JPH0358995A - 半合成ガングリオシド類似体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 【産業上の利用分野】

本発明は半合成のガングリオシド類似体、さらに詳しく
は、Ｎ−アシル−Ｎ、Ｎ’−ジリゾガングリオシド類（
ここで、アシル基は炭素原子数１〜１１の非置換脂肪族
酸から導かれる）、Ｎ“−アシル−Ｎ、　Ｎ’−ジリヅ
ガングリオシド類およびＮＮ−ジアシル−Ｎ、Ｎ’−ジ
リゾガングリオシド類（ここで、アシル基は炭素原子数
１〜２４の非置換脂肪族酸から導かれるが、Ｎ゛−アシ
ル基かアセチルであるジアシル誘導体の場合には、スフ
ィンゴシン窒素上は炭素原子数１〜１１の非置換脂肪族
酸によってのみ導かれる）、およびこれら化合物の機能
的誘導体類、ならびにこれら全化合物の塩類に関する。

【従来の技術】

一般的に言うと、ガングリオシドは、以下の式（１ で示される種々の単一の化学物質の混合物であり、オリ
ゴ糖部分（通常、それぞれのガングリオシドについて化
学的に十分定義されている）、シアリン酸部分（即ち、
１またはそれ以上のシアリン酸からなる）およびセラミ
ド部分を含有し、通常これら３つの部分は種々のシアリ
ン酸と種々のセラミド残基の混合物によって構成されて
いる。 シアリン酸は下式■で示されるノイラミン酸のアシル誘
導体である・ ■１ １１ ［式中、アミ７基は酢酸またはグリコール酸でアシル化
されており、ヒドロキシ基もそのような酸でエステル化
されていることもある］。 セラミド基は以下の２つの式のいずれかに対応するＮ−
アシルスフィンゴシンである：［式中、ｎは６〜１８で
あり、アシルは炭素原子数１６〜２２の飽和もしくは不
飽和脂肪酸がら、または対応するヒドロキシ酸から導か
れる］。 既述のように、ガングリオシドにおいてはシアリン酸と
セラミド残基は上記式で示される基の混合物であり、こ
のことは文献記載の精製されたガングリオシドにも当て
はまる。 通常、ガングリオシドに存在するシアリン酸の数は１〜
５に変化する。シアリン酸残基は、２位のヒドロキシと
オリゴ糖のヒドロキシとて形成されたケトシト結合によ
ってオリゴ糖に結合している。 い（つかのシアリン酸が互いに結合するときには、それ
らの分子は、２つのシアリン酸分子の２位および８位の
ヒドロキシの間で形成されるケトシト結合によって生じ
る。ガングリオシド（上記の精製ガングリオシドを含む
）のシアリン酸は、種々の化学的に単一な酸、例えばＮ
−アセチルノイラミン酸およびＮ−グリコリルノイラミ
ン酸（前者が主である）の、並びにおそらくは１または
それ以上のそれらのＯ−アシル誘導体、例えば８−〇−
アシル誘導体の混合物である。 オリゴ糖は、最大５個の単糖またはアシルアミノ基を有
するその誘導体、特にヘキソースおよびそれらの上記の
型の誘導体からなる。少なくとも１個のグルコースまた
はガラクトース分子がオリゴ糠中に常に存在し、上記糖
のアシルアミノ誘導体として最も多い残基はＮ−アセチ
ルグルコサミンおよびＮ−アセチルガラクトサミンであ
る。 「リゾガングリオシド」なる用語は、文献ではスフィン
ゴシン窒素上に存在するアシル基の脱離によって天然の
ガングリオシドから導かれる化合物を表すために用いら
れている。この脱離は酵素を用いて、例えばガングリオ
シドをグリコスフィンゴリビドーセラミドデアシラーセ
酵素の作用ニさらすことによって行うことができる。こ
の型の加水分解を用いることによって、ノイラミン酸の
アシルアミノおよびアフルヒドロキシ基を無傷のままに
残すことができる。これらの基をも脱アシル化するため
には、即ち、スフィンゴシン窒素およびノイラミン窒素
の両方に２つの遊離のアミ７基を含むガングリオシド誘
導体を得るためには、例えば希求酸化カリウムによる化
学的な加水分解を用いなければならない。既述のノイラ
ミン窒素上の脱アシル化によって得られるガングリオシ
ド誘導体は、通常、文献では「デーＮ−アセチルガング
リオシド」と記載されているが、これはこの位置のアシ
ル基かほとんどアセチル基であるためである。スフィン
ゴシンとノイラミン残基中の２つの窒素原子をそれぞれ
ＮおよびＮ゛と呼ぶことによって、スフィンゴシン残基
中に遊離のアミ７基を有する誘導体に対してリゾガング
リオシドなる用語（より正確には、「Ｎ−リゾガングリ
オシド」と呼ぶべきである）を用いるのと同じ方法で、
ＩＮ’−リゾガングリオシド」なる名称を上記のデーＮ
−アセチル−ガングリオシドの代わりに用いることがで
きる。他方、Ｎ、Ｎ’−ジ−リゾガングリオシドは、両
方に遊離のアミ７基を有する化合物を指す。導入部分に
既述したように、本明細書ではこの命名法を用いる。 本発明に係る誘導体の上記の定義には、ノイラミン窒素
上にアセチル基、およびスフィンゴシン窒素上に０１〜
，１アシルが存在する一群のガングリオシド誘導体か含
まれる。 また、本発明には、酵素法によって得られる上記のりソ
カングリオシドから導かれ、従って、天然のガングリオ
シド中に存在しているようにシアリン酸中にアシル基を
、即ち大部分が酢酸から、そして比較的少ない部分かグ
リフール酸から導かれるアシルアミノ基の混合物を、お
よびおそらくはヒドロキシ基をエステル化しているアシ
ル基を有するこの型のＮ−アンルーリゾ−カングリオシ
トも含まれる。従って、「Ｎ−リゾガングリオシド」ま
たは「Ｎ−アシルーリゾガングリオシト」なる用語は、
以下の本発明の説明においては、「天然」と称される誘
導体に対して（例えば、天然ＮリゾＧＭ、）、およびノ
イラミン窒素上に単一のアセチル基を有する誘導体（こ
の追加なしに命名されるか、または好ましくはＮ、Ｎ’
−ジ−リゾガングリオシドの誘導体として、例えば、Ｎ
、　Ｎ’ジ−アセチル−Ｎ、Ｎ−ジ−リゾＧＭ３と命名
される）の両方に対して用いる。しかし、「アシル−ジ
−リゾガングリオシド」なる用語は、以後、本発明の新
規化合物の全てを示すときにも用いる。 後記で詳述するように、窒素上およびノイラミン酸のヒ
ドロキシ基上においてガングリオシドを選択的に脱アシ
ル化することができる（例えば、希求酸化アルカリを用
いて）。これらの化合物において、アセチル（およびグ
リコリル）とは異なるアシルでノイラミン残基のアミン
基をアシル化すると、ガングリオシドの天然の部分を保
存している、即ち高級脂肪族酸から導かれる混合アシル
基を有する、Ｎ、Ｎ’−ジアシル−Ｎ　Ｎ’−ジ−リゾ
ガングリオシドが得られる。本発明に係る新規化合物の
好ましい群を構成するこれら誘導体は、Ｎ゛アシル−Ｎ
“−リゾガングリオシド、例えばＮｏプロピオニル−Ｎ
ｏ−リゾＧＭ１、Ｎｏ−ピバロイル−Ｎｏ−リゾＧＭ３
、Ｎｏ−ステアロイル−Ｎ’−リゾＧＭ、なとと命名さ
れる。 本発明の新規化合物は半合成のガングリオシド類似体で
あり、スフィンゴシンおよび／またはノイラミン窒素上
の単一のよく定義されたアシル基の存在によって（天然
のＮ−アシル−Ｎ−リゾガングリオシドおよびＮ”−ア
シル−Ｎｏ−リゾガングリオシドを除く）、およびこの
アシル基が天然産物において見い出されるものとは異な
る組合せで存在するという事実によってガングリオシド
とは異なっている半合成のガングリオシド類似体である
・即ち、本発明のＮ−アシル−Ｎ−リゾガングリオシド
においては、アシル基は最大炭素原子数１１のステアリ
ン酸などの天然産物中に存在する脂肪酸の低級相同体か
ら導かれ、分岐鎖を有していることもある。ノイラミン
窒素上にアセチル以外のアシル基を有するこれら誘導体
においては、スフィンゴシン窒素上に上記種類のアシル
基が、または天然ガングリオシドに典型的で高分子量に
対応し、そして炭素原子数２４までの高級酸から導かれ
るアシルが存在していることもある。また、シアリン酸
部分に遊離のアミ７基を有する誘導体においては、スフ
ィンゴシン窒素上に「天然」アシルの低級相同体が存在
していることもある。 本発明のアシル−リゾガングリオシド類の大部分は新規
物質である。上記定義に含まれるＮ−アシル−リゾガン
グリオシド誘導体のいくつかは文献に記載されている。 より正確に言うと、以下の化合物が記載されている： Ｎ、Ｎ’−ジアセチル−Ｎ、Ｎ−ジ−リゾＧＭ。 （Ｍｅｄｉｃａｌ　Ｂｉｏｌｏｇｙ　５２．２２９−２
３３．１９７４）Ｎ−アセチル−Ｎ、Ｎ−ジ−リゾＧＭ
３　（Ｃａｒｂ。 ｈｙｄｒａｔｅ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ　１７９．３９３−
４１０．１９８８）　；Ｎｏ−アセチル−Ｎ、　Ｎ−ジ
−リゾＧＭ３（Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ　Ｒｅ５ｅａ
ｒｃｈ　１７９．３９３−４１０．１９８８）Ｎ、Ｎ’
−ジアセチル−Ｎ、Ｎ−ジ−リゾＧ　Ｍ　３（Ｃａｒｂ
ｏ）ｉｙｄｒａｔｅ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ　１７９．３９
３−４ｆＯ，１９１１１ｇ）。 本発明によれば、薬理学的または治療学的応用について
文献に記載がない化合物が、本新規化合物について後述
する薬理学的作用と同一または類似の作用を有する。従
って、本出願は、そのような物質の治療学的使用、なら
びに活性成分としてそれらを含有する医薬調製物につい
ても特許請求している。また、ノイラミンおよびスフィ
ンゴシンの両室素上で脱アシル化されている産物（例え
ば、上記の出版物Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ　Ｒｅ５ｅ
ａｒｃｈに記載されている）も同様の生物学的活性を有
しており、この化合物の使用およびそれを含有する医薬
調製物も特許請求されている。 さらに、本発明は、本新規アシル−リゾガングリオシド
のシアリン酸カルボキシ基の官能基誘導体、即ち、エス
テル類およびアミド類、また、シアリン酸カルボキシ基
とオリゴ糖のヒドロキシの間のラクトン結合による内部
エステル類（既知のガングリオシドのものに類似）、な
らびにアシル−リゾガングリオシドおよびその上記の官
能基誘導体の両ガングリオシドのヒドロキシで過アシル
化された誘導体、さらには、本新規アシル−リゾガング
リオシドおよびそれらの官能基誘導体の全ての塩類をも
含んでいる。

【発明が解決しようとする課題】

従って、本発明の主たる目的物は、さらに正確に言うと
、Ｎ−アシル−Ｎ、Ｎ’−ジ−リゾ−ガングリオシド（
ここで、アシル基は炭素原子数１〜１１の非置換の脂肪
族酸から導かれる）、Ｎｏ−アシル−Ｎ、Ｎ“−ジ−リ
ゾ−ガングリオシドおよびＮ、Ｎｏ−シアフルーＮ　Ｎ
’−ジ−リゾ−ガングリオシド（ここで、アシル基は炭
素原子数１〜２４の非置換脂肪族酸から導かれるが、Ｎ
”−アシル基がアセチルであるシアノル誘導体の場合に
は、１〜１１の炭素原子数のみを有する）、これらのシ
アリン酸カルボキシ基のエステル類および／またはアミ
ド類、それらの内部エステル類、それらの過アシル化誘
導体類、それらの金属塩類、有機塩基との塩類あるいは
酸付加塩類、およびこれら化合物の混合物によって構成
される半合成のガングリオシド類似体である［たたし、
Ｎ、Ｎ’−ジアセチル−Ｎ、　Ｎ−ジ−リゾＧＭ、ＳＮ
−アセチル−Ｎ、Ｎ”−ジ−リゾＧＭ１、Ｎｏ−アセチ
ル−Ｎ。 Ｎｏ−ジ−リソＧＭ３およびＮ、Ｎ’−ジアセチルＮ　
、　Ｎ　−ジ−リゾＧＭ３は除（］。 本発明の別の目的は、１またはそれ以上の上記化合物も
しくはそれらの混合物および／または対応する塩類を含
有する医薬調製物、ならびに既に文献に記載されている
産物の１つまたはアシル基が炭素原子数１２〜２４の非
置換脂肪族酸から導かれるＮ−アシル−Ｎ、Ｎ’−ジ−
リゾガングリオシドを活性化合物として含有している医
薬調製物である。 第３の目的は、本新規半合成ガングリオシド類似体およ
びそれらの上記誘導体の治療学的使用、ならびに上記既
知の産物および上記Ｎ−アシルＣ１２〜１、−Ｎ、Ｎ“
−ジ−リゾガングリオシドの使用である。 本発明の第４の目的は、上記の新規半合成ガングリオシ
ド類似体すべての製造方法である。

【課題を解決するための手段】

本発明の新規Ｎ−アシル誘導体の製造の基本物質となる
リゾガングリオシドは、天然産物から、特にを椎動物の
中枢または末梢神経系の組織から抽出しうるガングリオ
シドの脱アシル化によって得られるが、副腎髄質、赤血
球、肺臓またはその他の器官からも得られる。それらは
、文献に記載されているような精製ガングリオシド、即
ち糖部分に単一の構造を有しているものであってよいし
、またガングリオシドの混合物であってもよい。 本新規誘導体の出発物質として用いるのに最も重要なガ
ングリオシドとしては、例えばオリコ糖が最大４個のへ
キソース残基からなり、この糖部分が化学的に単一であ
るものが挙げられる。このヘキソースはＮ−アセチルグ
ルコサミンおよびＮ−アセチルガラクトサミンからなる
群から選ばれるのが好ましい（ガングリオシドグループ
Ａ）。 このグループに属するガングリオシドは、例えばを椎動
物の脳から抽出されるもの［例えば、論文［神経系のガ
ングリオシド」（”Ｇｌｙｃｏｌｉｐｉｄ　Ｍｅｔｈｏ
ｄｏｌｏｇｙ　、　Ｌｌｏｙｄ　Ａ１、　ｆｉｔｔｉｎ
ｇ　Ｆｄ１、　Ａｍｅｒｉｃａｎ　ＯｉｌＣｈｅｍｉｓ
ｔｓ　５ｏｃｉｅｔｙ、　Ｃｈａｍｐａｉｇｎ、　　Ｉ
ｌｌ、　１８７−２１４　（１９７６））に記載されて
いるようなもの；特に第１表を参照］、例えばガングリ
オシドＧＭ４．ＧＭ３、ＧＭ１、ＧＭ、−ＧｌｃＮＡｃ
、ＣＤ２、ＣＤ、ａ−ＧａｌＮＡｃＸＧＴＩＣ−ｃＱ−
ＧＴＩ、および特に、オリゴ糖が少なくとも１個のグル
コースまたはガラクトース残ｕと１個のＮ−アセチルグ
ルコサミンまたはＮ−アセチルガラクトサミンを含有し
ているものであり、とりわけ以下のもの（ガングリオシ
ドログループ）が挙げられる Ｍ ＧＤ、ｂ ＮＡＮＡ ＮＡＮＡ Ｔ１ｂ ＮＡＮＡ　　　　　　　　　　ＮＡＮＡＡＮＡ ＧＤ１、 ＮＡＮＡ ＮＡＮＡ ＮＡＮＡ しここで、Ｇｌｃはグルコース、Ｇａ１ＮＡＣはＮ−ア
セチルガラクトサミン、Ｇａｌはガラクトース、Ｃｅｒ
はセラミド、ＮＡＮＡはＮ−アセチルノイラミン酸を表
す１゜ 上記式■で示されるガングリオシドの構造（実質的には
本発明の誘導体に対するものと同じである）、並びに特
に、糖部分、シアリン酸およびセラミドの間の結合の性
質をさらに説明するために、１個のシアリン酸（Ｎ−ア
セチルノイラミン酸またはＮ−グリコリルノイラミン酸
で示す）を含有する「純粋なｊガングリオシドＧＭ、の
完全な式を以下に示す １ １式中、Ｙはｌｉまたは○１１である］。 （以下、余白） また、セラミド残基を対応の「人工の」セラミド（その
Ｎ−アシル基は、前記および／または後記の脂肪族酸の
１つから導かれている）で置き換えることにより、本質
的に同一の式が本発明に係るガングリオシドＧＭ、の誘
導体に当てはまる。 さらに本発明に含まれるのは、新規Ｎ−アシル」ゾガン
グリオシドの混合物であり、特に、種々の動物組織由来
の抽出物、例えば刊行物に記載されている「全」抽出物
または種々の分画中に存在しているようなガングリオシ
ド混合物から得られるものである。これらの刊行物には
、例えば、上記の刊行物、または次の刊行物「脂質−結
合のシアリン酸を含有している物質の抽出および分析」
［上記刊行物、１５９−１８６頁（１９７６）コ、およ
び「神経系のガングリオシド」（同刊行物、１８７−２
１４頁）、および西独国特許Ｎｏ、２５４９６８０など
か含まれる。 そのような混合物においては、ガングリオシドｌ昆合物
のＮ−アシル部分は上記アシル基のいずれかで置換され
ており、これらはガングリオシド混合物の脱アフル化と
それに続く再アシル化について後述するような本発明の
方法によって得ることができる（おそらくは、ガングリ
オシドのシアリン酸部分中の他の脱アンル化された基の
再アシル化の後に行う）。出発物質として用いられる最
も重要なガングリオシドは、神経系から、特に脳から得
られるガングリオシド抽出物であり、先に記したガング
リオシドＧＭ１、ＧＤ１、、ＧＤ、ｂおよびＧＴ、ｂを
含有している。 ガングリオシドが神経系において重要な役割を果たして
いることは周知であり、また最近になって、ガングリオ
シドが末梢および中枢神経系の疾病の治療に有用である
ことが示された［ＡｃＬａ　Ｐｓｙｃｈｉａｔ、５ｃａ
ｎｄ、　５５．　１０２　（１９７７）　；　Ｅｕｒ、
Ｍｅｄｉｃｏｐｈｙｓ１３、　　Ｉ　（１９７７）　；
　Ｒｉｃ、　Ｓｃｉ、　Ｅｄｕｃ、　Ｐｅｒｍ、　５ｕ
ｐｐ１．９．１１５（１９７８）　：　Ａｄｖ、Ｅｘｐ
、Ｍｅｄ、ｌ１ｉｏ１．７１．２７５　（１９７６）　
；　Ｅｌｅｃｔｒｏｍｙｏｇｒ、Ｃｌ１ｎ、Ｎｅｕｒｏ
ｐｈｙｓｉｏｌ、　　ｔ９，３５３　（１９７９）Ｍｉ
ｎｃｒｖａ　Ｍｅｄｉｃａ　６９．３２７７　（１９７
８）　；　Ｍｉｎｅｒｖａ　Ｓｔｏｍａｔ、　　２７．
　１７７　（１９７ｇ）　；　Ｍｅｄｄｅｌ　Ｌａｖｏ
ｒｏ　６８．２９６（１９７７）；　　Ｂｒａｉｎ　　
Ｒｅｓ、　　１９７．　２３８　　（１９８０）コ。 ガングリオシドの治癒作用は、主に、神経細胞の成長現
象を刺激すること、および神経刺激伝達に関与している
脱酵素、例えば酵素（Ｎａ’、Ｋ”）ＡＴＰアーゼを活
性化することにあると考えられている［Ｂｒａｉｎ　Ｒ
ｅｓ、　　１９↓　２３６　（１９８０）　；　Ｊ、ｏ
ｆ　Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ、　３７．３５０　（１９８１
）］。ガングリオンドで刺激さレタニューロンの成長は
、損傷を受けた神経組織の機能的な回復を促進する。 神経系の疾病を治療するにあたり、ガングリオシドより
効果の大きい化合物を見い出そうとする研究がなされて
いた。そのような研究により、例えばガングリオシドの
内部エステル（糖部分の１またはそれ以上のヒドロキシ
基かシアリン酸の１またはそれ以上のカルボキン基によ
ってエステル化されて同じ数のラクトン環を形成してい
る；分子内反応）が、ニューロン成長促進において、お
よび神経刺激伝達に関与している脱酵素、１ｚ１えば酵
素（Ｎａ’、　　Ｋ　’）Ａ　Ｔ　Ｐアーゼを活性化す
る点において、ガングリオシド自体より活性が強いこと
か見い出された［例えば、米国特許Ｎ　ｏ、　４．４７
６、１１９（１９８４年１０月９日）、Ｎｏ、　４．５
９３．０９１（１９８６年６月３日）およびＮｏ、　４
．７１６．２２３（１９８７年１２月２９日）を参照］
。 また、ニューロン成長および神経刺激伝達に対する活性
の改善か、ガングリオシドの「外部」エステル、即ちン
アリン酸のカルボキシ官能基と、脂肪族、アリール脂肪
族、脂環式または′ｆＱ素環式系列の種々アルコール類
とのエステルでも観察された。さらに、ガングリオシド
のアミド類、並びにアミド類、エステル類および単純な
ガングリオシド類の過アンル化誘導体類も同じ性質を有
している。米国特許Ｎｏ、　４．７１３．３７４（１９
８７年１２月１５日）に記載されているこれら誘導体類
のすべては、本発明の新規Ｎ−アシル銹導体類の出発物
質となりうる。 本発明の基礎となっているのは、本明細書に記載されて
いる新規な半合成カングリオノド類似体およびそれらの
上記の官能基誘導体またはそれらの塩類が、天然のガン
グリオノドまたはそれらの類似の官能基誘導体と本質的
に同じ薬理学的作用を有していることを発見したことで
あるにニューロン細胞の成長現象の強さ、期間、および
「開始」の速度なとの多数のパラメーターにおいて変化
し、アシル成分の親油性もしくは親水性の性質の大小、
または副作用の種類および内容に従づて調節されること
らあり、ある場合には特にプロティンキナーゼＣの阻害
活性のような治療しよう□としている治療学的問題に従
っ−Ｃネガティブもしくはポ７ティブであったりする作
用範囲を存する）。多くの場合、本新規誘導体を用い、
ガングリオシド部分の特定の作用を無視して、あるアシ
ル基に対応する酸の特定の作用を利用することかでき、
この場合にはそれは特に担体として作用する。これは、
例えばＮおよびＮ°アシル基がγ−アミノー酪酸なとの
中枢または末梢神経系に作用を有する酸から導かれる本
発明の新規化合物である場合である。 即ち、本発明の新規な半合成ガングリオシド類似体およ
び既知かつ既述のものを天然産物もしくはそれらの既知
の半合成誘導体の代わりに用いることができ、それらは
従来の産物による治療には満足に応答しない患者の場合
、または特定の個人的特質もしくはアシルキーが存在す
る場合には有用な代替物となる。上記のように、これら
は、アシル基に対応する酸の特別の薬理学的作用のゆえ
に、担体として用いることができる。また、本新規ガン
グリオンド類似体は、神経伝達機能の正常な機序か不均
衡なある種の条件下で望ましくないネガティブな作用を
示すこともあるプロティンキナーゼＣの活性化を阻害す
る作用を有している。 この活性化はグルタミン酸および／またはアスパラギン
酸などの興奮性アミノ酸の濃度の増大によって誘発され
、これらの酸は上記の異常な条件のもとてニューロン細
胞に直接の毒性作用を有している。 ガングリオシド自体またはスフィンゴシンなどの他のプ
ロティン−キナーゼＣＩ！１１害物質とは区別される本
発明産物の大きな利点の１つは、上記の神経毒性作用を
阻害し、妨げるその能力にある。 本発明の産物が、カルシウムアンタゴニストオヨびグル
タメート受容体アンタゴニスト（特に、ＮＭＤＡ）とは
異なり、異常な状態のもとてだけ作用し、局所化された
神経毒性を制限し、ニューロンの形成性を維持し、それ
によって損傷を受けた生理学的機能のより早い回復を可
能にすることは強調されるべきである。 上記の新規な半合成ガングリオシド類似体の薬理学的性
質は、小脳顆粒ｔ…胞においてグルタメート誘導の神経
毒性から保護するその能力（ここで、可能性ある細胞毒
性作用をも評価した）、神経芽腫細胞に及ぼすニューリ
ドジェニック（ｎｅｕｒ　ｉ　ｔｏｇｅｎｉｃ）作用、
さらにインビボで虚血によって引き起こされる損傷を減
少させるその能力について、ガングリオシドＧＭ、との
比較の上でＮ、Ｎ’−ジアセチル−Ｎ、Ｎ　−ジ−リゾ
ＧＭ、で行った以下の実験によって示すことができる。 興奮性のアミノ酸（ＥＡＡ）による受容体の刺激によっ
て、小脳顆粒細胞の一次培養物において、細胞質ゾルメ
ンフランの転移およびプロティンキナーゼ（ＰＫＣ）の
活性化を誘導することができる。この現象はおそらくは
グルタメートによって誘導されるＣａ’°流入の増加に
起因する。これら細胞にグルタメートを添加すると、お
そらくはＣａ　２　’の細胞内濃度の増加によって媒介
される細胞損傷を引き起こすことか知られている。小脳
顆粒細胞をガングリオノドにさらすと、グルタメート誘
導のＰＫＣの活性（ヒおよび中天（多か抑制される。 さらに、急性大脳虚血の後には継続的かつ過剰の興奮性
アミノ酸（ＥＡＡ）の放出か存在する。この虚血領域に
おける受容体の継続的かつ長期の作用は、−層の退化お
よびニューロンの死に導く現象のカスケードを誘導する
。非定型的な現象に介入することは不可能であるか、虚
血か損傷領域を誘導してそれを広げ、そしてニューロン
の死を増加させる現象を制限することはてきよう。 原料および方法 インビトロでの実験 ｌａ、細胞培養物 ８日１１１３のスフブラーグードウレイ（Ｓｐｒａｇｕ
ｅ　Ｄａｗｌｅｙ）う、ト由来の小脳顆粒細胞の一次培
養物を培養の１１日目間用いた。これらの培養物は、〉
９０％の顆ｆｉ　ｔｌＴＩ　胞、５％のＧＡＢＡ性のニ
ューロン、および〈５％のダリア細胞を含有している。 ｌｂ、　　グルタメートによる神経毒性の誘導グルタメ
ート［ロック（Ｌｏｃｋｅ）溶ｉｆｔ中、５０μＭまた
は１００μＭ／−Ｍｇ’°］を細胞に加え、室温で１５
分間放置した。対照はグルタメートを含んでいない。次
いて、この培養物をロック溶液で３回洗浄し、溶液を除
去し、培養物を元の培養培地に入れた。 ｌｃ、化合物の溶解、インキュベートおよび分析方法 ＮＮ’−ジアセチル−ＮＮ　−ジ−リゾＧＭを、異なる
濃度（０，３μＭ〜５０μＭ）および異なる時間にロッ
ク溶液に溶解した： ・前処理：１５分間インキュベートし、血清含有の培地
で３回洗浄し、次いで神経毒性の誘導前にＭ　ｇ　’°
を含まないロック溶液で洗浄した・同時処理　５０μＭ
グルタメートと同時に１５分間インキュベートした。 細胞の生存を２４時間後に次のようにして測定した ・比色定量ＭＴＴ［：３−（４，５−ジメチルチアリー
ル−２−イル）−２，５−ジフェニル−テトラゾリウム
］法による生存細胞の計数 ・蛍光測定法による生存細胞の計数：３６μＭフルオレ
セント　／アセテート（ＦＤＡ）および７μＭヨウ化プ
ロビジウム（ＰＩ）を含有する溶液により、２２°Ｃで
３分間、培養物を染色した。染色された細胞を直ちに通
常の蛍光Ｊニー、ｔ！ｒ？明顕微境によって測定した。 ニューロンの損傷はジアセテート染色を短くし、ヨウ化
プロピジウム（極性化合物）の侵入およびコンプレック
スの赤および蛍光を生じるＤＮＡとの相互作用を促進す
る。生存細胞の割合（％）をアセテート／ヨウ化プロピ
ジウム蛍光を測定することによって計数した。 ２ａ、　ｔＩＩＩ胸９星ｆｉ Ｎ２Ａ神経芽肝細胞を、ＤＭＥＭ＋　１０％つ／胎児血
清からなる培養培地に１．０．０００細胞／ウエル（２
４−ｃｏｓｔｅｒ）の密度で蒔いた。蒔いて２４時間後
に、培地を新鮮な培地（３５０叶）で置換した。 折力法 Ｎ、Ｎ’−ジアセチル−Ｎ、Ｎ−ジ−リゾＧＭ。 およびＧＭ、（ポジティブ対照として用いた）を、クロ
ロホルム／メタノール（２：　１　’）に溶解し、Ｎ。 気流で乾燥し、培養培地に再懸濁し、そして５０μＭま
たは１００μＭに希釈した。この培養物を２４時間後に
固定し、神経成長を形態学的に評価した。 インビボでの実験 モデル　左頚動脈の永久結紮によって生まれて７日間の
新生ラットに虚血を誘導した。次いで、この動物に母乳
を２時間飲ませて回復させた。次に、この動物を酸素室
（８％０２）に２時間入れた。 これによって、興奮性アミノ酸に特徴的な閉塞の側の皮
質損傷が得られる。また、脳重量の減少、より正確に言
うと損傷側の半球の重量減少も存在する。 Ｎ、Ｎ　　−ジアセチル−Ｎ、　Ｎ−ジ−リゾＧＭを塩
化ナトリウム水溶液に溶解し、損傷の１時間前および損
傷の直後に１０　ｍｇ／　ｋｇの用量で投与した。考慮
に入れたパラメーターは脳重量であり、反対側の半球を
対照とした。 周−里 これらの実験により以下のことかわかった：・Ｎ　Ｎ’
−ジアセチル−Ｎ、Ｎ″−ジ−リゾＧ　Ｍ　。 （１５分間前処理）は、インビトロにおいて、１μＭの
低い濃度（３〜１０μＭて最大活性；　１００％１呆護
）でグルタメート誘導の神経毒性から保護し、一方、０
．３μＭでは不活性であった（第１図）。 ・活性は５０μＭまで持続し、〉１００μＭの、農度て
のみ固有の毒性を示した。 ・Ｎ　Ｎ’−ジアセチル−Ｎ、　Ｎ−ジ−リゾＧＭは、
インビトロにおいて、グルタメート誘導の細胞死から保
護しく＜　Ｉ　Ｏ０％）、これらか−緒にインキュベー
トされたときでも１呆護した（１５分分間時処理）（第
２図）。 ・Ｎ、Ｎ’−ジアセチル−Ｎ、Ｎ−ジ−リゾＧ　Ｍ　、
は、神経芽腫細胞の神経生成を誘導するのにＧＭ、より
も活性であった（第１表）。 ・インビボでは、Ｎ、Ｎ　　　９アセチル−Ｎ、Ｎ−／
−リソＧＭ、の投与は、閉塞側の大脳半球の重量損失を
減少させた（第２表）。 号−寒 得られた結果は、Ｎ、Ｎ’−ジアセチル−Ｎ、Ｎ／−リ
ゾＧＭ、＆命名したガングリオノド誘導体か、グルタメ
ート誘導の神経１１を性から保護することかでき、イン
ビトロで神経生成を誘導することかでき、そしてインビ
ボで虚血後の脳損傷を減少させることかできることを示
した。従って、本新規誘導体の生物学的活性を、グルタ
メートによる損傷に起因する異常、例えば、大脳虚血、
外傷、ＦｉｇＬ　Ｕｎｎ症病パーキンソン病、老化およ
び痴呆、大脳障害、低血糖症および低酸素症に向けるこ
とができる。 しかし、脳損傷の根ｑ↑には別の機序（毒性物質の放出
）も存在することに注意すべきである（例えば、神経心
臓血管損傷において）。 正上ス ＧＭ、　（１００μＭ） ＤＡＤＬ　　（１００μＭ） ＤＡＤＬ ＮａＣＱ水溶液 ＤＡＤＬ ＤＡＤＬ ＮａＣσ水イ容イ夜 ＤＡＤＬ ＮａＣ（水溶液 ３９０ ０、３９８ ０．４１７ ０．４１９ ４０４ ４１６ ４２Ｏ ＮａＣＱ水溶液 Ｎｏ、＝３ ０、ぺ０７ ００７ ＤＡＤＬ １０所／ｋｇ Ｎｏ、＝５ ０、４０７ ０、００６ ７７±８％ 細胞分離 ３６０ ２９６ ３８６ ３７７ ３１７ ３０２ ２４５ ７．６９％ ２５、６３％ ７４３％ （００２％ ２１．５３％ ２７．４０％ ４１６７％ ２８６ ０２１ ９６１ ６．１４ ３３９ ０２２ １６．７５ ５．１８ 第１図は、グルタメート誘導の神経毒性から保護する際
の、Ｎ、Ｎ　−ジアセチル−Ｎ、Ｎ　−ジリゾＧＭ、（
ＤＡＤＬ）の用量一応答を示すものである。生存細胞の
数をＭＴＴ比色法［３−（４，５−ジメチル−チアゾー
ル−２−イル）−２，５−ジフェニル−テトラゾリウム
］によって評価した。 第２図は、１５分間の前処理と１５分間の同時処理の後
の、グルタメート誘導の神経毒性から１早護する際の、
Ｎ、Ｎ’−ジアセチル−Ｎ、Ｎ　−ジリゾＧＭ、（ＤＡ
ＤＬ）の用量一応答を示すものである。細胞の生存をア
セテート／ヨウ化プロピジウム蛍光法で評価した。 本化合物の上記の薬理学的性質のゆえに、上記の半合成
ガングリオシド類似体を、以下の疾病、即ち、大脳虚血
、低血糖症および低酸素症のような代謝性脳障害、毒物
由来の脳障害、外傷、老化、府側、パーキンソン病およ
びハンティングトンｐＪ踏病のような神経退化性障害、
および精神障害の薬物として用いることができる。 本発明のＮ−アシル−リゾガングリオシドおよびＮ、Ｎ
”−ジアシル−ジ−リゾガングリオシドのアシル基を導
く炭素原子数１〜１１の酸は、直鎖または分岐鎖の飽和
された酸であり、例えば、ギ酸、酢酸、酪酸および吉草
酸（特に、ｎ−吉草酸、イソ吉草酸）、トリメチル酢酸
（ピバリン酸）、カプロン酸およびイソカプロン酸、エ
ナシト酸、カプリル酸、ペラルゴン酸、カプリン酸、ウ
ンデシル酸、シーｔｅｒｔ−ブチル酢酸、および２−プ
ロピル吉草酸である。 不飽和の酸では、アンケリカ酸およびチグリン酸を特に
挙げることができる。 さらに炭素原子数が大きい長鎖の酸く炭素原子数２４ま
で）では、特に直鎖のものであって炭素原子数１２〜１
６の酸、例えばラウリン酸、ミリスチン酸およびパルミ
チン酸、ならびにもっと炭素原子数の多い酸、例えばオ
レイン酸、エライジン酸、ステアリン酸、エイコサン酸
およびベヘン酸が挙げられる。炭素原子数１〜１１の酸
および炭素原子数１２〜２４の酸の両方の分岐鎖を有す
るアシル基においては、その側鎖は最大炭素原子数４の
低級アルキル、特にメチル基であるのが好ましい。 本発明の新規アシル−リゾガングリオシド類のなかで、
特に重要なのはＮ、Ｎ’−ジアシル−ジリゾガングリオ
シド、とりわけ上記の基本のガングリオシドおよび特記
した酸から得られるものである。そのいくつかの例を以
下に挙げる：即ち、Ｎ、Ｎ’−ジ−ポルミル−Ｎ、Ｎ’
−ジ−リゾＣＭ１、Ｎ、Ｎ　−ジ−アセチル−Ｎ、Ｎ−
ジ−リゾＧＭ１、Ｎ、Ｎ’−ジ−プロピオニル−ＮＮ”
−ジ−リゾＧＭ９、Ｎ、Ｎ’−ジ−ブチリル−Ｎ、Ｎ−
ジ−リゾＧＭ１、Ｎ、Ｎ“−ジ−ピバロイル−ＮＮ”−
ンリゾＧＭ、ＸＮ、Ｎ”−ジ−バレリル−Ｎ　Ｎ’−ジ
リゾＧＭ１、Ｎ、Ｎ’−ジ−オクタノイル−Ｎ　　Ｎ’
レジ−９フＭ１、Ｎ、Ｎ’−ジ−ラウロイル−Ｎ。 Ｎ−ジ−リゾＧＭ１、Ｎ、Ｎ”−ジー２−プロピルペン
タノイル−１’Ｎ、Ｎ−ジ−リゾＧＭ１、Ｎ。 Ｎ−ジ−ヘキサノイル−Ｎ、Ｎ−ジ−リゾＧＭ。 Ｎ、Ｎ’−ジ−イソバレリル−Ｎ、Ｎ’−ジーリソＧＭ
１、Ｎ、Ｎ’〜ジーエナンチルーＮ、Ｎ−ジ−リゾＧＭ
１、　Ｎ　Ｎ’’−ジ−ラウロイル−Ｎ、　Ｎ’レジ−
９フＭ１、Ｎ、Ｎ’−ジーｔｅｒｔ−ブチルアセチル−
Ｎ、　Ｎ−ジ−リゾＧＭ１、Ｎ、　Ｎ’−ジパルミトイ
ル−Ｎ、Ｎ−ジ−リゾＧＭ１、Ｎ、Ｎシーラウロイル−
Ｎ、Ｎ−ジ−リゾＧＭ１、ＮＮｏ−ジ−ステアロイル−
Ｎ、Ｎ−ジ−リゾＧＭ１、Ｎ、Ｎ’−ジ−オレイル−Ｎ
、Ｎ−ジ−リゾＧＭ１、ならびにガングリオシドＧＤ１
、、ＣＤ、ｂ、ＧＴ、ｂ。 ＧＭ、およびＧＭ３から導かれる類似体である。次に、
ＮまたはＮ″アンル基一方だけを有する誘導体の例をい
くつか挙げる：即ち、Ｎ−ホルミルおよびＮ”−ホルミ
ル−Ｎ、Ｎ−ジ−リゾＧＭ１、Ｎ−アセチルおよびＮｏ
−アセチル−Ｎ、Ｎ”−ジリゾＧＭ−，、Ｎ−プロピオ
ニルおよびＮｏ−プロピオニル−Ｎ、　Ｎ−ジ−リゾＧ
Ｍよ、Ｎ−ブチリルおよびＮ“−ブチリル−Ｎ　Ｎ−ジ
−リゾＧＭ１、Ｎ−ピバロイルおよびＮｏ−ピバロイル
−Ｎ。 Ｎ−ジ−リゾＧＭ１、Ｎ−バレリルおよびＮ’−バレリ
ル−Ｎ、　Ｎ’−ジーリソＧＭ１、Ｎ−ラウロイルおよ
びＮｏ−ラウロイル−Ｎ、Ｎ’−ジ−リゾＧＭ１、Ｉｆ
−２−プロピルペンタノイルおよびＮ２−プロピルペン
タノイル−Ｎ、Ｎ−ジ−リゾＧＭ１、Ｎ−ヘキサノイル
およびＮｏ−ヘキサノイル−Ｎ、Ｎ’−ジーリソＧＭ１
、Ｎ−イソバレリルおよびＮｏ−イソバレリル−Ｎ、Ｎ
−ジ−リゾＧＭ１、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−アセチルお
よびＮ’−ｔｅｒｔ−ブチル−アセチル−Ｎ、　Ｎ’−
ジーリソＧＭ１、Ｎ−パルミトイルおよびＮ’−パルミ
トイル−ＮＮｏ−ジ−リゾＧＭ１、Ｎ−ラウロイルおよ
びＮラウロイル−Ｎ、　Ｎ−ジ−リゾＧＭ１、Ｎ−ステ
アロイルおよびＮ”−ステアロイル−Ｎ、Ｎジー９フ０ ル−Ｎ，Ｎ−ジ−リゾＧＭ，、ならびにガングリオシド
ＣＤ．１、ＣＤ，ｂ，ＧＴ，１、Ｇ　Ｍ　＝およびＧＭ
３から導かれる類似体である。 本発明の新規な半合成ガングリオシド類似体の上記誘導
体の全て、例えばエステル、内部エステル、アミドおよ
び過アシル化物は、種々の対応ガングリオシド誘導体の
上記特許に記載されている方法によってこれらの化合物
から得ることかできまた、本発明はこれら誘導体の混合
物をも包含しており、これらは、例えば上記のガングリ
オシド混合物から得られる本発明のアシル−リゾガング
リオシドの混合物からなる。 新規なＮ−アシルリゾガングリオシド誘導体のエステル
基は、特に、脂肪族系列のアルコールから、詳しくは最
大１２個、特に６個の炭素原子を有する脂肪族アルコー
ルから誘導されるか、１〜３個の低級アルキル基（Ｃ，
４）（例えばメチル基）によって置換されていることも
ある好ましくは唯一のヘンゼン環および脂肪族鎖に最大
４個の炭素原子を有するアリール脂肪族（ａｒａｌｉｐ
ｈａｔｉｃ）系列のアルコールから誘導されるか、唯一
の脂環式の環および最大１４個の炭素原子を有する脂環
式もしくは脂肪族脂環式系列のアルコールから誘導され
るか、または最大１２個、特に６個の炭素原子およびＮ
、ＯおよびＳからなる群から選択される異項原子を含有
する唯一の複素環式の環を有する複素環式系列のアルコ
ールから誘導される。 本発明のＮ−アシルリゾガングリオシド誘導体における
カルボキン官能基のアミド基は、好ましくは最大１２個
の炭素原子を育するあらゆる級のアミンからまたはアン
モニアから誘導される。 上記アルコール類およびアミン類は、非置換であるか、
または、特にヒＩ・ロキシ基、アミノ基、アルキル部分
に最大４個の炭素原子を有するアルコキシル基、カルボ
キン基、アルキル部分に最大４個の炭素原子を有するカ
ルバアルコキン基、アルキル部分に最大４個の炭素原子
を有するアルキルアミ７基もしくはンアルキルアミノ基
からなる群から選択される官能基によって置換されてい
てもよく、飽和または不飽和、特に二重結合を１つだけ
有している不飽和であってもよい。 本発明のＮ−アシルリゾガングリオシド類のカルホキ／
官能基をエステル化するのに用いるアルコール類は、１
価または多価であってよく、特に２価である。脂肪族系
列のアルコールとしては、特に、メチルアルコール、エ
チルアルコール、フロビルアルコール、イソプロピルア
ルコ−）Ｌｔ、ｎ−ブチルアルコール、イソブチルアル
コール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコールのような最大６個
の炭素原子を有する低級アルコール、およびエチレング
リコール、プロピレングリコールのような２価のアルコ
ールが挙げられる。アリール脂肪族系列のアルキル部分
てハ、特に、ベンジルアルコールおよびフェネチルアル
コールのような唯一のベンセ′ン残基を有するアルコー
ルが挙げらる。脂環式系列のアルコールとしては、好ま
しくは、シクロヘキサルアルコール（シクロヘキサノー
ル）、テルペンアルコール（例えば、メンタノール、カ
ルボメンソール）、またはテルピネオール、テルピネノ
ールもしくはピペリトールのような唯一の脂環式の環を
有するものが挙げられる。 複素環式系列のアルコールとしては、特に、テトラヒド
ロフラノールまたはテトラヒドロビラノールが挙げられ
る。 Ｎ−アシルリゾガングリオシド類のカルボキシ基は、例
えば最大４個の炭素原子を有する、例えばアミン官能基
によって置換された脂肪族アルコール（例えばアミノア
ルコール）、特に、ジアルキル（Ｃ１、、）−アミ７基
を有するアミノアルコール（例えば、ジエチルアミノエ
タノール）を用いてエステル化することができる。 本発明化合物のカルボキシアミド官能基は、アンモニア
（この場合のアミドは非置換アミド　−Ｃ○ＮＨ，であ
る）、またはＬ汲もしくは２級アミン、特に最大１２個
の炭素原子を有するアミンから誘導される。このような
アミンは、芳香族、複素環式、脂環式のものであってよ
いが、特に脂肪族のものである。本発明の好ましいり様
は、最大１２個の炭素原子を有する脂肪族アミンのカル
ホキジアミド誘導体であり、これらのアミンは、例えば
、メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、ヘキ
シルアミン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジイソ
プロピルアミン、デヘキシルアミンのような１〜６個の
炭素原子を有するアルキル基から誘導されるアルキルア
ミン、あるいはピロリジン、ピペリジン、アゼピンのよ
うな３〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは１〜３個
のメチル基によって置換された対応する鎖を有するアル
キレンから誘導されるアルキレンアミンのような、開裂
（ｏｐｅｎ）、直鎖状もしくは分枝鎖状または環式のア
ミンであってよい。これらのアミンのアルキル基または
アルキレン基は、別のへテロ原子によって、特に窒素原
子によって、炭素原子鎖において中断されているか、ま
たは置換されていてもよく、この場合、本発明のアミド
は、例えば、エチレンジアミン、トリメチレンジアミン
、ピペラジンのようなジアミンから誘導される。アルキ
ル基またはアルキレン基が酸素原子もしくは硫黄原子に
よって中断されているかまたは置換されているときには
、本発明のアミドは、アミノエタノールもしくはアミノ
プロパツールのようなアミノアルコールの誘導体である
か、またはモルホリンもしくはチオモルホリンの誘導体
である。 本発明の特に重要な誘導体は、上記グループＡおよびＢ
のガングリオシド類から誘導される上記Ｎ−アシルリゾ
ガングリオシドのエステル類およびアミド類ならびにそ
れらの混合物である。 また、本発明は、糖部分、シアリン酸およびセラミドの
、および本明細書に記載のエステルおよびアミド類のヒ
ドロキシルにおける過アンル化誘導体をも含んでいる。 このような誘導体において、アンル基は、脂肪族、芳香
族、アリール脂肪族、脂環式または複素環式系列の酸か
ら誘導されてもよく、これらは、好ましくは、最大ｌ○
個の炭素原子、特に６個の炭素原子を有する脂肪族系列
の酸、例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、吉草酸
、カプロン酸、カプリン酸から誘導される。 また、これらは、同数の炭素原子を有しているが置換さ
れている酸、特に乳酸のようなヒドロキシ酸、グリシン
のようなアミノ酸、またはコハク酸、マロン酸もしくは
マレイン酸のような二塩基酸から誘導されてもよい。芳
香族酸としては、唯一のベンゼン環を有するもの（特に
、安息香酸）、およびｐ−アミ７安息香酸、サリチル酸
もしくはフタル酸のようなメチル、ヒドロキシ、アミノ
またはカルボキシ基を有するその誘導体が挙げられる。 さらに、本発明は、遊離カルボキシ官能基を有するＮ−
アシルリゾガングリオシド類およびそれらの上記混合物
の過アシル化誘導体を包含している。これらの誘導体と
しては、本明細書に挙げた酸から誘導されるアシル化誘
導体が特に重要である。 新規な誘導体のうち重要なものは、エステル化したか、
アミドに転換したか、またはヒドロキシ基を過アシル化
したガングリオシド類からなり、そのエステル基は、飽
和しているか、非置換またはヒドロキシ基、最大４個の
炭素原子を有するアルコキシ基、アミ７基、アルキル部
分に最大４個の炭素原子を有するアルキルアミノ基もし
くはジアルキルアミノ基、カルボキン基、またはアルキ
ル部分に最大４個の炭素原子を有するカルバルコキ７基
で置換されている、最大６個の炭素原子を有する脂肪族
アルコール；多くて１つの二重結合を有する、対応する
不飽和アルコール；非置換または１〜３個のメチル基に
よって置換されている唯一のベンゼン環を有するアリー
ル脂肪族アルコール：非置換または１〜３個のメチル基
によって置換されているシクロヘキサン環を有し、脂肪
族部分に最大４個の炭素原子を有する環式脂肪族または
脂肪族脂環式アルコール、またはテトラヒドロフラノー
ルもしくはテトラヒドロビラノールから誘導され、その
アミド基は、アンモニア、またはアルキル部分に最大６
個の炭素原子を有し、アルキレン部分に４〜８個の炭素
原子を有するアルキルアミン、ジアルキルアミンもしく
はアルキレンアミンから誘導され、そのアルキルもしく
はアルキレン基は、窒素原子、酸素原子および硫黄原子
からなる群から選択されるペテロ原子によって炭素原子
を中断されていてもよく（最大４個の炭素原子を有する
アルキルによって置換された窒素原子が存在する場合に
はアミノ基は−ＮＨであることが多い）、および／また
はアミノ基、アルキル部分に最大４個の炭素原子を有す
るアルキルアミ７基もしくはジアルキルアミ／基°ヒド
ロキシ基もしくはアルキル部分に最大４個の炭素原子を
有するアルコキシ基；最大３個のメチル基によって置換
され、脂肪族部分に最大４個の炭素原子を有するベンセ
ン環を１つだけ有しているアリール脂肪族アミン、から
なる群から構成される装置換されていてもよく、そのヒ
ドロキシル基をエステル化するアシル基は、最大６個の
炭素原子を有する飽和または不飽和脂肪族酸から誘導さ
れ、ヒドロキシ基、アミ７基およびカルボキシ基からな
る群から選択される官能基によって置換されていてもよ
く、それらの塩であってもよい。 以下に挙げる新規半合成ガングリオシド類似体の官能基
誘導体が重要である：即ち、メチル、エチル、プロピル
、イソプロピル、ｎ〜ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−
７”チル、ベンジル、アリル、エトキシカルボニルメチ
ルおよびシクロヘキシルアルコールから導かれる上記の
新規化合物のシアリン酸エステル；メチルアミン、エチ
ルアミン、プロピルアミン、ジメチルアミン、ジエチル
アミン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホ
リン、チオモルホリンから導かれるシアリン酸アミド、
ならびに過アシル化物、過プロピオニレート、過ブチリ
レート、過マレイレート、過スクシニレートおよび上記
のノアリン酸エステルおよびアミド類の過ア／ル化類似
体である。さらに、上記酸でアシル化されたガングリオ
シドＧＭ１、ＧＤ、ａ。 ＧＤｌｌ、およびＧＴＩｌ、から導かれた誘導体を主に
含有しているアシル−リゾ−ガングリオシドの混合物な
らびに１（固のアシル−リゾガングリオシドの誘導体に
ついて上記したものに類似する官能基誘導体も重要であ
る。本発明の半合成ガングリオシド類似体は、既知の方
法により、ジ−リソガングリオシドまたはそのＮ−アシ
ルもしくはＮ−アシル誘導体をアシル化することによっ
て、またはＮＮ“−ジアシル−ＮＮ“−ジ−リゾガング
リオシドのスフィンゴシンおよびノイラミン窒素上を選
択的に脱アシル化することによって製造することができ
る。 アシルアミノ基が同じ酸から導かれるンーアシル誘導体
を製造するときには、簡単にするため、ジ−リゾガング
リオシドを既知の方法により１工程でアシル化するのが
好ましい。ジ−リゾガングリオシドは、ガングリオシド
またはＮ−リソガングリオシドから、例えば水酸化テト
ラアルキルアンモニウム、水酸化カリウムまたは他のア
ルカリ化合物を用いるアルカリ加水分解によって得るこ
とができる。 アルキルアミ７基か別の酸から導かれる本発明の化合物
を製造するときには、ジ−リゾガングリオシドのＮまた
はＮｏ−モノアシル誘導体を出発化合物として用いるの
が好ましい。スフィンゴシンのアミン基の方がノイラミ
ンのアミ７基よりも反応性が高いので、ジ−リゾ−ガン
グリオシドから選択的なアシル化によってＮ−モノアシ
ル−ジリゾガングリオシドを得ることができる。既知の
方法に従ってジ−リゾガングリオシドを穏やかにアシル
化することによって、例えばペプチドの化学で用いられ
るアシル化法を用いることによって、上記のスフィンゴ
シン窒素上のモノアシル誘導体を得ることができる。次
いで、これを常法によりノイラミン窒素についてアシル
化する。この場合、本発明の産物を得るためのアシル化
法は２工程のアシル化反応からなる。 ノイラミン窒素上にモノアシル基を有する化合物が用い
られるときには、これらは種々の方法によって製造する
ことができる。例えば、ジ−リゾガングリオシドから始
めてスフィンゴシンアミノ基を中間で一時的に保護する
ことができ（例えば、ホスファチジルコリンとの疎水性
の相互作用によって、または適当な保護基によるアシル
化によって行うことができる）、続いてノイラミン窒素
をその位置に導入しようとする酸の誘導体でアシル化し
、次いでスフィンゴシン窒素を脱保護することができる
。最後に、同じ酸を用いてジ−リゾガングリオシドの２
つのアミン基をアシル化することができ、このジアシル
化合物を、スフィンゴシン２素上のアシルアミノ基だけ
を選択的に切断することができる酵素、例えばグリコス
フィンコリビドーセラミド−デアシラーゼ酵素などの、
ガングリオシドからリソガングリオシドを得るときに用
いる酵素の作用にさらすことができる（工程■を参照）
。しかし、Ｎ−モノアシル−Ｎ、　Ｎ’−ジ−リゾガン
グリオシドは、Ｎ、Ｎ’−ジアシル−Ｎ、Ｎ“ジ−リゾ
ガングリオシドのノイラミン窒素上を選択的な化学的加
水分解（例えば、０．１Ｍのアルコール性水酸化）Ｊリ
ウムによる）により脱アシル化することによって得るこ
ともできる。 このようにして得られたアシル−ジ−リゾガングリオシ
ドにおいて、所望により、シアリン酸のカルボキシ基ま
たはこの酸のヒドロキシ基を官能基変換することができ
、例えばこれらをエステルもしくはアミドに変換するこ
とができ、また、これらのエステル化された基中のヒド
ロキシを酸で変換することができる（過アシル化物）。 アシル基が炭素原子数１〜１１の非置換脂肪族酸から導
かれるＮ−アシル−Ｎ、Ｎ’−ジ−リゾガングリオシト
、ならびにアシル基が炭素原子数１〜２４の非置換脂肪
族酸（Ｎ’−アシル基がアセチルであるシアシル誘導体
の場合には炭素原子数１〜１１のみである）から導かれ
るＮｏ−アシル〜Ｎ、Ｎ’−ジリゾガングリオシドおよ
びＮ、Ｎ’−ジアシル−Ｎ。 Ｎｏ−ジ−リゾガングリオシド（ただし、Ｎ、Ｎ”ジア
セチル−Ｎ、Ｎ−ジ−リゾＧＭ１、Ｎ−アセチル−Ｎ、
　Ｎ−ジ−リゾＧＭ３、Ｎｏ−アセチルＮ、Ｎ−ジ−リ
ゾＧＭ３およびＮ　Ｎ’−ジアセチル−Ｎ、Ｎ−ジ−リ
ゾＧＭ、は除く）の製造方法は、上記化合物に対応する
酸でＮ　Ｎ’−ジ−リゾカングリオシドを、またはＮ−
アシル−ＮＮジ−リゾガングリオシドもしくはＮｏ−ア
シル−Ｎ、Ｎ’−ジ−リゾガングリオシドをアシル化す
るか、または適当なＮ、　Ｎ’−ジアシル−Ｎ、　Ｎ’
−ジ−リゾガングリオシドのスフィンゴシンもしくはノ
イラミン窒素上を選択的に脱アシル化することからなる
（所望により、これら化合物の混合物を用いてもよい）
。これら化合物をエステル、アミドもしくは内部エステ
ルに変換することができ、また、得られた化合物をヒド
ロキン過ア／ル化物に変換することもでき、さらに、所
望により得られた産物をその塩に変換することもできる
。 上記方法のＮ−アシル化は常法によって、例えば出発物
質をアシル化試薬と、特に酸の官能基誘導体（その残基
が導入される）と反応させることによって行うことがで
きる。即ち、酸の官能基誘導体としてハロゲン化物また
は無水物を用いることができ、ピリジンまたはコリジン
などの３級塩基の存在下でアシル化を行うのが好ましい
。 反応は、無水条件下、室温もしくはそれ以上で、または
ンヨッテンーバウマン法に従い水性条件下、有機塩基の
存在下で好都合に行うことができる。 ある場合には、反応性官能基誘導体として酸のエステル
を用いることもできる。アシル化において、ペプチドの
化学で用いられているような活性化カルボキシ誘導体を
用いる方法、例えば混合無水物またはカルボジイミド有
するもしくはイソオキサゾール塩によって得られる誘導
体を用いる方法も使用可能である。 多数の製造方法の中で最も適しているものを以下に挙げ
る： （１）酸のアンドとリゾガングリオシド誘導体の反応 （２）酸とＮ、　Ｎ’−力ルボニルジイミダゾールから
得られる酸のアシルイミダゾールとリゾガングリオシド
誘導体の反応 （３）酸およびトリフルオロ酢酸の混合無水物とリゾガ
ングリオシド誘導体の反応； （イ）酸の塩化物とリゾガングリオシド誘導体の反応； （５）カルボジイミド（例えば、ジシクロへキシルカル
ボジイミド）の存在下、および所望によりｌ−ヒドロキ
シベンゾトリアゾールなどの物質の存在下での、酸とリ
ゾガングリオシド誘導体の反応； （６）加熱による酸とリゾガングリオシド誘導体の反応 （７）高温での、酸のメチルエステルとリゾガングリオ
シド誘導体の反応； （８）バラニトロフェノールとのエステルなどの酸のフ
ェノールエステルとリゾガングリオシド誘導体の反応： （９）　酸の塩とヨウ化　１−メチル−２−クロロピリ
ジニウムの間の交換によって導かれるエステルとリゾガ
ングリオシド誘導体の反応。 どのようにすればスフィンゴシンおよびノイラミンの両
室素上での選択的かつ部分的なアシル化を行うことがで
きるかは既に説明した。工程図Ｉはこれらの方法を図示
するものである。既に報告されているように、Ｎ、Ｎ−
ジアシル−Ｎ、Ｎ−ジ−リゾガングリオシドのスフィン
ゴシンｌ素上の酵素による脱アシル化は、ガングリオシ
ドの部分的な脱アシル化に用いられている条件と同じ条
件下で行うことができる［例えば、Ｊ、Ｂｉｏｃｈｅｍ
、　　１０３、　　Ｌ　（１９８８）の記載のように］
。Ｎ、Ｎ’−ジアシルＮ、Ｎ″−ジ−リゾガングリオシ
ドからＮ、Ｎ’−ジ−リゾガングリオシドへの２重の脱
アシル化は、文献記載のデーＮ−アセチル−リゾガング
リオシドの製造方法と同じ方法で行うことができる［例
えば、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　２４．５２５　（１
９８５）　；　Ｊ、Ｂｉｏｌ、Ｃｈｅｍ、　２５５．７
６５７　（１９８０）　；　Ｂｉｏｌ、Ｃｈｅｍ、）Ｉ
ｏｐｐｅ　５ｅｙｌｅｒ３６７、２４１　（１９８６）
　：　Ｃａｒｂｏｈｙｄｒ、Ｒｅ５ｅａｒｃｈ　１７９
．３９３　（１９８ｇ）　；　Ｂｉｏｃｈ、Ｂｉｏｐｈ
、Ｒｅｓ、Ｃｏｍｎ、　１４７．１２７　（１９８７）
コ。 また、上記の文献［Ｃａｒｂｏｈｙｄｒ、Ｒｅ５ｅａｒ
ｃｈ　１７９］には、ガングリオシドＧＭ３と９０％ｎ
−ブタノール中のＯｌｌ、ＭＫＯＨの作用による、ノイ
ラミン窒素上を選択的に脱アシル化するための方法が記
載されている。この種の脱アシル化反応を本発明のＮ、
Ｎ’−ジアシル−Ｎ、　Ｎ’−ジ−リゾガングリオシド
に応用してＮ−アシル−Ｎ、Ｎ″−ジ−リゾガングリオ
シドを得ることができる。当業者には明らかであるこの
種の製造方法の化学的に等価な方法の全てが本発明の範
囲内に含まれるのは勿論のことである。 工程図１ 上記の方法に従って得られる新規アシルリゾガングリオ
シドのカルボキシまたはヒドロキシ誘導体は、強酸性の
試薬を用いる方法または強アルカリもしくは酸条件下で
行う方法のような基本的なガングリオシド構造を変える
作用を有する方法、または糖部分のヒドロキシ基の望ま
しくないアルキル化に導く方法を除き、既知の方法に従
って製造することができる。 Ｎ−アシルガングリオシド類のカルボキシ基のエステル
化またはそれらのアミドへの転換は、例えば、ガングリ
オシド類についての米国特許第４７１３、３７４号の記
載に従って行うことができる。また、新規誘導体の内部
エステルは、例えば、米国特許第４．５９３．０９１号
および欧州特許第００７２７２２号に記載されているよ
うなガングリオシドの内部エステルの製造方法と同様に
して行うことができる。 これらの内部エステルは、シアリン酸のカルボキシ基と
糖のヒドロキシ基のラグトン化によって形成される化合
物を包含しているだけでなく、例えば、シアリン酸カル
ボキシル基とシアリン酸ヒドロキシ基との間で形成され
るラクトン環を含む化合物（後者がそれ自体、糖部分に
結合しているので）、およびその他の可能性あるラクト
ン構造も包含している。内部エステルの形成についての
上記特許の方法は、無水条件下、非水性有機溶媒中、ラ
クトン化試薬でガングリオシドを処理することからなる
。適切な有機溶媒としては、ジメチルスルホキシド、ジ
メチルホルムアミド、スルホラン、テトラヒドロフラン
、ジメトキシエタン、ピリジンまたはこれらの溶媒の混
合物か挙げられる。適切なラクトン化試薬としては、ジ
シクロへキンルカルボジイミト、ベンジルイソプロピル
カルボジイミド、ベンジルエチルカルボシイミド、２−
クロロ−１〜メチルビリジン塩、エトキシアセチレンお
よびウッドワード試薬（Ｎ−エチル−５−フェニルイン
キサシ−ルー３゛−スルホニｆｒ、−ｈ）のような有機
溶媒に可溶性のカルボジイミド類が挙げられる。比較的
古い方法は、ガングリオシドと酢酸またはトリクロロ酢
酸との間の、または水もしくは水性溶媒中で可溶性カル
ボジイミドを用いる反応を用いている。これらの方法の
全ては、本発明の新規なＮ−アシルリゾガングリオシド
類の内部エステルの装造に用いることができる。 カルボキシ基の「外部」エステル化、即ち、上記の系列
のアルコール類によるエステル化については、例えば、
ダウエックス（Ｄｏｗｅｘ）　５０のような樹脂などの
イオン交換体の存在下、Ｎ−アンルリゾガングリオシド
類と所望のアルコールとを反応させることができるが、
その収率は内部エステルの同時形成および長い反応時間
によって制限される。別のエステル化方法は、ダウエッ
クス−５０Ｗｘ８（Ｈ型；１００〜２００メツシユ）の
ような樹脂にアルコールを通し、同じアルコールに溶解
した溶離液を、対応するジアゾアルカンで処理すること
からなる。 エステル類の別の好ましい製造法は、リゾガングリオシ
ド誘導体の金属塩をエーテル化試薬で処理することから
なる。アルカリ金属塩およびアルカリ土類金属塩が用い
られるが、他のあらゆる金属塩も用いられる。エーテル
化試薬としては、文献に挙げられたもの、特に種々の無
機酸または有機スルホン酸（水素酸など）のエステル、
すなわち、ヨウ化メチルまたはヨウ化エチルなどのハロ
ゲン化ヒドロカルビル、または中性のスルフェートもし
くはヒドロカルビル酸、スルファイト、カーボネート、
シリケート、ホスファイトまたはヒドロカルビルスルホ
ネート（ベンゾスルホネートもしくはｐ−トルオスルホ
ネートなどを用いることができる。反応は、適切な溶媒
、例えば、アルコール、好ましくは導入されるアルキル
基に対応するアルコール中で行うことができるが、ジオ
キサンまたはジメチルスルホキシドのようなエーテル、
ケトンのような非極性溶媒中でも行うことができる。 特に有利なエステル化方法は、所望のアルコールとその
対応するアルコラードの混合物でリゾガングリオシド誘
導体の内部エステルを処理することからなる。反応は、
アルコールの沸点に対応する温度で行われるが、より低
い温度で行うこともでき、その場合は、反応時間がより
長くなる。 本発明のリゾガングリオシド誘導体のアミドは、既知の
方法によって製造することができ、特に、以下の方法：
すなわち、 ａ）アンモニアまたはアミンとＮ−アシルリゾガングリ
オシド誘導体の内部エステルとの反応ｂ）アンモニアま
たはアミンとＮ−アシルリゾガングリオシド誘導体のカ
ルボキシエステル類との反応 Ｃ）アンモニアまたはアミンと活性化カルボキシ基を有
するＮ−アシルリゾガングリオシド誘導体との反応 によって製造することができる。 反応ａ）は、溶媒の存在下または非存在下、アミドを生
成させようとしているアンモニアまたはアミンでガング
リオシドの内部エステルを直接処理することによって行
うことができる。この反応は、例えば−５〜＋１０℃の
ようにかなり低温でも行うことができるが、好ましくは
、例えば３０〜１２０°Ｃのように室温またはそれ以上
で行う。 溶媒としては、ケトン、芳香族炭化水素、ジメチルホル
ムアミド、ジメチルスルホキシド、ジオキサンまたはテ
トラヒドロフランを用いることができる。 反応ｂ）も、好ましくはａ）について記載した条件下で
行う。本発明に対して説明したエステル類と同様に別の
エステル類、例えばフェノール類とのエステル類を用い
ることもできる。 方法Ｃ）の反応においてカルボキシ基を活性化するため
には、ペプチド化学において既に用いられている既知の
方法が用いられ、これにより、ガングリオシド分子の分
解を導（強酸性または強塩基性の条件を用いる方法が避
けられる。出発ガングリオシド類が、ナトリウム塩形で
ある場合、まず、ダウエックス型イオン交換体または別
の酸イオン交換体によって塩を処理するのが望ましい。 例えば、カルボジイミド類、例えばジシクロへキンル力
ルポジイミド、ベンジルイソプロピルカルポジイミドま
たはベンジルエチルカルボジイミドの存在下、１−ヒド
ロキシベンゾトリアゾールの存在下、またはＮ、　Ｎ’
−カルボニルジイミダゾールの存在下で縮合を用いるこ
とができる。 糖部分、シアリン酸部分およびセラミド残基のヒドロキ
シ基のアシル化は、既知の方法、例えば、好ましくはピ
リジンまたはコリジンのような３級塩基の存在下、アシ
ル化に用いる酸のハロゲン化物または無水物によるアシ
ル化によって行うことができる。このようにして、上記
の過アシル化誘導体が得られる。 本発明の方法の定義に従って、デーＮ−アセチルリゾガ
ングリオシドをアシル化し、アシル化後にノイラミン酸
のアセチルアミ７基を再生することもできる。このよう
なアセチル化も、既知の方法で行うことができる。この
場合、比較的穏やかな方法がＮ−アシル化に選択され、
これによってノイラミン酸のヒドロキシ基が変化しない
まま残される。スフィンゴシン窒素におけるアシル化反
応の後に行われるこの基のアセチル化は、特に無水酢酸
の使用により、比較的激しい方法を用いて行うことがで
きる。最後に、上記の方法に従って得られ、そして塩化
しつる基を有する化合物の全てについて、このような基
を既知の方法で塩化して該化合物の所望の塩を得ること
ができる。 本発明は、いずれかの段階で製造工程を中断するか、ま
たは中間化合物を用いて開始し、その後に残りの段階を
行ったり、または出発生成物をその反応系で生成させた
りする、本発明の新規誘導体の製造方法の変法をも包含
するものである。 また、本発明は、活性物質としてｌまたはそれ以上の新
規なアシルリゾガングリオシド誘導体、特に本明細書に
記した誘導体を含有する医薬調製物を包含している。 この医薬調製物は、経口的、直腸的、非経口的、局所的
または経皮的に使用するために調製してよい。したがっ
て、これらは、固体または半固体、例えば丸剤、錠剤、
ゼラチンカプセル、カプセル、串刺、またはゼラチン軟
カプセルの形態である。 非経口的使用に対しては、筋肉内、皮下もしくは経皮投
与のために設計した医薬製剤、または輸液もしくは静脈
内注射に適した医薬製剤を用いることができる。即ち、
活性化合物は、使用するに適したｌもしくはそれ以上の
医薬的に許容される賦形剤または希釈剤と混合される凍
結乾燥粉末として、または生理学的液体に適合しうる容
量オスモル濃度を有する溶液として供することができる
。 局所的使用に対しては、スプレーの形態の調製物、例え
ば算用スプレー、局所用クリームもしくは軟膏、または
経皮投与用のパンソウコラなどが挙げられる。 本発明の医薬組成物は、ヒトおよび動物に投与すること
ができる。これらは、溶液、スプレー軟膏およびクリー
ムの場合には好ましくは活性化合物を０．０１〜１０重
量％、固体調製物の場合には活性化合物を１〜１００重
量％、好ましくは５〜５０重量％で含有する。投与量は
、個々の必要性、目的とする効果、および選択した投与
経路に依存する。 本発明の別の目的は、新規アシル−リゾガングリオシド
、および物質としては既知であって上に挙げた化合物の
治療学的使用である。この治療学的使用は主として上に
示したものに関係している。 注射（皮下もしくは筋肉内）、経皮または経口経路によ
るヒトへの日用量は、体重１ｋＬｊ当たり活性物質０．
０５ｍｇ〜５Ｂの間を変化する。 以下に実施例を挙げて本発明のアシルーリゾガングリオ
ノドの製造、それを活性成分として含有する医薬調製物
、およびその治療学的使用を説明する。これらの実施例
は本発明の範囲を限定するものではない。 （以下、余白） 実施例Ｉ　　Ｎ、Ｎ’−ジ　リゾＧＭ。 ＧＭ、（１０ｇ）を３Ｎ　ＫＯＨ（２００ｍのに溶解し
、９０°Ｃて７２時間加水分解した。 次いで、この溶液を冷却し、塩酸でｐＨ６，５にした。 これを４°Ｃで１８時間放置し、次に、沈澱した脂肪酸
を濾過して除いた。これを水に対して透析し、５００村
まで濃縮し、アセトン（５Ｑ）中で沈澱させた。 生成物を乾燥し、クロロホルム／メタノール１５Ｎ　Ｎ
）−１，（５５：４５：１０）ｔニア）混合液を溶離液
として用い、シリカゲルで高速クロマトグラフィーを行
った。Ｎ、Ｎ’−ジ　リゾＧＭ、を含有する分画を乾燥
し、次いで、水に再溶解した。０．０ＩＮＮａＯＨでｐ
Ｈ１０にし、透析し、１００　ｍ９７　ｍ（ｌまで濃縮
し、アセトン（５容量）中に沈澱させた。ＮＮｏ−ジ　
リゾＧＭ、の収量は５．７９（理論値の７０％）であっ
た。 クロロホルム／メタノール１５Ｎ　ＮＨ３（５５４５：
１０）溶媒を用いるシリカゲルプレートのクロマトグラ
フィーの後、この生成物はＲｆ＝Ｏ１０５（ＧＭ、−０
，３５）の単一の化合物であることがわかった。 実施例２　　Ｎ、Ｎ’−ジ−ホルミル−Ｎ、　Ｎ’−シ
リンＧＭ。 Ｎ、Ｎ’−ジ　リゾＧＭ、（５００ｘ９　：　０．３　
！ｌＪ＋モル）をジメチルホルムアミド（２，５ｘのに
溶解し、ジメチルホルムアミド（２，５１１のに溶解し
たトリエチルアミン（０，８８ｉＩ２；　６．３５ｍモ
ル）、ギ酸（１９０μ（１：　３．１７１１！モル）お
よびヨウ化クロロメチルピリジニウム（０，４ｇ；　１
．５８ＪＩモル）を室温で加えた。 室温で１８時間反応させ、次いでアセトン（１００ｉ（
２）中で沈澱させた。これを濾過し、乾燥させた。次い
で、クロロホルム／メタノール／水（６０：２５・４）
の混合液を溶離液として用いるシリカゲルクロマトグラ
フィーによって生成物をＩｉ２した。 純粋な分画を集め、蒸発させ、ＩＮ　Ｎａ、Ｃｏ。 で処理し、蒸留水に対して透析し、次いで５酎まで濃縮
し、５０酎のアセトンで沈澱させた。 こうしてＮ、Ｎ　−ジ−ホルミル−Ｎ、Ｎ”−シリンＧ
Ｍ、を得た（４１２肩９；理論値の９０％）。 りｏｏホルム／メタ／−ル１０，３％ＣａＣＣ２（６０
：３５：８）溶媒を用いるシリカゲルプレートのクロマ
トグラフィーにより、これがＲ「−０，２７の単一の化
合物であることがわかった。 実施例３　　Ｎ、Ｎ’−ジ−アセチル−Ｎ、　Ｎ’−シ
リンＧＭ。 Ｎ、Ｎ’−ジ　リゾＧＭ、（５００ｙｔ９　：○、３９
ｍモル）ヲクロロホルム／メタノール／水（１：　１　
：０゜１）（３０ｘＣ）に溶解した。この溶液に、トリ
エチルアミン（１０４ｕＣ：０．７５！１モル）および
無水酢酸（２００μＱ：　１．８０ｍモル）を加えた。 これを室温で２時間反応させた。 反応が終了したら、生成物を乾燥させ、クロロホルム／
メタノール（１：１）（５ｍので集め、アセトン（２５
ｍの中で沈澱させた。 このようにして得た粗生成物（４７５ｍｇ）を、クロロ
ホルム／メタノール／水（６０：３５　：８）の混合液
を溶媒として用いるシリカゲルクロマトグラフィーによ
って精製した。 純粋な分画を集め、蒸発させ、クロロホルム／メタノー
ル（１：　１）（２，０ｍＱ）に再溶解し、生成物をア
セトン（１０ｖｔの中で沈澱させた。 Ｎ、Ｎ　−ジ−アセチル−Ｎ、Ｎ”−ジ　リゾＧ　Ｍ　
。 をこのようにして得た（３５ＦＩＩ？；理論値の８５３
％）。 クロロホルム／メタノール１０．３％塩化カルシウム（
６０−３５：８）溶媒を用いるンリカゲルプレートのク
ロマトグラフィーの後、この生成物がＲｆ＝０．２９の
単一の化合物であることがわかった。 実施例４　　Ｎ、Ｎ’−ジ−プロピオニル−Ｎ、Ｎジ　
リゾＧＭ。 Ｎ、Ｎ’−シ　リゾＧＭ、（５００ｒｔｔ９：　０．３
９ｍモル）をジメチルホルムアミド／メタノール（１：
１）（２，５ｍのに溶解し、この溶液に０°Ｃで、トリ
エチルアミン（２２０μｌ！；　１．６ｍモル）および
無水プロピオン酸（２０４μＱ：　１．６ｍモル）を加
え、これを室温で１６８時間反応させた。これを２０容
量倍の酢酸エチル中で沈澱させ、濾過し、乾燥させた。 次いで、クロロホルム／メタノール／水（６０：２５・
４）の混合液を溶ｔＱＩｔ　ｉ＆として用いるシリカゲ
ルクロマトグラフィーによって生成物を精製した。 純粋な分画を集め、蒸発させ、ＩＮ　Ｎａ、Ｃｏ３で処
理し、蒸留水に対して透析し、次いで５酎まて濃縮し、
アセトン（５０ｘＣ）中で沈澱させた。 このようにしてＮＮ″−ジ−プロピオニル−ＮＮ’−ジ
リゾＧＭ、を得た（４６６ｍ９；理論値の８２％）。 クロロホルム／メタノール１０．３％ＣａＣｆ！２（６
０：３５：８）溶媒を用いるシリカゲルプレー１・のク
ロマトグラフィーにより、これがＲｆ−０，４４の単一
の化合物であることがわかった。 実施例５　　Ｎ、Ｎ’−ジ−ピバロイル−Ｎ　、　Ｎ　
’ジ　リゾＧＭ。 Ｎ、Ｎ’−ジ　リゾＧＭ、（５００巧；０．３９次モル
）をジメチルホルムアミド／メタノール（１：１）（２
，５１１Ｑ）に溶解し、この溶液にＯ′Ｃで、トリエチ
ルアミン（１，１ｍＱ：　７．９２Ｒモル）および無水
ピバリン酸（０，８０ｍ１２；　３．９６２モル）を加
え、これを室温で１６８時間反応させた。これを２０容
量倍の酢酸エチル中で沈澱させ、濾過し、乾燥させた。 次いで、クロロホルム／メタノール／水（６０２５：４
）の混合液を溶離液として用いるシリカゲルクロマトグ
ラフィーによって生成物を精製した。 純粋な分画を集め、蒸発させ、ＩＮ　ＮａｔＣＯ３で処
理し、蒸留水に対して透析し、ついで５ｍ（ｌまで濃縮
し、アセトン（５０ｚＱ）中で沈澱させた。 このようにしてＮ、Ｎ’−ジ−ピバロイル−ＮＮ−ジリ
ゾＧＭ、を得た（４３６ｉｇ；理論値の７７％）。 りｏｏホルム／メタノール１０．３％ＣａＣ（２，（６
０：３５：８）溶媒を用いるシリカゲルプレートのクロ
マトグラフィーにより、これがＲｆ＝０．５７の単一の
化合物であることかわかった。 実施例６　　Ｎ、Ｎ’−ジーｔｅｒｔ−ブチルアセチル
−Ｎ、Ｎ”−ジリゾＧＭ。 Ｎ、Ｎ’−ジリゾＧＭ、（５００ｔｔｔｇ　；　０．３
９＋モル）をジメチルホルムアミド（２，５ｘのに溶解
し、この溶液に、ジメチルホルムアミド（２，５，ｖ＋
のに溶解したトリエチルアミン（０，３３ｘ！２；　２
．３７ｍモル）、ｔｅｒｔ−ブチル酢酸（１６５μ！２
：　１．１８ｘモル）およびヨウ化クロロメチルピリジ
ニウム（０２９；　０．７９＋モル）を室温で加えた。 室温で１８時間反応させ、次いで、アセトン（１ｏｏｘ
ｃ）中で沈澱させた。これを濾過し、乾燥させた。次い
で、その生成物をクロロホルム／メタノール／水（６０
：　２５　：　４）の混合液を溶離液として用いるシリ
カゲルクロマトグラフィーによって精製した。 純粋な分画を集め、蒸発させ、Ｉ　Ｎ　Ｎ　ａ２ｃ　Ｏ
３て処理し、蒸留水に対して透析し、次いで５ｍｌまで
濃縮し、アセトン（５０＋（２）中で沈澱させた。 このようにしてＮ、Ｎ’−ジーｔｅｒｔ−ブチルアセチ
ル−Ｎ、Ｎ’−ジ　リゾＧＭ、を得た（２８９２９理論
値の５０％）。 ／）ｏｏホルム／メタ／−ル１０，３％ＣａＣｆ２．　
（６０：３５：８）溶媒を用いるシリカゲルプレートの
クロマトグラフィーにより、この生成物力Ｒｒ　＝０．
３０の単一の化合物であることがわかった。 実施例７　　Ｎ、Ｎ’−ジー（２−プロピルペンタノイ
ル）−Ｎ、Ｎ’−ジ　リゾＧＭ。 Ｎ、　Ｎ’−ジリゾＧＭ、（５００ｙ９　；　０．３９
ｘモル）をジメチルホルムアミド（２，５ｉ（２）に溶
解し、この溶液に、ジメチルホルムアミド（２，５ｍ□
に溶解したトリエチルアミン（０，３３ｍ＜！；　２．
３７ｍモル）、２−プロピルペンタン酸（１８６μＱ；
１゜１８ｆｆモル）およびヨウ化クロロメチルピリジニ
ウム（０，２９；　０．７９ｍモル）を室温で加えた。 室温で１８時間反応させ、次いで、アセトン（１００ｏ
２）中で沈澱させた。これを濾過し、乾燥させた。次い
で、その生成物をクロロホルム／メタノール／水（６０
：２５：４）の混合液を溶離液として用いるシリカゲル
クロマトグラフィーによって精製した。 純粋な分画を集め、蒸発させ、ＩＮ　Ｎａ２ｃｏ３で処
理し、蒸留水に対して透析し、ついで５ｉ（！まで濃縮
し、アセトン（５Ｍ）中で沈澱させた。 このようにしてＮ、Ｎ’−ジー（２−プロピルペンタノ
イル）−Ｎ、Ｎ’−ジ　リゾＧＭ、を得た（５７０ｍ９
；理論値の９５％）。 りｏｏホルム／メタノール１０．３％ＣａＣＬ（６０・
３５：８）溶媒を用いるシリカゲルプレートのクロマト
グラフィーにより、この生成物かＲｆｏ　３２の単一の
化合物であることがわかった。 実施例８　Ｎ−アセチル−Ｎ、Ｎ’−ジリゾＧＮ　　Ｎ
’−ジ　リゾＧＭ、（５００ｒ１９　；　０．３９ｘモ
ル）をジメチルホルムアミドに溶解し、この溶液に９−
フルオレニル−メチルオキシ−カルボニル−Ｎ−ヒドロ
キシスクシンイミド（ＦＭＯＣ−ｓｕｃｃ、Ｘｌ　４５
ｍ９；　０．４３ｍモル）をゆっくりと加え、室温で１
時間反応させた。 反応が終了したら、アセトン（１００ｉＱ）中で沈澱さ
せ、濾過し、乾燥させた。次いで、生成物をクロロホル
ム／メタノール／水（６０：　３０　＋　６）の混合液
を溶媒として用いるシリカゲルクロマトグラフィーによ
って精製した。 中間生成物Ｎ−ＦＭＯ（、−Ｎ、Ｎ”−ジリゾＧＭ１を
含む分画を集め、乾燥させ、ジメチルホルムアミド／メ
タノール（１：　１）（２，５ｍのに再溶解し、この溶
液にトリエチルアミン（１，１ｉｉ２ニア。 ９２次モル）およびトリフルオロ酢酸メチル（０，４０
ｍ（１；　３．９６ＪＩモル）を０℃で加え、室温で３
日間反応させた。 次いで、ピペリジン（１ｉＲ）を加えてフルオレニル基
を除去した。室温で１８時間反応させ、アセトン／水（
９：　ＩＸＩ　００肩１２）中で沈澱させ、濾過し、乾
燥させた。 この中間生成物をクロロホルム／メタ／−ル／水（１：
１・Ｏ，ｌＸ３０ｍＱ）に溶解し、これにトリエチルア
ミン（２５０μＱ：　１．８０１１！モル）および無水
酢酸（１００μｍ２；０．９０ＪＩモル）を加えた。室
温で２時間反応させ、乾燥させ、水（５酎）に再溶解し
、０、ＯＩＮのＮａＯＨでｐＨ９，０にした。 これを室温で放置して、トリフルオロアセチル基を除去
した。これを透析し、３ｉ＆まで濃縮し、アセトン（１
５ｍの中で沈澱させた。 このようにして得られた粗生成物をクロロホルム／メタ
ノール／水（６０・３５：８）の混合物ヲ溶離液として
用い、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製した
。 純粋な分画を集め、蒸発させ、クロロホルム／メタノー
ル（１：　ｌＸ２．０ｘ（２）に雨溶解シ、アセトン（
１０＋の中で沈澱させた。 Ｎ−アセチル−Ｎ、Ｎ”−ジリゾＧＭ、をこのようにし
て得た（２４３．８ｕ；理論値の４８％）。 クロロホルム／メタノール１０．３％Ｃａ　Ｃ（！２　
（５０：４２：１１）を溶媒として用いるシリカゲルプ
レートのクロマトグラフィーにより生成物かＲｆ＝０．
１２を有する単一の化合物であり、ニンヒドリン染色に
陽性であることがわかった。 実施例９　Ｎ−アセチル−Ｎｏ−ブチリル−Ｎ。 Ｎｏ−ジリゾＧＭ。 Ｎ、Ｎ’−ジ　リゾＧＭ、（５００ｎ；　０．３９肩モ
ル）をジメチルホルムアミド（５ｍｆりに溶解し、この
溶１ｆＪＥに９−フルオレニル−メチルオキシ−カルボ
ニル−Ｎ−ヒドロキソスクシンイミド（ＦＭＯＣ−ｓｕ
ｃｃ、）（１４５ｉ９；　０．４３ｍモル）をゆつ（り
と加え、室１晶で１時間反応させた。 反応か終了したら、アセトン（１００ｘの中で沈澱させ
、濾過し、乾燥させた。次いで、生成物をクロロホルム
／メタ／−ル／水（６０：　３０　：　６）の混合液を
溶媒として用いるシリカゲルクロマトグラフィーによっ
て精製した。 中間生成物（Ｎ−ＦＭＯＣ−Ｎ、Ｎ’−ジリゾＧＭ、）
を含む分画を集め、乾燥させ、ジメチルホルムアミド／
メタノール（１：　１）（２，５，ｖのに再溶解し、ト
リエチルアミン（］、　１ｘｉ２；　７．９２屑モル）
および無水酪酸（６２６ｉｙ；　３．９６ｍモル）を０
°Ｃで加えた。 次いで、この反応混合液にピペリジン（ｌｘ□を加えて
フルオレニル基を除去した。これを室温で１８時間反応
させ、アセトン／水（９：　ＩＸＩ　０ＯＩｌ！Ｑ）中
で沈澱させ、濾過し、乾燥させた。 中間生成物をクロロホルム／メタノール／水（１：　Ｌ
−０，１）（３０＋＋＋（Ｄに溶解し、これニトリエチ
ルアミン（１，１ｘ（２；　７．９２ｍモル）および無
水酢酸（３７３μρ；３．９６ｍモル）を加えた。これ
を室温で２時間反応させ、乾燥させ、Ｉ　Ｍ　Ｎ　ａ、
ＣＯｓ（５λのに再溶解し、６０℃に１時間保った。こ
れを透析し、５ｔｈＱまでｉ１＆縮し、５容量倍のアセ
トン中で沈澱させた。 この反応の粗生成物を、クロロホルム／メタノール（６
０：３５：８）の混合液を溶媒として用いるシリカゲル
クロマトグラフィーによって精製した。 純粋な分画を集め、蒸発させ、クロロホルム／メタノー
ル（１：　１）（２，０１１モル）に再溶解し、アセト
ン（１０ｍの中で沈澱させた。 Ｎ−アセチル−Ｎ−ブチリル−Ｎ、　Ｎ’−シ　リゾＧ
Ｍ、をこのようにして得た（２７８ｚ９；理論値の５２
％）。 クロロホルム／メタノール１０．３％ＣａＣ（７２（５
０：４２：１１）溶媒を用いるシリカゲルプレートのク
ロマトグラフィーにより生成物がＲｆ＝０゜３２を有す
る単一の化合物であることがわかった。 実施例１０　Ｎ−アセチル−Ｎｏ−ラウロイルＮ、　Ｎ
’−ジリゾＧＭ。 Ｎ、Ｎ’−ジ　リゾＧＭ、（５００譚９；０．３９度モ
ル）をジメチルホルムアミド（５ｍ（１）に溶解し、こ
の溶液に９−フルオレニル−メチルオキシ−カルボニル
−Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（ＦＭＯＣ−ｓｕｃｃ
、０１４５ｍ＠；　０．４３８モル）をゆっくりと加え
、室温で１時間反応させた。 反応か終了したら、アセトン（１００ｘ□中で沈澱させ
、濾過し、乾燥させた。次いで、生成物をクロロホルム
／メタノール／水（６０：３０：６）の混合液を溶媒と
して用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製
した。 中間生成物（Ｎ−ＦｆＶ７０Ｃ−Ｎ、Ｎ’−ジリゾＧＭ
、）を含む分画を集め、乾燥させ、ジメチルホルムアミ
ド／メタ／−ル（１：　ｌＸ２．５肩Ｑ）に再溶解し、
トリエチルアミン（１，１ｘＱ：　７．９２肩モル）お
よび無水ラウリン酸（１，５１ｇ；　３．９６＋＋モル
）を０°Ｃで加え、室温で１８時間反応させた。 次いで、この反応混合液にピペリジン（１酎）を加えて
フルオレニル基を除去した。室温で１８時間反応させ、
アセトン／水（９：　ｌ）（ｌｏｏｍｆ２）中で沈澱さ
せ、濾過し、乾燥させた。 中間生成物をクロロホルム／メタノール／水（１１：　
０．１）（３０ＲＱ＞に溶解し、これにトリエチルアミ
ン（１，１４１２；　７．９２＋モル）および無水酢酸
（３７３μｇ；３．９６ｘモル）を加えた。室温で２時
間反応させ、乾燥させ、ＩＭのＮａｔＣＯ３（５ｍのに
再溶解し、６０℃に１時間保った。これを透析し、５ａ
＋１２まで濃縮し、５容量倍のアセトン中で沈澱させた
。 この反応の粗生成物をクロロホルム／メタノール／水（
６０：　３５　：　８）の混合物を溶媒として用るシリ
カゲルクロマトグラフィーによって精製した。　純粋な
分画を集め、蒸発させ、クロロホルム／メタノール（１
：　１）（２，０次モル）に再溶解し、アセトン（１０
，ｖρ）中で沈澱させた。 Ｎ−アセチル−Ｎｏ−ラウロイル−Ｎ、　Ｎ’−ジリゾ
ＧＭ、をこのようにして得た（２９５ｍ９；理論値の５
１％）。 クロロホルム／メタノール１０．３％ＣａＣＱ２（５０
：４２：１１）を用いるンリカゲルフツートのクロマト
グラフィーにより生成物かＲｆ＝０．５５を有する単一
の化合物であることかわかった。 実施例１１　　Ｎ”−アセチル−Ｎ、　Ｎ’−ジリゾＧ
Ｍ。 ＧＭ＋（１，０ｇ；６，３７：Ｊモル）を３ＮＫＯＨ（
２００ｍのに溶解し、９０°Ｃで７２時間加水分解した
。 次いで、この溶液を冷却し、塩酸でｐ）１６．５にした
。これを４°Ｃで１８時間放置し、次に、沈澱した脂肪
酸を４０過して除いた。これを水に対して透析し、５０
０ｍ（ｌまで濃縮し、アセトン（５００Ｃ）中で沈澱さ
せた。 生成物を真空乾燥し、次いで、ジメチルホルムアミド（
１００ｘのに再溶解した。 これにテトラヒドロフラン（２０ｆｆＣ）に溶解した９
−フルオレニル−メチルオキシカルボニル−Ｎヒドロキ
シスクシンイミド（２，１５９；　６．３７Ｅモル）を
ゆっくりと加え、室温で１時間反応させた。この後、無
水酢酸（３ｉＣ；　３１．８５ｍモル）およびトリエチ
ルアミン（０，０９＋Ｑ＋　６．３７Ｍモル）を加えた
。 ３０分後にピペリジン（１２，５ＩＱ）を加え、保護基
を除去した。室温で１８時間反応させ、次いで、アセト
ン（２Ｑ）中で沈澱させ、乾燥させた。 このようにして得られた物質をＩＭのＮａ、ＣＱ。 に溶解し、６０℃で１時間維持した。これを透析し、ｌ
　ＯＯｍｅｉ／ｍＱ、に濃縮し、５容量倍のアセトン中
で沈澱させた。 この生成物を、メタノールで平衡化したＳ−セファロー
ス（Ｓ−３ｅｐｈａｒｏｓｅ）のカラム（１４°型）に
通した。メタノールで溶離し、メタノール中の１０ｍＭ
　ＮＨ，ＣＱで溶離して、Ｎ’−アセチル−Ｎ。 Ｎ゛−ジ　リゾＧＭ、を得た。生成物を含む分画を乾燥
し、次いで、水に再溶解した。これをｏ、０ＩＮＮａＯ
ＨでｐＨ１０にし、透析し、１００ｉ９／ｍ（ｌまで濃
縮し、アセトン（５容量）中に沈澱させた。このように
して得られたＮ−アセチル−ＮＮ“−ジ　リゾＧＭ、の
収量は５９（理論値の６０％）であった。 クロロホルム／メタノール１５Ｎ　ＮＨ，（５５：４５
：１０）溶媒を用いるシリカゲルプレートのクロマトグ
ラフィーによって、この生成物はＲＩ’＝０．１１の単
一の化合物であることがわかった。 実施例１２　Ｎ′−プロピオニル−Ｎ、　Ｎ’−ジリゾ
ＧＭ。 ＮＮ“−ジ　リゾＧＭ、（５００ｙｔｔｇ　；　０．３
９肩モル）をジメチルホルムアミド（５ｉＱ）に溶解し
、この溶液に、テトラヒドロフラン（２ｍのに溶解した
９−フルオレニルーメチルオキンー力ルボニルーＮ−ヒ
ドロキンスクシンイミド（１４５ｍ９；　０．４３ｍモ
ル）をゆっくりと加え、室温で１時間反応させた。 反応後、無水ｎ−プロピオン酸（２５３，７ｍ９；１．
９５１ｘモル）とトリエチルアミン（５４，５μｇ；０
．３９ｍモル）を加えた。 ３０分後にピペリジン（２酎）を加え、保護基を除去し
た。室温で１８時間反応させ、アセトン（１００７１１
の中で沈澱させた。これを濾過し、乾燥させた。このよ
うにして得られた生成物をＩＭのＮ　ａｔＣＯｓ＜　１
０　ｍＱ）に溶解し、６０°Ｃで１時間維持した。透析
し、５ｆｆＣまで濃縮し、５容量倍のアセトン中で沈澱
させた。 この反応の粗生成物を、クロロホルム／メタノール／２
．−５ＮのＮＨ，（６０：　３５　：　８）の混合物を
溶媒として用いるンリ力ゲルクロマトグラフィーによっ
て精製した。純粋な生成物を含む分画を乾燥させ、次い
で、水（５＋Ｑ）に再溶解した。００１ＮのＮａＯＨで
ｐＨ１ｏに調整し、透析し、５ＩＱまで濃縮し、アセト
ン（５ｘ＋２）中で沈澱させた。 このようにしてＮ゛−フロピオニル−Ｎ、Ｎ２９７ＧＭ
、を得た（３１０ｘｇ：理論値の６０４％）。 クロロホルム／メタノール１０．３％ＣａＣρ、（５０
：４２：１１）を溶媒として用いるシリカゲルプレート
のクロマトグラフィーにより生成物がＲｆ＝０．２７を
有する単一の化合物であり、ニンヒドリン染色に陽性で
あることがわかった。 実施例１３　Ｎ−ホルミル−Ｎ−アセチルージ　リゾＧ
Ｍ Ｎｏ−アセチル−Ｎ、　Ｎ’−ジ　リゾＧＭＩ（５００
ｍｇ：ｏ、３８ｍモル）をジメチルホルムアミド（２゜
５　ｍＱ）に溶解し、この溶液に室温で、ジメチルホル
ムアミド（２，５ｘのに溶解したトリエチルアミン（１
０５６μ＆；　７．６ｍモル）、ギ酸（２３７μＣ３８
１１モル）およびヨウ化クロロメチルピリジニウム（１
９４，，２次ｇ：０．７６ｍモル）を加えた。 これを室温で１８時間反応させ、次いで、アセＩ・ン（
１００ｇ（り中で沈澱させた。これを濾過し、乾燥させ
た。次いで、クロロホルム／メタノール／水（６０・３
０：６）の混合液を溶離液として用いるシリカゲルクロ
マトグラフィーによって生成物を精製した。 純粋な分画を集め、蒸発させ、Ｉ　Ｎ　Ｎ　ａｔ　ＣＯ
３で処理し、蒸留水に対して透析し、次いで５ｍＱまで
濃縮し、アセトン（５０ｍの中で沈澱させた。 このようにしてＮ−ホルミル−Ｎｏ−アセチル−ジ　リ
ゾＧＭ、を得た（３９１ｆＷ９；理論値の７５％）。 クロロホルム／メタノール１０．３％ＣａＣＣ−（６０
：３５：８）溶媒を用いるシリカゲルプレートのクロマ
トグラフィーにより、これがＲｒ＝０．２７の単一の化
合物であることがわかった。 実に例１４　　Ｎ−プロピオニル−Ｎｏ−アセチルージ
　リゾＧＭ Ｎｏ−アセチル−Ｎ、　Ｎ’−ジリゾＧＭ、（５００ｊ
ｌｌｏ、３８１１モル）をジメチルホルムアミド／メタ
／−ル（１：　１）（５＋ｕｃ）に溶解し、この溶液に
００Ｃで、トリエチルアミン（４２２ｔｔ（１：　３．
０４ｍモル）および無水プロピオン酸（１９６μ（ｉ：
　１．５２ｚモル）を加え、これを室温で７２時間反応
させた。 これを２０容量倍の酢酸エチル中で沈澱させ、濾過し、
乾燥させた。 次いで、クロロホルム／メタノール／水（６０・３５：
８）の混合液を溶離液として用いるシリカゲルクロマト
グラフィーによって生成物を精製した。 純粋な分画を集め、蒸発させ、ｌＮＮａ＝Ｃ○３で処理
し、蒸留水に対して透析し、次いで５ＩｌＩＱまで濃縮
し、アセトン（５Ｍ）中で沈澱させた。 このようにしてＮ−プロピオニル−Ｎｏ−アセチルージ
　リゾＧＭ、を得た（５２２μｇ；理論値の７０．０％
）。 クロロホルム／メタノール１０．３％ＣａＣＱ２（６０
：３５・８）溶媒を用いるシリカゲルプレートのクロマ
トグラフィーにより、これがＲｆ＝０．３１の単一の化
合物であることがわかった。 実施例１５　　Ｎ−ブチリル−Ｎｏ−アセチルジ　リゾ
ＧＭ。 Ｎ−アセチル−Ｎ、Ｎ　−ジ　リゾＧＭ、（５０ＧＭ９
；０゜３８ｍモル）をジメチルホルムアミド／メタノー
ル（１：　１）（５ｍのに溶解し、この溶液に０００で
、トリエチルアミン（４２２ｔｔＱ：　３．０４ｍモル
）および無水酪酸（２４９μ（１：　１．５２ｚモル）
を加え、これを室温で７２時間反応させた。これを２０
容量倍の酢酸エチル中で沈澱させ、濾過し、乾燥させた
。 次いで、クロロホルム／メタ／−ル／水（６０：３５：
８）の混合液を溶離液として用いるシリカゲルクロマト
グラフィーによって生成物を精製した。 純粋な分画を集め、蒸発させ、Ｉ　Ｎ　Ｎ　ａ　２ＣＯ
３て処理し、蒸留水に対して透析し、次いで５ｍＱまで
濃縮し、アセトン（５０ｍの中で沈澱させた。 このようにしてＮ−ブチリル−Ｎｏ−アセチルジリゾＧ
Ｍ、を得たく５２７ｍ９：理論値の６８゜０％〉。 クロロホルム／メタノール１０．３％ＣａＣρ２（６０
・３５：８）溶媒を用いるシリカゲルプレートのクロマ
トグラフィーにより、これがＲｒ＝０．３２の単一の化
合物であることがわかった。 実施例１６　　ｉ’Ｊ−ピバロイル−Ｎｏ−アセチルー
ジ　リゾＧＭ。 Ｎｏ−アセチル−Ｎ、Ｎ”−ジ　リゾＧＭ、（５００所
；０．３８ｍモル）をジメチルホルムアミド／メタノー
ル（１：　１）（５１１１１２）に溶解し、この溶液に
０°Ｃで、トリエチルアミン（５２８μａ；３８ＩＩモ
ル）および無水ピバリン酸（７８０μσ；３．８ｍモル
）を加え、これを室温で７２時間反応させた。これを２
０容量倍の酢酸エチル中で沈１猥させ、濾過し、乾燥さ
せた。 次いで、クロロホルム／メタノール／水（６０３５：８
）の混合液を溶離液として用いるシリカゲルクロマトグ
ラフィーによって生成物を精製した。 純粋な分画を集め、蒸発させ、ＩＮ　Ｎａ２ＣＯ。 で処理し、蒸留水に対して透析し、次いで５Ｍまで濃縮
し、アセトン（５０ｍの中で沈澱させた。 このようにしてＮ−ピバロイル−Ｎｏ−アセチルージ　
リゾＧＭ、を得た（４９０ｍｇ；理論値の９４０％）。 りｏｏホルム／メタノール１０．２％ＣａＣＬ（５０：
４２：１１）溶媒を用いるシリカゲルプレートのクロマ
トグラフィーにより、これがＲｒ＝０．３４の単一の化
合物であることがわかった。 実施例］　７　　Ｎ−ヘキサノイル−Ｎ’−７セチルー
シ　リゾＧＭ Ｎ−アセチル−Ｎ、Ｎ〜シ　リゾＧＭ、（５００ｉ９：
０．３８ｍモル）をジメチルホルムアミド（２５ｍＱ）
に溶解し、この溶液に室温で、ジメチルホルムアミド（
２，５ｚｆ２）に溶解したトリエチルアミン（３１６μ
０．；　２．２８ｍモル）、ヘキサン酸（１４３μｆ２
；１．１４ｍモル）およびヨウ化クロロメチルピリジニ
ウム（１９４，２ｍ９；　０．７６ｍモル）を加えた。 これを室温で１８時間反応させ、次いで、アセトン（１
００ｍの中で沈澱させた。これを；慮過し、乾燥させた
。次いて、クロロホルム／メタノール／水（６０：　３
０　：　６）の混合液を溶離液として用いるシリカゲル
クロマトグラフィーによって生成物を精製した。 純粋な分画を集め、蒸発させ、Ｉ　Ｎ　Ｎ　ａ　、ＣＯ
３で処理し、蒸留水に対して透析し、次いで５ｍ１２ま
で濃縮し、アセトン（５０ｍＱ）中で沈澱させた。 このようにしてＮ−ヘキサノイル−Ｎｏ−アセチルージ
リゾＧＭ、を得た（３９２ｘｙ；理論値の７３％）。 クロロホルム／メタノール１０．３％ＣａＣρ、（６０
・３５・８）溶媒を用いるシリカゲルプレートのクロマ
トグラフィーにより、これがＲｆ＝０．３３の単一の化
合物であることがわかった。 実施例１８　Ｎ＝（２−プロピルペンタ／イル）Ｎ−ア
セチルージ　リゾＧＭ。 Ｎ−アセチル−Ｎ、　Ｎ’−ジリゾＧＭ、（５００所：
０．３８ｍモル）をジメチルホルムアミド（２５１）に
溶解し、この溶液に室温で、ジメチルホルムアミド（２
，５ｍのに溶解したトリエチルアミン（１０５６ｐＱ：
　７．６ｍモル）、２−プロピルペンタン酸（５９５μ
（１：３．８ｍモル）およびヨウ化クロロメチルピリジ
ニウム（１９４，２次ｙ；０．７６ｘモル）を加えた。 これを室温で１８時間反応させ、次いで、アセトン（１
００ｍの中で沈澱させた。これを１慮過し、乾燥させた
。次いで、クロロホルム／メタノール／水（６０：　３
０　：　６）の混合液を溶離液として用いるシリカゲル
クロマトグラフィーによって生成物を精製した。 純粋な分画を集め、蒸発させ、ｌＮＮａ、ＣＯ２て処理
し、蒸留水に対して透析し、次いで５ｍｇまで濃縮し、
アセトン（５０ｍ１２）中で沈澱させた。 このようにしてＮ−（２−プロピルペンタノイル）−Ｎ
ｏ−アセチルージ　リゾＧＭ、を得た（４２８ｍ９；理
論値の７５％）。 りｏ　ｏホルム／　メ９　／　−に／　０．３％ＣａＣ
１２ｚ（６０：３５：８）ｉ８媒を用いるシリカゲルプ
レートのクロマトグラフィーにより、これがＲｆ＝０．
３５の単一の化合物であることがわかった。 実施例１９　　Ｎ−オクタノイル−Ｎｏ−アセチル−ジ
−リゾＧＭ。 Ｎ　−７４ｚｆルーＮ、Ｎ’−ジリゾＧＭ、（５０００
：０．３８ｍモル）をジメチルホルムアミド（２５ｍ１
２）に溶解し、この溶液に室温で、ジメチルホルムアミ
ド（２，５ｉ１２）に溶解したトリエチルアミン（３１
６μに　２．２８ｍモル）、オクタン酸（１８１μＣ；
１．１４ｍモル）およびヨウ化クロロメチルピリジニウ
ム（１９４，２ｍｙ；　０．７６ｍモル）を加えた。 これを室温で１８時間反応させ、次（１て、アセトン（
１００ｘの中で沈澱させた。これを；處過し、乾燥させ
た。次いで、クロロホルム／メタノール／水（６０：３
０：６）の混合液を溶離液として用いるシリカゲルクロ
マトグラフィーによって生成物を精製した。 純粋な分画を集め、蒸発させ、ｔＮ　Ｎａ２ＣＯａで処
理し、蒸留水に対して透析し、次℃１で５１Ｃまで濃縮
し、アセトン（５０ｍ（り中でｈａさせｔコ。 このようにしてＮ−オクタノイル−Ｎ”−アセチルージ
リゾＧＭ、を得た（４２７７１ｇ；理論値の７８％）。 クロロホルム／メタノール１０．３％ＣａＣＱ２（６０
：３５・８）溶媒を用いるシリカゲルプレートのクロマ
トグラフィーにより、この生成物力＜Ｒｆ−〇、３４の
単一の化合物であることがわ力１つだ。 実施例２０　　Ｎ−ラウロイル−Ｎ−アセチルジ　リゾ
ＧＭ Ｎ’−１４ｆルーＮ　Ｎ’−’；　’）ゾＧＭ、（５０
０ｍｇ；０．３８ｍモル）をジメチルホルムアミド（２
５屑のに溶解し、この溶液に室温で、ジメチルホルムア
ミド（２，５Ｕ（２）に溶解したトリエチルアミン（３
１６μＱ：２．２８ｍモル）、ラウリン酸（１５２ｍ９
；１．１４ｍモル）およびヨウ化クロロメチルピリジニ
ウム（１９４，２ｉ９；　０．７６ｍモル）を加えた。 これを室温で１８時間反応させ、次いで、アセトン（１
００ｍｇ）中で沈澱させた。これを、１１・！過し、乾
燥させた。次いで、クロロホルム／メタノール／水（６
０：３０・６）の混合液を溶離液として用いるシリカゲ
ルクロマトグラフィーによって生成物を精製した。 純粋な分画を集め、蒸発させ、ｌＮＮａ、ＣＯ３で処理
し、蒸留水に対して透析し、次いで５ｍＱまで濃縮し、
アセトン（５０ｆｆ１２）中で沈澱させた。 このようにしてＮ−ラウロイル−Ｎ“−アセチルージリ
ゾＧＭ、を得た（３５３１１１９；理論値の６２％）。 クロロホルム／メタノール１０，３％ＣａＣＱ、＜　６
０・３５：８）溶媒を用いるシリカゲルプレートのクロ
マトグラフィーにより、これがＲｒ＝０．３７の単一の
化合物であることがわかった。 実施例２１　Ｎ−デカメイル−Ｎ゛−アセチルジリゾＧ
Ｍ。 Ｎ　、　Ｎ　’−ジ　リゾＧＭ、（５００ｍ９；　０．
３９＋モル）をジメチルホルムアミド（５πのに溶解し
、この溶液にトリトン（Ｔ　ｒｉｔｏｎ）Ｘ　１００　
（１ｔｘのおよびトリエチルアミン（１０４μｇ；０．
７５＋ｙモル）を加えた。透明溶液が得られるまでこの
溶液を撹拌した。次いで、これに、無水テトラヒドロフ
ラン（１５ｍのに溶解したデカン酸（５００ｙｔｔｇ；
２．９ｍモル）とアセトン（４０ｘＣ）中のＮ−スクシ
ンイミジルカーボネートく７４２屏＠；２，９ｍモル）
およびトリエチルアミン（５５０μｆ２；４３．９ｍモ
ル）とを室温で１８時間反応させることによって調製し
たデカン酸のＮ−スクシンイミジル誘導体（３８０π９
；　１，５ｍモル）を含有するテトラヒドロフラン（２
５次Ｑ）を加えた。 室温で２４時間反応させ、溶液を５ｍＱまで濃縮し、ア
セトン（１００πの中で沈澱させた。 このようにして得られた粗生成物を、クロロホルム／メ
タ７−ル／水（６０：　３０　：　６）混合液を溶媒と
して用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製
した。 純粋な分画を集め、蒸発させ、クロロホルム／メタノー
ル（１：　１）（２ｍのに再溶解し、この溶液に無水酢
酸（７３，５μＣ；０．７８肩モル）およびトリエチル
アミン（１０８μＣ；０．７８ｍモル）を加えた。これ
を室温で２４時間反応させ、次いで、アセトン（１００
Ｉｌ１１２）中で沈澱させた。 次いで、生成物をさらにクロロホルム／メタノール／水
（６０：３５：８）の混合液を溶媒として用いる／す力
ゲルクロマトグラフィーによって精製した。純粋な分画
を集め、蒸発させ、ｌＮＮａ。 ＣＯ３で処理し、蒸留したＨ、Ｏに対して透析し、５π
ｇまで濃縮し、アセトン（１００ｉｄ）中で沈澱させだ
。 Ｎ−デカノイル−Ｎ−アセチルージ　リゾＧＭ１をこの
ようにして得た（ＩＥＬｌｚｇ；理論値の３２％）。 クロロホルム／メタノール１０．３％塩化力ルシルム（
６０：、３５二８）を溶媒として用いるシリカゲルプレ
ートのクロマトグラフィーにより生成物かＲｆ＝０．３
４を有する単一の化合物であることがわかった。 実施例２２　　Ｎ　−ミリストイル−Ｎｏ−アセチルー
ジリゾＧＭ Ｎ、Ｎ”；　　リフ’　ＧＭ、（５００ｍｇ　；　０．
３９ｍモル）をンメチルポルムアミト（５ｉρ）に溶解
し、この溶液にトリトンＸ１００（１ｆｆＣ）およびト
リエチルアミン（］０４μＣ：０．７５ｚモル）を加え
た。透明溶液か得られるまでこの溶液を撹拌した。次い
で、これに、無水テトラヒドロフラン（１５ｆｆＣ）に
溶解したミリスチン酸（５００ｍ９　；　２．２ｍモル
）とアセトン（４０ｍの中のＮ−スクンンイミジルカー
ボネート（７４２Ｈ；　２．９ｍモル）およびトリエチ
ルアミン（５５０μ（！；４３．９ｓモル）とを室温で
１８時間反応させることによって調製したミリスチン酸
のＮ−スクンンイミンル誘導体（３８０ｍｇ１、５１１
１モル）ヲ含有するテトラヒドロフラン（２５，７Ｑ）
を加えた。 室温で２４時間反応させ、溶液を５Ｍρまで濃縮させ、
アセトン（１００ｓの中で沈澱させた。 このようにして得られた粗生成物を、クロロホルム／メ
タノール／水（６０：　３０　：　６）の混合液を溶媒
として用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精
製した。 純粋な分画を集め、蒸発させ、クロロホルム／メタノー
ル（１：　］）（２ｚのに再溶解し、この溶液に無水酢
酸（７３５μ（ｉ；０．７８Ｍモル）およびトリエチル
アミン（１０８μ（！；０．７８ｕモル）を加えた。反
応を室温で２４時間行い、次いで、反応混液物をアセト
ン（Ｌｏｏｍの中で沈澱させた。 次いで、生成物をさらにクロロホルム／メタノール／水
（６０：３５・８）の混合液を溶媒として用いるシリカ
ゲルクロマトグラフィーによって精製した。純粋な分画
を集め、蒸発させ、ｌＮＮａ。 ＣＯ３で処理し、蒸留したＨ２Ｃに対して透析し、５ｚ
Ｃまで〆層線し、アセトン（１００に＋の中で沈澱させ
た。 Ｎ−ミリストイル−Ｎ”−アセチルージ　リゾＧＭ、を
このようにして得た（２１０ｍ９；理論値の３５％）。 クロロホルム／メタノール１０．３％塩化カルシルム（
６０・３５：８）溶媒を用いるシリカゲルプレートのク
ロマトグラフィーにより生成物がＲｆ−０，３８を有す
る単一の化合物であることがわかった。 実施例２３　天然のＮｏ−リゾＧＭ。 ＧＭ、（５００ｍｇ　；　０．３１次モル）をＩＮ水酸
化ナトリウム（５Ｍ）に溶解した。次いで、この反応混
合液を９０°Ｃで１８時間保った。このようにして得ら
れた溶液を透析し、２，５ｍＱにまで濃縮し、アセトン
（１００ｉの中で沈澱させた。 このようにして得られた粗生成物を、クロロホルム／メ
タノール／水（６０・３０・６）の混合液を溶！４液と
して用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製
した。 純粋な分画を集め、蒸発させ、クロロホルム／メタノー
ル（１：　１）（２，５ｚのに再溶解し、アセトン（１
００ｍｌり中で沈、すさせた。 このようにして天然のＮｏ−リゾＧ　Ｍ　、を得た（３
５０Ｉｌ１９；理論値の７２％）。 クロロホルム／メタノール１０，３％ＣａＣｆ２２（６
０：３５・８）溶媒を用いるシリカゲルプレートのクロ
マトグラフィーにより、Ｒｆ＝０．２０であることがわ
かった。 アミド結合によってスフィンゴシン窒素に結合している
脂肪酸の含量は、ステアリン酸９５％、オレイン酸４％
、パルミチン酸０５％、その他の脂肪酸０．５％である
ことかわかった。天然ＮリゾＧＭ、の加水分解生成物の
エステル化によって得られた脂肪酸のメチルエステルの
ガスクロマトグラフィーによって測定を行った。 実施例２４　天然のＮ“−ミリストイル−Ｎ“リゾＧＭ 天然のＮｏ−リゾＧＭ、（５００Ｔ９；　０．３３ｍモ
ル）ヲクロロホルム／メタノール（］　：　１　）（５
０ｔ（りに溶解し、この溶液に８０ｍＭの酢酸緩衝液（
ｐＨ５，７）（０，５Ｍのおよび無水ミリスチン酸（７
５０ｍ９：１．’Ｈｎモル）を加えた。 撹拌しながら、２５°Ｃで１８時間、縮合反応を行った
。 反応か終了した時点で、生成物を乾燥し、クロロホルム
／メタノール（１・１）（５ｉ１２）を用いて集め、ア
セトン（１００ｍので沈澱させた。 このようにして得られた粗生成物を、クロロホルム／メ
タノール／水（６０：２０：３）の混合液を溶媒として
用いるプレバラテイブンリノＪゲルクロマトグラフィー
によって精製した。 純粋な分画を集め、蒸発させ、クロロホルム／メタノー
ル（１・１．）（５ｍのに再溶解し、アセトン（Ｌｏｏ
ｍρ）中で沈澱させた。 このようにして天然のＮｏ−ミリストイル−ＮリソＧＭ
、を得た（５００！ｇ；理論値の８７８％）。 クロロホルム／メタノール１０．３％塩（ヒカルシウム
（６０・３５８）の溶媒を用いるシリカゲルプレートの
クロマトグラフィーにより、生成物力Ｒ１’＝０．５３
を有することかわかった。 実施例２５　　天然のＮ’−パルミトイル−Ｎ゛リゾＧ
Ｍ　。 天然のＮｏ−リゾＧＭ＋（５００ｍ９．０．３３ｍモル
）をクロロポルム／メタノール（１：　Ｉ）（５０ｉｇ
）に溶解し、この溶液に８０ｍＭの酢酸緩衝液（ｐＨ５
，７）（０，Ｅｌｍのおよび１１！（水パルミチン酸（
９００ｍ１１．８２ｍモル）を加えた。撹拌下で、２５
°Ｃで１８時間、縮合反応を行った。　反応が終了した
時点で、生成物を乾燥し、クロロホルム／メタノール（
１：　ｌ）（５ｍｆ２）を用いて集め、アセトン（１０
０ｚ（りで沈澱させた。 このようにして得られた粗生成物を、クロロホルム／メ
タノール／水（６０：　２０　：　３）の混合液を溶媒
として用いるプレパラティブンリカゲルクロマトグラフ
ィーによって精製した。 純粋な分画を集め、蒸発させ、クロロホルム／メタノー
ル（１・１）（５ｍのに再溶解し、アセトン（ｌｏｏｍ
ｆ２）中でｈａさせた。このようにして天然のＮ’−パ
ルミトイル−Ｎｏ−リゾＧＭ、を得た（５２０ｒ７；理
論値の８９．９％）。 クロロホルム／メタノール１０．３％ＣａＣρ、（６０
：３５・８）溶媒を用いるシリカゲルプレートのクロマ
トグラフィーにより、生成物力Ｒｆ−０，５５を有する
ことかわかった。 （以下余白） 実施例２６　天然のＮｏ−ステアロイル−ＮリゾＧＭ。 天然のＮｏ−リゾＧＭ、（５００ｍ９；　０，３３ｘモ
ル）をクロロホルム／メタノール（１・１．）（５０ｍ
Ｑ＞に溶解し、この溶液に８０ｍＭの酢酸緩衝液（ｐＴ
（５，７）（０，５ｉのおよびテトラヒドロフラン（２
０ｆｆｃ）に溶解した無水ステアリン酸（１００＊９；
１８１ｍモル）を加えた。撹拌しながら、２５°Ｃで１
８時間、縮合反応を行った。 反応か終了した時点で、生成物を乾燥し、クロロホルム
／メタノール（１：　１）（５ｍのを用いて集め、アセ
トン（１００ｍので沈澱させた。 このようにして得られた粗生成物を、クロロホルム／メ
タノール／水（６０：　２０　：　３）の混合液を溶媒
として用いるプレパラティブシリカケルクロマトグラフ
ィーによって精製した。 純粋な分画を集め、蒸発させ、クロロホルム／メタノー
ル（１：　１）（５ｚのに再溶解し、アセトン（１０ｆ
）ｏ２）中で沈澱させた。このようにして天然のＮ−ス
テアロイル−Ｎｏ−リゾＧＭ、を得たく５２５ｍｇ；理
論値の８３．４％）。 クロロホルム／メタノール１０．３％ＣａＣＣ２（６０
：３５・８）溶媒を用いるシリカケルプレートのクロマ
トグラフィーにより、生成物ＭＲｆ＝０．５７を有する
ことかわかった。 実施例２７　天然のＮｏ−ピバロイル−Ｎｏ−リ−／Ｇ
Ｍ 天然のＮｏ−リゾＧＭ、（５００ｖｇ；　０．３３ｍモ
ル）をクロロホルム／メタノール（ｌ・ｘ）（５０＊（
りに溶解し、この溶液にトリエチルアミン（０，７５ｆ
ｆ（！；０．５４ｉモル）および無水ピバリン酸（０７
５ｚＱ；６．７５ｍモル）を加えた。 一定の撹拌下、２５°Ｃて１８時間、縮合反応を行った
。 反応が終了した時点で、生成物を乾燥し、クロロホルム
／メタノール（１：　１）（５ｍｆ２）ヲ用いて集め、
アセトン（］０ＯＩｌＩＱ）中で沈澱させた。このよう
にして得られた粗生成物を、クロロホルム／メタノール
／水（６０：２０：３）の混合液を溶媒として用いるフ
ツバラティブシリカゲルクロマトグラフィーによって精
製した。 純粋な分画を集め、蒸発させ、クロロホルム／メタノー
ル（１：　ｌ）（５ｉＣ）に再溶解し、アセトン（ＩＯ
Ｍ）中で沈１殿させた。このようにして天然のＮｏ−ピ
バロイル−Ｎｏ−リゾＧＭ、を得た（４４０ｍｇ；理論
値の８３．３％）。 クロロホルム／メタノール１０．３％ＣａＣｆ２２（６
０：３５：８）溶媒を用いるシリカケルプレートのクロ
マトグラフィーにより、生成物かＲｆ＝０．５２を有す
ることがわかった。 １例２８　天然のＮｏ−プロピオニル−Ｎ９７ＧＭ。 天然のＮｏ−リゾＧＭ、（５００ｍｔｉ：０．３３ｍモ
ル）をクロロホルム／メタノール（１：　１）（５０ｍ
のに溶解し、この混合液に５０ｍＭの酢酸緩衝液（ｐＨ
５，７）（０，５ｍｆｆ）および無水プロピオン酸（Ｏ
２５ｕ（！：１．９５．ｙモル）を加えた。 一定の撹拌下、２５°Ｃで１８時間、縮合反応を行った
。 反応が終了した時点で、生成物を乾燥し、クロロホルム
／メタノール（１：　ｌＸ５ｒｌＲ）を用いて集め、ア
セトン（１００ｍｆりで沈澱させた。 このようにして得られた粗生成物を、クロロホルム／メ
タノール／水（６０・２０：３）の混合液を溶媒として
用いるプレパラティブシリカゲルクロマトグラフィーに
よって精製した。 純粋な分画を集め、蒸発させ、クロロホルム／メタノー
ル（１：　Ｄ（５ｕ１２）に再溶解し、アセトン（１０
０ｘの中で沈澱させた。このようにして天然のＮ“−プ
ロピオニル−Ｎｏ−リゾＧＭ、を得た（４３０ｍ９；理
論値の８２．８％）。 クロロホルム／メタ／−ル１０．３％ＣａＣ（！２（６
０・３５：８）溶媒を用いるシリカゲルプレートのクロ
マトグラフィーにより、生成物がＲｒ＝０．４５を有す
ることがわかった。 実施例２９　天然のＮｏ−ブチリル−Ｎｏ−リゾＭ 天然のＮｏ−リゾＧＭ＋（５００ｍ９；　０．３３ｍモ
ル）をクロロホルム／メタノール（１：　ｌ　）（５０
ｒｉＱ’）に溶解し、この溶液に５０ｍＭの酢酸緩衝液
（ｐｌ−１５、７）（０，５ｘ（２）および無水ｎ−酪
酸（０，２５ｘＣ；１．５３ＪＩモル）を加えた。 一定の撹拌下、２５°Ｃで１８時間、縮合反応を行った
。 反応か終了した時点て生成物を乾燥し、クロロホルム／
メタノール（１：　Ｉ）（５ｉＣ）を用いて集め、アセ
トン（１００３１１２）で沈澱させた。 このようにして得られた粗生成物を、クロロホルム／メ
タノール／水（６０・２０：３）の混合液を溶媒として
用いるプレパラティブシリカゲルクロマトグラフィーに
よって精製した。 純粋な分画を集め、蒸発させ、クロロホルム／メタノー
ル（１：　ＩＸ５ｍＣ）に再溶解し、アセトン（１００
ｍの中で沈澱させた。 このようにして天然のＮ“−ブチリル−Ｎｏ−リソＧＭ
、を得た（４５０Ｈ；理論値の８５．９％）。 クロロホルム／メタノール１０．３％ＣａＣρ、（６０
°３５：８）ｌ媒を用いるシリカゲルプレートのクロマ
トグラフィーにより、生成物がＲｆ＝０．５１を有する
ことがわかった。 実施例３０　天然のＮｏ−イソブチリル−Ｎ゛リゾＧＭ
　＋ 天然のＮｏ−リゾＧＭ＋（５００ｍ９　；　０５３３ｍ
モル）をクロロホルム／メタノール（１：　１）（５０
ｍｇ）に溶解し、この溶液に５０ｍＭの酢酸緩衝液（ｐ
Ｈ５，７）（０，５Ｎのおよび無水イソ酪酸（０，２５
ｉＣ；１．５１ｍモル）を加えた。 一定の撹拌下に、２５°Ｃで１８時間、縮合反応を行っ
た。 反応が終了した時点て、生成物を乾燥し、クロロホルム
／メタノール（１：　Ｉ）（５ｉのを用いて集め、アセ
トン（１００ｇ□で沈澱させた。 このようにして得られた粗生成物を、クロロホルム／メ
タ／−ル／水（６０：　２０　：　３）の混合液を溶媒
として用いるプレパラティブシリカゲルクロマトグラフ
ィーによって精製した。 純粋な分画を集め、蒸発させ、クロロホルム／メタノー
ル（１：　１）（５Ｍのに再溶解し、アセトン（ｌｏｏ
ｍｃ）中で沈澱させた。 このようにして天然のＮｏ−イソブチリル−Ｎｏ９７Ｇ
Ｍ、を得た（４５０ｕｇ；理論値の８５９％）。 クロロホルム／メタノール１０．３％塩化カルシウム（
６０・３５・８）の溶媒を用いる／リカケルプレートの
クロマトグラフィーにより、生成物がＲ「−０，４９を
有することかわかった。 実施例３１　天然のＮｏ−ラウロイル＝Ｎ′−リ’／’
　Ｇ　Ｍ 天然のＮｏ−リゾＧ　Ｍ　＋　（５００ｙｔｇ；　０　
、３３　ｙモル）をクロロホルム／メタノール（１：　
１）（５０，ｔｖ（りに溶解し、この溶液に５０ｍＭの
酢酸緩衝液（ｐＨ５，７）（０，５ｘのおよび無水ラウ
リン酸（６００＊（！；１０５７ｍモル）を加えた。一
定の撹拌下に、２５°Ｃで１８時間、縮合反応を行った
。 反応が終了した時点で、生成物を乾燥し、クロロホルム
／メタノールぐ１°１）（５ａ１２）を用いて集め、ア
セトン（１００ｍので沈澱させた。 このようにして得られた粗生成物を、クロロホルム／メ
タノール／水（６０・２０・３）の混合液を溶媒として
用いるプレバラティブシリカゲルクロマトグラフィーに
よって精製した。 純粋な分画を集め、蒸発させ、クロロホルム／メタノー
ル（１：　ｌ）（５ｍＣ）に再溶解し、アセトン（１０
ＧＭ（ｉ）中で沈澱させた。 このようにして天然のＮｏ−ラウロイル−Ｎｏ９７ＧＭ
、を得た（４９５ｉ９；理論値の８８．４％）。 クロロホルム／メタノール１０．３％塩化カルシウム（
６０：３５：８）の溶媒を用いるシリカゲルプレートの
クロマトグラフィーにより、生成物がＲｒ＝０．５１を
有することかわかった。 実施例３２　　Ｎ−ピバロイル−Ｎ−アセチルジリゾＧ
Ｍ、の内部エステル Ｎ−ピバロイル−Ｎｏ−アセチルージリソＧ　Ｍ　。 （５ｙ；　３．Ｉｉモル）をＮ−メチルピロリドン（５
０ｍＱ＞に溶解し、これに、絶えず撹拌しながら、ヨウ
化２−クロロ−１−メチルピリジニウム（０９Ｂ９：　
３．７２Ｍモル）およびトリエチルアミン（０゜５２ｍ
ｇ；３．７２πモル）を加えた。 ４°Ｃで１８時間反応を行い、その後、溶液を濾過し、
アセトン（５００ｍ（Ｊ）中で沈澱させた。 このようにして得た粗生成物（４，７９）をクロロホル
ム／イソプロパツール（１：　１）（２５ｍのを用いて
集め、濾過し、アセトン（１２５ｚρ）で沈澱すせ、真
空乾燥した。 Ｎ−ピバロイル−Ｎ−アセチルーシ　リゾＧＭの内部エ
ステルの収量は４．５９（理論値の９１．２％）であっ
た。 クロロホルム／メタ／−ル／酢酸（３０：４０：　２０
　）溶媒のシリカゲルプレートのクロマトグラフィーに
よって精製した後、生成物がＲ「−０４２を有する単一
の生成物であることがわかった。 ６０°Ｃで１時間、Ｏ，ＩＮ　Ｎａ、ＣＯ３て処理する
と、エステル結合が加水分解され、元のガングリオシド
が得られた。 ＫＢｒ法を用いたＮ−ピバロイル−Ｎｏ−アセチルージ
　リゾＧＭ、の内部エステルのＩ　Ｒスペクトルハエス
テル結合の典型的な１７５０ｃ７Ｒ−’での吸収を示し
た。 実施例３３　Ｎ−ピバロイル−Ｎｏ−アセチルージリゾ
ＧＭ、のエチルエステル Ｎ−ピバロイル−Ｎ“−アセチルージ　リゾＧＭの内部
エステノ喧５９：　３．１８ｍモル）ヲ塩化メチレン／
エタノール（２：１）の無水混合液（２００ｍｇ）に溶
解した。これに、無水エタノール（５Ｍ）に溶解したナ
トリウムエチラート（１８４ｕ；　３゜１８Ｎモル）を
加え、この混合物を２時間還流した。 反応か終了した時点で、無水のダウエックスＡＧ５０ｘ
８樹脂（■（型）を用いて混合物を中和し、樹脂を濾過
によって分離し、エタノール／塩化メチレン（１：　ｌ
）で洗浄し、次いで、溶液を乾燥させた。残留物を塩化
メチレン／エタノール（１１）（５０ｍので集め、生成
物をアセトン（２５０ｆｆ１２）で沈澱させた。 このようにして得た粗生成物（４，９９）をクロロホル
ム／メタノール／イソプロパツール／２％炭酸アンモニ
ウム（１１４０：６２０：１８０：　１４０）混合液を
溶媒として用い、メルクシリカゲルでプレバラティブク
ロマトグラフィーを行うことによって精製した。純粋な
分画を集め、蒸発乾固させ、クロロホルム／メタノール
（Ａ　：　Ｉ）（１５ＩＲのに再溶解し、そして生成物
をアセトン（７５ｍの中で沈澱させた。 Ｎ−ピバロイル−Ｎｏ−アセチルージ　リソＧＭのエチ
ルエステルの収量は４．３８（理論値の８３７％）であ
った。クロロホルム／メタノール１０３％ＣａＣ（！＊
（６０：　３５　：　８）溶媒を用いるシリカゲルプレ
ートのクロマトグラフィーによって、生成物がＲｒ＝０
．４９の単一の化合物であることがわかった。６０°Ｃ
で１時間、０．ＩＮのＮａ２ＣＯ３で処理すると、エス
テル結合が加水分解され、元のガングリオシドか得られ
た。 ＫＢｒ法によるＮ−ピバロイル−Ｎｏ−アセチルジ　リ
ゾＧＭ、のエチルエステルのＩＲスペクトルは、１７５
０ｃｍ−１に典型的な吸収を示した。 実施例３４　　Ｎ−ピバロイル−Ｎｏ−アセチルジ　リ
ゾＧＭ、のイソプロピルエステルＮ−ピバロイル−Ｎｏ
−アセチルージリゾＧＭの内部エステル（５ｇ；　３．
１８ｘモル）を塩化メチレン／インプロパツール（２：
１）の無水混合液（２００ｚのに溶解した。この溶液に
、無水イソプロパツール（５０Ｊ！のに溶解したナトリ
ウムイソプロピラード（２６１ｘ９：　３．１８ｍモル
）を加え、この混合物を２時間還流した。 反応が終了した時点で、無水のダウエックスＡＧ５０に
８樹脂（Ｈ”型）を用いて混合物を中和し、樹脂を濾過
によって分離し、インプロパツール／塩化メチレン（１
：　１）で洗浄し、次いで、溶液を乾燥させた。残留物
を塩化メチレン／イソプロパ／−ル（１・１）（５０ｉ
ｆ２）で集め、生成物をアセトン（２５０ｍｇ）で沈澱
させた。 このようにして得られた粗生成物（４，９９）を、クロ
ロホルム／メタノール／イソプロパツール／２％炭酸ｙ
ンモ−ラム（１１４０：　８２０　：　１８０：１４０
）混合液を溶媒として用いるメルクシリカゲルの中圧ブ
レバラティブクロマトグラフィ（１２ａｔｍ）で精製し
た。純粋な分画を集め、蒸発乾固させ、クロロホルム／
メタノール（１：１）（１５ｆｆｇ）に再溶解し、そし
て生成物をアセトン（７５肩の中で沈澱させた。 Ｎ−ピバロイル−Ｎｏ−アセチルージリソＧ　Ｍのイソ
プロピルエステルの収量は４．２９（理論値の８１．０
％）であった。クロロホルム／メタノール１０．３％Ｃ
ａＣＱ＝＜６０　：　３５　：　８）からなる溶媒を用
いるシリカゲルプレートのクロマトグラフィーによって
、生成物がＲｒ＝０．５２の単一の化合物であることが
わかった。６０°Ｃで１時間、０１ＮのＮａ、Ｃｏ３で
処理すると、エステル結合が加水分解され、元のガング
リオシドが得られた。 ＫＢｒ法によるＮ−ピバロイル−Ｎｏ−アセチルジ　リ
ゾＧＭ、のイソプロピルエステルのＩＲスペクトルは、
１７５０ｃｍ−’に典型的な吸収を示した。 実施例３５　Ｎ−ピバロイル−Ｎｏ−アセチルジリゾＧ
Ｍ、のｔｅｒｔ−ブチルエステルＮ−ピバロイル−Ｎ“
−アセチルージ　リゾＧＭ。 の内部エステル（５ｇ：　３．１８ｍモル）を塩化メチ
レン／１ｅｒｔ−ブタノールの無水混合液（２００ｍの
に溶解した。この溶液に、無水ｔｅｒｔ−ブタノール（
５０πＱ）に溶解したナトリウムｔｅｒｔ−ブチラード
（３０！５ｖｔ９：　３．１８ｘモル）を加え、この混
合物を２時間還流した。 反応か終了した時点で、無水のダウエックスＡＣ３０Ｘ
８樹脂（Ｈ’型）を用いて混合物を中和し、樹脂をｔＩ
＠過によって分離し、ｔｅｒｔ−ブタノール／塩化メチ
レン（１：　Ｉ）で洗浄し、次いで、溶液を乾燥させた
。残留物を塩化メチレン／１ｅｒｔ−ブタノール（１：
　ｌＸ５０．ｖので集め、生成物をアセトン（２５０次
ので沈澱させた。 このようにして得られた粗生成物（４，９ｙ）を、クロ
ロホルム／メタノール／イソプロパツール／２％炭酸ア
ンモニウム（１１４０：６２０：１８０：１４０）？ｕ
合液を溶媒として用いるメルクシリカゲルの中圧プレパ
ラティブクロマトグラフィー（１２ａｔｍ）で精製した
。純粋な分画を集め、蒸発乾固させ、クロロホルム／メ
タノール（１：　１）（１５ｆｆ＆）に再溶解し、そし
て生成物をアセトン（７５貰Ｑ）中で沈澱させた。 Ｎ−ピバロイル−Ｎ“−アセチルージリゾＧＭ。 のｔｅｒｔ−ブチルエステルの収量は４．１９（理論値
の７８．４％）であった。 クロロホルム／メタノール１０．３％ＣａＣＱ＝（６０
：３５：８）溶媒を用いるシリカゲルプレートのクロマ
トグラフィーの後、生成物がＲｒ＝０５２の単一化合物
であることがわかった。６０’Ｃで１時間、０．ＩＮの
Ｎ　ａ、ＣＯ３で処理すると、エステル結合が加水分解
され、元のガングリオシドが再び得られた。 ＫＢｒ法によるＮ−ピバロイル−Ｎ“−アセチルジリゾ
ＧＭ、のｔｅｒｔ−ブチルエステルのＩＲスペクトルは
、１７５０ｃｍ＝に典型的な吸収を示した。 実施例３６　Ｎ−ピバロイル−Ｎｏ−アセチルーシ　リ
フ’ＧＭ、のベンジルエステルＮ−ピバロイル−Ｎｏ−
アセチルージ　リゾＧＭ。 のカリウム塩（５ｇ；　３．１４πモル）をジメチルス
ルホキシド（ＤＭＳＯ）（５ｏＩＩＩｇ）ニ溶解し、こ
の溶液に、塩化ベンジル（１，５８ｇ；　１２．５次モ
ル）およびＫＪ（２，０８９；　１２．５貢モル）を加
えた。これを窒素中、２５℃で２４時間反応させた。 反応が終了した時点で、ｎ−ブタノール溶液（２１）を
用いて溶液を分配し、ＤＭＳＯおよび塩を除いた。ブタ
ノール溶液を蒸発させ、残留物をクロロホルム／ベンジ
ルアルコール（１：　ｌＸ５０ｙｒので集め、反応生成
物をアセトン（２５０ｍＣ）で沈澱させた。 このようにして得られた粗生成物（５，３９）を、クロ
ロホルム／メタノール／水（６５：３２ニア）混合液を
溶媒として用い、プレパラティプシリカゲルクロマトグ
ラフィーを行うことによって精製した。純粋な分画を集
め、蒸発乾固させ、クロロホルム／イソプロパツール（
１：　１）（１５ｍ１２）に再溶解し、そして生成物を
アセトン（７５ｘＣ）中で沈澱させた。 Ｎ−ピバロイル−Ｎ゛〜〜アセチルージゾＧＭ。 のベンジルエステルの収量は４　、８９（理論（ＩＩ〕
９１．０％）であった。クロロホルム／メタノール１０
．３％ＣａＣＱ＝＜６０　：　３５　：　８）溶媒を用
いるシリカゲルプレートのクロマトグラフィーによって
、生成物がＲｆ＝０．６５の単一化合物であることがわ
かった。６０’Ｃで１時間、０．ＩＮのＮａ、Ｃｏ３で
処理すると、エステル結合が加水分解され、最初のガン
グリオシドが再び得られた。 ＫＢｒ法によるＮ−ピバロイル−Ｎｏ−アセチル−シ　
リ／ＧＭ、のベンジルエステルのＩＲスペクトルは、１
７５０ｃｍ−’に典型的吸収を示し、無水エチルアルコ
ールを用いるＵＶスペクトルハ２５０．２５５および２
６１　ｎｕｔこ３つの極大値を示した。 実施例３７　Ｎ−ピバロイル−Ｎｏ−アセチルージリゾ
ＧＭ、のアミド Ｎ−ピバロイル−Ｎ−アセチルージ　リゾＧＭの内部エ
ステル（５９；　３．１８ｍモル）を無水イソプロピル
アルコール（１００００πＱ懸濁した。懸濁液を低温で
（−５℃）で撹拌し、無水条件下で３時間、この懸濁液
に乾燥アンモニアを吹き込んだ。 反応が終了した時点で、溶媒を蒸発によって除き、残留
物をクロロホルム／メタノール（１：　１）（５０Ｒの
で集め、反応生成物をアセトン（２５０ｘの中で沈澱さ
せた。 このようにして得られた粗生成物（４，８９）を２５°
Ｃで３０分間、１％Ｎａ、Ｃｏ３（１００ｍので処理し
て、残留エステル基を加水分解し、水で透析し、真空乾
燥し、次いて、クロロホルム／メタノール／水（６０４
０：９）混合液を第一溶媒とし、クロロホルム／メタノ
ール／水（５５：４５：１０）ｆ１合液を第二溶媒とし
て用いるシリカゲルプレパラティブクロマトグラフィー
によって精製した。溶離し、集めた純粋な分画を、蒸発
させ、クロロホルム／メタノール（１：　１）（１５ｘ
□に溶解し、そしてアミドをアセトン（７５ｍの中で沈
澱させた。 Ｎ−ピバロイル−Ｎｏ−アセチルージ　リゾＧＭ。 のアミドの収量は４．６９（理論値の９１．１％）であ
った。クロロホルム／メタノール１０．３％ＣａＣＱ、
（６０：　３５　：　８）溶媒を用いるシリカゲルプレ
ートのクロマトグラフィーによって、生成物がＲｆ＝０
．２０の単一化合物であることがわかった。 ＩＲスペクトルにはもはや１７５０ｃｍ−’の典型的な
エステルのバンドは存在しなかった。 実施例３８　Ｎ−ピバロイル−Ｎｏ−アセチルジ　リゾ
ＧＭ、のエチルアミド Ｎ−ピバロイル−Ｎ−アセチルージ　リゾＧＭの内部エ
ステル（５ｇ；　３．１８ｘモル）を無水イソプロピル
アルコール（１００ｍＱ）に懸濁した。懸濁液を低温で
（−５°Ｃ）で撹拌し、無水条件下で３時間、これに乾
燥エチルアミンを吹き込んだ。反応が終了した時点で、
溶媒を蒸発に除去し、残留物をクロロホルム／メタノー
ル（１：　１　）（５０ｘ（りで集め、反応生成物をア
セトン（２５０ｆｆＣ）で沈澱させた。 このようにして得られた粗生成物（４，９ｙ）を２５℃
で３０分間、１％Ｎａ＝Ｃ○、（１００ｍので処理して
残留エステル基を加水分解し、水で透析し、真空乾燥し
、次いで、クロロホルム／メタノール／水（３０：　６
０　：　８）混合液を溶媒として用いて、セファデック
スＤＥＡＥ　　Δ２５（アセテート型）によるプレパラ
ティブクロマトグラフィーによって精製した。集めた中
性分画を、蒸発させ、クロロホルム／メタノール（１：
　Ｉ）（１５肩ｆ２）に溶解し、そしてアミドをアセト
ン（７５ｆｆｇ）中で沈澱させた。 Ｎ−ピバロイル−Ｎｏ−アセチルージ　リフ’ＧＭ。 のエチルアミドの収量は４．７９（理Ｈａ値の９１．５
％）であった。 クロロホルム／メタノール１０，３％ＣａＣＱ。 （６０：３５：８）溶媒を用いるシリカゲルプレートの
クロマトグラフィーによって、生成物がＲｆ＝０．４６
の単一化合物であることがわかった。 ＩＲスペクトルにはもはや１７５０ｃｍ−’の典型的な
エステルのバンドは存在しなかった。 実ｍ例３９　　Ｎ−ピバロイル−Ｎｏ−アセチルジ　リ
ゾＧＭ、のイソプロピルアミド Ｎ−ピバロイル−Ｎｏ−アセチルージ　リゾＧＭの内部
エステル（５９；　３．１８ｘモル）を無水イソプロピ
ルアミン（２５＋１１Ｒ）に溶解し、この混合液ヲ２５
°Ｃで２４時間、無水条件下で撹拌した。 反応が終了した時点で、溶媒を蒸発除去し、残留物をク
ロロホルム／メタノール（１：　１）（５０ｘＱ）で集
め、反応生成物をアセトン（２５０ｖｒｒｔ＞で沈澱さ
せた。 このようにして得られた粗生成物（４，８９）を２５°
Ｃで３０分間、１％Ｎ　ａｔ　ＣＯ３（ｌ　ＯＯｍので
処理して残留エステル基を加水分解し、水で透析し、真
空乾燥し、次いで、クロロホルム／メタノール／２５Ｎ
アンモニア（６０：　４０　：　９）の混合液を溶媒と
して用いるシリカゲルカラムのプレパラティブクロマト
グラフィーによって精製した。溶離し、集めた純粋な分
画を、蒸発させ、クロロホルム／メタノール（１：　Ｉ
）（１５峠）に溶解し、そして生成物をアセトン（７５
Ｒρ）中で沈澱させた。 Ｎ−ピバロイル−Ｎｏ−アセチルージリゾＧＭのイソプ
ロピルアミドの収量は４　、２９（理論値’Ｄ８１．１
％）であった。 クロロホルム／メタノール１０．３％ＣａＣＱ。 （６０：　３５　：　８）からなる溶媒を用いるシリカ
ゲルプレートのクロマトグラフィーによって、生成物が
Ｒｆ＝０．６６の単一化合物であることがわかった。Ｉ
Ｒスペクトルにはもはや１７５０ｃｔ−’の典型的なエ
ステルのバンドは存在しなかった。 実施１”１１４０　　Ｎ−ピバロイル−Ｎ−アセチルジ
　リゾＧＭｌの２−ブチルアミド Ｎ−ピバロイル−Ｎｏ−アセチルージ　リゾＣＭ。 の内部エステル（５ｇ、　３．１８ｙモル）を無水ピリ
ジン（２５ｍｇ）に溶解し、この溶液に２−ブチルアミ
ン（１２，５１（２）を加え、この混合液を２５°Ｃで
２４時間、無水条件下で撹拌した。 反応が終了した時点で、溶媒を蒸発に除去し、残留物を
クロロホルム／メタノール（１：　１）（５０靜）で集
め、反応生成物をアセトン（２５０ｍので沈、殿させた
。 このようにして得られた粗生成物（５，２Ｌｉ）を２５
°Ｃで３０分間、１％Ｎａ、ＣＯ３（１００ｍｆｔ）で
処理して残留エステル基を加水分解し、水で透析し、真
空乾燥し、次いで、クロロホルム／メタノール／水（１
１０：４０：６）の混合液を溶媒として用いるプレパラ
ティブシリカゲルクロマトグラフイーによって精製した
。純粋な分画を、溶離し、集め、蒸発させ、クロロホル
ム／メタノール（１１）（１５ｘＱ）に溶解し、次いで
アミドをアセトン（７５ｍの中で沈澱させた。 Ｎ−ピバロイル−Ｎｏ−アセチルージリゾＧＭの２−ブ
チルアミドの収量は４７ｇ（理論値の８８．１％）であ
った。 クロロホルム／メタノール１０．３％ＣａＣ（ｂ（６０
：　３５　：　８）の溶媒を用いるシリカゲルプレート
のクロマトグラフィーにより、生成物がＲｆ−０，５０
の単一化合物であることがわかった。 ＩＲスペクトルにはもはや１７５０ｃｒ’の典型的なエ
ステルのバンドは存在しなかった。 実施例４１　Ｎ−ピバロイル−Ｎｏ−アセチルジ　リゾ
ＧＭ、のジメチルアミ／エチルアミドＮ−ピバロイル−
Ｎｏ−アセチルージ　リゾＧＭの内部エステル（５ｇ；
　３．１８ｘモル）をクロロホルム／イソプロパツール
（１：　１）の無水１液（５０ｄ）に溶解し、その後、
ジメチルアミノエチルアミン（５９引１９；６．３６π
モル）を加えた。２５°Ｃで２４時間、無水条件下でこ
の溶液を撹拌した。 反応が終了した時点で、溶媒を蒸発に除去し、残留物を
クロロホルム／メタノール（１：　ｌＸ５０１σ）で集
め、反応生成物をアセトン（２５０１１２）で沈澱させ
た。 このようにして得られた粗生成物（５，２９）を２５°
Ｃで３０分間、１％Ｎａ、Ｃ０３（１００ｍ１）で処理
して残留エステル基を加水分解し、水で透析し、真空乾
燥し、次いで、クロロホルム／メタノール／２．５Ｎア
ンモニア（６０：４０：９）の混合液を第一溶媒とし、
クロロホルム／メタノール／水（６０：４０二９）を第
二溶媒として用いて精製した。純粋な、溶離した分画を
集め、蒸発させ、クロロホルム／メタノール（１：　Ｉ
ＸＩ　５ｄ）に溶解し、そしてアミドをアセトン（７５
次の中で沈澱させた。 Ｎ−ピバロイル−Ｎｏ−アセチルージ　リフ’ＧＭ。 のジメチルアミノエチルアミドの収量は４．９９（理論
値の９２．９％）であった。 クロロホルム／メタノール１０．３％ＣａＣ１２ｔ（６
０：　３５　：　８）溶媒を用いるシリカゲルプレート
のクロマトグラフィーによって、生成物がＲｆ−〇、１
４の単一化合物であることがわかった。 ＩＲスペクトルにはもはや１７５０ｃｍ＝の典型的なエ
ステルのバンドは存在しなかった。 実施例４２　　Ｎ−ピバロイル−Ｎｏ−アセチルージ　
リゾＧＭ、のジエチルアミド Ｎ−ピバロイル−Ｎｏ−アセチルージリゾＧＭ。 の内部エステル（５９：　３．１８ｚモル）をジエチル
アミン（２５ＲＱ）に溶解した。低温（−５°Ｃ）で２
４時間、無水条件下でこの混合液を撹拌した。反応が終
了した時点で、溶媒を蒸発除去し、残留物をクロロホル
ム／メタノール（１：　１）（５０ｍので集め、反応生
成物をアセトン（２５０Ｗｆ２）で沈澱させた。 このようにして得られた粗生成物（５，１ｙ）を２５℃
で３０分間、１％Ｎ　ａ、ｃ　Ｏ３（１００ｍので処理
して残留エステル基を加水分解し、水で透析し、真空乾
燥し、次いで、クロロホルム／メタノール／２．５　Ｎ
アンモニア（６０：　４０　＋　９）の混合液を第一溶
媒として、クロロホルム／メタノール／水（６０：４０
：９）を第二溶媒として用いて精製した。純粋な、溶離
した分画を集め、蒸発させ、クロロホルム／メタ／−ル
（１：　１）（１！５ｍのに溶解し、そしてアミドをア
セトン（７５ｍの中で沈澱させた。 Ｎ−ピバロイル−Ｎｏ−アセチルージリゾＧＭのジエチ
ルアミドの収量は４　、７９（理ｆＭ値］９０　。 ０％）であった。 クロロホルム／メタノール１０．３％Ｃａ　ＣＱ　ｔ（
６０：　３５　：　８）溶媒を用いるシリカゲルプレー
トのクロマトグラフィーによって、生成物がＲｆ＝０．
５０の単一化合物であることがわかった。 ＪＲスペクトルにはもはや１７５０ｃｍ−’の典型的な
エステルのバンドは存在しなかった。 実施例４３　　Ｎ−ピバロイル−Ｎｏ−アセチルージ　
リゾＧＭ、のエタノールアミド Ｎ−ピバロイル−Ｎｏ−アセチルージリゾＧＭ。 の内部エステル（５９；　３．１８ｘモル）をクロロホ
ルム／イソプロパツール（１：　１）の無水溶液（５０
酎）に溶解し、この溶液にエタノールアミン（３８ｓｆ
ｆｙ；　６．３６ｍモル）を加え、この混合物を無水条
件下に維持し、２５°Ｃで撹拌した。 反応か終了した時点で、溶媒を蒸発除去し、残留物をク
ロロホルム／メタノール（１：　］）（５０＊ａ）で集
め、反応生成物をアセトン（２５０ｍ（７）中で沈澱さ
せた。 このようにして得られた粗生成物（５，１９）を２５°
Ｃで３０分間、１％Ｎａ、ＣＯ２（ｌ　ＯＯｍＱ）で処
理して残留エステル基を加水分解し、水で透析し、真空
乾燥し、次いで、クロロホルム／メタノール／２．５Ｎ
アンモニア（６０：４０：９）の混合イ夜を第一溶媒と
し、クロロホルム／メタノール／水（６０：４０：９）
を第二溶媒として用いて精製した。純粋な、溶離した分
画を集め、蒸発させ、クロロホルム／メタノール（１：
　ＩＸ１５ｍｆ２）に溶解し、モしてアミドをアセトン
（７５ｉｆ２）中で沈澱させた。 Ｎ−ピバロイル−Ｎｏ−アセチルージリゾＧＭのエタノ
ールアミドの収量は４．８！？（理Ｘａ　値の８２．５
％）であった。 クロロホルム／メタノール１０．３％ＣａＣ（！２（６
０：　３５　：　８）の溶媒を用いるシリカゲルプレー
トのクロマトグラフィーにより、生成物ｆ）＜Ｒｆ＝Ｏ
，，４９の単一化合物であることがわかった。 ＩＲスペクトルにはもはや１７５０ｃｘ−’の典型的な
エステルのバンドは存在しなかった。 実施例４４　　Ｎ−ピバロイル−Ｎｏ−アセチルージ　
リゾＧＭ、のベンジルアミド Ｎ−ピバロイル−Ｎ”−アセチルージリゾＧＭ。 の内部エステル（５９；　３．１８ｉモル）を無水ピリ
ジン（２Ｍ）に溶解し、この溶液にベンジルアミン（３
７４ｘｉ＋；３．５０ｒモル）を加え、２５℃で２４時
間、無水条件下でこの溶液を撹拌した。反応が終了した
時点で、溶媒を蒸発除去し、残留物をクロロホルム／メ
タノール（１：　１）（５０ｍので集め、反応生成物を
アセトン（２５０ＲＱ）中で沈澱させた。 このようにして得られた粗生成物（５，１９）を２５°
Ｃで３０分間、１％Ｎａ！ｃｏ３（ｌ　ＯＯＲので処理
して残留エステル基を加水分解し、水で透析し、真空乾
燥し、次いで、クロロホルム／メタノール／水（３０・
６０・８）混合液を溶媒として用い、セファデックスＤ
ＥＡＥ　　Ａ２５（アセテート型）によるプレバラティ
ブクロマトグラフィーによって精製した。集めた中性分
画を、蒸発させ、クロロホルム／メタノール（１：　１
）（１５＋＋＋Ｑ）に溶解し、そしてアミドをアセトン
（７５ｆｆｆ２）中で沈澱させた。 Ｎ−ピバロイル−Ｎｏ−アセチルージリソＧ　Ｍ　。 のベンジルアミドの収量は４６９（理論値の７８゜８％
）であった。 クロロホルム／メタノール１０．３％ＣａＣ（！２（６
０：３５：８）溶媒を用いるシリカゲルプレートのクロ
マトグラフィーによって、生成物がＲｆ＝０．６９の単
一化合物であることがわかった。 ＩＲスペクトルにはもはや］　７５０ｃｍ−’の典型的
なエステルのバンドは存在しなかった。 実施例４５　Ｎ−ピバロイル−Ｎ−アセチルジリゾＧＭ
、のエチルエステルの過アセチル化物Ｎ−ピバロイル−
Ｎ゛−アセチルージリゾＧＭのエチルエステル（５９：
　３．０９ｍモル）を無水ピノジン（５０ｆｆ１２）に
溶解し、２５℃で、この溶液に新たに蒸留した無水酢酸
（２５ｍのを加えた。この溶液を室１１μで７２時間撹
拌した。反応が終了した時点で、溶液を真空乾燥し、残
留物を水冷水（１００ｕＣ）と酢酸エチル（２００！の
の間に分配した。 次いで、この酢酸エチルを冷０．ＩＭ　ＨＣＱ、水およ
びＯＩＭ　ＮａＨＣＯ３で洗浄した。次いで、有機相を
硫酸ナトリウムで無水にし、真空乾燥し、残留物をジク
ロロメタン／酢酸エチル／イソフロパノール（７０：３
０：４５）の混合液を溶離溶媒として用いるソリ力ゲル
カラムのプレパラティフクロマドグラフィーによって精
製した。純粋な分画を、集め、蒸発させ、エチルエーテ
ル（２ＧＭ（１）に再溶解し、そしてｎ−ヘキサン（１
００ＲＩ２）中で沈澱させた。 Ｎ−ピバロイル−Ｎｏ−アセチルージリゾＧＭのエチル
エステルの過アセチル化物の収量は４゜５！ｉ＋（理論
値の６３．２％）であった。 クロロホルム／酢酸エチル／メタノール（７０３０：１
０）および酢酸エチル／イソプロパツール（９５：５）
を溶媒に用いるシリカゲルブレートのクロマトグラフィ
ーによって、生成物が各々、Ｒｆ＝０．４９および０．
２８の単一化合物であることがわかった。 実施例４６　ウシ脳組織の抽出によるガングリオシド混
合物（ＧＡ）の調製 動物から取り出したウシ脳組織をｐＨ６，８のリン酸緩
衝液中でホモジナイズし、次いで、６容量倍のテトラヒ
ドロフランを加え、得られた混合物を遠心分離した。上
層をテトラヒドロフランで２回抽出した。遠心分離の後
、非極性物質をエチルエーテルによる分配によって取り
、水性テトラヒドロフラン相を、５０％エタノールで平
衡化したイオン交換カラムに入れた。水酸化バリウムお
よび４容量倍の水冷エタノールをカラムからの溶出液に
加えた。１８時間冷却した後、沈澱物を集め、次いで、
塩酸水溶液で僅かに酸性化した。このようにして得た溶
液を透析し、凍結乾燥した。この時点での収量は、用い
た神経組織１９あたり粗ガングリオシド混合物約０．６
ｕであった。凍結乾燥粉末を２０容量倍のクロロホルム
−メタノール（２：１）に分散させ、得られた溶液を完
全に透明になるまで濾過し、次いで、０．２容量倍の０
．８８％塩化カリウム水溶液を加えて分配した。 上層を分取し、透析し、凍結乾燥した。最終収量は、脳
組織１９あたり精製ガングリオシド塩混合物約０．３ｕ
９であった。 得られたガングリオシド混合物をケイ酸カラムを用い、
メタノール−クロロホルムの混合液で溶離して実質的に
純粋なガングリオシド（通常の記述に用いられている意
味で）である種々の部分に分画することができた。平均
すると、次の組成がこのようにして得られた：ガングツ
オシドＣＯＤ１、４０％、ガングリオシドＧＭ、２１％
、ガングツオシドＧＴ、ｂ１９％、ガングリオシドＧＤ
、ｂ１６％。 実施例４７　　Ｎ、Ｎ’−ジリゾガングリオシドの混合
物のＮ、Ｎ’−ジ−アセチル誘導体ガングリオシド混合
物（１０９；　５．３ｘモル）（実施例４６に従って調
製した）を０．７５Ｍ　ＫＯＨのｎ−ブロビルアルコー
ル溶液（２００ｉＱ）に溶解した。 ９３°Ｃで２４時間、加水分解を行った。反応が終了し
た時点で、溶液を酢酸で中和し、アセトン（２の中で沈
澱させ、乾燥した。次いで、このようにして得られた生
成物を一定容ｆｆｉ（Ｌｏｏｍのに対して透析し、５容
量倍のクロロホルム／メタノール（２：１）で分配し、
再度、アセトン中で沈澱させた。 このようにして得られた中間反応生成物をクロロホルム
／メタノール／水（１：　ｌ　：　０．１）（５００ｙ
ｔｔ（１）に再溶解した。この溶液にトリエチルアミン
（２，０８好；１５Ｍモル）および無水酢酸（１，４ｍ
ｆ２；　１５Ｍモル）を加えた。室温で２時間反応させ
た。反応が終了した時点で、乾燥し、クロロホルム／メ
タノール（１：　１）（１０ｍｇ）を用いて集め、アセ
トン（１００好）中で沈澱させた。 得られた生成物は８．９９（理論値の９５％）であった
。 実施例４８：注射用溶液形態の医薬製剤！ｕ７ＪＩＩ　
１　：　１つの２ｍＱバイアルは以下の成分を含有する
； 活性物質　　　　　　　　　　　　　５１１ｇ塩化ナト
リウム １６ｍ９ 活性物質は、実施例４．１３．１４のいずれかに記載の
ガングリオシド誘導体からなる群から選択した。 穀剋至州つの２７１Ｑバイアルは以下の成分を含有する
： 活性物質　　　　　　　　　　　　５０ｍ９塩化ナトリ
ウム　　　　　　　　　　１６次９活性物質は、実施例
９．１６．２３．２８．２９．３０のいずれかに記載の
ガングリオシド誘導体からなる群から選択した。 製剤３：１つの４ｍＱフラコンは以下の成分を含有する
； 活性物質　　　　　　　　　　　１００次９塩化ナトリ
ウム　　　　　　　　　３２Ｉ＋Ｉ９活性物質は、実施
例５．６．１５．２７のいずれかに記載のガングリオシ
ド誘導体からなる群から選択した。 製剤１．２および３は、既述したいずれかの経路によっ
て動物またはヒトに直接投与することができる。また、
これらの製剤は薬学的に活性な物質をさらに含有するこ
とができる。 実施例４９：２個のフラツフで調製した医薬組成物 本実施例において示す製剤は、２個フラコンで調製され
る。第１のフラツフは、１０重量％〜９０重量％に変化
する量の凍結乾燥した粉末形態の活性物質、およびグリ
シンまたはマンニトールのような医薬的に許容される賦
形剤を含む。第２のグリシンは、塩化ナトリウム溶液お
よびクエン酸緩衝液のような溶媒を含む。 ２つのフラツフの内容物を投薬直前に混合し、凍結乾燥
した活性物質の粉末を素早く溶解して注射用溶液を得る
。活性物質の凍結乾燥粉末がグリシン中に入っている医
薬形態は、本発明の好ましい医薬形態である。 システム１ ａ、凍結乾燥粉末を含有する１つの２蛙フラコンは以下
の成分を含有する 活性物質　　　　　　　　　　　　　５ｍｇグリシン　
　　　　　　　　　　　３０巧す、溶媒を含有する１つ
の２ｍＱバイアルは以下の成分を含有する 塩化ナトリウム　　　　　　　　　１６Ｒ９蒸留水によ
るクエン酸緩衝液で２１ρに調製活性物質は、実施例３
２．３３のいずれかに記載のガングリオシド誘導体から
なる群から選択した。 システム２ ａ、凍結乾燥粉末を含有する１つの３ｍＱバイアルは以
下の成分を含有する： 活性物質　　　　　　　　　　　　　５仄９マンニトー
ル　　　　　　　　　　４０ズ９ｂ、溶媒を含有する１
つの２ｒｔｔＱバイアルは以下の成分を含有する 塩化ナトリウム　　　　　　　　　１６Ｍｇ蒸留水によ
るクエン酸緩衝液で２Ｉｌρに調製活性物質は、実施例
３２．３３のいずれかに記載のガングリオシド誘導体か
らなる群から選択した。 システム３ ａ、凍結乾燥粉末を含有する１つの３ｍＱバイアルは以
下の成分を含有する 活性物質　　　　　　　　　　　　５０仄９グリシン　
　　　　　　　　　　　２！５ｍｇｂ５　溶媒を含有す
る１つの３Ｉｌ＋σバイアルは以下の成分を含有する： 塩化ナトリウム　　　　　　　　　２４ｍｇ蒸留水によ
るクエン酸緩衝液で３Ｍρに調製活性物質は、実施例３
４および３６に記載のガングリオシド誘導体からなる群
から選択した。 システム４ ａ、凍結乾燥粉末を含有する１つの３ｍＱバイアルは以
下の成分を含有する： 活性物質　　　　　　　　　　　　５０ｍｓマンニトー
ル　　　　　　　　　　２０ｍ９ｂ　溶媒を含有する１
つの３ｍ（ｌバイアルは以下の成分を含有する二 塩化ナトリウム　　　　　　　　　２４ｍｇ蒸留水によ
るクエン酸緩衝液で３抑に調製活性物質は、実施例３４
および３６に記載のガングリオシド誘導体からなる群か
ら選択した。 ／ステム５ ａ　凍結乾燥粉末を含有する１つの５１フラコンは以下
の成分を含有する： 活性物質　　　　　　　　　　　１５０１１１９グリン
ン　　　　　　　　　　　　５０屑９ｂ、溶媒を含有す
る１つの４次ρバイアルは以下の成分を含有する 塩化ナトリウム　　　　　　　　　３２ｍｇ蒸留水によ
るクエン酸緩衝液で４屁に調製活性物質は、実施例４４
および４５のいずれかに記載のガングリオ７Ｆ誘導体か
らなる群から選択した。 システム６ ａ、凍結乾燥粉末を含有する１つの５ｍ（ｌフラツフは
以下の成分を含有する 活性物質　　　　　　　　　　　１００Ｑマンニトール
　　　　　　　　　　４０次９ｂ、溶媒を含有する１つ
のＣｙ（Ｊバイアルは以下の成分を含有する： 塩化ナトリウム　　　　　　　　　　３２ｍｇ蒸留水に
よるクエン酸緩衝液で４ｒｔｔＱに調製活性物質は、実
施例４４および４５のいずれかに記載のガングリオ７Ｆ
誘導体からなる群から選択した。 システム７ ａ　１つの３ｍ（フラツフは以下の成分を含有する： 無菌、微粒化活性物質　　　　　　４０〃９ｂ、溶媒を
含有する１つの３ｍＱバイアルは以下の成分を含有する
。 ツイーン　８０　　　　　　　　　１ＯＮｇ塩化ナトリ
ウム　　　　　　　　　　２４屑９蒸留水によるリン酸
緩衝液で３ｙ＋Ｉ２に調製活性物質は、実施例３７およ
び３８に記載のガングリオシド誘導体からなる群から選
択した。 システム８ ａ、１つの５ｉＣフラコンは以下の成分を含有する 無菌、微粒化活性物質　　　　　１００゜ｂ、溶媒を含
有する１つの４ｍＱバイアルは以下の成分を含有する； ツイーン　８０　　　　　　　　　　　５３１１？大豆
レシチン　　　　　　　　　　　５肩９塩化ナトリウム
　　　　　　　　　　３６ｍｇ蒸留水によるクエン酸緩
衝液で４屑Ｑに調製活性物質は、実施例４０および４２
に記載のガングリオシド誘導体からなる群から選択した
。 実施例５０．経皮投与用の医薬製剤 製剤Ｉ：１つの硬膏剤は以下の成分を含む；活性物質　
　　　　　　　　　１００１１１９グリセリン　　　　
　　　　　　１．６ｇポリビニルアルコール　　　２０
０　ズ９ポリビニルピロリドン　　　　１００ｘ９経皮
浸透を助けるための 賦形剤　　　　　　　　　　　　２０１９水　　　　　
　　　　　　　　　　　　　１，５ｇ活性物質は、実施
例３２．３３および３４のいずれかに記載のガングリオ
シド誘導体からなる群から選択した。 ｔｌ’ＭＩ２−軟膏剤（１００９）は以下の成分を含有
する： 活性物質（混合リン脂質 リポソーム５ｇ中）　　　　　　　　４０ｇポリエチレ
ングリコール・ モノステアレート　　　　　　　　１．５ｇグリセリン
　　　　　　　　　　１．５ｇｐ−ヒドロキシ 安息香酸エステル　　　　　１２５ｍ９水　　　　　　
　　　　　　　　　　　７２９９活性物質は、実施例３
２．３３および３４のいずれかに記載のガングリオシド
誘導体からなる群から選択した。 実施例５１、経口投与用の医薬製剤 心組↓・１つの錠剤は以下の成分を含む活性物質　　　
　　　　　　　　　２０ｍｇ微結晶性セルロース　　　
　　　　！５０．Ｗ！７ラクトース　　　　　　　　　
　　　２０１ＩＩｇアミド　　　　　　　　　　　ＩＱ
；＋ｙｇステアリン酸マグネンウム　　　　　　５゜活
性物質は、実施例１，２．３．８および１１のいずれか
に記載のガングリオシド誘導体からなる群から選択した
。 ｉ２剤２；１つの錠剤は以下の成分を含有する：活性物
質　　　　　　　　　　３０肩９カルホキンメチル・ セルロース　　　　　　　　　１５０．ｖｙアミド　　
　　　　　　　　１５ｚｇ セラック　　　　　　　　　　　　ｌＯｍｑスクロース
　　　　　　　　　　３５ｍ９着色剤　　　　　　　　
　　　　０．５ＩＩＬｇ活性物質は、実施例１３および
２３のいずれかに記載のガングリオシド誘導体からなる
群から選択した。 製剤３・１つのセラチンｈプセルは以下の成分を含む 活性物質　　　　　　　　　　　　４０ｍｇラクトース
　　　　　　　　　　　　１００ｍｙ胃耐性の彼覆剤　
　　　　　　　　　５ｍ９活性物質は、実施例３５．４
１および４７のいずれかに記載のノＪングリオ／ド誘導
体からなる１１１から選択した。 製剤４：１つの軟セラチンカプセル剤は以下の成分を含
有する： 活性物質　　　　　　　　　　　　　５０ｍｙ植物油　
　　　　　　　　　　　２００ｚｙ蜜ロウ　　　　　　
　　　　　　　　　　２０ｍｇゼラチン　　　　　　　
　　　　１５０ｍ９グリセリン　　　　　　　　　　５
０ｍｇ着色剤　　　　　　　　　　　　　　　３７Ｉ９
活性物質は、実施例３５．４１および４７のいずれかに
記載のガングリオシド誘導体からなる群から選択した。

【図面の簡単な説明】

第１図は、グルタメート誘導の神経毒素から保護する際
の、Ｎ、Ｎ“−ジアセチル−ＮＮ’−ジリソＧＭ、（Ｄ
　Ａ　Ｄ　Ｌ）の用量一応答を示すグラフであり、 第２図は、１５分間の前処理と１５分間の同時処理の後
の、グルタメート誘導の神経毒素から保護する際の、Ｎ
、　Ｎ’−ジアセチル−Ｎ　Ｎ’〜ジ’）　ゾＧＭ、（
ＤＡＤＬ）の用■一応答を示すグラフである。 特許量ＦＩＮ　人　　フィティーア・ソシェタ・ベル・
アチオ二代、理　人　弁理士　青　山　葆　はか１名Ｆ
ＩＧ、　１

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、Ｎ−アシル−Ｎ，Ｎ’−ジリゾガングリオシド（こ
   こで、アシル基は炭素原子数１〜１１の非置換の脂肪族
   酸から導かれる）、並びにＮ’−アシル−Ｎ，Ｎ’−ジ
   リゾガングリオシドおよびＮ，Ｎ’−ジアシル−Ｎ，Ｎ
   ’−ジリゾガングリオシド（ここで、アシル基は炭素原
   子数１〜２４の非置換脂肪族酸から導かれるが、Ｎ’−
   アシル基がアセチルであるジアシル誘導体の場合には、
   １〜１１の炭素原子数のみを有する）、並びに 該ガングリオシドのシアリン酸カルボキシ基のエステル
   および／またはアミド、該ガングリオシドの内部エステ
   ルおよび／または過アシル化誘導体、それらの金属塩、
   有機塩基との塩もしくは酸付加塩、およびこれら化合物
   の混合物、 によって構成される半合成のガングリオシド類似体［た
   だし、Ｎ，Ｎ’−ジアセチル−Ｎ，Ｎ’−ジリゾＧＭ＿
   １、Ｎ−アセチル−Ｎ，Ｎ’−ジリゾＧＭ＿３、Ｎ’−
   アセチル−Ｎ，Ｎ’−ジリゾＧＭ＿３、およびＮ，Ｎ’
   −ジアセチル−Ｎ，Ｎ’−ジリゾＧＭ＿３は除く］。 ２、炭素原子数１〜１１のアシル基が直鎖または分岐鎖
   の飽和の酸から導かれる請求項１記載のアシル−リゾガ
   ングリオシド。 ３、アシル基が、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、吉
   草酸、カプロン酸、イソカプロン酸、エナント酸、カプ
   リル酸、ペラルゴン酸、カプリン酸、ウンデシル酸、ｔ
   ｅｒｔ−ブチル酢酸および２−プロピル吉草酸からなる
   群から選ばれる酸から導かれる請求項２記載のアシル−
   リゾガングリオシド。 ４、炭素原子数１〜１１のアシル基が不飽和の酸から導
   かれる請求項１記載のアシル−リゾガングリオシド。 ５、炭素原子数１〜２４のアシル基が直鎖の酸から導か
   れる請求項１記載のアシル−リゾガングリオシド。 ６、アシル基が炭素原子数１２〜１６の酸から導かれる
   請求項５記載のアシル−リゾガングリオシド。 ７、アシル基が、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチ
   ン酸、オレイン酸、エライジン酸およびステアリン酸か
   らなる群から選ばれる酸から導かれる請求項６記載のア
   シル−リゾガングリオシド。 ８、アシル基が分岐鎖の酸から導かれ、側鎖が最大炭素
   原子数４のアルキルである請求項１〜７のいずれかに記
   載のアシル−リゾガングリオシド。 ９、ＧＭ＿１、ＧＭ＿３、ＧＤ＿１＿ａ、ＧＤ＿１＿ｂ
   、およびＧＴ＿１＿ｂからなる群から選ばれる基本のガ
   ングリオシドから導かれる請求項１〜８のいずれかに記
   載のＮ，Ｎ’−ジアシル−ジリゾガングリオシド。 １０、最大炭素原子数１２の脂肪族系列のアルコール、
   １〜３の炭素原子数１〜４の低級アルキル基で置換され
   ていることもある１個のベンゼン環と脂肪族部分の最大
   炭素原子数４を有するアリール脂肪族系列のアルコール
   、１個の脂環式の環と最大炭素原子数１４を有する脂環
   式系列もしくは脂肪族−脂環式系列のアルコール、また
   は最大炭素原子数が１２であり、Ｎ、ＯおよびＳからな
   る群から選ばれる異項原子を含有する１個の複素環を有
   する複素環式系列のアルコールから導かれる請求項１〜
   ９のいずれかに記載のアシル−リゾガングリオシドのシ
   アリン酸カルボキシのエステル。 １１、ヒドロキシ、アミノ、アルキル部分の最大炭素原
   子数が４であるアルコキシ基、およびアルキル部分の最
   大炭素原子数が４であるアルキルアミノもしくはジアル
   キルアミノ基からなる群から選ばれる官能基によって置
   換されたアルコールから導かれる請求項１〜１０のいず
   れかに記載のアシル−リゾガングリオシドのシアリン酸
   カルボキシのエステル。 １２、最大炭素原子数６の脂肪族アルコールから導かれ
   る請求項１１記載のアシル−リゾガングリオシドのシア
   リン酸カルボキシのエステル。 １３、最大炭素原子数１２のアミンから導かれる請求項
   １〜９のいずれかに記載のアシル−リゾガングリオシド
   のシアリン酸カルボキシのアミド。 １４、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選ばれる異項原子
   によってヒドロカルビル鎖が遮断されているか、または
   ヒドロキシ、アミノおよびメルカプト基からなる群から
   選ばれる官能基によって置換されていることもある、最
   大炭素原子数１２のヒドロカルビル基によって置換され
   た脂肪族アミンから導かれる請求項１３記載のアシル−
   リゾガングリオシドのシアリン酸カルボキシのアミド。 １５、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選ばれる異項原子
   によって炭素原子鎖が遮断されているか、またはヒドロ
   キシ、アミノおよびメルカプト基からなる群から選ばれ
   る官能基によって置換されていることもある、炭素原子
   数３〜６のアルキレン基によって、または最大炭素原子
   数６のアルキル基によって置換された脂肪族アミンから
   導かれる請求項１３記載のアシル−リゾガングリオシド
   のシアリン酸カルボキシのアミド。 １６、最大炭素原子数４のアルキル基によって、または
   １〜３の低級アルキル、ヒドロキシもしくはアルコキシ
   基で、もしくは１またはそれ以上のハロゲン原子で置換
   されていることもあるベンゼン基と脂肪族部分の最大炭
   素原子数４を有するアラルキル基によって置換されたア
   ミンから導かれる請求項１５記載のアシル−リゾガング
   リオシドのシアリン酸カルボキシのアミド。 １７、分子中のシアリン酸のカルボキシ基と糖のヒドロ
   キシ基のラクトン化によって形成される請求項１〜９の
   いずれかに記載のジアシル−リゾガングリオシドの内部
   エステル。 １８、分子中のシアリン酸のカルボキシ基とシアリン酸
   のヒドロキシ基の間で形成されたラクトン環を含有する
   請求項１７記載の内部エステル。 １９、非水性有機溶媒中、無水条件下で、請求項１〜９
   のいずれかに記載のアシル−リゾガングリオシドにラク
   トン化試薬を作用させることによって得られる請求項１
   ７または１８に記載の内部エステル。 ２０、請求項１〜９のいずれかに記載のアシル−リゾガ
   ングリオシドに、酢酸もしくはトリクロロ酢酸、または
   水もしくは水性溶媒に可溶性のカルボジイミドを反応さ
   せることによって得られる請求項１７または１８に記載
   の内部エステル。 ２１、最大炭素原子数６の脂肪族酸から導かれる請求項
   １記載のジアシル−リゾガングリオシドの過アシル化誘
   導体。 ２２、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、吉草酸、カプ
   ロン酸またはカプリン酸から導かれる請求項２１記載の
   過アシル化誘導体。 ２３、ヒドロキシ酸、アミノ酸または二塩基酸から導か
   れる請求項２１記載の過アシル化誘導体。 ２４、ヒドロキシ、アミノまたはカルボキシ基で置換さ
   れていることもある１個のベンゼン核を有する芳香族酸
   から導かれる請求項２１記載の過アシル化誘導体。 ２５、以下の群から選ばれるＮ，Ｎ’−ジアシル−ジリ
   ゾガングリオシド： Ｎ，Ｎ’−ジ−ホルミル−Ｎ，Ｎ’−ジ−リゾＧＭ＿１
   、Ｎ，Ｎ’−ジ−アセチル−Ｎ，Ｎ’−ジ−リゾＧＭ＿
   １、Ｎ，Ｎ’−ジ−プロピオニル−Ｎ，Ｎ’−ジ−リゾ
   ＧＭ＿１、Ｎ，Ｎ’−ジ−ブチリル−Ｎ，Ｎ−ジ−リゾ
   ＧＭ＿１、Ｎ，Ｎ’−ジ−ピバロイル−Ｎ，Ｎ’−ジ−
   リゾＧＭ＿１、Ｎ，Ｎ’−ジ−バレリル−Ｎ，Ｎ’−ジ
   −リゾＧＭ＿１、Ｎ，Ｎ’−ジ−オクタノイル−Ｎ，Ｎ
   ’−ジ−リゾＧＭ＿１、Ｎ，Ｎ’−ジ−ラウロイル−Ｎ
   ，Ｎ’−ジ−リゾＧＭ＿１、Ｎ，Ｎ’−ジ−２−プロピ
   ルペンタノイル−Ｎ，Ｎ’−ジ−リゾＧＭ＿１、Ｎ，Ｎ
   ’−ジ−ヘキサノイル−Ｎ，Ｎ’−ジ−リゾＧＭ＿１、
   Ｎ，Ｎ’−ジ−エナンチル−Ｎ，Ｎ’−ジ−リゾＧＭ＿
   １、Ｎ，Ｎ’−ジ−ペラルゴノイル−Ｎ，Ｎ’−ジ−リ
   ゾＧＭ＿１、Ｎ，Ｎ’−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアセチル
   −Ｎ，Ｎ’−ジ−リゾＧＭ＿１、Ｎ，Ｎ’−ジ−パルミ
   トイル−Ｎ，Ｎ’−ジ−リゾＧＭ＿１、Ｎ，Ｎ’−ジ−
   ラウロイル−Ｎ，Ｎ’−ジ−リゾＧＭ＿１、Ｎ，Ｎ’−
   ジ−ステアロイル−Ｎ，Ｎ’−ジ−リゾＧＭ＿１、Ｎ，
   Ｎ’−ジ−オレイル−Ｎ，Ｎ’−ジ−リゾＧＭ＿１。 ２６、以下の群から選ばれるＮ−アシルまたはＮ’−ア
   シル−ジ−リゾガングリオシド： Ｎ−ホルミルおよびＮ’−ホルミル−Ｎ，Ｎ’−ジ−リ
   ゾＧＭ＿１、Ｎ−アセチルおよびＮ’−アセチル−Ｎ，
   Ｎ’−ジ−リゾＧＭ＿１、Ｎ−プロピオニルおよびＮ’
   −プロピオニル−Ｎ，Ｎ’−ジ−リゾＧＭ＿１、 Ｎ−ブチリルおよびＮ−ブチリル−Ｎ，Ｎ’−ジ−リゾ
   ＧＭ＿１、Ｎ−ピバロイルおよびＮ−ピバロイル−Ｎ，
   Ｎ’−ジ−リゾＧＭ＿１、Ｎ−バレリルおよびＮ’−バ
   レリル−Ｎ，Ｎ’−ジ−リゾＧＭ＿１、Ｎ−ラウロイル
   およびＮ’−ラウロイル−Ｎ，Ｎ’−ジ−リゾＧＭ＿１
   、Ｎ−２−プロピルペンタノイルおよびＮ’−２−プロ
   ピルペンタノイル−Ｎ，Ｎ’−ジ−リゾＧＭ＿１、 Ｎ−ヘキサノイルおよびＮ’−ヘキサノイル−Ｎ，Ｎ’
   −ジ−リゾＧＭ＿１、 Ｎ−イソバレリルおよびＮ’−イソバレリル−Ｎ，Ｎ’
   −ジ−リゾＧＭ＿１、 Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアセチルおよびＮ’−ｔｅｒｔ−
   ブチルアセチル−Ｎ，Ｎ’−ジ−リゾＧＭ＿１、 Ｎ−パルミトイルおよびＮ’−パルミトイル−Ｎ，Ｎ’
   −ジ−リゾＧＭ＿１、 Ｎ−ラウロイルおよびＮ’−ラウロイル−Ｎ，Ｎ’−ジ
   −リゾＧＭ＿１、Ｎ−ステアロイルおよびＮ’−ステア
   ロイル−Ｎ，Ｎ’−ジ−リゾＧＭ＿１、 Ｎ−オレイルおよびＮ’−オレイル−Ｎ，Ｎ’−ジ−リ
   ゾＧＭ＿１。 ２７、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、
   イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ベンジル、アリル、エ
   トキシカルボニルメチルおよびシクロヘキシルアルコー
   ルからなる群から選ばれるアルコールから導かれる請求
   項２６記載の化合物のシアリン酸カルボキシ基のエステ
   ル。 ２８、メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、
   ジメチルアミン、ジエチルアミン、ピロリジン、ピペリ
   ジン、ピペラジン、モルホリンおよびチオモルホリンか
   らなる群から選ばれるアミンらら導かれる請求項２６記
   載の化合物のシアリン酸カルボキシ基のアミド。 ２９、請求項２６記載の化合物の過アセチレート、過プ
   ロピオニレート、過ブチリレート、過マレイレート、過
   マロニレートおよび過スクシニレート。 ３０、分子中に少なくとも１つの酸官能基を有する前記
   請求項のいずれかに記載のアシル−リゾガングリオシド
   のいずれか、またはそれぞれの化合物の混合物の治療学
   的に許容しうる金属塩。 ３１、請求項３０に記載のアシル−リゾガングリオシド
   のナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、
   マグネシウムまたはアルミニウム塩。 ３２、分子中に少なくとも１つの酸官能基を有する前記
   請求項のいずれかに記載のアシル−リゾガングリオシド
   のいずれか、またはそれぞれの混合物の治療学的に許容
   しうる有機塩基との塩。 ３３、分子中に少なくとも１つの塩基性官能基を有する
   前記請求項のいずれかに記載のアシル−ジリゾガングリ
   オシドの、またはそれぞれの混合物の治療学的に許容し
   うる酸付加塩。 ３４、請求項１記載のＮ−アシル−Ｎ，Ｎ’−ジリゾガ
   ングリオシド、Ｎ’−アシル−Ｎ，Ｎ’−ジリゾガング
   リオシドおよびＮ，Ｎ’−ジアシル−Ｎ，Ｎ’−ジリゾ
   ガングリオシドの製造方法であって、Ｎ，Ｎ’−ジリゾ
   ガングリオシド、Ｎ−アシル−ジリゾガングリオシドま
   たはＮ’−アシル−ジリゾガングリオシドを最終産物に
   対応する酸でアシル化するか、または 適当なＮ，Ｎ’−ジアシル−Ｎ，Ｎ’−ジリゾガングリ
   オシドのスフィンゴシンもしくはノイラミン窒素上を選
   択的に脱アシル化し、 所望により、得られた化合物をエステル、アミドもしく
   は内部エステルに変換するか、またはそれらのヒドロキ
   シ基を過アシル化し、 さらに所望により、得られた化合物を薬学的に許容しう
   る塩に変換する、 ことを特徴とする方法。 ３５、リゾガングリオシド誘導体を酸の反応性官能基誘
   導体と反応させることによってアシル化を行う請求項３
   ４記載の方法。 ３６、リゾガングリオシド誘導体を以下に挙げる化合物
   のいずれかと反応させる請求項３５記載の方法： （１）酸のアジド； （２）酸のアシルイミダゾール； （３）酸とトリフルオロ酢酸の混合無水物；（４）酸の
   塩化物、 （５）カルボジイミドおよび所望により１−ヒドロキシ
   ベンゾトリアゾールの存在下で、酸 それ自体； （６）加熱下で、酸それ自体； （７）加熱下で、酸のメチルエステル； （８）加熱下で、酸のフェノールエステル；（９）酸の
   塩とヨウ化１−メチル−２−クロロピリジニウムの反応
   によって得られるエステ ル。 ３７、出発物質としてＮ，Ｎ’−ジ−リゾガングリオシ
   ドを用いるときには穏やかなアシル化法を用いる請求項
   ３４〜３６のいずれかに記載の方法。 ３８、Ｎ，Ｎ’−ジアシル−Ｎ，Ｎ’−ジ−リゾガング
   リオシドのスフィンゴシン窒素上の脱アシル化を酵素を
   用いて行う請求項３４記載の方法。 ３９、Ｎ，Ｎ’−ジアシル−Ｎ，Ｎ’−ジ−リゾガング
   リオシドのノイラミン窒素上の脱アシル化を希求酸化ア
   ルカリを用いる化学的加水分解によって行う請求項３４
   記載の方法。 ４０、工程をいずれかの工程で中断するか、または中間
   の工程から始め、次いで残りの工程を行う請求項３４〜
   ３９のいずれかに記載の方法。 ４１、活性成分として請求項１記載の化合物を薬学的に
   許容しうる賦形剤とともに含有している医薬組成物。 ４２、活性成分が請求項２〜９のいずれかに記載の化合
   物である請求項４１記載の医薬組成物。 ４３、活性成分として請求項２５または２６に記載の化
   合物および薬学的に許容しうる担体または希釈剤を含有
   している医薬組成物。 ４４、神経系障害の治療に用いる請求項４１記載の医薬
   組成物。 ４５、神経系障害を有する患者に投与する請求項４１記
   載の医薬組成物。 ４６、大脳虚血、代謝性脳障害、低血糖症、低酸素症、
   毒物性脳障害、外傷、老化、癲癇、神経退化性疾患、パ
   ーキンソン病、ハンチントン舞踏病および精神障害の治
   療に用いる請求項４４または４５に記載の医薬組成物。 ４７、１日あたり、体重１ｋｇに対して０．０５〜５ｍ
   ｇの活性化合物が投与されるように非経口経路で投与さ
   れる請求項４１〜４６のいずれかに記載の医薬組成物。 ４８、活性成分としてＮ，Ｎ’−ジアセチル−Ｎ，Ｎ’
   −ジリゾＧＭ＿１、Ｎ−アセチル−Ｎ，Ｎ’−ジリゾＧ
   Ｍ＿３、Ｎ’−アセチル−Ｎ，Ｎ’−ジリゾＧＭ＿３お
   よびＮ，Ｎ’−ジアセチル−Ｎ，Ｎ’−ジリゾＧＭ＿３
   からなる群から選ばれる化合物、および薬学的に許容し
   うる担体または希釈剤を含有する医薬組成物。 ４９、大脳虚血、代謝性脳障害、低血糖症、低酸素症、
   毒物性脳障害、外傷、老化、癲癇、神経退化性疾患、パ
   ーキンソン病、ハンチントン舞踏病および精神障害の治
   療に用いる請求項４８記載の医薬組成物。 ５０、活性成分として少なくとも１つのＮ，Ｎ’−ジリ
   ゾガングリオシドを含有している医薬組成物。 ５１、ガングリオシドＧＭ＿１、ＧＭ＿２、ＧＭ＿３、
   ＧＤ＿１＿ａ、ＧＤ＿１＿ｂおよびＧＴ＿１＿ｂから導
   かれる化合物からなる群から選ばれるＮ，Ｎ’−ジリゾ
   ガングリオシドを含有する医薬組成物。 ５２、活性成分として、アシル基の炭素原子数が１２〜
   ２４であるＮ，Ｎ’−ジリゾガングリオシドを含有する
   医薬組成物。