら、溶液を１ｘＱに濃縮し、アセトン（ｌＯｔｘ
（１）中で沈澱させ、減圧乾燥させる。次いで、生成物
を、溶離剤としてクロロホルム／メタノール／水（６０
　：　３５　：　８）の混液を使用し、シリカゲルクロ
マトグラフィーによって精製する。精製画分を集め、蒸
発させ、ＩＮ　ＮａｔＣＯｓで処理し、蒸留水に対して
透析し、次いで５ＲＱに濃縮し、アセトン（５０１１２
）中で沈澱させる。 得られた生或物は５０８ｘｇ（理論値の９２％）である
。クロロホルム／メタノール／０．３％ＣａＣ（１，（
５０：４２：　１１）の溶媒でシリカゲルクロマトグラ
フィーを行うと、生成物はＲｆ＝０．３３（ＧＭ，＝０
．４３　．リゾＧＭ，＝０．２４）の単一化合物である
ことがわかる。 実施例５　Ｎ−フェニルアセチル−Ｎ−ＩＪゾＧＭ， リゾＧＭ，（実施例２に従って！！２造０５　０　０　
ｘｇ；０．３８＋ｓＭ）をジメチルホルムアミド（２．
５ｉＣ）に溶解し、その後、室温でトリエチルアミン（
５２８μ１２；７．６ｍＭ）、フェニル酢酸（２　６　
０ｘｇ；　１．　９ｍＭ）、およびジメチルホルムアミ
ド（２．５ＲＱ）に溶解した１〜メチル−２−クロロピ
リジニウムヨウジド（１　９４．２ｘｇ：０．７６ｍＭ
）を加える。混合物を室温で１８時間反応させ、次にア
セトン（１００ｉの中で沈澱させる。これを濾過し、乾
燥させる。次いで、生成物を、溶離剤としてクロロホル
ム／メタノール／水（６０：３５：８）の混液を使用し
、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製する。精
製画分を集め、蒸発させ、ｌＮＮａ，Ｃ０３で処理し、
蒸留水に対して透析し、次いで５１１２に濃縮し、アセ
トン（５０ｆｆ１２）中で沈澱させる。 得られた生成物は３　５　４　ｍｇ（理論値の６５％）
である。クロロホルム／メタノール／０．３％ＣａＣＩ
２ｔ（５０　：　４２　：　１　１）の溶媒でシリカゲ
ルクロマトグラフィーを行うと、生成物はＲｆ＝０、３
７（ＧＭ．＝　０．　４　３　；リゾＧＭ．＝０．２４
）の単一化合物であることがわかる。 実施例６　　Ｎ−（２．６−ジメ Ｎ−リゾＧＭ， リゾＧＭ．（実施例２に従って製造）（５００Ｒｇ；０
．３８ｍＭ）をジメチルホルムアミド（１ＩＩＩＯに溶
解し、次いで、室温でトリエチルアミン（１．０５６ｘ
（２；７，６ｍＭ）とジメトキシ安息香酸無水物を加え
る。この安息香酸無水物は、２．６−ジメト牛シ安息香
酸（２．　７　６ｇ；　１　５．　２ｍＭ）と１〜メチ
ル−２−フルオロピリジニウムｐ一トルエンスルホネー
ト（１．０８ｇ：３．８ｎＭ）を、ジメチルホルムアミ
ド／テトラヒドロフラン（１　：　ｌ　Ｘｉ　Ｏｍ１２
）中で反応させることによって新たに調製する。撹拌下
、室温で４時間、縮合反応を行う。反応が終了したら、
溶液を５ＲＩ２に濃縮し、アセトン（５　０ｘトキシベ
ンゾイル） ｅ）中で沈澱させ、濾過し、減圧乾燥させる。次いで、
溶離剤としてクロロホルム／メタノール／水（６０　：
　３５　：　８）の混液を使用し、シリカゲルクロマト
グラフィーを行う。精製画分を集め、蒸発させ、ＩＮ　
Ｎａ＊ＣＯａで集め、蒸留水に対して透析し、次いで５
ｘ（ｌに濃縮し、アセトン（５０ＪＦＩ２）中で沈澱さ
せる。 得られた生成物は５０６ｍｇ（理論値の９０％）である
。クロロホルム／メタノール／０．３％ＣａＣＱ，Ｃ５
ｏ　：　４２　：　１　１）の溶媒でシリカゲルクロマ
トグラフィーを行うと、生成物はＲｆ＝０．３５（ＧＭ
，＝０．４３　；リゾＧＭ，＝０．２４）であり、２５
４開の蛍光分析的読みを有する単一化合物であることが
わかる。 実施例７　　Ｎ−（２−フロイル）−Ｎ−リゾＧＭ，リ
ゾＧＭ，（実施ｆ１７２に従って製造）（５　０　０ｚ
ｇ；０．３８ｍＭ）をジメチルホルムアミド（２．５肩
Ｑ）に溶解し、その後、室温でトリエチルアミン（５２
８ｕＱ：３．８ｍＭ）、２−フロイン酸（２　１　０ｉ
ｇ；　１　．９ｍＭ）およびジメチルホルムアミド（２
．５ｉ（２）に溶解した１〜メチル−２−クロロピリジ
ニウムヨウジド（　１　９　４．　２ｚｇ；０．　７　
６ｍＭ）を加える。混合物を室温で１８時間反応させ、
次いでアセトン（１０　ｘｆｆ）中で沈澱させる。これ
を濾過し、乾燥させる。次いで、生或物を、溶離剤とし
てクロロホルム／メタノール／水（１３０　：　３５　
：　８’）の混液を使用し、シリカゲルクロマトグラフ
ィーによって精製する。精製画分を集め、蒸発させ、Ｉ
　Ｎ　Ｎ　ａｔＣＯ３で処理し、蒸留水に対して透析し
、次いで５ｚｆｆに濃縮し、アセトン（５０１Ｃ）中で
沈澱させる。 得られた生成物は４０２ｚｇ（理論値の７５％）である
。クロロホルム／メタノール／０．３％ＣａＣ（！！（
５０：４２：１１）の溶媒でシリカゲルクロマトグラフ
ィーを行うと、生戊物ｊよＲｒ＝０．３７（ＧＭ．＝０
．４３　．リゾＧＭ．＝０．２４）であり、２５４開の
蛍光分析的読みを有する単一化合物であることがわかる
。 実施例８　　Ｎ−（４−イミダゾールアセチル）Ｎ−リ
ゾＧＭ． リゾＧＭ，（実施例２に従って製造）（５００ｘｇ；０
．３８ｍＭ）をジメチルホルムアミド（２．５ｘＱ）に
溶解し、その後、室温でトリエチルアミン（１０５６μ
１２；７．６ｍＭ）、４−イミダゾール酢酸・塩酸塩（
３　１　０Ｒｇ：　１．　９ｍＭ）およびジメチルホル
ムアミド（２．５ｚＩ２）に溶解した１〜メチル−２−
クロロピリジニウムヨウジド（１　９４．２ｉｇ；０．
７６ｍＭ）を加える。これを室温で１８時間反応させ、
次いでアセトン（ＩＯＭ）中で沈澱させ、濾過し、乾燥
させる。次いで、生成物を、溶離剤としてクロロホルム
／メタノール／水（６０　：　３５　：　８）の混液を
使用し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製す
る。精製画分を集め、蒸発させ、ＩＮ　Ｎａ，Ｃｏ，で
処理し、蒸留水に対して透析し、次いで５ＲＩ２に濃縮
し、アセトン（５０ｊｌＩ２）中で沈澱させる。 得られた生成物は３５２ａ＋ｇ（理論値の６５％）であ
る。クロロホルム／メタノール／０．３％Ｃａ（Ｊ，（
５０：４２：１１）の溶媒でシリカゲルクロマトグラフ
ィーを行うと、生或物はＲｒ＝０．３３．（ＧＭ．＝０
．４３　；リゾＧＭ，＝０．２４）の単一化合物である
ことがわかる。 実施例９　　Ｎ−（１〜メチルブロリル）−Ｎ−！Ｊゾ
Ｇ　Ｍ　ｒ リゾＧＭ，（実施例２に従クて製造）（５　０　０ｘｇ
；０．３８ｍＭ）をジメチルホルムアミド／水（２．５
：　１　）（３，　５ａｙＩ２）に溶解し、その後、室
温でトリエチルアミン（１　０　５　６　μＩ２：７．
　６ｍＭ）、Ｎ−メチルーＬ−ブロリン（２６０ｍｇ：
１．９ｍＭ）およびジメチルホルムアミド（２．５ｘｉ
２）に溶解したＬ−メチル−２−クロロビリジニウムヨ
ウジド（１９４．２ａｇ；０．７６ｍＭ）を加える。混
合物を室温で１８時間反応させ、次いでアセトン（１０
０ｚ（！）中で沈澱させ、濾過し、乾燥させる。次いで
、生成物を、溶離剤としてクロロホルム／メタノール／
水（６０：３５：８）の混液を使用し、シリカゲルクロ
マトグラフィーによって精製する。精製画分を集め、蒸
発させ、ＩＮ　Ｎａ＊ＣＯｓで処理し、蒸留水に対して
透析し、次いで５Ｈに濃縮し、アセトン（５０１ｌＩ２
）中で沈澱させる。 得られた生成物は３８０ｇｇ（理論値の７０％）である
。クロロホルム／メタノール／０．３％ＣａＣ１２＊（
５　０　：　４　２二１１）の溶媒でシリカゲルクロマ
トグラフィーを行うと、生或物はＲｒ＝０．３３（ＧＭ
，＝０．　４　３　；リゾＧＭ．＝０．２４）の単一化
合物であることがわかる。 実施例１０　　Ｎ−（１〜メチル−２−ビロールカルボ
ニル）−Ｎ−リゾＧＭ． リゾＧＭ，（実施例２に従って製造）（５　０　０ｘｇ
；０．３８ｍＭ）をジメチルホルムアミド（２．５３Ｉ
１２）に溶解し、その後、室温でトリエチルアミン（５
２８μ１２：７．６ｍＭ）、１〜メチル−２−ビロール
カルボン酸（２　２　０ｘｇ：　１．　９＋Ｍ）および
ジメチルホルムアミド（２．５ｍＱ）に溶解した１〜メ
チル−２−クロロビリジニウムヨウジド（１　９　４．
　２ｍｇ：０．７６ｍＭ）を加える。これを室温でｌ８
時間反応させ、次いでアセトン（ｌＯＯｊ！１２）中で
沈澱させる。 反応混合物を濾過し、乾燥させる。次いで、生戊物を、
溶離剤としてクロロホルム／メタノール／水（６０　：
　３５　：　８）の混液を使用し、シリカゲルクロマト
グラフィーによって精製する。精製画分を集め、蒸発さ
せ、ＩＮ　ＮａｌＣＯ３で処理し、蒸留水に対して透析
し、次いで５ｊＩＱに濃縮し、アセトン（５０ｆｆｆ）
中で沈澱させる。 得られた生成物は４８７Ｒｇ（理論値の９０％）である
。クロロホルム／メタノール／０．　３％ＣａＣ１２ｔ
（５０：４２：Ｉｔ）の溶媒でシリカゲルクロマトグラ
フィーを行うと、生成物はＲｒ＝０．３８（ＧＭ，＝　
０．　４　３　：リゾＧＭ，＝０．２４）であり、２　
５　４　ｎａ＋の蛍光分析的読みを有する単一化合物で
あることがわかる。 ！−ｍｆｌ　ｌ　Ｉ　　Ｎ　−　（　１〜テトラゾール
アセチル）一Ｎ−リゾＧＭＩ リゾＧＭ．（実施例２に従って製造）（５００Ｒｇ；０
．３８ｍＭ）をジメチルホルムアミド（２．５３！１２
）に溶解し、その後、室温でトリエチルアミン（５２８
μｉ２；７．６ｍＭ）、１〜テトラゾール酢酸（２５０
１ｇ：　１　．　９　ｍＭ）およびジメチルホルムアミ
ド（２．５１ＩＱ）に溶解した１〜メチル−２−クロロ
ビリジニウムヨウジド１　９　４．　２３Ｉｇ（０．　
７　６ｍＭ）を加える。 滑会牙勿２窒氾アｌＲ［ｌ訓用庶広大什−〃いでアセト
ン（１００ｍ（！）中で沈澱させる。これを続過し、乾
燥させる。次いで、生成物を、溶離剤としてクロロホル
ム／メタノール／水（６０　：　３５　：　８）の混１
夜を使用し、シリカゲルクロマトグラフィーによって桔
製する。精製画分を集め、蒸発させ、１ＮＮａ．ＣＯ．
で処理し、蒸留水に対して透析し、次いで５ｒｘＱに濃
縮し、アセトン（５０ｕＣ）中で沈澱させる。 得られた生成物は４７２１Ｉｇ（理論値の８７％）であ
る。クロロホルム／メタノール／０．３％ＣａＣＩ２ｔ
（５０　：　４２　：　１　１）の溶媒でシリカゲルク
ロマトグラフィーを行うと、生成物はＲｆ＝０．３２（
ＧＭ．＝０．４３　；リゾＧＭ，＝０．２４）の単一化
合物であることがわかる。 実施例１２　　Ｎ−（２−チオフェンアセチル）一Ｎ−
リゾＧＭ， リゾＧＭ．（実施例２に従って製造）（５００ｘｇ；０
．３８＋ｎＭ）をジメチルホルムアミド（２．５＋Ｑ）
に溶解し、その後、室温でトリエチルアミン（５２８μ
１２；７．６ｍＭ）、２−チオフェン酢酸（２７０皮ｇ
；１．９＋ｎＭ）およびジメチルホルムアミド（２．５
ｘＣ）に溶解したｌ−メチル−２−クロロビリジニウム
ヨウジド（１９４．２ｆｆｇ：０．７８ｍＭ）を加える
。これを室温で１８時間反応させ、次いでアセトン（１
００ｆｆＣ）中で沈澱させ、濾過し、乾燥させる。次い
で、生戊物を、溶離剤としてクロロホルム／メタノール
／水（６０　：　３５　：　８）の混液を使用し、シリ
カゲルクロマトグラフィーによって精製する。 精製画分を集め、蒸発させ、ＩＮ　Ｎａ，Ｃｏ，で処理
し、蒸留水に対して透析し、次いで５岬に１農縮し、ア
セトン（５０１１１２）中で沈澱させる。 得られた生或物は３８３＋ｇ（理論値の７０％）である
。クロロホルム／メタノール／０．３％ＣａＣ＆，（５
０　：　４　２　：　１　１）ノ溶媒テシリカゲルクロ
マトグラフィーを行うと、生成物はＲｆ−０．３４（Ｇ
Ｍ．＝０．４３　；リゾＧＭ．＝０．２４）であり、２
５４ｎｍの蛍光分析的読みを有する単一化合物であるこ
とがわかる。 実施例１３　　Ｎ−（６−メチルニコチノイル）一Ｎ−
リゾＧＭ． リゾＧＭ，（実施例２に従って製造Ｘ５　０　０ａ＋ｇ
；０．３８ａ＋Ｍ）をジメチルホルムアミド（２．５肩
Ｑ）に溶解し、その後、室温でトリエチルアミン（５２
８μ（！；７．６ｍＭ）、６−メチルニコチン酸（２６
０ｘｇ；　１　．　９　ｍＭ）およびジメチルホルムア
ミド（２．５１１２）に溶解した１〜メチル−２−クロ
ロビリジニウムヨウジド（１　９４．２ｉ＋ｇ；０．７
６ｍＭ）を加える。 混合物を室温で１８時間反応させ、次いでアセトン（ｌ
ｏｏｍｐ）中で沈澱させる。これを濾過し、乾燥させる
。次いで、生成物を、溶離剤としてクロロホルム／メタ
ノール／水（６０　：　３５　：　８）の混液を使用し
、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製する。精
製画分を集め、蒸発させ、ＩＮＮ　ａｔ　Ｃ　Ｏ　ｓで
処理し、蒸留水に対して透析し、次いで５Ｍ１２に濃縮
し、アセトン（５０１（２）中で沈澱させる。 得られた生成物は２ｌ８Ｒｇ（理論値の４０％）である
。クロロホルム／メタノール／０．３％ＣａＣＬ（５０
：４２：１１）の溶媒でシリカゲルクロマトグラフィー
を行うと、生成物はＲｆ＝Ｏｌ８（ＧＭ．＝０．４　３
　；リゾＧＭ，＝０．２４’）であり、２　５　４　ｎ
ｍの蛍光分析的読みを有する単一化合物であることがわ
かる。 実施例１４　　Ｎ−（２〜ビリジルアセチル）−Ｎ−リ
ゾＧＭ， リゾＧＭ，（実施例２に従って製造）（５００戻ｇ；０
．３８ｍＭ）をジメチルホルムアミド／水（２．５：　
１　）（３．５岬）に溶解し、その後、室温でトリエチ
ルアミン（１　０５６１１Ｑ；７．６ｍＭ）、２−ピリ
ジルー酢酸塩酸塩（３　３　０ｍｇ：　１　．　９ｍＭ
）およびジメチルホルムアミド（２．５ａ＋（！）に溶
解したＩ−メチル−２−クロロピリジニウムヨウジド（
．１９４．２ｘｇ；　０　．　７　６　ｍＭ）を加える
。これを室温で１８時間反応させ、次いでアセトン（１
００ｆｆｌｌ！）中で沈澱させ、濾過し、乾燥させる。 次いで、生成物を、溶離剤としてクロロホルム／メタノ
ール／水（６０：３５：８）の混液を使用し、シリカゲ
ルクロマトグラフィーによって精製する。精製画分を集
め、蒸発させ、ＩＮ　Ｎａ，Ｃｏ，で処理し、蒸留水に
対して透析し、次いで５ｎＣに濃縮し、アセトン（５Ｏ
ｘＱ）中で沈澱させる。 得られた生成物は３　２　７　Ｒｇ（理論値の６０％）
である。クロロホルム／メタノール／０．３％ＣａＣ＆
，（５０：４２：１１）の溶媒でシリカゲルクロマトグ
ラフィーを行うと、生成物はＲｒ＝０．３５（ＧＭ．＝
０．４３　；リゾＧＭ．＝０．２４）であり、２５４ｎ
ｍの蛍光分析的読みを有する単一化合物であることがわ
かる。 実施例１５　　Ｎ−（４−ピリジルチオアセチル）一Ｎ
−リゾＧＭＩ リゾＧＭ．（実施例２に従って製造）（５　０　０ｘｇ
；０．３８ｍＭ）をジメチルホルムアミド（２．５村）
に溶解し、その後、室温でトリエチルアミン（５２８μ
（；７．６ＩＩ＋Ｍ）、４−ビリジルチオ酢酸（３２０
ｍｇ：　１　．　９　ｍＭ）およびジメチルホルムアミ
ド（２．５スのに溶解した１〜メチル−２−クロロピリ
ジニウムヨウジド（１　９　４．　２ＪＩｇ；０．　７
　６ｍＭ）を加える。 これを室温で１８時間反応させ、次いでアセトン（１０
０３！１２）中で沈澱させ、濾過し、乾燥させる。 次いで、生成物を、溶離剤としてクロロホルム／？タノ
ール／水（６０：３５：８）の混液を使用し、シリカゲ
ルクロマトグラフィーによって精製する。 精製画分を集め、蒸発させ、ＩＮＮａ■Ｃ　Ｏ　ｓで処
理し、蒸留水に対して透析し、次いで５１ｌＱに濃縮し
、アセトン（５０ｘＱ）中で沈澱させる。 得られた生成物は３９０ｍｇ（理論値の７０％）である
。クロロホルム／メタノール／０．　３％ＣａＣ１２ｔ
（５０　：　４２　：　１　１）の溶媒でシリカゲルク
ロマトグラフィーを行うと、生或物はＲｒ＝０．３４（
ＧＭ．＝０．４３　；リゾＧＭ，＝０．２４）である、
２　５　４　ｎｍの蛍光分析的読みを有する単一化合物
であることがわかる。 実ｍ例１　６　　Ｎ　一（３−キノリンカルボニル）一
Ｎ−リゾＧＭ． リゾＧＭ，（実施例２に従って製造）（５　０　０次ｇ
；０．３ＢＩＩＩＭ）をジメチルホルムアミド（２．５
岬）に溶解し、その後、室温でトリエチルアミン（５２
８μ（２；７．６ｍＭ）、３−キノリンカルボン酸（３
３０，ｗｇ；ｌ．９ｍＭ）およびジメチルホルムアミド
（２．５ｉ＋２）に溶解した１〜メチル−２−クロロピ
リジニウムヨウジド（１　９４．２ｘｇ：０．７６ｍＭ
）を加える。混合物を室温でｌ８時間反応させ、次いで
アセトン（１００ｘ１２）中で沈澱させ、濾過し、乾燥
させる。次いで、生成物を、溶離剤としてクロ６ホノレ
ム／メタノーノレ／水（６０　：　３５　二８）の混１
夜を使用し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精
製する。精製画分を集め、蒸発させ、ＩＮＮａ，ＣＯ３
で処理し、蒸留水に対して透析し、次いで５ｍＱに〆農
縮し、アセトン（５０ａｏ２）中で沈澱させる。 得られた生成物は３５８ｘｇ（理論値の６４％）である
。クロロホルム／メタノール／０．３％ＣａＣＱ．（５
０　：　４２　：　１　１）の溶媒でシリカゲルクロマ
トグラフィーを行うと、生戊物はＲｆ＝０．３５（Ｇ．
Ｍ，＝　０．　４　３　；リゾＧＭ，＝０．２４’）で
あり、２５４ｎｍの蛍光分析的読みを有する単一化合物
であることがわかる。 実施例１７　　Ｎ−（７−テオフィリンアセチル）一Ｎ
−リゾＧＭ， リゾＧＭ，（実施例２に従って製造Ｘ５００ｊ＋ｇ；ｎ
　　ＱＪＬｍｌＶｆ）＊ジＪ−Ｆル＋ルＡＴ　３　Ｋ（
’）　　Ｆｗ（４）１７溶解し、その後、室温でトリエ
チルアミン（５２８μ（！；７．６ｍＭ）、７−テオフ
ィリン酢酸（４６０ｍｇ：　１　．　９　ｍＭ）および
ジメチルホルムアミド（２．５村）に溶解した１〜メチ
ル−２−クロロビリジニウムヨウジド（１　９４．２ｍ
ｇ；０．７６ｍＭ）を加える。 これを室温で１８時間反応させ、次いでアセトン（１０
０ｚ１２）中で沈澱させ、濾過し、乾燥させる。 次いで、生成物を、溶離剤としてクロロホルム／メタノ
ール／水（６０：３５：８）の混液を使用し、シリカゲ
ルクロマトグラフィーによって精ｇ２する。 精製画分を集め、蒸発させ、ＩＮＮａ，Ｃ○，で処理し
、蒸留水に対して透析し、次いで５村にＩＱ縮し、アセ
トン（５０１１２）中で沈澱させる。 得られた生成物は３９７ｍｇ（理論値の６８％）である
。クロロホルム／メタノール／０．３％ＣａＣ（２，（
５０：４２：　１１）の溶媒でシリカゲルクロマトグラ
フィーを行うと、生成物はＲｒ＝０．３５（ＧＭ，＝０
．４３　；リゾＧＭ．＝０．２４）である、２５４ｒ＋
ｍの蛍光分析的読みを有する単一化合物で太ス　＋　ｌ
−ＪぼＪ−ｌジ＼２ 実施ＰＪ１８　　Ｎ−２．６−ジメトキシベンゾイルー
ジーリゾＧＭ， ジーリゾＧＭ，（５００＋ｖｇ；０．３９ｍＭ）（実施
例ｌに従って製造）をジメチルホルムアミド（５ｍ１２
）に溶解し、次いでこの溶液に９−フルオレニルメチル
ーオキシ力ルボニルーＮ−ヒドロキシスクシンイミド（
ＦＭＯＣ−ｓｕｃｃ．Ｘ１　４　５Ｉ１ｇ；０．　４　
３ｍＭ）を徐々に加える。これを室温で１時間反応させ
る。反応が終了したら、これをアセトン（＋００ＪＩ１
２）中で沈澱させ、濾過し、乾燥させる。次いで、生成
物を、溶離溶媒としてクロロホルム／メタノール／水（
６０　：　３０　：　６）の混液を使用し、シリカゲル
クロマトグラフィーによって精製する。 中間体反応生成物Ｎ−ＦＭＯＣ−ジーリゾＧＭ，を含有
している両分を集め、乾燥させ、次にジメチルホルムア
ミド／メタノール（１　：　ｌ）（２．５ｘＩ２）に再
溶解し、その後、Ｏ℃にてトリエチルアミン（　１．　
１　ｉ＋＆；７．　９　２ｏ＋Ｍ）、メチル　トリフル
オロアセテー｝（０．　４　０ｘＱ：３．　９　６ａ＋
Ｍ）を加える。これを室温で３日間反応させる。次に、
得られた反応混合物にピペリジン（　１　ｘ（Ｑを加え
、フルオレニル基を除去する。これを室温で１８時間反
応させ、アセトン／水（９　：　ＩＸＩ　ＯＯｊＩ１２
）中で沈澱させ、濾過し、乾燥させる。この中間体反応
生戊物をジメチルホルムアミド／メタノール（１　：　
１）（２．５Ｓ＞に溶解し、これに、２．６−ジーメト
キシ安息香酸（１．８８ｇ；７、６ｍＭ）とフルオロメ
チルピリジニウムパラートルエンスルホネート（５．　
４　０ｎｇ；　１　．　９　ｍＭ）をジメチルホルムア
ミド／テトラヒド口フラン（ｌ　：　ｌ）（５ｍＲ）中
で反応させることによって新たに調製したジメトキシ安
息香酸無水物に加える。この混合物を室温で１８時間反
応させ、アセトン（１００ｉ（７）中で沈澱させ、水（
５＋２１２）で集め、０．ＯＩＮＮａＯＨでｐＨ９．０
にする。これを室温で２時間反応させ、トリフルオロア
セチル基を除去する。これを透析し、３１１Ｑに濃縮し
、アセトン（１５ｉＱ）中で沈澱させる。得られた生或
物を、クロロホルム／メタノール／水（６　０　：　３
　５二８）の混液を溶離剤として使用し、シリカゲルク
ロマトグラフィーによって精製する。精製画分ヲ集め、
蒸発させ、クロロホルム／メタノール（１：１）（２ｍ
＋２）に再溶解し、アセトン（１０！Ｑ）中で沈澱させ
る。 得られた生成物は２８３ｍｇ（理論値の５ｌ％）でアル
。クロロホルム／メタノール／０．３％ＣａＣ１２ｔ（
５０：４２：１１）の溶媒でシリカゲルクロマトグラフ
ィーを行うと、生成物はＲｆ＝０．１８の単一化合物で
あることがわかる。これはニンヒドリン染色にボジティ
プであることが認められ、２５４＋ｖ＋の蛍光分析的読
みを示す。 実施例１９　　Ｎ−２−ピリジルアセチルージーリゾＧ
Ｍ． ジーリゾＧＭ．（５　０　０ｍｇ；０．　３　９ｍＭ）
（実施例１に従って製造）をジメチルホルムアミド（５
　１１２）に溶解し、次いでこれに、９−フルオレニル
メチルーオキシカルボニルーＮ−ヒドロキシスクシンイ
ミド（ＦＭＯＣ−ｓｕｃｃ．）（１　４　５ｘｇ；０．
　４　３ｍＭ）を徐々に加える。この混合物を室温で１
時間反応させる。反応が終了したら、これをアセトン（
１００＋＋２）中で沈澱させ、濾過し、乾燥させる。次
いで、生成物を、溶離溶媒としてクロロホルム／メタノ
ール／水（６０　：　３０　：　６）の混液を使用し、
シリカゲルクロマトグラフィーによって精製する。 中間体反応生成物Ｎ−ＦＭＯＣ−ジーリゾＧＭ．を含有
している画分を集め、乾燥させ、次にジメチルホルムア
ミド／メタノール（１　：　１　）（２．　５ｘＣ）に
再溶解し、その後、Ｏ０Ｃにてトリエチルアミン（１．
　１３！７！；７．　９　２ＩＩＩＭ）、およびメチル
　トリフルオロアセテ−｝（０．４０ｘ１２；３．９６
ｍＭ）を加え、これを室温で３日間反応させる。次に、
この反応混合物にピペリジン（　１　ｘ（１）を加え、
フルオレニル基を除去する。これを室温で１８時間反応
させ、アセトン／水（９　：　Ｉ）（１　００１１２）
中で沈澱させ、濾過し、乾燥させる。この中間体反応生
戊物をジメチルホルムアミド／メタ／−ル（１　：　１
）（２．５ＲＱ＞に溶解し、その後、トリエチルアミン
（１０５６ｕＱ：７．６ｍＭ）、２−ビリジル酢酸・塩
酸塩（３３０肩ｇ：１．９ｍＭ）およびジメチルホルム
アミド（２．５０）に溶解したクロロメチルピリジニウ
ムヨウジド（１　９４．２ｘｇ；０．７６ｍＭ）を加え
る。これを室温で１８時間反応させ、アセトン（５０＋
Ｎ）中で沈澱させ、水（５　ｘＱ）で溶解し、０．ＯＩ
ＮＮａＯＩ１でｐＨ９．０にする。この溶液を室温で２
時間反応させ、トリフルオロアセチル基を除去する。こ
れを透析し、３Ｈに濃縮し、アセトン（１５ｍ１２）中
で沈澱させる。得られた生成物を、クロロホルム／メタ
ノール／水（６０　：　３５　：　８）の混液を溶離剤
として使用し、シリカゲルクロマトグラフィーによって
精製する。精製画分を集め、蒸発させ、クロロホルム／
メタノール（１　：　１）（２３Ｅ１２）に再溶解し、
アセトン（　１　０　Ｒ（１）中で沈澱させる。 得られた生成物は２　９　６　ｍｇ（理論値の５５％）
である。クロロホルム／メタノール／０．３％ＣａＣ１
２ｔ（５０　：　４　２　：　ｌ　１）の溶媒でシリカ
ゲルクロマトグラフィーを行うと、生成物はＲｒ＝Ｏ．
１９の単一化合物であることがわかる。これはニンヒド
リン染色にポジティブであり、２　５　４　ｎｓの蛍光
分析的読みを示す。 実施例２０　　Ｎ，Ｎ’−ジーシク口へブタンカルボニ
ルージーリゾＧＭ， ジーリゾＧＭ．（実施例１に従って製造）（５００ｘｇ
；　０　．　３　９　ｍＭ）をジメチルホルムアミド（
２．５ｘＩ２）に溶解し、その後、室温でトリエチルア
ミン（０．３３ｉ＆；２．３７ｍＭ）、シクロヘブタン
カルボン酸（　１　６　２　１ｔ（１：　ｌ．ｌ　８＋
ｎＭ）およびジメチルホルムアミド（２．　５３１のに
溶解したクロロメチルピリジニウムヨウジド（０．　２
ｇ；０．　７　９ｍＭ）を加える。これを室温で１８時
間反応させ、次いでアセトン（１００ｊＩ１２）中で沈
澱させ、濾過し、乾燥させる。次いで、生成物を、溶離
剤としてクロロホルム／メタノール／水（６０　：　２
５　：　４）の混液を使用し、シリカゲルクロマトグラ
フィーによって精製する。 精製画分を集め、蒸発させ、ＩＮ　Ｎ　ａ　ｔ　Ｃ　Ｏ
　ｓで処理し、蒸留水に対して透析し、次いで５ｉＱに
濃縮し、アセトン（５０１１２）中で沈澱させる。 得られた生成物は４　０　７　ｍｇ（理論値の６８％）
である。クロロホルム／メタノール／０．３％ＣａＣｉ
２２（６０　：　３５　：　８）の溶媒でシリカゲルク
ロマトグラフィーを行うと、生成物はＲｒ＝０．３２の
単一化合物であることがわかる。 実施例２１　　Ｎ，Ｎ’−ジーシク口ペンタンカルボニ
ルージーリゾＧＭ， ジーリゾＧＭ，（実施例ｌに従って製造）（５００ｉｇ
；０．３９ｍＭ）をジメチルホルムアミド（２．５ｍの
に溶解し、その後、室温でトリエチルアミン（０．３３
ｉｉ２：２．３７ｍＭ）、シクロペンタンカルボン酸（
１２３μＱ：１．１８ｍＭ）およびジメチルホルムアミ
ド（２．５肩Ｑ）に溶解したクロロメチルビリジニウム
ヨウジド（０．　２ｇ；０．　７　９ａＭ）を加える。 混合物を室温で１８時間反応させ、次いでアセトン（１
００ｚＱ）中で沈澱させる。これを濾過し、乾燥させる
。次いで、生成物を、溶離剤としてクロロホルム／メタ
ノール／水（６０　：　２５　：　４）の混液を使用し
、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製する。精
製画分を集め、蒸発させ、ＩＮＮａｔＣＯ．で処理し、
蒸留水に対して透析し、次いで５ＲＩ２に濃縮し、アセ
トン（５０ｚｌＪ）中で沈澱させる。 得られた生成物は２７７ｍｇ（理論値の４８％）である
。クロロホルム／メタノール／０．　３％ＣａＣ（ｆｆ
ｉ（６０：３５：８）の溶媒でシリカゲルクロマトグラ
フィーを行うと、生或物はＲｒ＝０．３０の単一化合物
であることがわかる。 ’ｌｕｌｌ　２　２　　Ｎ，　Ｎ’−ジーフェニルアセ
チルージーリゾＧＭ， ジーリゾＧＭ，（実施例１に従って製造）（５　０　０
ｘｇ；０．　３　９＋ａＭ）をジメチルホルムアミド（
２．Ｆ）Ｉ７２）に溶解し、その後、室温でトリエチル
アミン（０．８８ｚＱ；６．３４ｍＭ）、フェニル酢酸
（４　３　０ＪＩｇ；３．１７１ａＭ）およびジメチル
ホルムアミド（２．５ｘＣ）に溶解したクロロメチルピ
リジニウムヨウジド（Ｏ−　２ｇ；０，　７　９ｍＭ）
を加える。これを室温で１８時間反応させ、次いでアセ
トン（１００１１２）中で沈澱させ、濾過し、乾燥させ
る。次いで、生成物を、溶離剤としてクロロホルム／メ
タ／−ル／水（６０：２５：４）の混液を使用し、シリ
カゲルクロマトグラフィーによって精製する。精製画分
を集め、蒸発させ、ＩＮ　ＮａｔＣＯｓで処理し、蒸留
水に対して透析し、次いで５３１１１２に濃縮し、アセ
トン（５０ｔ１２）中で沈澱させる。 得られた生成物は５　６　４　ｆｆｇ（理論値の９５％
）である。クロロホルム／メタノール／０．３％ＣａＣ
＆．（６０　：　３５　：　８）の溶媒でシリカゲルク
ロマトグラフィーを行うと、生成物はＲｆ＝０．３２の
単一化合物であることがわかる。これは２　５　４　ｎ
ｍの蛍光分析的読みを示す。 実施例２３　　Ｎ，Ｎ’−ジー（５−メトキシー１一イ
ンダノン−３−アセチル）一ジーリゾＧＭ，ジーリゾＧ
Ｍ，（実施例１に従って製造）（５　０　０Ｍｇ：０．
　３　９ｍＭ）をジメチルホルムアミド（２．５ｓＲ）
に溶解し、その後、室温でトリエチルアミン（０．８８
３１１２；６．３４１１１Ｍ）、５−メトキシ−１〜イ
ンダノン−３−酢酸（７　０　０ｍｇ；３．　１　７ｍ
Ｍ）およびジメチルホルムアミド（２．５ｘｆｆ）に溶
解したクロロメチルビリジニウムヨウジド（０．　２ｇ
；０．　７　９ｍＭ）を加える。これを室温で１８時間
反応させ、次いでアセトン（１００ｒ＆）中で沈澱させ
、濾過し、乾燥させる。次いで、生戊物を、溶離剤とし
てクロロホルム／メタノール／水（６０　：　２５　：
　４）の混液を使用し、シリカゲルクロマトグラフィー
によって精製する。精製画分を集め、蒸発させ、１ＮＮ
ａｔＣＯ３で集め、蒸留水に対して透析し、次いで５ｍ
Ｑに濃縮し、アセトン（５０１１１Ｎ！）中で沈澱させ
る。 得られた生或物は６０１ｍｇ（理論値の９１％）でアル
。クロロホルム／メタノール／０．　３％ＣａＣｃ．（
６０　：　３５　：　８）の溶媒でシリカゲルクロマト
グラフィーを行うと、生成物はＲ『＝０．３３の、２　
５　４　ｒｕｎの蛍光分析的読みを示す単一化合物であ
ることがわかる。 実施例２４　　Ｎ，Ｎ”−ジー（２−ピリジルアセチル
）一ジーリゾＧＭ， ジーリゾＧＭ．（実施例１に従って製造）（５　０　０
弗；０．３９ｍＭ）をジメチルホルムアミド（２．５皮
のに溶解し、その後、室温でトリエチルアミン（０．８
　８ｉ＋ｆｆ；６．３　４ｍＭ）、２−ピリジル酢酸（
５　５　０ｔｘｇ：３．１　７ｍＭ）およびジメチルホ
ルムアミド（２．５ｌのに溶解したクロロメチルピリジ
ニウムヨウジド（０．２ｇ：０．７９ｍＭ）を加える。 これを室温で１８時間反応させ、次いでアセトン（１０
０ｆｆ１２）中で沈澱させ、濾過し、乾燥させる。次い
で、生成物を、溶離剤としてクロロホルム／メタノール
／水（６０：２５：４）の混液を使用し、シリカゲルク
ロマトグラフィーによって精製する。精製画分を集め、
蒸発させ、ＩＮ　Ｎａ，Ｃｏ．で処理し、蒸留水に対し
て透析し、次いで５ｔｘＱに濃縮し、アセトン（５０３
！１２）中で沈澱させる。 得られた生戊物は２６８ｉｇ（理論値の４３％）である
。クロロホルム／メタノール／０．３％ＣａＣ１２，（
６０　：　３５　：　８）の溶媒でシリカゲルクロマト
グラフィーを行うと、生成物はＲｆ＝０．２３の単一化
合物であることがわかる。これは２　５　４　ｎｍの蛍
光分析的読みを示す。 実施例２５　　Ｎ，Ｎ’−ジー（５−メチル−２−チオ
フェンカルボニル）一ジーリゾＧＭ．ジーリゾＧＭ，（
実施例ｌに従って製造）（５００ｍｇ：０．　３　９ｍ
Ｍ）をジメチルホルムアミド（２．５村）に溶解し、そ
の後、室温でトリエチルアミン（０．８８村：６．３４
ｍＭ）、５−メチル−２−チオフェンカルボン酸（４５
０ｍｇ；３．１　７ｍＭ）およびジメチルホルムアミド
（２．５ｉＣ）に溶解したクロロメチルビリジニウムヨ
ウジド（０．２ｇ；０．７９ｍＭ）を加える。これを室
温で！８時間反応させ、次いでアセトン（１００ｙＱ）
中で沈澱させ、濾過し、乾燥させる。次いで、生成物を
、溶離剤としてクロロホルム／メタノール／水（６０　
：　２５　：　４）の混液を使用し、シリカゲルクロマ
トグラフィーによって精製する。精製画分を集め、蒸発
させ、ＩＮＮａ！ＣＯ３で処理し、蒸留水に対して透析
し、次いで５ＩＩＩＱに濃縮し、アセトン（５０ｆｆＲ
）中で沈澱させる。 得られた生成物は５０９ｇｇ（理論値の８５％）でアル
。クロロホルム／メタノール／０．３％ＣａＣｉ２．（
６０　：　３５　：　８）の溶媒でシリカゲルクロマト
グラフＡ−を行うと、生成物はＲｆ＝０．３３の単一化
合物であることがわかる。これは２　５　４　ｎｍの蛍
光分析的読みを示す。 実施例２６　　Ｎ−アセチル−Ｎ゜−２−ピリジルアセ
チルージーリゾＧＭ． ジーリゾＧＭ，（実施例１に従って製造）（５００都）
をジメチルホルムアミド（５１ＲＱ）に溶解し、次いで
この溶液に、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル
ーＮ−ヒドロキシスクシンイミド（ＦＭＯＣ−ｓｕｃｃ
．）（　１　４　５ｍｇ；０．　４　３ｍＭ）を徐々に
加え、これを室温で１時間反応させる。反応が終了した
ら、これをアセトン（１００ｘＲ）中で沈澱させ、濾過
し、乾燥させる。次いで、生成物を、溶離溶媒としてク
ロロホルム／メタノール／水（６０：３０：６）の混液
を使用し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製
する。中間体反応生成物（Ｎ−ＦＭＯＣ−ジーリゾＧＭ
，）を含有している両分を集め、乾燥させ、次にジメチ
ルホルムアミド／メタノール（１　：　１）（２．５ｘ
ｅ）に再溶解し、その後、室温にてトリエチルアミン（
１０５６μＣ；７．６ｍＭ）、２−ビリジル酢酸・塩酸
塩（３３０ｘｇ；１．９ｍＭ）およびジメチルホルムア
ミド（２．５村）に溶解したクロロメチルビリジニウム
ヨウジド（１　９　４．　２ｍｇ；０．　７　６ｍＭ）
を加える。この混合物を室温で１８時間反応させる。次
に、この反応混合物にピペリジン（　１　ｘＱ）を加え
、フルオレニル基を除去する。これを室温で１８時間反
応させ、アセトン／水（９　：　Ｉ　ＸＩ　０　０１Ｌ
（１’）中で沈澱させ、濾過し、乾燥させる。この中間
体反応生成物をクロロホルム／メタノール／水（１：　
１：　ｏ．　ｌ）（３０ＭＱ）に溶解し、その後、トリ
エチルアミン（１．１屑７７；７．９２村）および無水
酢酸（３７３μＱ；３．９６＋＋＋Ｍ）を加える。これ
を室温で２時間反応させ、乾燥させ、Ｉ　Ｍ　Ｎａ＝Ｃ
Ｏａ（５ｆｆ１２）で処理し、１時間、６０°Ｃで維持
する。これを透析し、５籾に濃縮し、５容量のアセトン
中で沈澱させる。得られた反応生成物を、クロロホルム
／メタノール／水（６０　：　３５　：　８）の混液を
溶離溶媒として使用し、シリカゲルクロマトグラフィー
によって精製する。 精製画分を集め、蒸発させ、クロロホルム／メタノール
（１　：　１）（２、Ｏ村）に再溶解し、アセトン（１
０　ｙｘＱ）中で沈澱させる。 得られた生成物は２　９　９　ｍｇ（理論値の５４％）
である。クロロホルム／メタノール／０．３％ＣａＣ（
！，（５０　：　４２　：　１　１）の溶媒でシリカゲ
ルクロマトグラフィーを行うと、生成物はＲｆ＝０．３
７の単一化合物であることがわかる。これは２５４ｎｍ
の蛍光分析的読みを示す。 実施例２７　　Ｎ−アセチル−Ｎ’−３．４．５−トリ
メトキシベンゾイル−ジーリゾＧＭ．ジーリゾＧＭ．（
実施例１に従って製造Ｘ５　０　０肩ｇ；０．３９ｍＭ
）をジメチルホルムアミド（５ｊＩ１２）に溶解し、次
いでこの溶液に、９−フルオレニルメチルオキシカルボ
ニルーＮ−ヒドロキシスクシンイミド（ＦＭＯＣ−ｓｕ
ｃｃ．）（１　４　５ｍｇ：０．　４　３ｎＭ）を徐々
に加える。これを室温で１時間反応させる。 反応が終了したら、これをアセトン（１００３１１２）
中で沈澱させ、濾過し、乾燥させる。次いで、生成物を
、溶離溶媒としてクロロホルム／メタノール／水（６０
　：　３０　：　６）の混液を使用し、シリカゲルクロ
マトグラフィーによって精製する。中間体反応生成物（
Ｎ−ＦＭＯＣ−ジーリゾＧＭ．）を含有している両分を
集め、乾燥させ、次にジメチルホルムアミド／メタノー
ル（１　：　１）（２．５１１＋２）に再溶解し、この
溶液に、テトラヒドロフラン（２０　３１１２）に溶解
したトリメトキシ安息香酸無水物を加える。この化合物
は、ジシクロへキシルカルボジイミド（０．３ｇ：１．
９ｍＭ）とトリメトキシ安息香酸（０．３ｇ；１．４ｍ
Ｍ）をテトラヒド口フラン（２０１１２）中で反応させ
、２時間後、生或したジシクロへキシルウレアを濾去す
ることによって新たに調製する。撹拌下、２５℃で１８
時間、縮合反応を行う。次に、この反応混合物にピペリ
ジン（ｌＲＱ）を加え、フルオレニル基を除去する。こ
れを室温で１８時間反応させ、アセトン／水（９：１）
（１００ｘｆｆ）中で沈澱させ、濾過し、乾燥させる。 この中間体反応生成物をクロロホルム／メタノール／水
（１　：　ｌ　：　Ｏ．　ｌＸ３　０ｘＱ）に溶解し、
その後、トリエチルアミン（１．１ｍ１２；マ，９２１
１２）および無水酢酸（３７３μＣ：３．９６ｍＭ）を
加える。これを室温で２時間反応させ、乾燥させ、ＩＭ
　ＮａｖＣＯ　ｓ　（５　ｗ１２）で処理し、１時間、
６０℃で維持する。 これを透析し、５ｘ＋２に濃縮し、５容量のアセトン中
で沈澱させる。得られた反応生戊物を、クロロホルム／
メタノール／水（６０　：　３５　：　８）の混液を溶
１！ＩＩ溶媒として使用し、シリカゲルクロマトグラフ
ィーによって精製する。精製画分を集め、蒸発させ、ク
ロロホルム／メタノール（１　：　１）（２．Ｏｘ（１
）に再溶解し、アセトン（１０ＲＣ）中で沈澱させる。 得られた生成物は２８６ｍｇ（理論値の４９％）である
。クロロホルム／メタノール／０．３％ＣａＣ＆！（５
０　：　４２　：　１　１）の溶媒でシリカゲルクロマ
トグラフィーを行うと、生成物はＲｆ＝０．３９の単一
化合物であることがわかる。これは２５４１’ｌｆｆｌ
の蛍光分析的読みを示す。 （以下、余白） 実施例２８　Ｎ−ジクロロアセチルーＮ゜−２−ビリジ
ルアセチルージーリゾＧＭ． ジーリゾＧＭ．（実施例１に従って製造）（５　０　０
ｍｇ：　０　．　３　９　ｍＭ）をジメチルホルムアミ
ド（５村）に溶解し、次いでこの溶液に、９−フルオレ
ニルメチルオキシカルボニルーＮ−ヒドロキシスクシン
イミド（ＦＭＯＣ−ｓｕｃｃ．）（１　４　５ｉｇ；０
．　４　３ｍＭ）を徐々に加える。これを室温で１時間
反応させる。 反応が終了したら、これをアセトン（ｔｏｏｘｃ）中で
沈澱させ、濾過し、乾燥させる。次いで、生成物を、溶
離溶媒としてクロロホルム／メタノール／水（６０　：
　３０　：　６）の混液を使用し、シリカゲルクロマト
グラフィーによって精製する。中間体反応生成物（Ｎ−
ＦＭＯＣ−ジーリゾＧＭ，）を含有している両分を集め
、乾燥させ、次にジメチルホルムアミド／メタノール（
１　：　ＩＸ２．５ｘ（２）に再溶解し、この後、室温
でトリエチルアミン（１０５６μ（２；７，６１Ｍ）、
２−ビリジル酢酸・塩酸塩（３３０ｍｇ；１．９＋ａＭ
）およびジメチルホルムアミド（２．５ｍ１２）に溶解
したクロロメチルピリジニウムヨウジド（１　９　４．
　２ｇ；０．　７　６ｍＭ）を加える。 次に、この反応混合物にビベリジン（１村）を加え、フ
ルオレニル基を除去する。これを室温でｌ８時間反応さ
せ、アセトン／水（９　：　１）（１００１１２）中で
沈澱させ、濾過し、乾燥させる。この中間体反応生戊物
をクロロホルム／メタノール／水（１：１　：　０．１
）（３０村）に溶解し、その後、トリエチルアミン（１
．１ｉＱ：７．９２ｉＱ）およびジクロロ酢酸無水物（
９　５　０ｍｇ：３．　９　６ｍＭ）を加える。これを
室温で２時間反応させ、乾燥させ、ＩＭＮａｔＣＯｓ（
５ｍ＆）で処理し、１時間、６０℃で維持する。これを
透析し、５ｚ（ｌに濃縮し、５容量のアセトン中で沈澱
させる。得られた反応生戊物を、クロロホルム／メタノ
ール／水（６０　：　３５　：　８）の混液を溶離溶媒
として使用し、シリカゲルクロマトグラフィーによって
精製する。精製画分を集め、蒸発させ、クロロホルム／
メタノール（１　：　ＩＸ２．０ｍＮ）に再溶解し、ア
セトン（１０ｍの中で沈澱させる。 得られた生成物は２　６　７　ｍｇ（理論値の４６％）
である。クロロホルム／メタノール／０．３％ＣａＣ１
２＊（５０：４２：　１１）の溶媒でシリカゲルクロマ
トグラフィーを行うと、生成物はＲｒ＝０．４０の単一
化合物であることがわかる。これは２５４ｎａの蛍光分
析的読みを示す。 実施例２９　　Ｎ−ジクロロアセチルーＮ’−３．４．
５−トリメトキシベンゾイル−ジーリゾＧＭ，ジーリゾ
ＧＭ，（５００ｉｇ：０．３９ｍＭ）（実施例１に従っ
て製造）をジメチルホルムアミド（５１１２）に溶解し
、次いでこの溶液に、９−フルオレニルメチルオ牛シカ
ルボニルーＮ−ヒドロキシスクシンイミド（ＦＭＯＣ−
ｓｕｃｃ．）（１　４　５ｉ＋ｇ；０．　４　３ｍＭ）
を徐々に加え、これを室温で１時間反応させる。反応が
終了したら、得られた混合物をアセトン（１００ｉｅ）
中で沈澱させ、濾過し、乾燥させる。 次いで、生成物を、溶離溶液としてクロロホルム／メタ
ノール／水（６０：３０−：６）の混液を使用しミシリ
カゲルクロマトグラフィーによって精製する。中間体反
応生成物（Ｎ−ＦＭＯＣ−ジーリゾＧＭ．）を含有して
いる画分を集め、乾燥させ、次にジメチルホルムアミド
／メタノール（１　：　１）（２．５３！（！）に再溶
解し、これにテトラヒドロフラン（１（１＋＆）に溶解
したトリメトキシ安息香酸無水物を加える。この化合物
は、ジシクロへ牛シルカルボジイミド（０．３８：１．
９ｍＭ）とトリメトキシ安息香酸（０．３ｇ；１．４＋
ａＭ）をテトラヒドロフラン（１０３１１の中で反応さ
せ、２時間後、生成したジシクロへキシルウレアを濾去
することによって新たに調製する。撹拌下、２５℃で１
８時間、縮合反応を行う。次に、これにピペリジン（　
１　ｘＱ’）を加え、フルオレニル基を除去し、この混
合物を室温で１８時間反応させ、アセトン／水（９　：
　Ｉ）（１００ｍｉ２）中で沈澱させ、濾過し、乾燥さ
せる。この中間体反応生成物をクロロホルム／メタノー
ル／水（１　：　１　：　０．１）（３０ｊｌ１２）に
溶解し、その後、トリエチルアミン（１　．　１　ｍＱ
：　７．　９　２ｍＭ）およびジクロロ酢酸無水物（９
　５　０ｉｇ；３．　９　６ｓＭ）を加える。これを室
温で２時間反応させ、乾燥させ、Ｉ　Ｍ　Ｎ　ａｔ　Ｃ
　Ｏ　−　（５　ｍｉ２）で処理し、１時間、６０℃で
維持する。これを透析し、５１１２に濃縮し、５容量の
アセトン中で沈澱させる。得られた反応生成物を、クロ
ロホルム／メタノール／水（６０：３５：８〉の混液を
溶離溶媒として使用し、シリカゲルクロマトグラフィー
によって精製する。精製画分を集め、蒸発させ、クロロ
ホルム／メタノール（１　：　１）（２．０龍）に再溶
解し、アセトン（１０岬）中で沈澱させる。 得られた生成物は２９３ｍｇ（理論値の４８％）である
。クロロホルム／メタノール／０．３％ＣａＣ１２ｔ（
５０　：　４２　：　１　１）の溶媒でシリカゲルクロ
マトグラフィーを行うと、生成物はＲｒ＝０．４１の、
２　５　４　ｎｍの蛍光分析的読みを有する単一化合物
であることがわかる。 実施例３０　　Ｎ−２−フロイル−Ｎ゛−ブチリルージ
ーリゾＧＭ． ジーリゾＧＭ＋（５００１ｇ；０．３９＋ｅＭＸ実施例
１に従って製造）をジメチルホルムアミド（５　ｘＱ＞
に溶解し、次いでこの溶液に、９−７ルオレニルメチル
オキシカルボニルーＮ−ヒドロキシスクシンイミド（Ｆ
ＭＯＣ−ｓｕｃｃ．）（１　４　５ｘｇ；０．　４　３
ＩＩｌＭ）を徐々に加える。これを室温で１時間反応さ
せる。反応が終了したら、これをアセトン（１００　ｉ
＋１２）中で沈澱させ、濾過し、乾燥させる。次いで、
生成物を、溶離溶媒としてクロロホルム／メタノール／
水（６０　：　３０　：　６）の混液を使用し、シリカ
ゲルクロマトグラフィーによって精製する。 中間体反応生成物（Ｎ−ＦＭＯＣ−ジーリゾＧＭ，）を
含有している両分を集め、乾燥させ、次にジメチルホル
ムアミド／メタノール（１　：　１）（２．５ｍ１２）
に再溶解し、その後、０℃にてトリエチルアミン（１．
１ｊ＋ｇ；７．９２Ｉｌ＋Ｍ）および酪酸無水物（６２
６１ｇ；３．９６＋＋＋Ｍ）を加える。これを室温で２
時間反応させる。次いで、この反応混合物にピベリジン
（　１　ｘ＆）を加え、フルオレニル基を除去し、これ
を室温で１８時間反応させ、アセトン／水＜’Ｊ　：　
１）（１００ｍ９）中で沈澱させ、濾過し、乾燥させる
。 この中間体反応生成物をジメチルホルムアミド（２．５
ｉ１２）に溶解し、その後、室温でトリエチルアミン（
５２８ｕＱ：３．８ｍＭ）、２−フロイン酸（２１０　
ｉｇ；　１　．　９　ｍＭ）およびジメチルホルムアミ
ド（２，５　ｙｔＱ＞に溶解したクロロメチルピリジニ
ウムヨウジド（１９４．２ｇｇ；０、７６ｓ＋Ｍ）を加
える。これを室温で１８時間反応させ、アセトン（１０
０ｍ５）中で沈澱させ、濾過し、乾燥させる。次いで、
生成物を、クロロホルム／メタノール／水（６０：３５
：８）の混液を溶離剤として使用し、シリカゲルクロマ
トグラフィーによって精製する。精製画分を集め、蒸発
させ、クロロホルム／メタノール（１　：　１）（２．
０ｇＩ２）に再溶解し、アセトン（ｌＯＲＱ）中で沈澱
させる。 得られた生或物は２８９ｍｇ（理論値の５２％）である
。クロロホルム／メタノール／０．　３％ＣａＣＩ２＊
（５０　：　４２　：　１　１）の溶媒でシリカゲルク
ロマトグラフィーを行うと、生成物はＲｆ＝０．３９の
単一化合物であることがわかる。これは２５４ｎｍの蛍
光分析的読みを有する。 実施例３１　　Ｎ−２．６−ジメトキシベンゾイルーＮ
゛−ブチリルージーリゾＧＭ， ジーリゾＧＭ＋（５００ｘｇ；０．３９ｍＭ）（実施例
１に従って製造）をジメチルホルムアミド（５村）に溶
解し、次いでこの溶液に、９−フルオレニルメチルオキ
シカルボニルーＮ−ヒドロキシスクシンイミド（ＦＭＯ
Ｃ−ｓｕｃｃ．）（１　４　５ｉ＋ｇ；０．　４　３ｍ
Ｍ）を徐々に加える。これを室温で１時間反応させる。 反応が終了したら、これをアセトン（１００　３１１２
）中で沈澱させ、濾過し、乾燥させる。次いで、生成物
を、溶離溶媒としてクロロホルム／メタノール／水（６
０　：　３０　：　６）の混液を使用し、シリカゲルク
ロマトグラフィーによって精製する。 中間体反応生戊物（Ｎ−ＦＭＯＣ−ジーリゾＧＭ，）を
含有している画分を集め、乾燥させ、次にジメチルホル
ムアミド／メタノール（１　：　１）（２．５１１２）
に再溶解し、その後、Ｏ℃にてトリエチルアミン（１　
，　１　１１２；７．　９　２＋ａＭ）および酪酸無水
物（６　２　６ｍｇ：３．９６ｓＭ）を加え、これを室
温で２時間反応させる。次いで、この反応混合物にピペ
リジン（ｌ１１２）を加え、フルオレニル基を除去する
。これを室温で１８時間反応させ、アセトン／水（９：
１）（１００ｚｊ）中で沈澱させ、濾過し、乾燥させる
。 この中間体反応生成物をジメチルホルムアミド（１Ｘａ
＞に溶解し、その後、室温でトリエチルアミン（１．０
　５　６ｔｎＱ：　７．　６ｍＭ）および２，６−ジメ
トキシ安息香酸無水物を加える。この化合物は、２，６
一ジメトキシ安息香酸（２．　７　６ｇ；　１　５．　
２ｍＭ）とフルオロメチルビリジニウムパラートルエン
スルホネート（　１．　０　８ｇ；３．　８ｎ＋Ｍ）を
ジメチルホルムアミド／テトラヒド口フラン（１　：　
ＩＸＩ　Ｏｉ＆）中で反応させることによって新たに調
製する。撹拌下、室温で４時間縮合反応を行う。反応が
終了したら、この溶液を５ａ＋１２に濃縮し、アセトン
（５０　ｘｃ）中で沈澱させ、濾過し、減圧乾燥する。 次いで、生或物を、クロロホルム／メタノール／水（６
０　：　３５　：　８）の混液を溶離剤として使用し、
シリカゲルクロマトグラフィーによって精製する。 精製画分を集め、蒸発させ、ＩＮ　Ｎａ，Ｃｏ，で処理
し、蒸留水に対して透析し、次に５村に濃縮し、アセト
ン（５０１１２）中で沈澱させる。 得られた生成物は２　９　７　ｘｇ（理論値の５１％）
である。クロロホルム／メタノール／０．３％ＣａＣ１
２ｔ（５０：４２：１１）の溶媒でシリカゲルクロマト
グラフィーを行うと、生成物はＲｆ＝０．３７の単一化
合物であることがわかる。これは２５４ｎＩＩ１の蛍光
分析的読みを有する。 実施例３２　Ｎ−２−ピリジルアセチルーＮ゛−ラウロ
イルージーリゾＧ　Ｍ　＋ ジーリゾＧＭ，（実施例１に従って製造）（５　０　０
Ｊｌｇ：０．３９＋ｎＭ）をジメチルホルムアミド（５
ｉｆｆ）に溶解し、次いでこの溶液に、９−フルオレニ
ルメチルオキシカルボニルーＮ−ヒドロキシスクシンイ
ミ　ド（ＦＭＯＣ−ｓｕｃｃ、）（１４５ｘｇ；０．４
３ｗ＋Ｍ）を徐々に加える。これを室温で１時間反応さ
せる。反応が終了したら、これをアセトン（１００　１
１２）中で沈澱させ、濾過し、乾燥させる。次いで、生
成物を、溶離溶媒としてクロロホルム／メタノール／水
（６０　：　３０　：　６”）の混液を使用し、シリカ
ゲルクロマトグラフィーによって精製する。 中間体反応生成物（Ｎ　−　Ｆ　ＭＯ　Ｃ−ビーリゾＧ
Ｍ，）を含有している画分を集め、乾燥させ、次にジメ
チルホルムアミド／メタノール（１　：　１）（２．５
ｘ１２）ｌこＩＩ　婉Ｍ　ｌ．−その援−　０℃にてト
リエチルアミン（１．　１ｘＱ：７．　９　２ｍＭ）お
よびラウリン酸無水物（ｌ，５　１ｇ；３．９６ｍＭ）
を加え、これを室温でｌ８時間反応させる。この反応混
合物にピペリジン（１ｊ！Ｑ）を加え、フルオレニル基
を除去する。これを室温で１８時間反応させ、アセトン
／水（９：ＩＸ１００ｍｌ！）中で沈澱させ、濾過し、
乾燥させる。この中間体反応生成物をジメチルホルムア
ミド／メタ／　−ル（　１　：　１　）（２．　５ｘ（
２）ニ溶解し、ソノ後、室温でトリエチルアミン（１０
５６μ＋２：７．６ＪＩの、２−ピリジル酢酸・塩酸塩
（３　３　０ｍｇ：　１．　９ｍＭ）およびジメチルホ
ルムアミド（２．５ｘＱ）に溶解したクロロメチルピリ
ジニウムヨウジド（１９４．２ｊＩｇ；　０　．　７　
６　ｍＭ）を加える。これを室温でｌ８時間反応させ、
次にアセトン（ｆ００ｘｉ２）中で沈澱させる。得られ
た反応生成物を、クロロホルム／メタノール（６０：３
５：８）の混液を溶離溶媒として使用し、シリカゲルク
ロマトグラフィーによって精製する。精製画分を集め、
蒸発させ、クロロホルム／メタノール（１　：　１）（
２．０村）に再溶解し、アセトン（１０＊０）中で沈澱
させる、得られた生成物は２６２ｍｇ（理論値の４３％
）である。クロロホルム／メタノール／０．３％ＣａＣ
Ｉ２，（５０　：　４　２　：　１　１）の溶媒でシリ
カゲルクロマトグラフィーを行うと、生成物はＲｆ＝０
．６１の単一化合物であることがわかる。これは２５４
ｎＩＩ１の蛍光分析的読みを示す。 実施例３３　　Ｎ−３．４．５−トリメトキシベンゾイ
ル−Ｎ゛−ラウロイルージーリゾＧＭ，リゾＧＭ，（５
００＋ｇ；０．３９ｍＭＯ実施例ｌに従って製造）をジ
メチルホルムアミド（−５１ＩＯに溶解し、次いでこの
溶液に、９−フルオレニルメチルオキシカルボニルーＮ
−ヒドロキシスクシンイミド（ＦＭＯＣ−ｓｕｃｃ．）
（１　４　５ｉｇ；０．　４　３ｍＭ）を徐々に加える
。これを室温で１時間反応させる。 反応が終了したら、これをアセトン（１００ｍ１２）中
で沈澱させ、濾過し、乾燥させる。次いで、生或物を、
溶離溶媒としてクロロホルム／メタノール／水（６０　
：　３０　：　６）の混液を使用し、シリカゲルクロマ
トグラフィーによって精製する。中間体反応生成物（Ｎ
−ＦＭＯＣ−ジーリゾＣＭ，）を含有している画分を集
め、乾燥させ、次にジメチルホルムアミド／メタノール
（１　：　１）（２．５対）に再溶解し、その後、０℃
にてトリエチルアミン（１．ｌ酎；７．９２ｍＭ）およ
びラウリン酸無水物（１，５１ｇ：３．９６ｍＭ）を加
える。これを室温で１８時間反応させる。次いで、この
反応混合物にピペリジン（１村）を加え、フルオレニル
基を除去する。 これを室温で１８時間反応させ、アセトン／水（９：　
Ｉ　Ｘｉ　Ｏ　Ｏｍｆ２）中で沈澱させ、濾過し、乾燥
させる。この中間体反応生成物をジメチルホルムアミド
／メタノール（１　：　１　）（２．　５１１２）に溶
解し、この溶液に、テトラヒドロフラン（１０３１１２
）に溶解したトリメトキシ安息香酸無水物を加える。こ
の化合物は、ジシクロへキシル力ルポジイミド（０．３
ｇ：１．９ｍＭ）とトリメトキシ安息香酸（０．３ｇ；
１．４ｍＭ）をテトラヒドロフラン（ＩＯＩＱ）中で反
応させ、２時間後、生戊したジシクロへキシルウレアを
濾去することによって新たに調製する。撹拌下、２５℃
で１８時間、縮合反応を行い、次に生成物をアセトン（
１００３１１２）中で沈澱させる。得られた反応生成物
を、クロロホルム／メタノール／水（６０二３５：８）
の混液を溶離溶媒として使用し、シリカゲルクロマトグ
ラフィーによって精製する。精製画分を集め、蒸発させ
、クロロホルム／メタノール（１　：　１）（２．Ｏｘ
ｆｆ）に再溶解し、アセトン（１０ｘＣ）中で沈澱させ
る。 得られた生戊物は２　９　４　ｉ＋ｇ（理論値の４６％
）である。クロロホルム／メタノール／０．３％ＣａＣ
Ｉ２ｔ（５０　：　４２　：　１　１）の溶媒でシリカ
ゲルクロマトグラフィーを行うと、生成物はＲｆ＝０．
６３の単一化合物であることがわかる。この化合物の蛍
光分析的読みは２５４ｎｍである。 実施例３４　　Ｎ−３．４．５−｝リメトキシベンゾイ
ルーＮ′−２−ビリジルアセチルージーリゾＧＭ， ジーリゾＧＭ，（実施例ｌに従って製造）（５　０　０
ｉｇ；０．３９ａ＋Ｍ）をジメチルホルムアミド（５Ｒ
のに溶解する。次いでこの溶液に、９−フルオレニルメ
チルオキシカルボニルーＮ−ヒドロキシスクシンイミド
（ＦＭＯＣ−ｓｕｃｃ．）（１　４　５Ｒｇ；０．　４
　３ｍＭ）を徐々に加え、これを室温で１時間反応させ
る。反応が終了したら、これをアセトン（１００ｍＱ）
中で沈澱させ、濾過し、乾燥させる。次いで、生或物を
、溶離溶媒としてクロロホルム／メタノール／水（６０
　：　３０　：　６）の混液を使用し、シリカゲルクロ
マトグラフィーによって精製する。中間体反応生成物（
Ｎ　−　Ｆ　ＭＯ　Ｃ−ジーリゾＧＭ．）を含有してい
る両分を集め、乾燥させ、次にジメチルホルムアミド／
メタノール（１　：　１）（２．５ｚ（２）に再溶解し
、この溶液に、室温でトリエチルアミン（１０５６μ（
！；７．６ｍＭ）および２−ピリジル酢酸無水物（３　
３　０ｘｇ：　１．　９ｍＭ）およびジメチルホルムア
ミＦ（２．５ｉ＋ｅ）に溶解したクロロメチルピリジニ
ウムヨウジド（１　９４．２ｚｇ：０．７６ｍＭ）を加
える。これを室温で１８時間、反応させる。次に、この
反応混合物にピペリジン０１Ｑ）を加え、フルオレニル
基を除去する。これを室温で１８時間反応させ、アセト
ン／水（９　：　Ｉ）（１　００ｉＮ）中で沈澱させ、
濾過し、乾燥させる。この中間体反応生戊物をジメチル
ホルムアミド／メタノール（ｌ：　１　）（２．　５３
１１２）に溶解し、この溶液にテトラヒドロフラン（１
０ｆｆ＆）に溶解したトリメトキシ安息香酸無水物を加
える。この化合物は、ジシクロへキシルカルボジイミド
（０．３ｇ；ｌ．９＋＋＋Ｍ）とトリメトキシ安息香酸
（０．３ｇ：ｌ．４ｍＭ）をテトラヒド口フラン（１０
ＭＱ）中で反応させ、２時間後、生成したジシクロへキ
シルウレアを濾去することによって新たに調製する。撹
拌下、２５゜Ｃでｌ８時間、縮合反応を行い、次に生成
物をアセトン（１００ｘＱ）中で沈澱させる。得られた
反応生成物を、クロロホルム／メタノール／水（６０　
：　３５　：　８）の混液を溶離溶媒として使用し、シ
リカゲルクロマトグラフィーによって精製する。精製画
分を集め、蒸発サせ、クロロホルム／メタノール（１　
：　１）（２，ＯＲ（！）に再溶解し、アセトン（ＩＯ
ＩＣ）中で沈澱させる。 得られた生或物は２４３ｍｇ（理論値の４３％）である
。クロロホルム／メタノール／０．３％ＣａＣＮ．（５
０：４２：１１）の溶媒でシリカゲルクロマトグラフィ
ーを行うと、生成物はＲｆ＝Ｏ、５９の単一化合物であ
ることがわかる。これは２５４ｎｍの蛍光分析的読みを
示す。 実施例３５　　Ｎ−２−ピリジルアセチルーＮ゛−２，
６−ジメトキシベンゾイルージーリゾＧＭ．ジーリゾＧ
Ｍ．（実施例ｌに従って製造）（５　０　０ｘｇ：　０
　．　３　９　ｍＭ）をジメチルホルムアミド（５　３
１１２）に溶解し、次いでこの溶液に、９−フルオレニ
ルメチルオキシカルボニルーＮ−ヒドロキシスクシンイ
ミド（ＦＭＯＣ−ｓｕｃｃ．）（１　４　５ｘｇ：０．
　４　３ｍＭ）を徐々に加える。これを室温で１時間反
応させる。 反応が終了したら、これをアセトン（１００ｆｆＱ）中
で沈澱させ、濾過し、乾燥させる。次いで、生或物を、
溶離溶媒としてクロロホルム／メタノール／水（６０　
：　３０　：　６）の混液を使用し、シリカゲルクロマ
トグラフィーによって精製する。中間体反応生或物（Ｎ
−ＦＭＯＣ−ジーリゾＧＭ，）を含有している画分を集
め、乾燥させ、次にジメチルホルムアミド／メタノール
（１　：　１）（２．５ｆｆＱ）に再溶解し、この溶液
に、ジメトキシ安息香酸無水物を加える。この化合物は
、２．６−ジメトキシ安息香酸（１．８　８ｇ；１．６
ｍＭ）とフルオロメチルピリジニウムパラートルエンス
ルホネー｝（５４０ｊｌｌｇ：１．９ｍＭ）をジメチル
ホルムアミド／テトラヒド口フラン（１　：　１〉（５
ｘＱ）中で反応させることによって新たに調製する。次
いで、この混合物を室温で４時間、反応させる。次に、
ピペリジン（ｌｍａ＞を加え、フルオレニル基を除去す
る。混合物を室温で１８時間反応させ、アセトン／水（
９：１）（１００ｍｊ）中で沈澱させ、濾過し、乾燥さ
せる。この中間体反応生成物をジメチルホルムアミド／
メタノール（１　：　１）（２．　５ｍ１２）に溶解し
、こノ溶液に室温でトリエチルアミン（１０５６μＱ；
７．６ｓＭ）、２−ピリジル酢酸塩酸塩（３３０ｘｇ：
１．９ｓＭ）およびジメチルホルムアミド（２．５ｘＱ
）に溶解したクロロメチルビリジニウムヨウジド（１９
４．２ｉ＋ｇ；０．７６ｍＭ）を加える。これを室温で
１８時間、反応させ、次に生成物をアセトン（１００ｍ
＋２）中で沈澱させる。得られた反応生戊物を、クロロ
ホルム／メタノール／水（６０　：　３５　：　８）の
混液を溶離溶媒として使用し、シリカゲルクロマトグラ
フィーによって精製する。精製画分を集め、蒸発させ、
クロロホルム／メタノール（１：１　）（２，　Ｑ＊１
７）ニ再溶解し、アセトン（１０ｊＩＱ）中で沈澱させ
る。 得られた生成物は２４７ｍｇ（理論値の４１％）である
。クロロホルム／メタノール／０．　３％ＣａＣ１２，
（５０　：　４２　：　１　１）の溶媒でシリカゲルク
ロマトグラフィーを行うと、生戊物はＲｒ＝０．５８で
あり、２５４ｎＩＩ１の蛍光分析的読みを有する単一化
合物であることがわかる。 実施例３６　　Ｎ’−３．４．５−トリメトキシベンゾ
イル−Ｎ゜−リゾＧＭ． Ｎ゜−リゾＧＭ．（５００ｍｇ：０．３３ｍＭ）をクロ
ロホルム／メタノール（１　：　１）（５０ＲＱ）に溶
解し、この溶液に、テトラヒドロフラン（２０１１２）
に溶解したトリメトキシ安息香酸無水物（０．　２　８
ｇ；０．７ｍＭ）を加える。この化合物は、ジシクロへ
キシルカルボジイミド（０．３ｇ；１．９ｍＭ）とトリ
メトキシ安息香酸（０．３ｇ；ｌ．４ｍＭ）をテトラヒ
ドロフラン（２０１１２）中で反応させ、２時間後、生
戊したジシクロへキシルウレアを濾去することによって
新たに調製する。撹拌下、２５℃で１８時間、縮合反応
を行う。反応が終了したら、生成物を乾燥させ、クロロ
ホルム／メタノール（１　：　１）（５ｘＱ）で集め、
アセトン（１００ｘ＋２）中で沈澱させる。 このようにして得た生成物を、溶離溶媒としてクロロホ
ルム／メタノール／水（６０：１５：２）の混液を使用
し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製する。 精製画分を集め、乾燥させ、クロロホルム／メタノール
（１　：　ＩＸ５ｘ＆）に再溶解し、生成物をアセトン
（ＩＯＯＪ！１２）中で沈澱させる。 得られた生或物は３２０ｍｇ（理論値の５６．７％）で
ある。クロロホルム／メタノール／０．３％ＣａＣ１２
．（６０　：　３５　：　８’）の溶媒でシリカゲルク
ロマトグラフィーを行うと、生成物はＲｆ＝０．５０を
有する、蛍光的単一化合物であることがわかる。 実施例３７　　Ｎ’−２−フロイル−ジーリゾＧＭ． ジーリゾＧＭ＋（５００ｇ９；　０．３９ｍモル）（実
施例ｌに従って製造）をジメチルホルムアミド（５　ｘ
＆）に溶解し、この溶液にテトラヒドロフラン（２紅）
に溶解した９−フルオレニルメチルオキシカルボニルー
Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（１４５＋１９：０．４
３ｘモル）をゆっくりと加え、室温で１時間反応させた
。 反応が終了した時点で、ジメチルホルムアミド（２．５
ｊ＋のに溶解したトリエチルアミン（５２８μＱ；３．
８農モル）、２−フラン酸（２　１　０ｔｎ９：　１．
９Ｊｌモル）およびヨウ化クロロメチルピリジニウム（
１９４．２ｚｙ；　０．７６ｘモル）を室温で加えた。 この混合物を室温で１８時間反応させた後、保護基を除
去するためピペリジン（２　ｍＱ）を加えた。 これを室温で１８時間反応させた後、アセトン（１００
１＆）で沈澱させ濾過し乾燥させた。このようにした得
られた生戊物を炭酸ナトリウム（１０，ｖＱ；１モル）
に溶解し、６０℃で１時間維持した。 これを透析し、５村に濃縮しアセトン（５容量倍）で沈
澱させた。 得られた粗生成物を、クロロホルム／メタノール／アン
モニア２．５Ｎ（６０　：　３５　：　８）の混合液を
溶媒として用いるシリカゲルクロマトグラフィーによっ
て精製した。 純粋な生成物を含む分画を、蒸発させ、水（５Ｒのに再
溶解した。この溶液を水酸化ナトリウム０．０１Ｎでｐ
Ｈ１０にし、透析し、５村に濃縮しアセトン（５（１２
）中に沈澱させた。得られた生成物は３　０　１　ｏ（
理論値゜の５７％〉であった。 クロロホルム／メタノール／０．３％ＣａＣＱ−（５０
：４２：１　１）溶媒を用いるシリカゲルクロマトグラ
フィーによって、生成物がＲｆ＝０．３１を有する単一
の化合物であり、ニンヒドリン染色に陽性であることが
わかった。けい光分析値は２５４ｎａであった。 実施例３８　　Ｎ’−３．４．５−１〜リメトキシベン
ゾイルージーリゾＧＭｌ ジーリゾＧＭ，（５００即：０．３９ｘモル）（実施例
ｌに従って製造）をジメチルホルムアミド（５１１２）
に溶解し、この溶液にテトラヒドロフラン（２　ｔｔｔ
（１’）に溶解した９−フルオレニルメチルオキシカル
ボ；０．４３ｊｌモル）をゆっくりと加え、室温で１時
間反応を行った。 反応が終了した時点で、ジシクロへキシルカルボジイミ
ド（０．３９；　１．９１モル〉およびトリメトキシ安
息香酸（０．３ｙ；　１．＝ｌモル）をテトラヒドロフ
ラン（２０３１１１２）中で反応させて新たに製造した
無水トリメトキシ安息香酸を含有するテトラヒド口フラ
ン（２０ｊｌ１２）を加えた。２時間後、生成したジシ
クロヘキシル尿素を濾過した。この縮合反応は２５℃で
１８時間撹拌しながら行った。次にピペリジン（２　ｘ
Ｑ）を加え保護基を除去し、室温でｌ８時間反応させ、
アセトン（ｌＯＯＪ！Ｑ）中で沈澱させた。これを濾過
し乾燥させた。このようにして得られた生成物を炭酸ナ
トリウム（１０ａ＋＋２：１モル）に溶解し、６０℃で
１時間維持した。これを透析し、５ｌＱに濃縮しアセト
ン（５容量倍）で沈澱させた。 得られた粗生成物を、クロロホルム／メタノール／アン
モニア２．５Ｎ（６０　：　３５　：　８）の混合一に
よって精製した。 純粋な分画を集め、蒸発させ、水（５ＲＱ）に再溶解し
た。この溶液を水酸化ナトリウムＯ．ＯＩＮでｐＨ１０
にし、透析し、５ｍＱに濃縮しアセトン（５０ｉｊ）中
に沈澱させた。得られた生戊物は３１７．５ａ＋ｇ（理
論値の５６％）であった。 クｏｏホルム／メタノール／０．３％ＣａＣ１２−（５
０：４２：１　１）溶媒を用いるシリカゲルクロマトグ
ラフィーにより、生成物がＲｒ＝０．３５を有する単一
の化合物であり、ニンヒドリン染色で陽性であることが
わかった。けい光分析値は２５４ｎｓ＋であった。 実施例３９　ウシ脳組織の抽出によるガングリオシド混
合物（ＯＡ）の調製 ウシ脳皮質を動物から取り、ｐＨ６．８のリン酸緩衝液
中でホモジナイズし、次いで、６容量倍のテトラヒドロ
フランを加え、得られた混合物を遠心分離した。上層を
テトラヒド口フランで２回再抽出した。遠心分離の後、
非極性物質をエチルエーテルによる分配によって取り、
水性テトラヒドロフラン相を、５０％エタノールで平衡
化したイオン交換カラムに入れた。水酸化バリウムおよ
び４容量倍の水冷エタノールをカラムからの溶出液に加
えた。１８時間冷却した後、沈澱物を集め、次いで、塩
酸水溶液で僅かに酸性化した。このようにして得た溶液
を透析し、凍結乾燥した。この時点での収量は、用いた
神経組織１ｇあたり粗ガングリオシド混合物約０．ｆ３
ｍｇであった。凍結乾燥粉末を２０容量倍のクロロホル
ムーメタノール（２：１）に分散させ、得られた溶液を
完全に透明になるまで濾過し、次いで、０．２容量倍の
０．８８％塩化カリウム水溶液を加えて分配した。 上層を分取し、透析し、凍桔乾燥した。最終収量は、脳
組織１ｇあたり精製ガングリオシド塩混合物約０．３ｔ
ｇであった。 得られたガングリオシド混合物をケイ酸カラムを用い、
メタノールークロロホルムの混合液で溶離して実質的に
純粋なガングリオシド（通常の記述に用いられている意
味で）である種々の部分に分画することができた。平均
すると、およそ次の組成がこのようにして得られた：ガ
ングリオシドＧＤ．．４０％、ガングリオシドＧＭ．２
１％、ガングリオシドＧＴ．ｂ１９％、ガングリオシド
ＧＤｌｂ１６％。 実施例４０　　Ｎ−リゾガングリオシドの混合物の２−
フロイル誘導体 １）Ｎ−リゾガングリオシドの製造 ガングリオシド混合物（ｌｏｇ）（実施例３９に従って
調製した）を３Ｎ　ＫＯＨ（２００肩１２）に溶解し、
９０℃で７２時間、加水分解を行った。次いで溶液を冷
却し、塩酸でｐＨ６．５にした。これを４゜Ｃで１８時
間放置し、沈殿した脂肪酸を濾過した。これを水で透析
し、５００ｘ＆に濃縮し、アセトン（５Ｑ）中で沈澱さ
せた。 Ｎ′−リゾガングリオシドおよびＮ，　Ｎ’−ジ−リゾ
ガングリオシド（〈２０％）を含む生成物を真空乾燥し
、ジメチルホルムアミド（１００ｆｆ１２）に再溶解し
た。 この溶液にテトロヒドロフラン（２０ｘｆｆ）に溶解し
た９−フルオレニルメチルオキシカルボニル−Ｎ−ヒド
ロキシスクシンイミド（２．１　５９；　６．２７１モ
ル）をゆっくり加え、室温で１時間反応させた。最後に
、無水酢酸（３ｍ１２；　３　１．８５ｘモル）および
トリエチルアミン（０．９ｘ（１；　６３．７ｉモル）
を加えた。 ３０分後、ピペリジン（１２．５ｉＱ）を加え保護基を
除去した。これを室温で１８時間反応させアセトン（２
Ｑ）で沈殿させ乾燥させた。このようにして得られた生
成物を炭酸ナトリウム（１モル）に溶解し１、６０℃で
１時間維持した。これを透析し、１　０　０ｍｇ／ｍＱ
に濃縮し５容量倍のアセトンで沈殿させた。生成物をメ
タノールで平衡化したＳ−七゛ファロースカラム（Ｈ”
型）に流した。メタノールで洗浄し、メタノールに溶解
した塩化アンモニウム（１　０ｘモル）で溶出すること
によりＮ−リゾガングリオシドを得た。 生成物を含む分画を乾燥させ水に再溶解した。これを水
酸化ナトリウム（０．０ＩＮ）でｐＨ１０にし透析し、
１　０　０　１９／１１（ｌに濃縮し５容量倍のアセト
ンで沈殿させた。 得られた生或物は４．７ｇ（理論値の５５％）であった
。 ２）２−フロイル誘導体の製造 予め製造したＮ−リゾガングリオシドの混合物（５００
解；　０．３１ｍモル）をジメチルホルムアミド（２．
５岬）に溶解し、この溶液に、ジメチルホルムアミド（
２．５ａ＋＋２）に溶解したトリエチルアミン（４３１
μＱ：　３．１Ｒモル）、２−フラン酸（１７４　７１
９　；　１　．　５　５　ｍモル）およびヨウ化ｌ−メ
チルークロロピリジニウム（１５８．４次タ；０．６２
ｍモル）を加えた。 室温で１８時間反応させ、次いで生成物をアセトン（　
１　０　ＩＣ）で沈殿させ、濾過し、乾燥させた。 アシル化した生成物をメタノールで平衡化したＳセファ
ロースカラム（Ｈ″型）にかけ、反応していない化合物
と分離した。フロイル誘導体をメタノールで溶出し、乾
燥させ、炭酸ナトリ，ウム（ＩＮ〉で回収し、２．５村
に濃縮しアセトン（２５ｆｆＣ）で沈殿させた。 得られた生成物は３７３ｊ＋９（理論値の７２％）であ
った。 実施例４１　　Ｎ−（２−フロイル）−Ｎ−リゾＧＭ， Ｎ−（２−フロイル）−Ｎ−リゾＧＭＩ＋トリウム塩（
５　０　０ｎ：　０．３　６肩モル）（実施例７に従っ
て製造）をＮ−メチルピロリドン（５　ｊＩＱ”）に溶
解し、この溶液にヨウ化メチル（４４．５μ１２；０．
７２ｙモル）を加えた。室温で３時間反応させ、酢酸エ
チルで沈殿させ、濾過し真空乾燥した。次に生成物をク
ロロホルム／メタノール／水（６０　：　３０　：　６
）の混合液を溶媒として用いるシリカゲルクロマトグラ
フィーにより精製した。 純粋な分画を集め、蒸発させ、クロロホルム／メタノー
ル（１　：　１）（２．　５ｘＱ）に再溶解し、アセト
ン（２５ｘＱ）中に沈澱させた。得られた生戊物は４４
９Ｍ９（理論値の８９％）であった。 クロロホルム／メタノール／０．３％ＣａＣＬ（５０：
４　２：１　１）溶媒を用いるシリカゲルクロマトグラ
フィーにより、生成物がＲｆ＝０．４−［Ｎ−（２−フ
ロイル）リゾＧＭ，＝０．３７］の単一化合物であるこ
とがわかった。 実施例４２　　Ｎ−（２−フロイル）−Ｎ−リゾＧＭ，
のメチルエステルの過アセチル化物Ｎ−（２−７ロイル
）−Ｎ−リゾＧＭ，のメチルエステル（実施例４１に従
って製造）（５ｏｏ々９：０．３６ｘモル）をピリジン
（５　Ｒ／）にに溶解し、この溶液に新たに蒸留した無
水酢酸（２．５ｘＱ）を加え、混合物を室温で７２時間
撹拌した。反応が終了した時点で、溶液を回転エバボレ
ーターで蒸発させ、残留物を氷水１０ｍ＆，酢酸エチル
１０ｘ（ｌで分配し、酢酸エチルを冷１モル塩酸、水お
よび１モル炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。有機層
は硫酸ナトリウムで無水化し、蒸発させ残留物をジクロ
ロメタン／酢酸メチル／イソブロパノール（７０：３０
：４５）の混合液を溶媒として用いるシリカゲルクロマ
トグラフィーにより精製した。 純粋な分画を集め、蒸発させ、エチルエーテル（５村）
に再溶解し、ｎ−へキサン（２５１１ｇ）中に沈澱させ
た。得られた生成物は４６３ｏ（理論値の６２％）であ
った。 クロロホルム／メタノール／酢酸エチル（ＴＯ：１０：
３０）および酢酸エチル／イソプロバノール（９　５　
：　５）溶媒を用いるシリカゲルクロマトグラフィーに
より、生戊物が各々Ｒｆ’＝０．４５および０．２６の
単一化合物であることがわかった。 実施ＰＪ４３　　Ｎ−（２−フロイル）−Ｎ−リゾＧＭ
，の内部エステル Ｎ−（２−フロイル）−Ｎ−リゾＧＭ，のナトリウム塩
（５００ｕ；０．３６肩モル）をＮ−メチルピロリドン
（５紅）に４℃で溶解し、トリエチルアミン（５５μ（
１：ｏ．４ｘモル）およびヨウ化１〜メチルークｏｏピ
リジニウＡ（　１　０　０１９；　０．　４　１　ｘモ
ル）と反応させた。反応を４時間行った結果、定量的な
収率が得られた。生成物にアセトン（５ｏＩ！１２）を
加え沈殿させ濾過し、クロロホルム／インプロバ／−ル
（１　：　１）（５＊１２）溶液で回収し、アセトン（
２５　３１１２）で再沈殿を行った。 得られた生戊物は４７６ｙ（理論値の９６％〉であった
。 クロロホルム／メタノール／０．３％ＣａＣ１２ｔ（５
０：４２：１　１）溶媒を用いるシリカゲルクロマトグ
ラフィーにより、化合物がＲｆ＝０．４４［Ｎ−（２ー
フロイル）リゾＧＭ．−０．３７１の単一化合物である
ことがわかった。 実施例４４　　Ｎ−（２−フロイル）一Ｎ−リゾＧＭ，
の２−プチルアミド Ｎ一（２−フロイル）−Ｎ−リゾＧＭ，のメチルエステ
ル（５００ｉｙ；　０．３６ｉモル）（実施例４１に従
って製造）をピリジン（５　ｘ＆）に溶解し、２−プチ
ルアミン（２．５ｍ１２）を加えた。これを室温で７２
時間反応させ、回転エバポレーターで乾燥させ、５ｊＩ
Ｑのクロロホルム／メタノール（１　：　１）に溶解し
アセトン（２５ｉＣ）中に沈殿させた。これを濾過し真
空乾燥した。生戊物をクロロホルム／メタノール／水（
６０　：　２５　：　４）の混合液を溶媒として用いる
シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。 純粋な分画を集め、蒸発させ、クロロホルム／メタノー
ル（１　：　１）（２．５峠）に再溶解し、アセトン（
２５ｆｆｉ２）で沈殿させた。得られた生成物は３７６
Ｒ９（理論値の７５％）であった。 クロロホルム／メタノール／０．３％ＣａＣｅ−（５０
：４２：ｌ　１）溶媒を用いるシリカゲルクロマトグラ
フィーにより、化合物がＲｆ＝　０．　５　０　［Ｎ−
（２−フロイル）一Ｎ−リゾＧＭ．のメチルエステル＝
０．４２］の単一化合物であることがわかった。 注射用溶液形態の医薬製剤 実施例４５ 製剤ｌ：１つの２ｉ１２バイアルは以下の戊分を含有す
る： 活性物質　　　　　　　　　　　　　５ｊ１９塩化ナト
リウム　　　　　　　　　１６ｊＩｇ活性物質は、実施
例５、１２のいずれかに記載のガングリオシド誘導体か
らなる群から選択した。 ！１ＦＪ２：１つの２３１７２バイアルは以下の成分を
含有する： 活性物質　　　　　　　　　　　　５０Ｒ９塩化ナトリ
ウム　　　　　　　　　１６真２蒸留水によるクエン酸
緩衝液（ｐＨ６）で２村に調製 活性物質は、実施例７に記載のガングリオシド誘導体か
らなる群から選択した。 製剤３　：　１つの４村フラコンは以下の成分を含有す
る： 活性物質　　　　　　　　　　　１００ｊ！９塩化ナト
リウム　　　　　　　　　３２Ｒ９活性物質は、実施例
２７、２９、３８、４０のいずれかに記載のガングリオ
シド誘導体からなる群から選択した。 ２個のフラコンで調製した医薬組成物 実施例４６ 本実施例において示す製剤は、２個フラコンで調製され
る。第１のフラコンは、１０重量％〜９０重量％に変化
する量の凍結乾燥した粉末形態の活性物質、およびグリ
シンまたはマンニトールのような医薬的に許容される賦
形剤を含む。第２のフラコンは、塩化ナトリウム溶液お
よびクエン酸緩衝液のような溶媒を含む。 ２つのフラコンの内容物を投薬直前に混合し、凍結乾燥
した活性物質の粉末を素早く溶解して注射用溶液を得る
。活性物質の凍結乾燥粉末がフラコン中に入っている医
薬形態は、本発明の好ましい医薬形態である。 システム１ ａ，凍結乾燥粉末を含有する１つの２ｔｘ（ｌフラコン
は以下の成分を含有する： 活性物質　　　　　　　　　　　　　５ｍ９グリシン　
　　　　　　　　　　　３０Ｒ９ｂ．溶媒を含有する１
つの２ｙＱバイアルは以下の成分を含有する： 塩化ナトリウム　　　　　　　　　１６ｍ！９蒸留水に
よるクエン酸緩衝液で２ＲＱに調製活性物質は、実施例
５、１２のいずれかに記載のガングリオシド誘導体から
なる群から選択した。 システム２ ａ．凍結乾燥粉末を含有する１つの３ｘＱバイアルは以
下の戊分を含有する： 活性物質　　　　　　　　　　　　　５１Ｉ９マンニト
ール　　　　　　　　　　４０ｏｂ．溶媒を含有する１
つの２村バイアルは以下の戊分を含有する： 塩化ナトリウム　　　　　　　　　１６ｘｙ蒸留水によ
るクエン酸緩衝液で２ｍＱに調製活性物質は、実施例５
、１２のいずれかに記載のガングリオシド誘導体からな
る群から選択した。 システム３ ａ．凍結乾燥粉末を含有する１つの３村バイアルは以下
の成分を含有する： 活性物質　　　　　　　　　　　　５０ｏグリシン　　
　　　　　　　　　　２５１９ｂ．溶媒を含有する１つ
の３ＲＩ２バイアルは以下の成分を含有する 塩化ナトリウム　　　　　　　　　２４Ｒ９蒸留水によ
るクエン酸緩衝液で３ｚ（ｌに調製活性物質は、実施例
１８、３３および３８に記載のガングリオシド誘導体か
らなる群から選択した。 システム４ ａ．凍結乾燥粉末を含有する１つの３３１１２バイアル
は以下の成分を含有する： 活性物質　　　　　　　　　　　　５０ｍ９マンニトー
ル　　　　　　　　　　２０Ｎ９ｂ．溶媒を含有する１
つの３ｊｌＱバイアルは以下の成分を含有する： 塩化ナトリウム　　　　　　　　　２４Ｉ１！タ蒸留水
によるクエン酸緩衝液で３村に調製活性物質は、実施例
１８、３３および３８に記載のガングリオシド誘導体か
らなる群から選択した。 システム５ ａ．凍結乾燥粉末を含有する１つの５ｍ１２フラコンは
以下の成分を含有する： 活性物質　　　　　　　　　　　１５０１９グリシン　
　　　　　　　　　　　５０ｏｂ．溶媒を含有する１つ
の４ｘＱバイアルは以下の戊分を含有する： 塩化ナトリウム　　　　　　　　　３２即蒸留水による
クエン酸緩衝液で４ｘＱに調製活性物質は、実施例２７
、２９、３８および４０のいずれかに記載のガングリオ
シド誘導体からなる群から選択した。 システム６ ａ，凍結乾燥粉末を含有する１つの５３！７２フラコン
は以下の戊分を含有する： 活性物質　　　　　　　　　　　１００ｇｇマンニトー
ル　　　　　　　　　　４０即ｂ．溶媒を含有する１つ
の４村バイアルは以下の成分を含有する： 塩化ナトリウム　　　　　　　　　３２Ｒｇ蒸留水によ
るクエン酸緩衝液で４ｉ１７に調製活性物質は、実施例
２７、２９、３８および４０のいずれかに記載のガング
リオシド誘導体からなる群から選択した。 システム７ ａ．１つの３ｉ１２フラコンは以下の戊分を含有する： 無菌、微粒化活性物質　　　　　　４０ｔｇｂ．溶媒を
含有する１つの３ｘＱバイアルは以下の戊分を含有する
： ツイーン８０　　　　　　　　　　　１０Ｎｇ塩化ナト
リウム　　　　　　　　　２４Ｒ９蒸留水によるリン酸
緩衝液で３ｚＩ２に調製活性物質は、実施例４１、４２
および４３に記載のガングリオシド誘導体からなる群か
ら選択した。 システム８ ａ．１つの５ｊＩ１２フラコンは以下の成分を含有する
： 無菌、微粒化活性物質　　　　　１００ｉｇｂ．溶媒を
含有する１つの４ｊＩＱバイアルは以下の戊分を含有す
る： ツイーン８０　　　　　　　　　　　１５ｏ大豆レシチ
ン　　　　　　　　　　　５ｉｇ塩化ナトリウム　　　
　　　　　　　３６ｘｇ蒸留水によるクエン酸緩衝液で
４村に調製活性物質は、実施例４１，４２および４３に
記載のガングリオシド誘導体からなる群から選択した。 経皮投与用の医薬製剤 実施例４７ 匁屓工：１つの硬膏剤は以下の成分を含む活性物質　　
　　　　　　　　１００　　朽グリセリン　　　　　　
　　　　１．６ｇポリビニルアルコール　　　　２００
　　　Ｈポリビニルピロリドン　　　　１００　　　ｍ
ｇ経皮浸透を助けるための 賦形剤　　　　　　　　　　　２０ｚｇ水　　　　　　
　　　　　　　　　　　　１，５ｇ活性物質は、実施例
２２、２３および２５のいずれかに記載のガングリオシ
ド誘導体からなる群から選択した。 ｔＱＩ２：軟膏剤（１００９）は以下の戊分を含有する
： 活性物質（混合リン脂質 リポソーム５ｇ中）　　　　　　　　　４．０ｇポリエ
チレングリコール● モノステアレート　　　　　　　　１．５９グリセリン
　　　　　　　　　　１，５９ｐ−ヒドロキシ 安息香酸エステル　　　　　　１２５　　朽水　　　　
　　　　　　　　　　　　　７　２．　９９活性物質は
、実施例２２、２３および２５のいずれかに記載のガン
グリオンド誘導体からなる群から選択した。 経口投与用の医薬製剤 実施例４８ 製剤１；１つの錠剤は以下の成分を含む；活性物質　　
　　　　　　　　　　　２０即微結晶性セルロース　　
　　　　　１５０ｕラクトース　　　　　　　　　　　
　２０ｔｎｇアミド　　　　　　　　　　　　１０Ｍタ
ステアリン酸マグネシウム　　　　　　５ｍｇ活性物質
は、実施例９、１３、１９および２６のいずれかに記載
のガングリオシド誘導体からなる群から選択した。 ６１１２：１つの錠剤は以下の戊分を含有する：活性物
質　　　　　　　　　　３０Ｊ！９カルボキシメチル・ セルロース　　　　　　　　　１５０　　戻９アミド　
　　　　　　　　　１５５１９セラック　　　　　　　
　　　　　１０Ｒｇスクロース　　　　　　　　　　３
５Ｒ９着色剤　　　　　　　　　　　　　０．５ｍｇ活
性物質は、実施例９、１４および２８のいずれかに記載
のガングリオシド誘導体からなる群から選択した。 戟ＭＩ３：１つのゼラチンカプセルは以下の戊分を含む
： 活性物質　　　　　　　　　　　　　４０ｔｔｔｇラク
トース　　　　　　　　　　　１００ｍｇ胃耐性の被覆
剤　　　　　　　　　　　５朽活性物質は、実施例１５
、２４および３４のいずれかに記載のガングリオシド誘
導体からなる群から選択した。 ！２ＭＪ４　：　ｔつの軟ゼラチンカプセル剤は以下の
戊分を含有する； 活性物質　　　　　　　　　　　　　５０叩植物油 蜜ロウ ゼラチン グリセリン 着色剤 活性物質は、実施例１ れかに記載のガングリ ら遭択した。 ２００＋９ ２０醇 １５０ｕ ５０Ｍ ３ｍｇ ５、２４および３４のいず オシド誘導体からなる群か

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、Ｎ−アシル−Ｎ、Ｎ’−ジリゾガングリオシド、Ｎ
   ’−アシル−Ｎ，Ｎ’−ジリゾガングリオシドおよびＮ
   ，Ｎ’−ジアシル−Ｎ，Ｎ’−ジリゾガングリオシド（
   ここで、アシル基は脂肪族、芳香族、アリール脂肪族、
   脂環式または複素環式系列の有機酸から導かれるもので
   あり、２つのアシル基のうちの少なくとも１つは脂肪族
   ではない）、それらのシアリン酸カルボキシ基のエステ
   ルおよび／またはアミド、および／またはそれらの内部
   エステルおよび／または過アシル化誘導体、およびそれ
   らの所望による金属塩、およびこれら化合物の混合物。 ２、１またはそれ以上の芳香族、脂環式または複素環式
   アシル基が、ガングリオシド誘導体のノイラミンまたは
   スフィンゴシン残基のカルバミド−ＮＨ−ＣＯ−基に直
   接結合している環系を有するものである請求項１記載の
   アシル−ジ−リゾガングリオシド。 ３、１またはそれ以上の芳香族、脂環式または複素環式
   アシル基が、アルキレンまたはアルキリデン基によって
   ガングリオシド誘導体のノイラミンまたはスフィンゴシ
   ン残基のカルバミド−ＮＨ−ＣＯ−基に結合している環
   系を有するものである請求項１記載のアシル−ジ−リゾ
   ガングリオシド。 ４、アシル基の環系がヒドロカルビル脂環式基によって
   置換されている請求項１〜３のいずれかに記載のアシル
   −ジ−リゾガングリオシド。 ５、脂肪族鎖がＮ、ＳおよびＯからなる群から選ばれる
   異項原子によって遮断されている請求項３または４に記
   載のアシル−ジ−リゾガングリオシド。 ６、環系が単環式である請求項１〜５のいずれかに記載
   のアシル−ジ−リゾガングリオシド。 ７、アシル基が炭素原子数６〜２４を有するものである
   請求項１〜５のいずれかに記載のアシル−ジ−リゾガン
   グリオシド。 ８、環式アシル基が、最大炭素原子数６を有するアルキ
   ル基によって置換されていることもある１個の環系のみ
   を含有するものである請求項７記載のアシル−ジ−リゾ
   ガングリオシド。 ９、アシル基が、塩素、臭素、弗素、遊離、エステル化
   もしくはエーテル化ヒドロキシ基、アルキルもしくはア
   ルキレン基で置換されていることもある遊離もしくはア
   シル化アミノ基、ケトン基、ケタール基、アセタール基
   、ケトキシもしくは置換ケトキシ基、アルコキシ基、ヒ
   ドラゾン基、遊離もしくはエーテル化メルカプト基、遊
   離もしくは置換スルファミド基、遊離もしくはエステル
   化スルホン基、スルホキシド基およびニトロ基からなる
   群から選ばれる官能基または修飾された官能基によって
   、その脂肪族部分および／またはその環において置換さ
   れている請求項１〜８のいずれかに記載のアシル−ジ−
   リゾガングリオシド。 １０、エステル化ヒドロキシ基またはアシル化アミノ基
   が治療学的に許容しうる酸から導かれる請求項９記載の
   アシル−ジ−リゾガングリオシド。 １１、ヒドロキシまたはメルカプト基が、低級脂肪族ア
   ルコール、または脂肪族部分の最大炭素原子数４を有し
   、１〜３個の低級アルキルもしくはアルコキシ基、ヒド
   ロキシ、塩素、臭素もしくは弗素で置換されていること
   もあるベンゼン基を有するアリール脂肪族アルコールに
   よってエステル化されている請求項９記載のアシル−ジ
   −リゾガングリオシド。 １２、アミノ基が、最大炭素原子数４を有するアルキル
   基によって、炭素原子数４〜５を有するアルキレン基に
   よって、または脂肪族部分の最大炭素原子数４を有し、
   １〜３個の低級アルキルもしくはアルコキシ基、ヒドロ
   キシ、塩素、臭素もしくは弗素で置換されていることも
   あるベンゼン基を有するアラルキル基によって置換され
   ている請求項９記載のアシル−ジ−リゾガングリオシド
   。 １３、ケタール、アセタールおよびケトキシ基が、アル
   キル基、または脂肪族部分の最大炭素原子数４を有し、
   １〜３個の低級アルキルもしくはアルコキシ基、ヒドロ
   キシ、塩素、臭素もしくは弗素で置換されていることも
   あるベンゼン基を有するアラルキル基によって置換され
   ている請求項９記載のアシル−ジ−リゾガングリオシド
   。 １４、少なくとも１つの芳香族アシル基が、安息香酸、
   またはアルキル、ヒドロキシ、オキソ、アミノ、メルカ
   プト、および遊離もしくは官能基修飾したカルボキシ基
   からなる群から選ばれる１〜３個の基によって、または
   ハロゲン原子によって置換されている安息香酸の誘導体
   から導かれる請求項１〜１３のいずれかに記載のアシル
   −リゾガングリオシド。 １５、少なくとも１つの芳香族アシル基が、縮合もしく
   は非縮合の数個のベンゼン環を有する酸、または縮合も
   しくは非縮合のベンゼン環および脂環式もしくは複素環
   式ヒドロカルビル環を有する酸から導かれる請求項１〜
   １３のいずれかに記載のアシル−リゾガングリオシド。 １６、少なくとも１つのアリール脂肪族アシル基が、１
   〜３個の低級アルキルもしくはアルコキシ基、ヒドロキ
   シ、塩素、臭素もしくは弗素で置換されていることもあ
   る１個のベンゼン基のみを有し、脂肪族鎖が炭素原子数
   １〜６を有し、この脂肪族鎖が塩素、臭素、弗素、遊離
   、エステル化もしくはエーテル化ヒドロキシ基、アルキ
   ルもしくはアルキレン基で置換されていることもある遊
   離もしくはアシル化アミノ基、ケトン基、ケタール基、
   アセタール基、ケトキシもしくは置換ケトキシ基、アル
   コキシ基、ヒドラゾン基、遊離もしくはエーテル化メル
   カプト基、遊離もしくは置換スルファミド基、遊離もし
   くはエステル化スルホン基、スルホキシド基およびニト
   ロ基からなる群から選ばれる官能基または修飾された官
   能基によって置換されていることもあり、そして／また
   はＮ、ＯおよびＳからなる群から選ばれる異項原子によ
   って、もしくは他の芳香族もしくは複素環式もしくは脂
   環式核によって遮断されていることもあるものである請
   求項１〜１３のいずれかに記載のアシル−リゾガングリ
   オシド。 １７、少なくとも１つの脂環式アシル基が、ベンゼンも
   しくはナフタレンヒドロカルビル残基、または炭素原子
   数１〜６を有するアルキルもしくはアルケニル残基、ま
   たは遊離、エステル化もしくはエーテル化ヒドロキシ基
   、アルキルもしくはアルケニル基で置換されていること
   もある遊離もしくはアシル化アミノ基、ケトン基、ケタ
   ール基または遊離もしくは官能基修飾されたカルボキシ
   基で置換されていることもある環炭素原子数５〜７を有
   する酸から選ばれる１〜３個の脂環式環を含有する酸か
   ら導かれる請求項１〜１３のいずれかに記載のアシル−
   リゾガングリオシド。 １８、ノイラミンまたはスフィンゴシン残基の−ＮＨ−
   ＣＯ−カルバミド基が脂環式環に直接結合している請求
   項１７記載のアシル−リゾガングリオシド。 １９、ノイラミンまたはスフィンゴシン残基の−ＮＨ−
   ＣＯ−カルバミド基が、遊離、エステル化もしくはエー
   テル化ヒドロキシ基、遊離もしくはアシル化アミノ基、
   ケトン基、ケタール基または遊離もしくは官能基修飾さ
   れたカルボキシ基によって置換されていることもある脂
   環式系に脂肪族鎖によって結合している請求項１７記載
   のアシル−リゾガングリオシド。 ２０、少なくとも１つの複素環式アシル基が、Ｎ、Ｓお
   よびＯからなる群から選ばれる１〜４個の異項原子を含
   有する複素環式および３環式〜８環式残基からなる群か
   ら選ばれる縮合もしくは非縮合の１またはそれ以上の複
   素環残基を含有する酸から導かれる請求項１〜１３のい
   ずれかに記載のアシル−リゾガングリオシド。 ２１、複素環残基が芳香族型の２重結合の系で不飽和に
   されている請求項２０記載のアシル−リゾガングリオシ
   ド。 ２２、複素環残基が飽和されている請求項２０記載のア
   シル−リゾガングリオシド。 ２３、ノイラミンまたはスフィンゴシン残基の−ＮＨ−
   ＣＯ−カルバミド基が複素環式環に直接結合している請
   求項２０〜２２のいずれかに記載のアシル−リゾガング
   リオシド。２４、ノイラミンまたはスフィンゴシン残基
   の−ＮＨ−ＣＯ−カルバミド基が、遊離、エステル化も
   しくはエーテル化ヒドロキシ基、遊離もしくはアシル化
   アミノ基、または遊離もしくは官能基修飾されたケトン
   、ケタールもしくはカルボキシ基によって置換されてい
   ることもある複素環系に脂肪族鎖によって結合している
   請求項２０〜２２のいずれかに記載のアシル−リゾガン
   グリオシド。 ２５、複素環系が脂肪族および／または芳香族および／
   または脂環式ヒドロカルビル残基によって置換されてい
   るか、またはそれらと縮合している請求項２０〜２４の
   いずれかに記載のアシル−リゾガングリオシド。 ２６、複素環系が、遊離、エステル化もしくはエーテル
   化ヒドロキシ基、メルカプト基、アルキルもしくはアシ
   ル基で置換されたメルカプト基、アミノ基、アルキル、
   アルキレンもしくはアシル基で置換されたアミノ基、ケ
   トン基、ケタール基、または遊離もしくは官能基修飾さ
   れたカルボキシ基からなる群から選ばれる遊離の官能基
   または修飾された官能基によって置換されている請求項
   ２０〜２５のいずれかに記載のアシル−リゾガングリオ
   シド。 ２７、ノイラミンまたはスフィンゴシンアミノ基が、ピ
   ロール、ピラゾール、イミダゾール、チオフェン、フラ
   ン、ピラン、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、チオピ
   ラン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、
   イソチアゾール、トリアゾール、テトラゾールマタハト
   リアジン基からなる群から選ばれる複素環残基を有する
   酸によってアシル化されている請求項２０〜２６のいず
   れかに記載のアシル−リゾガングリオシド。 ２８、ノイラミンまたはスフィンゴシンアミノ基が、イ
   ンドール、インドリジン、クマリン、チオナフテン、カ
   ルバゾール、インダゾール、ベンズイミダゾール、ベン
   ゾチアゾール、ベンゾイソチアゾール、キノリン、イソ
   キノリン、アクリジン、フェナントリジン、クロメン、
   シンノリン、フタラジンおよびベンゾジアゼピン基から
   なる群から選ばれる複素環残基を有する酸によってアシ
   ル化されている請求項２０〜２６のいずれかに記載のア
   シル−リゾガングリオシド。 ２９、アシル基の両方が、芳香族、アリール脂肪族、脂
   環式または複素環式系列の酸から導かれる請求項１〜２
   ８のいずれかに記載のＮ，Ｎ’−ジアシル−Ｎ，Ｎ’−
   ジ−リゾガングリオシド。 ３０、スフィンゴシン窒素上のアシル基が芳香族、アリ
   ール脂肪族、脂環式または複素環式系列の酸から導かれ
   、ノイラミン窒素上のアシル基が炭素原子数１〜２４を
   有する飽和もしくは不飽和の脂肪族酸から導かれる請求
   項１〜２３のいずれかに記載のＮ，Ｎ’−ジアシル−Ｎ
   ，Ｎ’−ジ−リゾガングリオシド。 ３１、ノイラミン窒素上の脂肪族アシル基が最大炭素原
   子数１１を有するものである請求項３０記載のＮ，Ｎ’
   −ジアシル−Ｎ，Ｎ’−ジ−リゾガングリオシド。 ３２、ノイラミン窒素上の脂肪族アシル基が炭素原子数
   １２〜１６を有するものである請求項３０記載のＮ，Ｎ
   ’−ジアシル−Ｎ，Ｎ’−ジ−リゾガングリオシド。 ３３、ノイラミン窒素上の脂肪族アシル基が天然ガング
   リオシド中に存在する混合アシル基である請求項３０記
   載のＮ，Ｎ’−ジアシル−Ｎ，Ｎ’−ジ−リゾガングリ
   オシド。 ３４、ノイラミン窒素上のアシル基が芳香族、アリール
   脂肪族、脂環式または複素環式系列の酸から導かれ、ス
   フィンゴシン窒素上のアシル基が脂肪族酸から導かれる
   請求項１〜２３のいずれかに記載のＮ，Ｎ’−ジアシル
   −Ｎ，Ｎ’−ジ−リゾガングリオシド。 ３５、スフィンゴシン窒素上の脂肪族アシル基が天然ガ
   ングリオシド中に存在する混合アシル基である請求項３
   ４記載のＮ，Ｎ’−ジアシル−Ｎ，Ｎ’−ジ−リゾガン
   グリオシド。 ３６、エステル化ヒドロキシまたはメルカプト基が脂肪
   族アルコール、または脂肪族部分の最大炭素原子数４を
   有し、１〜３個の低級アルキルもしくはアルコキシ基、
   ヒドロキシ、塩素、臭素もしくは弗素で置換されている
   こともあるベンゼン基を有する低級アリール脂肪族アル
   コールから導かれ、また、置換アミノ基が該アルコール
   に対応する炭化水素から導かれるか、もしくは炭素原子
   数４〜５を有する低級アルキレンを含有する請求項９、
   １６、１７、１９、２４および２６のいずれかに記載の
   アシル−ジ−リゾガングリオシド。 ３７、少なくとも１つの芳香族アシル基が安息香酸、サ
   リチル酸、ｐ−アミノ安息香酸、ｐ−スルファミノ安息
   香酸、２−クロロ安息香酸、３−クロロ安息香酸および
   ４−クロロ安息香酸からなる群から選ばれる酸から導か
   れる請求項１および２９〜３５のいずれかに記載のアシ
   ル−ジ−リゾガングリオシド。 ３８、少なくとも１つのアリール脂肪族アシル基がフェ
   ニル酢酸、ヒドロアトロパ酸、桂皮酸、フェニルプロピ
   オン酸、ピペリン酸、マンデル酸およびスルホベンゼン
   酢酸からなる群から選ばれる酸から導かれる請求項１お
   よび２９〜３５のいずれかに記載のアシル−ジ−リゾガ
   ングリオシド。 ３９、少なくとも１つの脂環式アシル基がシクロプロパ
   ンカルボン酸、シクロブタンカルボン酸、シクロヘキサ
   ンカルボン酸、１−アミノ−シクロヘキサンカルボン酸
   、シクロペンタンカルボン酸、シクロヘプタンカルボン
   酸、コラン酸、コール酸、リソコール酸およびデスオキ
   シコール酸からなる群から選ばれる酸から導かれる請求
   項１および２９〜３５のいずれかに記載のアシル−ジ−
   リゾガングリオシド。 ４０、少なくとも１つの複素環式アシル基がイソニコチ
   ン酸、７−テオフィリン酢酸、２−アミノニコチン酸、
   ６−アミノニコチン酸、６−ヒドロキシニコチン酸、４
   −イミダゾリル酢酸、５−フルオロインドール−２−カ
   ルボン酸、Ｎ−アセチル−Ｌ−ヒスチジン酸およびＮ−
   アセチル−Ｌ−トリプトファン酸からなる群から選ばれ
   る酸から導かれる請求項１および２９〜３５のいずれか
   に記載のアシル−ジ−リゾガングリオシド。 ４１、以下の群から選ばれるアシル−ジ−リゾガングリ
   オシド： Ｎ−５−メトキシ−インダノン−３−アセチル−Ｎ−リ
   ゾＧＭ＿１、Ｎ−フェニルアセチル−Ｎ−リゾＧＭ＿１
   、Ｎ−シクロブタンカルボニル−Ｎ−リゾＧＭ＿１、Ｎ
   −２−ノルボルネンアセチル−Ｎ−リゾＧＭ＿１、Ｎ−
   フロイル−Ｎ−リゾＧＭ＿１、 Ｎ−イミダゾールアセチル−Ｎ−リゾＧＭ＿１、Ｎ−６
   −メチルニコチニル−Ｎ−リゾＧＭ＿１、Ｎ−メチルプ
   ロリル−Ｎ−リゾＧＭ＿１、 Ｎ−１−メチル−２−ピロールカルボニル−Ｎ−リゾＧ
   Ｍ＿１、Ｎ−２−ピリジルアセチル−Ｎ−リゾＧＭ＿１
   、Ｎ−４−４−ピリンルチオアセチル−Ｎ−リゾＧＭ＿
   １、Ｎ−３−キノリンカルボキシ−Ｎ−リゾＧＭ＿１、
   Ｎ−テトラゾリル−１−アセチル−Ｎ−リゾＧＭ＿１、
   Ｎ−７−テオフィリンアセチル−Ｎ−リゾＧＭ＿１、Ｎ
   −２−チオフェンアセチル−Ｎ−リゾＧＭ＿１、Ｎ−３
   −アミノ−１，２，４−トリアゾール−５−アセチル−
   Ｎ−リゾＧＭ＿１、 Ｎ−アセチル−ＤＬ−トリプトファンアセチル−（α，
   α，α−トリフルオロトルイジン）−ニコチニル−Ｎ−
   リゾＧＭ＿１、Ｎ−５−ヒダントインアセチル−Ｎ−リ
   ゾＧＭ＿１、Ｎ−５−ヒドロキシインドール−３−アセ
   チル−Ｎ−リゾＧＭ＿１、Ｎ−２−クロロニコチニル−
   Ｎ−リゾＧＭ＿１、Ｎ−５−メチル−２−チオフェンア
   セチル−Ｎ−リゾＧＭ＿１、Ｎ−５−ベンズイミダゾー
   ルアセチル−Ｎ−リゾＧＭ＿１、Ｎ−５−ヒドロキシ−
   ２−インドールアセチル−Ｎ−リゾＧＭ＿１、Ｎ−３，
   ４，５−トリメトキシベンゾイル−Ｎ−リゾＧＭ＿１、
   Ｎ−シクロヘプタンアセチル−Ｎ−リゾＧＭ＿１、Ｎ−
   シクロペンタンアセチル−Ｎ−リゾＧＭ＿１、およびＮ
   −５−メチル−２−チオフェンアセチル−Ｎ−リゾＧＭ
   ＿１。 ４２、ノイラミンのアシル基がスフィンゴシン窒素上に
   存在するものと同一のアシル基で置換されている、請求
   項４１記載のＧＭ＿１由来のＮ−アシル−Ｎ−リゾガン
   グリオシドに対応するガングリオシドＧＭ＿１由来のＮ
   ，Ｎ’−ジアシル−Ｎ，Ｎ’−ジ−リゾガングリオシド
   からなる群から選ばれるアシル−ジ−リゾガングリオシ
   ド。 ４３、ノイラミンのアミノ基が種々のアシル基で置換さ
   れている、請求項４１記載のＧＭ＿１由来のＮ−アシル
   −Ｎ−リゾガングリオシドに対応するガングリオシドＧ
   Ｍ＿１由来のＮ’−アシル−Ｎ，Ｎ’−ジ−リゾガング
   リオシドからなる群から選ばれるアシル−ジ−リゾガン
   グリオシド。 ４４、ノイラミン窒素上の混合の天然アシル基が１また
   はそれ以上のハロゲン原子で置換されていることもある
   炭素原子数２〜６を有する脂肪族酸によって置換されて
   いる、請求項４１記載のガングリオシドＧＭ＿１由来の
   Ｎ−アシル−Ｎ−リゾガングリオシドに対応するＮ，Ｎ
   ’−ジアシル−Ｎ，Ｎ’−ジ−リゾガングリオシドから
   なる群から選ばれるアシル−ジ−リゾガングリオシド。 ４５、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、
   イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ベンジル、アリル、エ
   トキシカルボニルメチルおよびシクロヘキシルアルコー
   ルからなる群から選ばれるアルコ−ルから導かれる請求
   項４１〜４４のいずれかに記載の化合物のシアリン酸カ
   ルボキシ基のエステル。 ４６、メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、
   ジメチルアミン、ジエチルアミン、ピロリジン、ピペリ
   ジン、ピペラジン、モルホリンおよびチオモルホリンか
   らなる群から選ばれるアミンらら導かれる請求項４１〜
   ４４のいずれかに記載の化合物のシアリン酸カルボキシ
   基のアミド。 ４７、請求項４１〜４４のいずれかに記載の化合物の過
   アセチレート、過プロピオニレート、過ブチリレート、
   過マロニレートおよび過スクシニレート。 ４８、最大炭素原子数１２の脂肪族系列のアルコール、
   １〜３個の低級アルキル基で置換されていることもある
   １個のベンゼン環と脂肪族部分の最大炭素原子数４を有
   するアリール脂肪族系列のアルコール、１個の脂環式の
   環と最大炭素原子数１４を有する脂環式系列もしくは脂
   肪族−脂環式系列のアルコール、または最大炭素原子数
   が１２であり、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選ばれる
   異項原子を含有する１個の複素環を有する複素環式系列
   のアルコールから導かれる前記請求項のいずれかに記載
   のアシル−ジ−リゾガングリオシドのシアリン酸カルボ
   キシのエステル。 ４９、ヒドロキシ、アミノ、アルキル部分の最大炭素原
   子数が４であるアルコキシ基、およびアルキル部分の最
   大炭素原子数が４であるアルキルアミノもしくはジアル
   キルアミノ基からなる群から選ばれる官能基によって置
   換されたアルコールから導かれる請求項４８記載のエス
   テル。 ５０、最大炭素原子数６の脂肪族アルコールから導かれ
   る請求項４９記載のエステル。 ５１、最大炭素原子数１２のアミンから導かれる前記請
   求項のいずれかに記載のアシル−ジ−リゾガングリオシ
   ドのシアリン酸カルボキシのアミド。 ５２、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選ばれる異項原子
   によってヒドロカルビル鎖が遮断されているか、または
   、ヒドロキシ、アミノおよびメルカプト基からなる群か
   ら選ばれる官能基によって置換されていることもある、
   最大炭素原子数１２のヒドロカルビル基によって置換さ
   れた脂肪族アミンから導かれる請求項５１記載のアミド
   。 ５３、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選ばれる異項原子
   によって炭素原子鎖が遮断されているか、またはヒドロ
   キシ、アミノおよびメルカプト基からなる群から選ばれ
   る官能基によって置換されていることもある、炭素原子
   数３〜６のアルキレン基によって、または最大炭素原子
   数６のアルキル基によって置換された脂肪族アミンから
   導かれる請求項５１記載のアミド。 ５４、最大炭素原子数４のアルキル基によって、または
   １〜３個の低級アルキルもしくはアルコキシ基、ヒドロ
   キシ、もしくはハロゲン原子で置換されていることもあ
   るベンゼン基と脂肪族部分の最大炭素原子数４を有する
   アラルキル基によって置換されたアミンから導かれる請
   求項５３記載のアミド。 ５５、最大炭素原子数４を有する脂肪族アルコールから
   、または１〜３個の低級アルキルもしくはアルコキシ基
   、ヒドロキシ、もしくはハロゲン原子で置換されている
   こともあるベンゼン基と脂肪族部分の最大炭素原子数４
   を有するアリール脂肪族アルコールから導かれる請求項
   ５０記載のシアリン酸カルボキシのエステル。 ５６、シアリン酸のカルボキシ基と糖のヒドロキシ基の
   ラクトン化によって形成される請求項１〜４４のいずれ
   かに記載のアシル−ジ−リゾガングリオシドの内部エス
   テル。 ５７、シアリン酸のカルボキシ基とシアリン酸のヒドロ
   キシ基の間で形成されたラクトン環を含有する請求項１
   〜４４のいずれかに記載のアシル−ジ−リゾガングリオ
   シドの内部エステル。 ５８、非水性有機溶媒中、無水条件下で、請求項１〜４
   ４のいずれかに記載のアシル−ジ−リゾガングリオシド
   にラクトン化試薬を作用させることによって得られる請
   求項５６または５７に記載の内部エステル。 ５９、請求項１〜４４のいずれかに記載のアシル−ジ−
   リゾガングリオシドに、酢酸もしくはトリクロロ酢酸、
   または水もしくは水性溶媒に可溶性のカルボジイミドを
   反応させることによって得られる請求項５５または５７
   に記載の内部エステル。 ６０、最大炭素原子数６の脂肪族酸から導かれる請求項
   １記載のアシル−ジ−リゾガングリオシドの過アシル化
   誘導体。 ６１、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、吉草酸、カプ
   ロン酸またはカプリン酸から導かれる請求項６０記載の
   過アシル化誘導体。 ６２、ヒドロキシ酸、アミノ酸または二塩基酸から導か
   れる請求項６０記載の過アシル化誘導体。 ６３、ヒドロキシ、アミノまたはカルボキシ基で置換さ
   れていることもある１個のベンゼン核を有する芳香族酸
   から導かれる請求項６０記載の過アシル化誘導体。 ６４、塩が、アシル−ジ−リゾガングリオシドと有機塩
   基との塩である請求項１記載のアシル−ジ−リゾガング
   リオシド。 ６５、塩が、アシル−ジ−リゾガングリオシドの酸付加
   塩である請求項１記載のアシル−ジ−リゾガングリオシ
   ド。 ６６、前記請求項のいずれかに記載のアシル−ジ−リゾ
   ガングリオシドの混合物。 ６７、分子中に少なくとも１つの酸官能基を有する前記
   請求項のいずれかに記載のアシル−ジ−リゾガングリオ
   シドのいずれか、またはそれぞれの化合物の混合物の治
   療学的に許容しうる金属塩。 ６８、前記請求項のいずれかに記載のアシル−ジ−リゾ
   ガングリオシドのいずれか、またはそれぞれの化合物の
   混合物のナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシ
   ウム、マグネシウムまたはアルミニウム塩。 ６９、分子中に少なくとも１つの酸官能基を有する前記
   請求項のいずれかに記載のアシル−ジ−リゾガングリオ
   シドのいずれか、またはそれぞれの化合物の混合物の治
   療学的に許容しうる有機塩基との塩。 ７０、分子中に少なくとも１つの塩基性官能基を有する
   前記請求項のいずれかに記載のアシル−ジ−リゾガング
   リオシドのいずれか、またはそれぞれの化合物の混合物
   の治療学的に許容しうる酸付加塩。 ７１、Ｎ−アシル−Ｎ，Ｎ’−ジ−リゾガングリオシド
   、Ｎ’−アシル−Ｎ，Ｎ’−ジ−リゾガングリオシドお
   よびＮ，Ｎ’−ジアシル−Ｎ，Ｎ’−ジ−リゾガングリ
   オシドの製造方法であって、 Ｎ，Ｎ’−ジ−リゾガングリオシド、Ｎ−アシル−Ｎ，
   Ｎ’−ジ−リゾガングリオシドまたはＮ’−アシル−Ｎ
   ，Ｎ’−ジ−リゾガングリオシドを、導入しようとする
   アシル基に対応する酸でアシル化するか、または 適当なＮ，Ｎ’−ジアシル−Ｎ，Ｎ’−ジ−リゾガング
   リオシドのスフィンゴシン窒素もしくはノイラミン窒素
   上を選択的に脱アシル化する、 ことを特徴とする方法。 ７２、得られたアシル−ジ−リゾガングリオシドをエス
   テル、アミド、内部エステル、および／または得られた
   化合物のヒドロキシ基の過アシル化誘導体に変換する工
   程をさらに含む請求項７１記載の方法。 ７３、得られた生成物を治療学的に許容しうる塩に変換
   する請求項７２記載の方法。 ７４、出発のアシル−ジ−リゾガングリオシドを酸の反
   応性官能基誘導体と反応させることによってアシル化を
   行う請求項７０記載の方法。 ７５、アシル−ジ−リゾガングリオシドを以下に挙げる
   反応のいずれかに従って反応させる請求項７４記載の方
   法： （１）酸のアジドとリゾガングリオシド誘導体の反応； （２）アシルイミダゾールとリゾガングリオシド誘導体
   の反応； （３）酸とトリフルオロ酢酸の混合無水物とリゾガング
   リオシド誘導体の反応； （４）酸の塩化物とリゾガングリオシド誘導体の反応； （５）カルボジイミドおよび所望により１−ヒドロキシ
   ベンゾトリアゾールの存在下での、 酸とリゾガングリオシド誘導体の反応； （６）高温での、酸とリゾガングリオシド誘導体の反応
   ； （７）高温での、酸のメチルエステルとリゾガングリオ
   シド誘導体の反応； （８）高温での、酸のフェノールエステルとリゾガング
   リオシド誘導体の反応； （９）酸の塩とヨウ化１−メチル−２−クロロピリジニ
   ウムの間の交換によって得られるエ ステルとリゾガングリオシド誘導体の反応。 ７６、ヒドロキシ、１級もしくは２級アミノ基または遊
   離のカルボキシ基をアシル化反応中、一時的に保護する
   請求項７４または７５記載の方法。 ７７、ペプチドの化学で用いられる保護法を用いる請求
   項７６記載の方法。 ７８、出発物質としてＮ’−リゾガングリオシドを用い
   るときには穏やかなアシル化法を用いる請求項７４〜７
   ７のいずれかに記載の方法。 ７９、シアリン酸のカルボキシ基をエステル化するか、
   またはアミドに変換する請求項７１〜７８のいずれかに
   記載の方法。 ８０、工程をいずれかの工程で中断するか、または中間
   の工程から始め、次いで残りの工程を行う請求項７１〜
   ７８のいずれかに記載の方法。 ８１、活性成分として請求項１記載の化合物を薬学的に
   許容しうる賦形剤とともに含有している医薬組成物。 ８２、活性成分が請求項２〜７０のいずれかに記載の化
   合物である請求項８１記載の医薬組成物。 ８３、活性成分が請求項４１記載の化合物の少なくとも
   １種である請求項８１または８２に記載の医薬組成物。 ８４、神経系障害の治療に用いる請求項８１記載の医薬
   組成物。 ８５、神経系障害を有する患者に投与する請求項８２記
   載の医薬組成物。 ８６、大脳虚血、低血糖症および低酸素症などの代謝性
   脳障害、毒物性脳障害、外傷、老化、癲癇、パーキンソ
   ン病およびハンチントン舞踏病などの神経退化性疾患お
   よび／または精神障害の治療に用いる請求項８１または
   ８２に記載の医薬組成物。 ８７、１日あたり、体重１ｋｇに対して０．０５〜５ｍ
   ｇの活性化合物が投与されるように非経口経路で投与さ
   れる請求項８３〜８６のいずれかに記載の医薬組成物。