JPH03218391A - 新規ジ―リゾガングリオシド誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 【産業上の利用分野】

本発明は新規ガングリオシド類似体、さらに詳しくは、
アシル基が炭素原子数１〜２４の非置換脂肪族酸から導
かれるか、またはアシル基が、（１）塩素、臭素および
弗素 （ｌ：）遊離のヒドロキシ基、または有機酸もしくは無
機酸でエステル化されたヒドロキシ基（｛１１）エーテ
ル化されたヒドロキシ基（１ｌ）低級脂肪族またはアリ
ール脂肪族アルコールから導かれるケト、ケタールおよ
びアセタール基 （ν）低級アルキルまたはアラルキル基で置換されてい
ることもあるケト、アルトキシまたはヒドラゾン基・ （ｘｉ　）遊離のメルカプト基、または低級脂肪族もし
くはアリール脂肪族酸でエステル化されたか、または低
級脂肪族もしくはアリール脂肪族アルコールでエーテル
化されたメルカプト基 ；（ｖｉ）遊離の、またはエステル化されたカルポキン
基゜ ；（ｖｉ）遊離のスルホン基、または低級脂肪族もしく
はアリール脂肪族アルコールでエステル化されたスルホ
ン基 （　ｉｒ　）低級アルキルもしくはアラルキル基または
２７ 低級アルキレン基で置換されたスルファミドまたはスル
ファミ１・基 （ｘ）低級アルキルまたはアラルキル基から導かれるス
ルホンまたはスルホキシド基 （ｉｉ１）ニトリル基 （ｘｉ）遊離の、または置換されたアミノ基、およびこ
れらアミノ基の４級アンモニウム誘導体 からなる群から選ばれる１またはそれ以上の極性基で置
換された炭素原子数２〜２４の脂肪族酸から導かれるＮ
−アシル−Ｎ，　Ｎ’−シーリゾガングリオシド類、Ｎ
′−アシル−Ｎ，Ｎ”−ジ−　リゾカングリオシド類お
よびＮ，Ｎ’−シアシルーＮ，Ｎジ−リゾカングリオシ
ド類（ここで、少なくとも１つのアシル基は上記のよう
に置換されている）に関する。また、本発明は、該ノＪ
ングリオシト類のシアリン酸カルボキシ基のエステルお
よびアミド類、シアリン酸カルボキシ基とヒドロキシ基
の間のラクトン結合による内部エステル類、ならびにア
シルーカングリオシドそれ自体およびその官２８ 能基誘導体のガングリオシドヒドロキシ基の過アシル化
誘導体類をも包含している。さらに、これら全化合物の
塩類も本発明の範囲内に含まれる。

【従来の技術】

［リソガングリオント」なる用語は、文献ではスフィン
コシン窒素上に存在するアシル基の脱離によって天然の
カングリオンドから導かれる化合物を表すために用いら
れている。この脱離は酵素を用いて、例えばカングリオ
シドをグリコスフィンコリピド−セラミトテアシラーゼ
酵素の作用にさら−すことによって行うことができる。 この型の酵素加水分解を用いることによって、ノイラミ
ン酸のアシルアミノおよびアシルヒドロキシ基を無傷の
ままに残すことかできる。これらの基をも脱アシル化す
るためには、即ち、スフィンコシン窒素およびノイラミ
ン窒素の両方に２つの遊離のアミン基を含むカング］ノ
オシト誘導体を得るためには、アルカリ条件下での化学
的な加水分解を用いる必要かある。上記方法によるノイ
ラミン窒素上の脱アシル化によって得られるカングリオ
シト誘導体は、通常、文献では［デーＮ−アセチノレ−
ガングリオン日と記載されているが、これはこの位置の
アシル基かはとんとアセチル基であるためである。スフ
インコプンとノイラミン残基中の２つの窒素原子をそれ
ぞれｒＮＪおよび［Ｎ一と命名することによって、スフ
インゴシン残基中に遊離のアミン基を有する誘導体に対
してリゾカンクリオシトなる用語（より正確には、ＩＮ
−リゾガングリオシド」と呼ぶべきである）を用いるの
と同し方法で、「Ｎ′−リゾガングリオシド」なる名称
を上記のデーＮ−アセチルーガングリオシドの代わりに
用いることができる。他方、「ＮＮ゛−ンーリゾーガン
グリオシド」なる用語は、両方の遊離のアミン基を有す
る化合物を指す。本明細書ではこの命名法を用いる。 一般的に言うと、ガングリオシドは、以下の式Ｉ　： て示される種々の単一の化学物質の混合物であり、オリ
ゴ糖部分（通常、それぞれのガングリオシドについて化
学的に十分定義されている）、シアリン酸部分（即ち、
１またはそれ以上のシアリン酸からなる）およびセラミ
ド部分を含有し、通常これら３つの部分は種々のシアリ
ン酸と種々のセラミド残基の混合物によって構成されて
いる。 シアリン酸は下式■で示されるノイラミン酸のアシル誘
導体である １１ ３１ １式中、アミン基は酢酸またはグリコール酸てアシル化
されており、ヒドロキシ基もそのような酸でエステル化
されていることがある］。 セラミド基は以下の２つの式のいずれかに対応するＮ−
アシルスフィンゴシンである．１式中、ｎは６〜１８で
あり、アシルは炭素原子数１６〜２２の飽和もしくは不
飽和脂肪酸から、または対応するヒドロキシ酸から導か
れる］。 既述のように、ガングリオシドにおいてはシアＪン酸と
セラミド残基は上記式で示される基の混合物であり、こ
のことは文献記載の精製されたガングリオシドにも当て
はまる。 通常、ガングリオシドに存在するシアリン酸の数は１〜
５に変化する。シアリン酸残基は、２位のヒドロキシと
オリゴ糖のヒドロキシとで形成さ３２ れたケトシド結合によってオリコ糖に結合している。 いくつかのシアリン酸が互いに結合するときには、それ
らの分子は、２つのシアリン酸分子の２位および８位の
ヒドロキシの間で形成されるケトシト結合によって生し
る。ガングリオシド（十記の精製ガングリオシドを含む
）のシアリン酸は、種々の化学的に単一な酸、例えばＮ
−アセチルノイラミン酸およびＮ−グリコリルノイラミ
ン酸（前者か主である）の、並びにおそらくは１または
それ以上のそれらのＯ−アシル誘導体、例えば８０−ア
シル誘導体の混合物である。 オリゴ糖は、最大５個の単糖またはアシルアミノ基を有
するその誘導体、特にヘキソースおよびそれらの上記の
型の誘導体からなる。しかし、少なくとも１個のグルコ
ースまたはガラクトース分子かオリコ糖中に常に存在し
、上記糖のアシルアミノ誘導体として最も多い残基はＮ
−アセチルグルコサミンおよびＮ−アセチルカラクトサ
ミンである。 本発明に係る誘導体の上記の定義には、ノイラミン窒素
上に非置換脂肪族基、およびスフインゴシン窒素上に極
性基で置換された脂肪族基が存在する一群のガングリオ
シド誘導体が含まれる。 ノイラミン窒素上の上記アシル基がアセチルであるとき
には、天然のカングリオシドにおけるように、主として
このアセチル基をグリコール基と混合して含有し、ヒド
ロキシ上に存在するアシル基をも有する化合物が本発明
の範囲内に含まれる。 「Ｎ−リゾガングリオシ１・」または「Ｎ−アセチルー
（Ｎ）一リゾガングリオシド」なる用語は、以下の本発
明の説明においては、「天然」と称される誘導体に対し
て（例えば、天然のＮ−ジクロロアセチル−Ｎ−リゾＧ
Ｍ．）、およびノイラミン窒素上に単一のアセチル基を
有する誘導体（この追加なしに命名されるか、または好
ましくはＮ，Ｎ“ジーリゾガングリオシドの誘導体とし
て、例えば、Ｎ−ジクロロアセチル−Ｎ゛−アセチル−
Ｎ，Ｎ“−ジ−リゾＧＭ３と命名される）の両方に対し
て用いる。しかし、「アシル−ジ−リゾカングリオシド
」なる用語は、以後、本発明の新規化合物の全てを示す
ときにも用いる。後記で詳述するように、カングリオシ
トの７イラミン酸のみのヒドロキシ基上および窒素上を
選択的に脱ア／ル化することかできる（例えば、希水酸
化アルカリを用いて）。これらの化合物において、アセ
チル（およびグリコリル）とは異なるアシルでノイラミ
ン残基のアミノ基をアシル化すると、ガングリオシドの
天然の部分を保存している、即ち高級脂肪族酸から導か
れる混合アシル基を有する、Ｎ，　Ｎ’−ジアシルーＮ
，Ｎ　−ジ−リゾカングリオシトが得られる。本発明に
係る新規化合物の好ましい群を構成するこれら誘導体は
、Ｎ”−アシル−Ｎ゛−リゾカングリオシト、例えば、
Ｎ゛−シクロロアセチル〜Ｎ゛−リゾＣＭ１、Ｎ’−メ
トキンアセチルＮ−リンＧＭ３、Ｎ゜−シフルオロアセ
チルーＮリゾＧＭ，なとと命名される。

【発明が解決しようとする課題】

本発明は新規な半合成のガングリオシド類似体を提供す
るものであり、この類似体は、スフィン３５ コンンおよび／またはノイラミン窒素上の単一のよく定
義されたア／ル基の存在によって（天然のＮ−アシル−
リゾガングリオシドを除く）、ならびに存在しているア
シル基のうちの少なくとも１つか極性官能基によって置
換されているということによって、また、他の場合には
非置換の脂肪族アシル基がガングリオシドのそれぞれス
フインコンン窒素およびノイラミン窒素上のアシル基の
低級または高級相同体であるということによってガング
リオシドとは異なっている。 本発明の発見によれば、上記の新規化合物は天然のカン
グリオシドと同様の薬理学的作用を有する。また、本発
明は、１またはそれ以上の新規なンーリゾカングリオシ
トの誘導体、それらの官能基誘導体、それぞれの塩、ま
たはそれらの混合物を含有する医薬製剤、ならびにそれ
らの治療学的使用および製造方法をも包含するものであ
る。

【課題を解決するための手段】

本発明の新規Ｎ，Ｎ”−ジアシル誘導体の製造の基本物
質となるジーリゾカングリオシドは、天然３６ 産物から、特に脊椎動物の中枢または末梢神経系の組織
から抽出しうるガングリオシドの脱アシル化によって主
に得られるが、副腎髄質、赤血球、肺臓またはその他の
器官からも得られる。それらは、文献に記載されている
ような精製ガングリオシド、即ち糖部分に単一の構造を
有しているものであってよいし、またガングリオシドの
混合物であってもよい。 本新規銹導体の出発物質として用いるのに最も重要なカ
ングリオントとしては、例えばオリゴ糖が最大４個のヘ
キソース残基からなり、この糖部分が化学的に単一であ
るものが挙げられる。このヘキソースはＮ−アセチルグ
ルコサミンおよびＮアセチル力ラクトサミンからなる群
から選ばれるのが好ましい（ガングリオシド　グループ
Ａ）。 このグループのカングリオンドは、例えば脊椎動物の脳
から抽出されるもの１例えば、論文「神経系のカングリ
オンドＪ　（”Ｇｌｙｃｏｌｉｐｉｄ　Ｍｅｔｈｏｄｏ
ｌｏｇｙＬｌｏｙｄ　Ａ１、　Ｗｉｔｔｉｎｇ　Ｆｄ１
、　Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｏｉｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｓ　Ｓ
ｏｃｉｅｔｙ，　Ｃｈａｍｐａｉｇｎ，　　ＩＩＩ．　
　１８７−２１４　（１９７６乃に記載されているよう
なもの；特に第１表を参照］、例えばカングリオンドＧ
Ｍ４、ＧＭ３、ＧＭ１、ＧＭ，−ＧｌｃＮＡｃ，ＧＤ２
、ＧＤ＋ａ　　ＧａｌＮＡｃＳＧＴ，ｃＳＧＱ，ＧＴ１
、および特に、オリゴ糖が少なくとも１個のグルコース
またはガラクトース残基と１個のＮ−アセチルグルコサ
ミンまたはＮ−アセチル力ラクトサミンを含有している
ものであり、とりわけ以下のもの（カングリオシド　Ｂ
グループ）が挙げられる・ ＧＭ， Ｇａｌ（１→３）ＧａｌＮ　Ａ　Ｃ　（１−＋４）Ｇａ
ｌ（１→４）Ｇ　ｌｃ（１−＋Ｉ）Ｃ　ｅｒ３ ↑ ２ ＮＡＮＡ ＧＤ，． ＮＡＮＡ ＮＡＮＡ ＧＤｌｂ Ｇａｌ（１→３）ＧａｌＮ　Ａ　Ｃ　（１→４）Ｇａｌ
．（１→４）Ｇ　ｌｃ（１４）Ｃｅｒ３ ↑ ２ ＮＡＮＡ ８ ↑ ２ ＮＡＮＡ ＧＴ，ｂ ＮＡＮＡ　　　　　　　　　　ＮＡＮＡＮＡＮＡ ［ここで、Ｇｌｃはグルコース、ＧａｌＮＡＣはＮアセ
チルガラクトサミン、Ｇａｌはガラクトース、Ｃｅｒは
セラミド、ＮＡＮＡはＮ−アセチルノイラミン酸を表す
］。 上記式Ｉで示されるガングリオシドの構造（実質的には
本発明の誘導体に対するものと同じである）、並びに特
に、糖部分、シアリン酸およびセラミドの間の結合の性
質をさらに説明するために、３９ シアリン酸（Ｎ−アセチルノイラミン酸またはＮグリコ
リルノイラミン酸で示す）を１つだけ含有する「純粋な
」ガングリオシドＧＭ．の完全な式を以下に示す： ［式中、 ■ ＹはＨまたはＯＨである］。 （以下、余白） ４０ また、この式は、セラミド残基が対応の「人工の」セラ
ミドで置換され、そのアシル基が極性基によって置換さ
れた前記の脂肪族酸の１つから導かれ、ノイラミン窒素
上のＹ　−Ｃ　Ｈ　，−Ｃ　Ｏ基もそのような酸から導
かれるアシル基によって置換されている本発明に係るガ
ングリオシドＧＭ，の誘導体にも実質的に当てはまる。 さらに本発明に含まれるのは、新規Ｎ，　Ｎ’−ジアシ
ル−ジ−リゾガングリオシドの混合物であり、特に、種
々の動物組織の抽出物、例えば刊行物に記載されている
「全」抽出物または種々の分画中に存在しているような
ガングリオシド混合物から得られるものである。このよ
うな混合物は、例えば、上記Ｗｉｔｔｉｎｇの刊行物、
「脂質一結合のシアリン酸を含有している物質の抽出お
よび分析Ｊ　［Ｗｉｔｔｉｎｇ刊行物、１５９．−１８
６頁（１９７６）］、および「神経系のガングリオシド
」（同刊行物、１８７−２１４頁）、および西独国特許
Ｎｏ．２５　４９　６８０に記載されている。そのよう
な混合物においては、ガングリオシド混合物のＮ−アシ
ル部分は上記アシル基のいずれかで置換されており、こ
れらは本発明の方法に従いガングリオシド混合物の脱ア
シル化とそれに続く再アシル化によって得ることができ
る（おそらくは、．ガングリオシドのシアリン酸部分中
の他の脱アシル化された基の再アシル化の後に行う）。 出発物質として用いられる最も重要なガングリオシド混
合物は、神経系から、特に脳から得られるガングリオシ
ド抽出物であり、先に記したガングリオシドＧＭ１、Ｇ
Ｄ，１、ＣＤ，ｂおよびＧＴ，ｂを含有している。 ガングリオシドが神経系において重要な役割を果たして
いることは既知であり、また最近になって、ガングリオ
シドが末梢および中枢神経系の疾病の治療に有用である
ことが示された［＾ｃｔａ　Ｐｓｙｃｈｉａｔ．ｓｃａ
ｎｄ．　５５，　１０２　（１９７７）　；　Ｅｕｒ．
Ｍｅｄｉｃｏｐｈｙｓ．１３．　１　（１９７７）　；
　Ｒｉｃ．Ｓｃｉ．Ｅｄｕｃ．Ｐｅｒｍ．Ｓｕｐｐｌ．
　９，１１５９７７）　；　Ｂｒａｉｎ　Ｒｅｓ．　　
１９７，　　２３６　（１９８０）］。 ガングリオシドの治癒作用は、主に、神経細胞の成長現
象を刺激すること、および神経刺激伝達に関与している
膜酵素、例えば酵素（Ｎａ“，ＫつＡＴＰアーセを活性
化することにあると考えられている［Ｂｒａｉｎ　Ｒｅ
ｓ．　　１９７，　　２３６　（１９８０）　；　Ｊ．
ｏｆ　Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．　３７，　３５０　（１９
８１）］。カングリオシドで刺激されたニューロンの成
長は、損傷を受けた神経組織の機能的な回復を促進する
。 神経系の疾病を治療するにあたり、ガングリオシドより
効果の大きい化合物を見い出そうとする研究か行われて
いた。そのような研究により、例えばガングリオ／トの
内部エステル（糖部分の１またはそれ以上のヒドロキシ
基がシアリン酸の１またはそれ以上のカルボキシ基によ
ってエステル化されて同じ数のラクトン環を形成してい
る；分子内反応）が、ニューロン成長促進において、お
よび神経刺激伝達に関与している膜酵素、例えば酵素（
Ｎａ”，Ｋ”）ＡＴＰアーゼを活性化する点において、
ガングリオシド自体より活性か強いこと４３ が見い出された［例えば、米国特許Ｎｏ．　４．　４７
６，　１１９、Ｎ　ｏ．　４，　５９３，　０９１およ
びＮｏ，　４，　７１６，　２２３を参照］。 また、ニューロン成長および神経刺激伝達に対する活性
の改善か、ガングリオシドの「外部」エステル、即ちシ
アリン酸のカルボキシ官能基と、脂肪族、アリール脂肪
族、脂環式または複素環式系列の種々アルコール類との
エステルでも観察サれた。さらに、ガングリオシドのア
ミド類、並びにアミド類、エステル類および単純なガン
グリオシド類の過アシル化誘導体類も同し性質を有して
いる。米国特許Ｎｏ．　４，　７１３，　３７４に記載
されているこれら誘導体類のすべては、本発明の新規Ｎ
−アシル化誘導体類の出発物質となりつる。 本発明の基礎となっているのは、新規なアシルシ−リゾ
カングリオシトおよびそれらの上記の官能基誘導体また
はそれらの塩類が、天然のガングリオシドまたはそれら
の類似の官能基誘導体と本質的に同じ薬理学的作用を有
していることを発見したことである（ニ一一ロン細胞の
成長現象の強さ、期間、および開始速度などの多数のバ
ラメ４４ 一ターの点で変化した作用範囲を有する）。この作用範
囲は、アシル成分の親油性もしくは親水性の性質の大小
、または副作用の種類および程度に従って調節すること
ができ、ある場合には特にプロテインキナーゼＣの阻害
活性のような治療しようとしている治療学的問題に応じ
てネガティブであったり、ポジティブであったりするこ
とができる。多くの場合、本新規誘導体を用い、ガング
リオシド部分の特定の作用を無視して、あるアシル基に
対応する酸の特定の作用を利用することができ、この場
合にはそれは担体の機能を有している。 これは、例えばＮおよびＮ′アシル基がγ−アミ／−酪
酸なとの中枢または末梢神経系に作用を有する酸から導
かれる本発明の新規化合物である場合である。 即ち、本発明の新規なアシルージーリゾガングリオ／ド
を天然産物もしくはそれらの既知の半合成誘導体の代わ
りに用いることかでき、それらは従来の産物による治療
には満足に応答しない患者の場合、または個々の個人的
特質もしくはアレルキーが存在する場合には有用な代替
物となる。上記のように、これらは、Ｎ−アシル基に対
応する酸の特別の薬理学的作用のゆえに、担体として用
いることができる。 新規Ｎ，　Ｎ’−ジアシル−ジーリゾガングリオシドの
上記の薬理学的性質は、Ｎ，Ｎ’−ジ−ジク口ロアセチ
ル−ジ−リゾＧＭ，についてインビト口で行った次の実
験で示すことができる。 性について測定） Ｎ２Ａ神経芽肝細胞からの軸索の生成 Ｎ２Ａ細胞を、ＤＭＥＭ＋１０％ウシ胎児血清からなる
培養培地に蒔いた。２４時間後に、培養培地を、被験化
合物を含有している等容量の同一の培地に置換した。始
めに、各化合物をクロロポルム／メタノールに溶解し、
次いてこの溶液から溶媒を除き、培養培地に再溶解して
５０μＭおよび１００μＭの最終濃度にした。 ガングリオシドＧＭ，を比較対照に用いた。２４時間後
に、軸索を現す細胞についてこの培養物を調べた。 対 昭 ３±２％ ＧＭ．（１００μＭ） ７７±８％ 最高濃度のシーリゾ化合物は細胞か丸くなって分離する
ことを引き起こしたが、その破壊は引き起こさなかった
。 しかし、５０μＭの濃度では、／−リゾ化合物は１００
４ＭのＧＭ，よりも長く、そして一層複雑に分岐した軸
索を生した。 小脳からの胚顆粒細胞を８日間のインヰユベートの後に
インビト口で用いた。 この培養物を、 ロッ ク（Ｌｏｃｋｅ）溶液で洗浄し、 Ｎ Ｎ 一シ ンクロロ アセチル ジ リゾＧＭ，で１５分問およびＧＭ で２時間前処理し、次いて血清含有の培地で３回洗浄し
た。Ｍｇ２−を含まないロック溶液を室温で１５分間加
えた。２４時間後にＭＴＴ試験を行って細胞の生存を調
べた。 処理 対照 グルタメート グルタメート十ＧＭ，（１００μＭ） ＭＴＴ（染色に対応する収率） １００％ ０％ ９８％ ジーリゾＧＭ，（５μＭ）　　　　　　　　　　　８８
％ＭＴＴ＝３−（４．５−ジメチルドリアゾール−２−
イル）２，５−ジフェニルーテトラゾリウムブロミド（
ＭＴＴ）生存細胞だけが染色される（最大値１０〇一黄
色の染色）一般に、本発明のアシル−ジ−リゾガングリ
オシド類およびその官能基誘導体類は、活性用量よりも
ずっと高い用量で神経毒性の性質を有しており、ＧＭ，
で用いられる濃度よりも約２０倍低い濃度で神経保護作
用を有している。 上記の薬理学的性質のゆえに、本発明の誘導体を、次の
疾病、即ち、大脳虚血、低血糖症および低酸素症のよう
な代謝性脳障害、毒物由来の脳障害、外傷、老化、癲癲
、パーキンソン病および／％ンチントン舞踏病のような
神経退化性障害、および精神障害の薬物として用いるこ
とができる。 本発明の新規なアシルージーリゾガングリオシドの上記
誘導体の全て、即ちエステル、内部エステル、アミドお
よび過アシル化物は、対応するガングリオシド誘導体に
ついて上記特許に記載されている方法によって得ること
かできる。また、本発明はこれら誘導体の混合物をも包
含しており、これらは上記のガングリオシド混合物から
得られる本発明のアシルージーリゾガングリオシドの混
合物からなる。 新規なＮ，Ｎ”−シアシルージーリゾガングリオシド誘
導体のエステル基は、特に、脂肪族系列のアルコールか
ら、詳しくは最大１２個、特に６個の炭素原子を有する
脂肪族アルコールから誘導されるか、１〜３個の低級ア
ルキル基（Ｃ１〜４）（例えばメチル基）によって置換
されていることもある好マしくは１個のベンゼン環およ
び脂肪族鎖に最大４個の炭素原子を有するアリール脂肪
族（ａｒａｌ　ｉｐｈａｔ　ｉｃ）系列のアルコールか
ら誘導されるか、１個の脂環式の環および最大１４個の
炭素原子を有する脂環式もしくは脂肪族一脂環式系列の
アルコールから誘導されるか、または最大１２個、特に
６個の炭素原子およびＮ，ＯおよびＳからなる群から選
択される異項原子を含有する１個だけの複素環式の環を
有する複素環式系列のアルコールから誘導される。 本発明のアシルージーリゾガングリオシド誘導体におけ
るカルボキシ官能基のアミド基は、好ましくは最大１２
個の炭素原子を有するあらゆる級のアミンからまたはア
ンモニアから誘導される。 上記アルコール類およびアミン類は、非置換であるか、
または、特にヒドロキシ基、アミノ基、アルキル部分に
最大４個の炭素原子を有するアルコキシル基、カルボキ
シ基、アルキル部分に最大４個の炭素原子を有するカル
バアルコキシ基、アルキル部分に最大４個の炭素原子を
有するアルキルアミノ基もしくはジアルキルアミノ基か
らなる群から選択される官能基によって置換されていて
もよく、飽和または不飽和、特に二重結合を１つだけ有
している不飽和であってもよい。 本発明のアシル−ジ−リゾガングリオシド類のカルボキ
シ官能基をエステル化するのに用いるアルコール類は、
１価または多価であってよく、特に２価である。脂肪族
系列のアルコールとしては、特に、メチルアルコール、
エチルアルコール、フロピルアルコール、イソプロピル
アルコール、ｎブチルアルコール、イソブチルアルコー
ル、ｔｅｒｔ−ブチルアルコールのような最大６個の炭
素原子を有する低級アルコール、およびエチレングリコ
ール、プロピレングリコールのような２価のアルコール
が挙げられる。アワール脂肪族系列のアルコールとして
は、特に、ベンジルアルコールおよびフェネチルアルコ
ールのような１個のベンゼン残基だけを有するアルコー
ルが挙げらる。脂環式系列のアルコールとしては、好ま
しくは、シクロヘキシルアルコール（シクロヘキサノー
ル）、テルペンアルコール（例えハ、メンタノール、カ
ル一５１ ボメンソール）、またはテルピネオール、テルピネ／−
ルもしくはピペリトールのような１個の脂環式の環だけ
を有するものが挙げられる。複素環式系列のアルコール
としては、特に、テトラヒドロフラノールまたはテトラ
ヒドロピラノールが挙げられる。 アシルージーリゾガングリオシド類のカルボキシ基をエ
ステル化するためには、例えば最大４個の炭素原子を有
する、例えばアミン官能基によって置換された脂肪族ア
ルコール（例えば、アミノアルコール）、特に、ジアル
キル（Ｃｌ〜４）−アミン基を有するアミノアルコール
（例えば、ジエチルアミンエタノール）を用いることも
できる。 本発明化合物のカルボキシアミド官能基は、アンモニア
（この場合のアミドは非置換アミドーＣＯＮＨ２である
）、または１級もしくは２級アミン、特に最大１２個の
炭素原子を有するアミンから誘導される。このようなア
ミンは、芳香族、複素環式、脂環式のものであってよい
が、特に脂肪族のものである。本発明の好ましい態様は
、最大ｌ２５２ 個の炭素原子を有する脂肪族アミンのカルボキシアミド
誘導体であり、これらのアミンは、例えば、メチルアミ
ン、エチルアミン、プロピルアミン、ヘキシルアミン、
ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジイソプ口ピルアミ
ン、デヘキシルアミンのような１〜６個の炭素原子を有
するアルキル基から誘導されるアルキルアミン、あるい
はピロリジン、ピペリジン、アゼピンのような３〜６個
の炭素原子を有する直鎖もしくは１〜３個のメチル基に
よって置換された対応する鎖を有するアルキレンから誘
導されるアルキレンアミンのような、開裂（ｏｐｅｎ）
、直鎖状もしくは分枝鎖状または環式のアミンであって
よい。これらのアミンのアルキル基またはアルキレン基
は、別のへテロ原子によって、特に窒素原子によって、
炭素原子鎖において中断されているか、または置換され
ていてもよく、この場合、本発明のアミドは、例えば、
エチレンシアミン、トリメチレンジアミン、ピペラジン
のようなジアミンから誘導される。アルキル基またはア
ルキレン基が酸素原子もしくは硫黄原子によって中断さ
れているかまたは置換されているときには、本発明のア
ミドは、アミノエタノールもしくはアミノプ口パノール
のようなアミノアルコールの誘導体であるか、またはモ
ルホリンもしくはチオモルホリンの誘導体である。 本発明の特に重要な誘導体は、上記グループＡおよびＢ
のガングリオシド類から誘導される上記Ｎ−アシルリゾ
ガングリオシドのエステル類およびアミド類ならびにそ
れらの混合物である。 また、本発明は、糖部分、シアリン酸およびセラミドの
、および本明細書に記載のエステルおよびアミド類のヒ
ドロキシルにおける過アシル化誘導体をも含んでいる。 このような誘導体において、アシル基は、脂肪族、芳香
族、アリール脂肪族、脂環式または複素環式系列の酸か
ら誘導されてもよく、これらは、好ましくは、最大１０
個の炭素原子、特に６個の炭素原子を有する脂肪族系列
の酸、例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、吉草酸
、カプロン酸、カプリン酸から誘導される。 また、これらは、同数の炭素原子を有しているか置換さ
れている酸、特に乳酸のようなヒドロキシ酸、グリシン
のようなアミノ酸、またはコハク酸、マロン酸もしくは
マレイン酸のような二塩基酸から誘導されてもよい。芳
香族酸としては、唯一のベンセン環を有するもの（特に
、安息香酸）、およびｐ−アミノ安息香酸、サリチル酸
もしくはフタル酸のようなメチル、ヒドロキシ、アミノ
またはカルボキシ基を有するその誘導体が挙げられる。 さらに、本発明は、遊離カルボキシ官能基を有するアシ
ル−ジ−リゾガングリオシド類およびそれらの上記混合
物の過アシル化誘導体を包含している。これらの誘導体
としては、本明細書に挙げた酸から誘導されるアシル化
誘導体が特に重要である。 新規な誘導体のうち重要なものは、エステル化したか、
アミドに転換したか、またはヒドロキシ基を過アシル化
したアシルージーリゾガングリオシド類からなり、その
エステル基は、飽和しているか、非置換またはヒドロキ
シ基、最大４個の炭素原子を有するアルコキシ基、アミ
ノ基、アルキ５５ ル部分に最大４個の炭素原子を有するアルキルアミノ基
もしくはジアルキルアミノ基、カルボキシ基、またはア
ルキル部分に最大４個の炭素原子を有するカルバルコキ
シ基で置換されている、最大６個の炭素原子を有する脂
肪族アルコール；多くて１つの二重結合を有する、対応
する不飽和アルコール；非置換または１〜３個のメチル
基によって置換されている唯一のベンゼン環を有するア
リール脂肪族アルコール；非置換または１〜３個のメチ
ル基によって置換されているシクロヘキサン環を有し、
脂肪族部分に最大４個の炭素原子を有する環式脂肪族ま
たは脂肪族脂環式アルコール；またはテトラヒド口フラ
ノールもしくはテトラヒドロピラノールから誘導され、
そのアミド基は、アンモニア、またはアルキル部分に最
大６個の炭素原子を有し、アルキレン部分に４〜８個の
炭素原子を有するアルキルアミン、ジアルキルアミンも
しくはアルキレンアミンから誘導され、そのアルキルも
しくはアルキレン基は、窒素原子、酸素原子および硫黄
原子からなる群から選択されるヘ５６ テロ原子によって炭素原子を中断されていてもよく（最
大４個の炭素原子を有するアルキルによって置換された
窒素原子が存在する場合にはアミノ基は−ＮＨであるこ
とが多い）、および／またはアミノ基、アルキル部分に
最大４個の炭素原子を有するアルキルアミノ基もしくは
ジアルキルアミノ基；ヒドロキシ基もしくはアルキル部
分に最大４個の炭素原子を有するアルコキシ基；最大３
個のメチル基によって置換され、脂肪族部分に最大４個
の炭素原子を有するベンゼン環を１つたけ有しているア
リール脂肪族アミン；からなる群から選択される基で置
換されていてもよく、そのヒドロキシル基をエステル化
するアシル基は、最大６個の炭素原子を有する飽和また
は不飽和脂肪族酸から誘導され、ヒドロキシ基、アミノ
基およびカルボキシ基からなる群から選択される官能基
によって置換されていてもよく、それらの塩であっても
よい。 本発明の新規誘導体のアシル基を導く非置換の脂肪族酸
は好ましくは炭素原子数１〜１１の酸であり、好まし《
は直鎖または分岐鎖の飽和された酸、例えば、キ酸、酢
酸、酪酸および吉草酸（特に、ｎ−吉草酸、イソ吉草酸
）、トリメチル酢酸（ビバリン酸）、カプロン酸および
イソカプロン酸、エナント酸、カプリル酸、ペラルゴン
酸、カプリン酸、ウンデシル酸、ジーｔｅｒｔ−ブチル
酢酸、および２−プロビル吉草酸である。不飽和の酸で
は、アンゲリカ酸およびチグリン酸を特に挙げることが
できる。さらに炭素原子数が大きい長鎖の酸（炭素原子
数２４まで）では、特に直鎖のものであって炭素原子数
１２〜１６の酸、例えばラウリン酸、ミリスチン酸およ
びパルミチン酸、ならびにもつと炭素原子数の多い酸、
例えばオレイン酸、エライジン酸、ステアリン酸、エイ
コサン酸およびべヘン酸が挙げられる。炭素原子数１〜
１１の酸および炭素原子数１２〜２４の酸の両方の分岐
鎖を有するアシル基においては、その側鎖は最大炭素原
子数４の低級アルキル、特にメチル基であるのが好まし
い。 極性基によって置換されたアシル基は、好ましくは１〜
３個であり、互いに同一であるかもしくは相異していて
よい。好ましくは、α位で置換されているアシル基を有
する化合物、特に炭素原子の含有率か高いものおよび／
または不飽和のものである。 上記極性基は、ヒドロキシ基またはアミノ基のような遊
離官能基、またはエステル、エーテル、ケタール等のよ
うな官能基誘導体である。例えば、ヒドロキシ基のエス
テルは、脂肪族、芳香族、アリール脂肪族、脂環式また
は複素環式の酸から誘導されていてよい。このようなエ
ステル基は、好ましくは治療学的に許容される酸から誘
導される。 脂肪族酸は、好ましくは最大８個の炭素原子を有する低
級酸であり、例えば、酢酸、プロピオン酸、酪酸、もし
くは吉草酸（例えばイソ吉草酸）、またはこれらの置換
誘導体、例えば、アルコール酸（例えば、グリコール酸
、α．一またはβ−オキシ酪酸、乳酸）、アミノ酸（例
えば、グリシン、アラニン、パリン、フェニルグリシン
のような中性ア５９ ミノ酸）、または置換されていてもよい二塩基酸（例エ
ハマロン酸、コハク酸、マレインＬ　ｌ）　ン−１”酸
）である。芳香族酸は、例えば安息香酸、または１〜３
個の低級アルキル基、低級ヒドロキシもしくはアルコキ
シ基、あるいは塩素原子、フッ素原子または臭素原子の
ようなハロゲン原子によって置換されているその誘導体
である。アリール脂肪族酸としては、上記のように置換
されていてもよいフェニル酢酸またはフエニルプロピオ
ン酸のようなベンセン環を１つたけ有するものが挙げら
れる。 脂環式酸は、例えば、ヘキサンカルボン酸またはヘキサ
ンジカルポン酸のような５または６個の炭素原子の環を
有するものが好ましい。複素環式の酸としては、ニコチ
ン酸、イソニコチン酸またはα−ピロリジンカルポン酸
のような、ピリジンまたはピペリジンの誘導体の如きヘ
テロ環を１つだけ有するものが挙げられる。 エーテル化ヒドロキシ基は、エステル化されたシアリン
酸に関して上述したアルコールから誘導してよい。最大
４個の炭素原子を有する脂肪族酸、６０ または脂肪族部分に最大４個の炭素原子を有し、上記の
ような置換されていてもよいベンセン基を有するアリー
ル脂肪族アルコールでエーテル化した基が好ましい。 置換アミン基は、シアリン酸のアミド基に関して上述し
たアミンから誘導されるものであってもよい。好ましく
は、最大４個の炭素原子を有するアルキル基、または脂
肪族部分に最大４個の炭素原子を有し、上述のように置
換されていてもよいベンゼン基を有するアラルキル基で
置換されているアミン基が挙げられる。置換アミノ基は
、例えば、エステル化したヒドロキシ基に関して記述し
た酸のうち１つ、特に最大４個の炭素原子を有する脂肪
酸でアシル化された，アミノ基であってもよい。 本発明の上記定義において「低級」と記載され、ケト、
アルデヒド、アルコキシ、メルカプト、スルホニック、
スルファミド、スルホンオヨヒスルホキシトの置換に関
する脂肪族基またはアリール脂肪族ヒト口カルビル基は
、最大８個、好ましくは１〜４個の炭素原子を有する基
であり、また、このようなヒドロカルビル基から誘導さ
れるヒドラゾン基であるか、またはフエニルヒドラゾン
基である。 本発明のＮ−アシル基の極性置換基のようなエステル化
カルボキシ基は、ガングリオシド誘導体のシアリン酸基
のエステルに関して上述したものであってよいが、これ
らは、好ましくは、最大８個の炭素原子、特に４個の炭
素原子を有する脂肪族のアルコールから誘導される。 Ｎ−アシル基を誘導する上記の数の炭素原子を有する低
級飽和酸としては、ノ＼ロゲン化物、特に塩化物または
フッ化物、特に２位で塩化されているものが挙げられる
。これらには、例えば、ジクロ口酢酸、トリクロロ酢酸
、およびそのフ・ノ素化類似体または臭素化類似体；２
，２−ジクロ口フロピオンＬ２，３−シクロロプロピオ
ン酸、２，２．３−｝リクロロプロピオン酸、２．２−
ンクロロ−ｎ一酪酸、２，２−シクロロ吉草酸、２−ク
ロロイソ吉草酸、２，３−ジクロロ吉草酸、ペンタフル
オロプロピオン酸、３．３−ジクロロピバル酸、３−ク
ロロ−２，２−ジメチルプロピオン酸、クロロ−ジフル
オ口酢酸、２．２−ジクロ口ヵプロン酸、２−モノクロ
口プロピオン酸、２−モノクロロ一〇一酪酸、２−モノ
クロロ吉草酸、２−モノクロ口カプロン酸、およびこれ
らの酸のフッ素化類似体または臭素化類似体，２−クロ
ロパルミチン酸、２−クロロステアリン酸、２−クロロ
オレイン酸、２−クロロラウリン酸、２−クロロベヘン
酸、４−クロロフェノキン酢酸、２−ヒドロキシプロピ
オン酸（乳酸）、３−ヒドロキシプロピオン酸、２−ヒ
ドロキシ酪酸、２−ヒドロキシ吉草酸、３−ヒドロキシ
吉草酸、２．３−ジヒドロキシ酪酸、および２，３−ジ
ヒドロキシ吉草酸または最大４個の炭素原子を有する低
級脂肪族アルコールによるこれらのエーテル、または、
最大４個の炭素原子を有する低級脂肪族酸、または上記
芳香族、アリール脂肪族、脂環式、またはへテロ環式の
酸のうちの１つによるこれらのヒドロキシ基のエステル
；メトキシ酢酸、１２−ヒドロキシ６３ ステアリン酸、２−（４−ヒドロキシフェノキシ）プロ
ピオン酸、２−ヒドロキシイソカブロン酸、２−ヒドロ
キシイソ酪酸、４−フルオロフエノキシ酢酸、エトキシ
酢酸、ピルビン酸、アセト酢酸、レブリン酸および最大
４個の炭素原子を有する低級脂肪族アルコールによるこ
れらのケタール；および／または、メルカプト酢酸、２
−メルカプトプロピオン酸、２−メルカプト酪酸、２−
メルカプト吉草酸のようなオキシムもしくは最大４個の
炭素原子を有するアルキル基による置換オキシム、およ
び最大４個の炭素原子を有する低級脂肪族１価のアルコ
ールによるこれらのエーテル、または最大４個の炭素原
子を有する低級脂肪酸によるこれらのエステル；２−メ
ルカプトラウリン酸、オレイン酸およびパルミチン酸、
および上記のタイプのこれらのエステルもしくはエーテ
ル　マロン酸、グルタル酸、モノメチルグルタル酸、３
−ヒドロキシー３−メチルグルタル酸、マレイン酸、リ
ンゴ酸、コハク酸、フマル酸、アゼライン酸、および最
大４個の炭素原子を有する脂肪族アルコ６４ 一ルによるこれらのエステル；スルホ酢Ｍ、２スルホプ
ロピオン酸、２−スルホ酪酸、２−スルホ吉草酸、およ
び最大４個の炭素原子を有する脂肪族アルコールによる
これらのエステルが含まれ、スルホン基によって置換さ
れた高級酸としては、２−スルホラウリン酸、２−スル
ホオレイン酸、２−スルホパルミチン酸、２−スルホス
テアリン酸、およびこれらの上記タイプのエステル；な
らびに対応するスルファミドまたは最大４個の炭素原子
を有する低級アルキル基あるいは４もしくは５個の炭素
原子を有するアルキレン基によって置換されているスル
ファミド；アルキルが最大４個の炭素原子を有するアル
キルスルポキンドまたはアルキルスルホン基によって２
位で置換されている酢酸、プロピオン酸、酪酸、吉草酸
，シアン酢酸、２−７アメプロピオン酸、２−シアン酪
酸、２−シアン吉草酸、アミノ酢酸、２−アミノプロピ
オン酸、２−アミノ酪酸、３−アミノ酪酸、４アミノ酪
酸、２−アミノ吉草酸、４−アミノ吉草酸、および最大
４個の炭素原子を有する、アミン水素原子を置換する、
１または２つのアルキル、または４もしくは５個の炭素
原子を有するアルキレン基によるその誘導体、または１
〜４個の炭素原子を有する脂肪酸あるいは上記芳香族、
脂環式もしくはヘテロ環式酸のうち１つを有する低級脂
肪酸でアシル化されたアミノ基による誘導体、最大４個
の炭素原子を有するアルキルから誘導される４級アミノ
基の４級アンモニウム塩の基，エチオニン、ジメチルグ
リシン、３−ジエチルアミノプロピオン酸、カルニチン
、システイン酸か挙げられる。 遊離のカルボキシ官能基を有する本発明のアシルージー
リゾガングリオシド化合物の金属または有機塩基の塩を
製造することもでき、これらも本発明の一部をなしてい
る。 二塩基性の酸とのエステルまたは過アシル化アミドなど
の遊離の酸官能基を有する本発明の他の誘導体の金属ま
たは有機塩基の塩を製造することもできる。また、本発
明の一部をなしているのは、塩基性官能基（例えば、遊
離のアミノ官能基）を含有しているガングリオシド誘導
体（例えば、アミノアルコール類とのエステル）の酸付
加塩である。 金属または有機塩基の塩の中で特に挙げられるのは、治
療に用いることができる塩であり、例えばアルカリ金属
またはアルカリ土類金属（カリウム、ナトリウム、アン
モニウム、カルシウム、マグネシウムなど）の塩、また
は土類金属（アルミニウムなど）の塩、並びに、例えば
脂肪族、芳香族または複素環式の１級、２級または３級
アミンなどの有機塩基（メチルアミン、エチルアミン、
プロピルアミン、ピペリジン、モルホリン、エフェドリ
ン、フルフリルアミン、コリン、エチレンジアミン、ア
ミノエタノールなど）の塩である。 本発明のガングリオシド誘導体の酸付加塩を与えること
ができる酸の中で、特に挙げておくべき酸は、水素酸（
塩酸、臭化水素酸など）、リン酸、硫酸、最大炭素原子
数７の低級脂肪族酸（ギ酸、酢酸またはプロピオン酢酸
など）、コハク酸またはマレイン酸である。ピクリン酸
のような治療学的に有用ではない酸または塩基を新規ガ
ングリオ６７ シド誘導体の精製に用いることができ、これらも本発明
の一部をなしている。遊離型およびそれらの塩型の誘導
体は極めて近い関係にあるので、本発明の説明では、こ
れら２つの型については区別せずに説明する（そうでは
ないことを明示しないとき、またはその意味するところ
がこの可能性を排除するものでないとき）。 本発明の新規アシル−ジ−リゾガングリオシドノ中で特
に挙ケておくべきものは、２つのアシル基のそれぞれが
極性官能基およびそれらの官能基誘導体で置換されたも
のである。そのような誘導体の中で好ましいのは、２つ
のアシルアミノ基が極性基で置換された同じ酸から導か
れるものであり（この酸は上に挙げた酸から選ばれる）
、基本のガングリオシドとして、ＧＭ１、ＧＭ３、ＧＤ
，１、ＧＤ，ｂ，ＧＴ，ｔ，からなる群から選ばれるガ
ングリオシドを有するもの、それらのシアリン酸エステ
ル（エチル、プロビル、イソブロビル、ｎ−フチル、イ
ソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ベンジル、アリル、エト
キシ力ルポニルメチル、シクロへキシルアル６８ コールから導かれる）、それらのシアリン酸アミドおよ
びアミド（メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミ
ン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ピロリジン、ピ
ペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリンか
ら導かれる）、それらの過アシル化物（過プロピオニレ
ート、過ブチリレート、過マレイニレート、過マロニレ
ート、過スクシニレート）、および上記のシアリン酸エ
ステルおよびアミドの過アシル化物類似体である。 さらに挙げておくべきものは、上に挙げた酸でＮアシル
化された、ガングリオシドＧＭ１、ＧＤ１ａＳＧＤＩゎ
、ＧＴエゎから導かれるＮ−アシルリゾガングリオシド
を主として含有しているＮ−アシルリゾガングリオシド
の混合物、並びに、単一のガングリオシドの誘導体につ
いて上に挙げたものと同じ官能基誘導体であり、とりわ
け以下に挙げるＮ，Ｎ’−ジアシル−ジ−リゾガングリ
オシド：ジージク口ロアセチル−ジ−リゾＧＭ１、ジモ
ノクロロアセチル−ジ−リゾＧＭ１、ジ−（３クロロピ
バロイル）一ジーリゾＧＭ１、ジーモノヒドロキシアセ
チルージーリゾＧＭ１、ジートリフルオロアセチルージ
ーリゾＧＭ１、ジートリク口ロアセチルージーリゾＧＭ
１、ジートリブロモアセチルージーリゾＧＭ１、ジーモ
ノメルカプトアセチル−ジ−リゾＧＭ１、ジーマレイル
ージーリゾＧＭ１、ジー（１２−ヒドロキシステアロイ
ル）ジーリゾＧＭ１、ジー（２−ヒドロキシブチロイル
）一ジーリゾＧＭ１、ジーモノフルオロアセチルージー
リゾＧＭ１、ジージフルオロアセチルージリゾＧＭ１、
ジ−（３−アミノブロピオニル）ジ−リゾＧＭ１、ジー
シアノアセチルージーリゾＧＭ１、ジー（３−ジエチル
アミノプロピオニル）ジーリゾＧＭ１、ジーアミノアセ
チルージーリゾＧＭ１、ならびに上記と同様のエステル
、アミドおよび過アシル化物である。 極性基で置換されたアシル基を有するＮ−またはＮ”−
モノアシルーＮ，　Ｎ’−ジ−リゾガングリオシドとし
ては、上に挙げたジ−アシル誘導体に対応する化合物、
例えばＮ−ジクロロアセチルジーリゾＧＭ．またはＮ゜
−ジクロロアセチル−ジリゾＧＭ１、およびそれらの上
記と同様の官能基誘導体を挙げることができる。 次に、一方のアシル基が極性基で置換された上記の基か
ら導かれ、他方が非置換の脂肪族酸、例えば上に挙げた
酸から導かれるジアシル誘導体が挙げられる。このよう
な半合成ガングリオシド類似体の例には次のものが挙げ
られる：即ち、ＮジクロロアセチルーＮ“−アセチルー
Ｎ，Ｎ’−ジｌＪ７’ＧＭ１、Ｎ−シクロロアセチルー
Ｎ”−ブロピオニルーＮ，Ｎ’−ジ−リゾＧＭ１、Ｎ−
モノクロロアセチル−Ｎ−ピバロイルーＮ，　Ｎ’−ジ
リ７’ＧＭ１、Ｎ−モノヒドロキシアセチル−Ｎアセチ
ルーＮ，Ｎ’−ジ−リゾＧＭ１、Ｎ−シアノアセチルー
Ｎ”−ブチリルーＮ　Ｎ’−ジ−リゾＧＭ１、Ｎ−モノ
フルオロアセチル−Ｎ′−パルミトイルーＮ，Ｎ″−ジ
−リゾＧＭ１、Ｎ−メルカプトアセチルーＮ−ピバロイ
ルーＮ，　Ｎ’−ジ−リゾＧＭ１、Ｎ−１−リクロロア
セチルーＮ”−ホルミルＮ，　Ｎ’−’；−リゾＧＭ１
、Ｎ−３−クロロピバロイルーＮ’−２−−ｆ口ピルペ
ンタノイルーＮ，Ｎ’７１ ジーリゾＧＭ１、Ｎ−３−アミノプロピオニルＮ”−オ
レイル−Ｎ，Ｎ’−ジ−リゾＧＭ１、Ｎアミノアセチル
ーＮ’−ｔｅｒｔ−プチルアセチルＮ，Ｎ−ジ−リゾＧ
Ｍ１、および具体的に挙げたモノおよびジアシル化合物
に含まれる種々のアシル基の置換によって導かれるその
他の同様のＮ，Ｎ゛−ジアシル〜Ｎ，Ｎ’−ジ−リゾガ
ングリオシド、ならびにそれらの上に挙げた官能基誘導
体である。 上記の本発明の新規な半合成ガングリオシド類似体の誘
導体の全て（エステル、内部エステル、アミドおよび過
アシル化物など）は、種々の対応するガングリオシド誘
導体に対して前記特許に記載されている方法と同じ方法
で得ることかできる。 また、本発明は、特に前記のガングリオシド混合物から
製造される本発明のアシル−リゾガングリオシドの混合
物から得られる、上記の誘導体の混合物をも包含するも
のである。 アシルアミノ基が同じ酸から導かれるジーアシル誘導体
を製造するときには、簡単にするため、７２ シーリゾガングリオシドを既知の方法により１工程でア
シル化するのが好ましい。ジーリゾガングリオシドは、
ガングリオシドまたはＮ−リゾガングリオシドから、例
えば水酸化テトラアルキルアンモニウム、水酸化カリウ
ムまたは他のアルカリ化合物を用いるアルカリ加水分解
によって得ることができる。 アシルアミノ基が別の酸から導かれる本発明の化合物を
製造するときには、ジーリゾカングリオシドのＮまたは
Ｎ−モノアシル誘導体を出発化合物として用いるのが好
ましい。スフィンゴシンのアミノ基の方が７イラミンの
アミノ基よりも反応性が高いので、シーリゾーガングリ
オシドから選択的なアシル化によってＮ−モノアシルー
ジリゾガングリオシドを得ることができる。既知の方法
に従ってジーリゾガングリオシドを穏やかにアシル化す
ることによって、例えばペプチドの化学で用いられるア
シル化法を用いることによって、上記のスフィンゴシン
窒素上のモノアシル誘導体を得ることができる。次いで
、これを常法によりノイラミン窒素についてアシル化す
る。この場合、本発明の産物を得るためのアシル化法は
２工程のアシル化反応からなる。 ノイラミン窒素上にモノアシル基を有する化合物は種々
の方法によって製造することができる。 例えば、ジーリゾガングリオシドから始めてスフィンゴ
ンンアミノ基を中間で一時的に保護することができ（例
えば、ホスファチジルコリンとの疎水性の相互作用によ
って、または適当な保護基によるアシル化によって行う
ことができる）、続いてノイラミン窒素をその位置に導
入しようとする酸の誘導体でアシル化し、次いでスフィ
ンゴシン窒素を脱保護することができる。最後に、同じ
酸を用いてジーリゾガングリオシドの２つのアミノ基を
アシル化することができ、このジアシル化合物を、スフ
ィンゴシン窒素上のアシルアミノ基だけを選択的に切断
することができる酵素、例えばグリコスフィンゴリピド
ーセラミドーデアンラーゼ酵素なとの、ガングリオシド
からリゾガングリオシドを得るときに用いる酵素の作用
にさらすことができる（工程■を参照）。また、Ｎ−モ
ノアシルＮ，Ｎ−シーリソガングリオシドは、Ｎ，Ｎ′
−ジアシル−ＮＮ−ジ−リゾカングリオシトのノイラミ
ン窒素上を選択的な化学的加水分解（例えば、０．１Ｍ
のアルコール性水酸化カリウムによる）により脱アシル
化することによって得ることもできる。 このようにして得られたアシルーシーリゾガングリオシ
ドにおいて、所望により、シアリン酸のカルポキン基ま
たはこの酸のヒドロキシ基を官能基変換することができ
、例えばこれらをエステルもしくはアミドに変換するこ
とができ、また、これらの基中のヒドロキシを酸でエス
テル化することができる（過アシル化物）。 本発明のＮ−アシル−Ｎ，Ｎ−ジ−リゾガングリオシド
、Ｎ−アシル−ＮＮ−ジ−リゾガングリオシドおよびＮ
Ｎ“−ジアシル−Ｎ　Ｎ’−ジリゾカングリオシドの製
造方法は、上記化合物に対応する酸でＮ，Ｎ’−ジ−リ
ゾガングリオシドまたはＮ−アシル−Ｎ，　Ｎ’−ジ−
リゾがングリオ７５ シトもしくはＮ′−アシル−ＮＮ”−ジ−リゾガングリ
オ７Ｆをアシル化するか、または適当なＮＮ′−ジアシ
ル−Ｎ　Ｎ’−ジ−リゾガングリオシドのスフィンコシ
ンもしくはノイラミン窒素上を選択的に脱アシル化する
ことからなる（所望により、これら化合物の混合物を用
いてもよい）。また、所望により、これら化合物をエス
テル、アミドもしくは内部エステルに変換することがで
き、また、得られた化合物をヒドロヰシ過アシル化物に
変換することもでき、さらに所望により、得られた産物
をその塩に変換することもできる。 上記方法のＮ−アシル化は常法によって、例えば出発物
質をアシル化試薬と、特に酸の官能基誘導体（その残基
が導入される）と反応さゼることによって行うことかで
きる。即ち、酸の官能基誘導体としてハロゲン化物また
は無水物を用いることができ、ピリジンまたはコリジン
などの３級塩基の存在下でアシル化を行うのが好ましい
。 反応は、無水条件下、室温もしくはそれ以上で、または
ショッテンーバウマン法に従い水性条件下、７６ 無機塩基の存在下で好都合に行うことができる。 ある場合には、反応性官能基誘導体として酸のエステル
を用いることもできる。アシル化において、ペブチドの
化学で用いられているような活性化カルポキン誘導体を
用いる方法、例えば混合無水物またはカルポジイミド有
するもしくはインオキサゾール塩によって得られる誘導
体を用いる方法も使用可能である。 多数の製造方法の中で最も適しているものを以下に挙げ
る・ （１）酸のアジドとリゾガングリオシド誘導体の反応； （２）酸とＮ，Ｎ″一カルボニルジイミタゾールから得
られる酸のアシルイミダゾールとリゾガングリオシド誘
導体の反応； （３）酸およびトリフルオロ酢酸の混合無水物とリゾガ
ングリオシド誘導体の反応； （４）酸の塩化物とリゾガングリオシド誘導体の反応 （５）カルボジイミド（例えば、ジシクロヘキシルカル
ボジイミド）の存在下、および所望により１−ヒドロキ
シベンゾトリアゾーノレなどの物質の存在下での、酸と
リゾガングリオシド誘導体の反応； （６）加熱による酸とリゾガングリオシド誘導体の反応
； （７）高温での、酸のメチルエステルとリゾガングリオ
シド誘導体の反応； （８）バラニト口フェノールとのエステルなどの酸のフ
ェノールエステルとリゾガングリオシド誘導体の反応； （９）酸の塩とヨウ化１−メチル−２−クロロピリジニ
ウムの間の交換によって導かれるエステルとリゾガング
リオシド誘導体の反応。 どのようにすればスフィンゴシンおよびノイラミンの両
窒素上での選択的かつ部分的なアシル化を行うことがで
きるかは既に説明した。工程図Ｉはこれらの方法を図示
するものである。既に報告されているように、Ｎ，Ｎ’
−ジアシル−Ｎ，Ｎ’ン−　リソカンクリオントのスフ
インコシン窒素１の酵素による脱アシル化は、カングリ
オ／トの部分的な脱アシル化に用いられている条件と同
し条件下て行うことかてきる［例えば、Ｊ．　Ｂｉｏｃ
ｈｅｍ。１０３．　　１（１９８８）の記載のように１
。Ｎ，　Ｎ’−ジアシルＮ，Ｎ−７−リソカングリオン
トからＮＮシ−　リソカングリオ／トへの２重の脱アシ
ル化は、文献記載のテ−Ｎ−アセチル−リソカンクリオ
シトの製造方法と同し方法で行うことができる［例８７
）」。 また、１二記の文献［Ｃａｒｂｏｈｙｄｒ．Ｒｅｓｅａ
ｒｃｈ　１．７９］には、カングリオントＧＭ３と９０
％ｎ−ブタノール中のＱ，ＩＭＫＯＨの作用による、ノ
イラミン窒素上を選択的に脱アシル化するための方法か
記載されている。この種の脱アシル化反応を本発明のＮ
，Ｎ”−　シアシルーＮ，　Ｎ’−ノ−　リソガングリ
オ７９ シトに応用してＮ−アシルーＮ　Ｎ’−ジ−リゾガング
リオシドを得ることができる。当業者には明らかである
この種の製造方法の化学的に等価な方法の全てか本発明
の範囲内に含まれるのは勿論のことである。 ８０ 工 程 図 ■ ノノングリオンド １　　　　　　　　．−−−．．．　］上記の方法に従
って得られる新規アシルリソガングリオントのカルボキ
シまたはヒドロキシ誘導体は、強酸性の試薬を用いる方
法または強アルカリもしくは酸条件下で行う方法のよう
な基本的なカングリオシト構造を変える作用を有する方
法、または分子の糖部分のヒドロキシ基の望ましくない
アルキル化に導く方法を除き、既知の方法に従って製造
することができる。 Ｎ−アシルガングリオシド類のカルボキシ基のエステル
化またはそれらのアミドへの転換は、例えば、ガングリ
オシド類についての米国特許第４７１３．　３７４号の
記載に従って行うことができる。また、新規誘導体の内
部エステルは、例えば、米国特許第４．．　５９３，　
０９１号および欧州特許第００７２７２２号に記載され
ているようなガングリオシドの内部エステルの製造方法
と同様にして行うことができる。 これらの内部エステルは、シアリン酸のカルボキシ基と
糖のヒドロキシ基のラクトン化によって形成される化合
物を包含しているたけでなく、例えば、シアリン酸カル
ボキシル基とシアリン酸ヒドロキシ基との間で形成され
るラクトン環を含む化合物（後者がそれ自体、糖部分に
結合しているので）、およびその他の可能性あるラクト
ン構造も包含している。内部エステルの形成についての
上記特許の方法は、無水条件下、非水性有機溶媒中、ラ
クトン化試薬でガングリオシドを処理することからなる
。適切な有機溶媒としては、ジメチルスルホキシド、ジ
メチルホルムアミド、スルホラン、テトラヒド口フラン
、ジメトキシエタン、ピリジンまたはこれらの溶媒の混
合物が挙げられる。適切なラクトン化試薬としては、ジ
ンクロヘキシル力ルポジイミド、ペンジルイソプロピル
カルボジイミト、ペンジルエチル力ルポシイミド、２−
クロロ−１−メチルピリシン塩、エトキシアセチレンお
よびウソドワード試薬（Ｎ一エチル−５−フェニルイン
キサゾール−３゛−スルホネート）のような有機溶媒に
可溶性のカルボジイミド類か挙げられる。比較的古い方
法は、ガングリオシドと酢酸またはトリクロロ酢酸との
間の、または水もしくは水性溶媒中で可溶性力ルポジイ
ミドを用いる反８３ 応を用いている。これらの方法の全ては、本発明の新規
なＮ−アシルリゾガングリオシド類の内部エステルの製
造に用いることができる。 カルボキシ基の「外部」エステル化、即ち、上記の系列
のアルコール類によるエステル化については、例えば、
ダウエックス（Ｄｏｗｅｘ）　５　０のような樹脂など
のイオン交換体の存在下、Ｎ−アシルリゾガングリオシ
ド類と所望のアルコールとを反応させることができるが
、その収率は内部エステルの同時形成および長い反応時
間によって制限される。別のエステル化方法は、ダウエ
ックス−５０Ｗｘ８（Ｈ型；１００〜２００メッシュ）
のような樹脂にアルコールを通し、同じアルコールに溶
解した溶離液を、対応するシアゾアルカンで処理するこ
とからなる。 エステル類の別の好ましい製造法は、リゾガングリオシ
ド誘導体の金属塩をエーテル化試薬で処理することから
なる。アルカリ金属塩およびアルカリ土類金属塩が用い
られるが、他のあらゆる金属塩も用いられる。エーテル
化試薬としては、文８４ 献に挙げられたもの、特に種々の無機酸または有機スル
ホン酸（水素酸など）のエステル、すなわち、ヨウ化メ
チルまたはヨウ化エチルなどのノ＼ロゲン化ヒドロカル
ビル、または中性のスルフゴ，一トもしくはヒドロカル
ビル酸、スルファイト、カーポネート、シリケート、ホ
スファイトまたはヒドロカルビルスルホネート（ベンゾ
スルホネートもしくはｐ一トルエンスルホネートなどを
用いることができる。反応は、適切な溶媒、例えば、ア
ルコール、好ましくは導入されるアルキル基に対応する
アルコール中で行うことができるが、ジオキサンまたは
ジメチルスルホキンドのようなエーテル、ケトンのよう
な非極性溶媒中でも行うことができる。 特に有利なエステル化方法は、所望のアルコールとその
対応するアルコラートの混合物でリゾガングリオシド誘
導体の内部エステルを処理することからなる。反応は、
アルコールの沸点に対応する温度で行われるが、より低
い温度で行うこともてき、その場合は、反応時間がより
長くなる。 本発明のリゾガングリオシド誘導体のアミドは、既知の
方法によって製造することができ、特に、以下の方法：
すなわち、 ａ）アンモニアまたはアミンとＮ−アシルリゾガングリ
オシド誘導体の内部エステルとの反応ｂ）アンモニアま
たはアミンとＮ−アシルリゾガングリオシド誘導体のカ
ルボキシエステル類との反応 Ｃ）アンモニアまたはアミンと活性化カルボキシ基を有
するＮ−アシルリゾガングリオシド誘導体との反応 によって製造することができる。 反応ａ）は、溶媒の存在下または非存在下、アミドを生
成させようとしているアンモニアまたはアミンでガング
リオシドの内部エステルを直接処理することによって行
うことができる。この反応は、例えば−５〜＋１０゜Ｃ
のようにかなり低温でも行うことができるが、好ましく
は、例えば３０〜１２０゜Ｃのように室温またはそれ以
上で行う。 溶媒としては、ケトン、芳香族炭化水素、ジメチルホル
ムアミド、シメチルスルホキント、ジオキサンまたはテ
トラヒト口フランを用いることができる。 反応ｂ）も、好ましくはａ）について記載した条件下で
行う。本発明に対して説明したエステル類ト同様に別の
エステル類、例えばフェノール類トのエステル類を用い
ることもできる。 方法Ｃ）の反応において力ルホキン基を活性化するため
には、ペプチト化学において既に用いられている既知の
方法が用いられ、これにより、カングリオシト分子の分
解を導く強酸性または強塩基性の条件を用いる方法が避
けられる。出発カングリオント類か、ナトリウム塩形で
ある場合、まず、タウエックス型イオン交換体または別
の酸イオン交換体によって塩を処理するのか望ましい。 例えば、カルボシイミド類、例えばシシクロヘキシル力
ルホンイミド、ヘンジルイソプ口ピルカルボンイミドま
たはヘンシルエチルカルホジイミドの存在下、１−ヒド
ロキシベンゾトリアゾールの存在Ｆ１またはＮ，　Ｎ’
一力ルポニルジイミタゾー８７ ルの存在下で縮合を用いることができる。 糖部分、シアリン酸部分およびセラミド残基のヒドロキ
シ基のアシル化は、既知の方法、例えば、好ましくはピ
リシンまたはコリジンのような３級塩基の存在下、アシ
ル化に用いる酸のハロケン化物または無水物によるアシ
ル化によって行うことかできる。このようにして、上記
の過アシル化誘導体が得られる。 本発明の方法の定義に従って、テ−Ｎ−アセチルリゾガ
ングリオシドをアシル化し、アシル化後にノイラミン酸
のアセチルアミノ基を再生することもできる。このよう
なアセチル化も、既知の方法で行うことができる。この
場合、比較的穏やかな方法かＮ−アシル化に選択され、
これによって７イラミン酸のヒドロキシ基が変化しない
まま残される。スフィンゴシン窒素におけるア／ル化反
応の後に行われるこの基のアセチル化は、特に無水酢酸
の使用により、比較的激しい方法を用いて行うことがで
きる。最後に、上記の方法に従って得られ、そして塩化
しうる基を有する化合物の全８８ てについて、このような基を既知の方法で塩化して該化
合物の所望の塩を得ることができる。 本発明は、いずれかの段階で製造工程を中断するか、ま
たは中間化合物を用いて開始し、その後に残りの段階を
行ったり、または出発生成物をその反応系で生成させた
りする、本発明の新規誘導体の製造方法の変法をも包含
するものである。 また、本発明は、活性物質として１またはそれ以上の新
規なアシルリゾカングリオシト誘導体、特に本明細書に
記した誘導体を含有する医薬調製物を包含している。 この医薬調製物は、経口、直腸、非経口、局所または経
皮用に調製してよい。即ち、これらは、固体または半固
体、例えば丸剤、錠剤、ゼラチンカプセル、カプセル、
坐剤、またはセラチン軟カプセルの形態である。非経口
的使用に対しでは、筋肉内、皮下もしくは経皮投与のた
めに設計した医薬製剤、または輸液もしくは静脈内注射
に適した医薬製剤を用いることができる。即ち、活性化
合物は、使用するに適したｌもしくはそれ以上の医薬的
に許容される賦形剤または希釈剤と混合される凍結乾燥
粉末として、または生理学的液体に適合しうる容量オス
モル濃度を有する溶液として供することができる。局所
的使用に対しては、スプレーの形態の調製物、例えば鼻
用スプレー、局所用クリームもしくは軟膏、または経皮
投与用のバンソウコウなとが挙げられる。 本発明の医薬組成物は、ヒトおよび動物に投与すること
かできる。これらは、溶液、スプレー軟膏およびクリー
ムの場合には好ましくは活性化合物を０．０１〜１０重
量％、固体調製物の場合には活性化合物を１〜１００重
量％、好ましくは５〜５０重量％で含有する。投与量は
、個々の必要性、目的とする効果、および選択した投与
経路に依存する。 本発明の別の目的は、新規アシル−リゾガングリオシド
、および物質としては既知であって上に挙げた化合物の
治療学的使用である。この治療学的使用は主として上に
示したものに関係している。 注射（皮下もしくは筋肉内）または経口経路によるヒト
への日用量は、体重１ｋ９当たり活性物質０．０５Ｍ９
〜５ｘ９の間を変化する。 以下に実施例を挙げて本発明のアシル−リゾガングリオ
シドの製造、それを活性成分として含有する医薬調製物
、およびその治療学的使用を説明する。これらの実施例
は本発明を限定するものではない。 （以下、余白） ９１ 実施例１　ジ−リゾＧＭ， ＧＭ．（１０ｇ）を３Ｎ　ＫＯＨ（２００屑ｌ２）に溶
解し、９０゜Ｃで７２時間加水分解した。 この溶液を冷却し、塩酸でｐＨ６．５にした。これを４
゜Ｃで１８時間放置し、その後、沈澱した脂肪酸を濾過
して除いた。これを水に対して透析し、５００ｍ（まで
濃縮し、アセトン（５の中で沈澱させた。 生成物を乾燥し、クロロホルム／メタノール／５Ｎ　Ｎ
Ｈ３（５５：４５：１０）の混合液を溶離液として用い
、シリカゲルで高速プレパラテイブクロマトグラフィー
を行った。 生成物を含有する分画を乾燥し、次いて、水に再溶解し
た。これを０．Ｏ　ＩＮ　ＮａＯＨでｐＨ１０にし、透
析し、１　０　０　１９／１１（ｌまて濃縮し、アセト
ン（５容量）中に沈澱させた。ジーリゾＧＭ．の収量は
５．７９（理論値の７０％）であった。 クロロホルム／メタノール／５Ｎ　ＮＨ３（５５４５：
Ｉ．Ｏ）からなる溶媒を用いるシリカゲルプレートのク
ロマトグラフィーによって、この生成物９２ はＲ　ｒ＝　０．　０　５　（ＧＭ，−０．　３　５）
＋１７）単一化合物であることがわかった。 実施例２　　Ｎ，Ｎ’−シージク口ロアセチルーシリゾ
ＧＭ， ＧＭ，（５００ｚ９；　０．３９ｘモル）をシメチルホ
ルムアミド／メタノール（１：１）（２．５ｉｆ！）に
溶解し、この溶液に０°Ｃで、トリエチルアミン（０．
５５１Ｒｆ！；７．９２πモル）およびジクロ口酢酸メ
チル０．４１叶；３．９６ｘモル）を加えた。室温で１
６８時間、反応を行った。 反応混合液を２０容量倍の酢酸エチル中で沈澱させ、濾
過し、乾燥させた。 次いで、クロロホルム／メタノール／水（６０：　２５
　：　４）の混合液を溶離液として用いるシリカケルク
口マトグラフィーによって生成物を精製した。 純粋な分画を集め、蒸発させ、ｌ　Ｎ　Ｎａ２ＣＯ３で
集め、蒸留水に対して透析し、次いて５７１ｆｆまで濃
縮し、アセトン（５０ｆｆｌ２）中で沈澱させた。 得られた生成物は５　２　９　ｍｇ＜理論値の９０％）
で？った。 クロロホルム／メタノール／０．３％ＣａＣＱ＝＜６０
：３５＋８）溶媒を用いるシリカケルプレートのクロマ
トグラフィーにより、これがＲｆ＝０．５２の単一化合
物であることがわかった。 実施例３　　Ｎ，Ｎ’−ジ−（３−ジエチルアミノプロ
ピオニル）一ジーリゾＧＭ， シ−リゾＧＭ，（５００ｘｙ；　０．３９ｍモル）をジ
メチルホルムアミド（２．５ｍ■に溶解し、この溶液に
、ジメチルホルムアミド（２．５１１Ｑ）に溶解したト
リエチルアミン（１．ｌｘρ；７．９２＊モル）、３−
シエチルアミノ　プロピオン酸（０．７　２９；　３．
９６屑モル）およびヨウ化クロロメチルピリジニウム（
０．４ｙ；　１．５０ｍモル）を室温で加えた。得られ
た溶液を室温で１８時間反応させ、次いで、アセトン（
１００ｏ２）中で沈澱させた。これを濾過し、乾燥させ
た。次いで、生成物をクロロホルム／メタノール／水（
６８　：　３５　：　８）の混合液を溶離液として用い
るシリカゲルクロマトグラフイーによって精製した。 純粋な分画を集め、蒸発させ、ＩＮＮａ２ＣＯ３て集め
、蒸留水に対して透析し、次いで５ｌまで濃縮し、アセ
トン（５０ｍの中で沈澱させた。 得られた生成物は３７８ｕｈ（理論値の６０％）であっ
た。クロロホルム／メタノール／５ＮＮＩ｛３（５５：
４５１１０）の溶媒を用いるシリカケルプレートのクロ
マトグラフィーにより、この生成物がＲｆ＝０．０８の
単一化合物であることがわかった。 謂例４．　　Ｎ　，　Ｎ”−シーシフルオロアセチルン
−リソ　ＧＭ シ−　リソ　ＧＭ＝（５００ｍ９：　０．３９ｚモル）
をンメチルホルムアミド（２　５Ｍのに溶解し、この溶
液に、ンメチルホルムアミド（２．５ｕのに溶解したト
リエチルアミン（１　１ｍｇ＋７．９２ｉモル）、ジフ
ルオ口酢酸（０．　２　５ｚＣ　；　３．　９　６ｖｔ
モル）およびヨウ化クロロメチルピリジニウム（０．４
９：　］５０ｚモル）を室温で加えた。これを室温で１
８時間反応させ、次いで、アセトン（１００ｆｆｆ２）
中で沈澱させ、癖過し、乾燥させた。 次いて、生成物をクロロポルム／メタノール／９５ 水（６０　：　２５　：　４．）の混合液を溶離液とし
て用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し
た。 純粋な分画を集め、蒸発さぜ、ＩＮＮａ，ＣＯ３て集め
、蒸留水に対して透析し、次いで５ｍρまで濃縮し、ア
セトン（５０！ｆｆ）中で沈澱させた。 得られた生成物は３９３ｘｉｒ（理論値の７０％）であ
った。クロロホルム／メタノール／０．　３％ＣａＣρ
２（６　０　：３　５　：８）からなる溶媒を用いるシ
リカゲルプレートのクロマトグラフィーにより、この生
成物がＲｆ＝Ｏ。３０の単一化合物であることがわかっ
た。 実施例５Ｎ，Ｎ”一ンーモノフルオロアセチルンーリゾ
ＧＭ ジーリゾＧＭ１（５００ｏ；　０．３９＊モル）をジメ
チルホルムアミド（２．５ｍのに溶解し、この溶液に、
シメチルホルムアミド（２．５ｉｆ２）に溶解したトリ
エチルアミン（１．Ｉｚ（！；　７．９２ｚモル）、フ
ルオロ酢酸ナトリウム（０．３９９；３．９６ｍモル）
およびヨウ化クロロメチルピリシニウム（０９６ ４ｙ；　Ｉ．５０ｚモル）を室温で加えた。これを室温
で１８時間反応させ、次いて、アセトン（］−００ｚＱ
．）中で沈澱させ、濾過し、乾燥させた。 次いで、生成物をクロロホルム／メタノール／水（６０
　：　２５　：　４）の混合液を溶離液として用いるシ
リカケルクロマトクラフィーによって精製した。 純粋な分画を集め、蒸発させ、ＩＮ　Ｎａ，Ｃｏ３で集
め、蒸留水に対して透析し、次いて５ｍＣまで濃縮し、
アセトン（５０ｘの中で沈澱させた。 得られた生成物は４．　ｌ．　Ｏｓ９（理論値の７５％
）であった。クロロホルム／メタノール／０．３％Ｃａ
ＣＱ２＜６　０　：３　５　：８）からなる溶媒を用い
るシリカゲルプレートのクロマトグラフィーにより、こ
の生成物がＲｒ＝０．２４の単一化合物であることかわ
かった。 実施例６　　Ｎ，Ｎ’−　ジ−マレイル−ジ−リゾＧＭ
，ジ−リソＧＭ，（５　０　０ｍ９　；　０．　３　９
ｍモル）をンメチルポルムアミＦ（２．　５ｚ（２）に
溶解し、この溶？夜にＯ′Ｃで、トリエチルアミン（ｉ
ｉｌｍｃ：７　９２Ｒモル）および無水マレイン酸（０
．７　７ｉｒ；　７．９２ｎモル）を加えた。この混合
液を、室温で７２時間反応させ、２０容量倍の酢酸エチ
ル中で沈澱させ、濾過し、乾燥させた。 次いて、クロロホルム／メタノール／水（６０３５　８
）の混合液を溶離液として用いるシリカゲルクロマトグ
ラフィーによっーＣ生成物を精’Ａした。 純粋な分画を集め、蒸発させ、ｌ　Ｎ　Ｎ　ａｚｃ　Ｏ
　３で集め、蒸留水に対して透析し、次いて５ｍρまて
濃縮し、アセトン（２５ｉ０中で沈澱させた。 得られた生成物は４９４ｘ＋＋（理論値の８３％）であ
った。 ブタノール／メタノール／水（１．１：１．１：０５）
溶媒を用いるシリカケルプレートのクロマトグラフィー
により、生成物かＲｆ＝０．１２の単一化合物であるこ
とがわかった。 実施例７　　Ｎ，Ｎ”−シ−モ／メトキシアセチルジー
リソ　ＧＭ， ジーリゾＧＭ，（５００亮ｙ；０．３９ｍモル）を？メ
チルホルムアミド（２．５ｘｆｆ）に溶解し、この溶液
に、ジメチルホルムアミド（２　５ｌρ）に溶解したト
リエチルアミン（１．１ｉρ；７．９２ｚモル）、メト
キシ酢酸（０．３１ρ；３．９６ｘモル）およびヨウ化
クロロメチルピリジニウム（０．４ｇ；　１．５０ｍモ
ル）を室温で加えた。混合液を室温で１８時間反応させ
、次いで、アセトン（ｌｏｏｍ■中で沈澱させ、濾過し
、乾燥させた。 生成物をクロロホルム／メタノール／水（６０２５：４
）の混合液を溶離液として用いるシリカゲルクロマトグ
ラフィーによって精製した。 純粋な分画を集め、蒸発させ、ｌＮ　Ｎａ２Ｃｏ．で集
め、蒸留水に対して透析し、次いて５ｊｌｆｆまで濃縮
し、アセトン（５０ｍの中で沈澱させた。 得られた生成物は２７８ｚｙ（理論値の７０％）であっ
た。クロロホルム／メタノール／０．３％ＣａＣｌ２ｔ
（６　０　：３　５　：８）からなる溶媒を用いるシリ
カゲルプレートのクロマトグラフィーにより、この生成
物がＲｆ＝０．３３の単一化合物であることがわかった
。 ９９一 実施例１３　　Ｎ，Ｎ’−ジ−トリクロロアセチルシー
リゾＧＭ． ジーリゾＧＭ，（５００ｍｇ：　０．３９ｉモル）をジ
メチルホルムアミド／メタノール（１：ｌ）（２．５ｍ
のに溶解し、この溶液にＱ’Ｃで、トリエチルアミノ（
１．１ｘＱ：　７．９２ｍモル）およびトリクロロ酢酸
メチル（０．４７叶；３，９６ｚモル）を加え、これを
室温で１６８時間反応させた。これを２０容量倍の酢酸
エチル中で沈澱させ、濾過し、乾燥させた。 次いで、クロロホルム／メタノール／水（６０２５・４
）の混合液を溶離液として用いるシリカゲルクロマトグ
ラフイーによって生成物を精製した。 純粋な分画を集め、蒸発させ、ＩＮＮａ２ＣＯ３で集め
、蒸留水に対して透析し、次いでＦＩＣまで濃縮し、ア
セトン（５０ｘｅ）中で沈澱させた。 得られた生成物は４００ｘｉ＋（理論値の６５％）であ
った。 クロロホルム／メタノール／０．３％ＣａＣ（！２（６
１０Ｇ ０：３５：８）からなる溶媒を用いるシリカゲノレプレ
ートのクロマトグラフイーにより、これがＲｆ＝０．３
７の単一化合物であることかわかった。 実施例９　Ｎ，Ｎ゛−ジ−トリフルオロアセチノレージ
ーリゾＧＭ ジーリゾＧＭ，（５００所；０．３９１１１モル）をジ
メチルホルムアミド／メタノール（１：ＩＸ２．５ｍの
に溶解し、この溶液にＯ０Ｃで、トリエチルアミン（１
．　Ｉ１ｌ（２；　７．９　２肩モル）およびトリフル
オロ酢酸メチル（０．４０　；　３．９６ｘモル）を加
え、これを室温で１６８時間反応させた。これを２０容
量倍の酢酸エチル中で沈澱させ、濾過し、乾燥させた。 次いで、クロロホルム／メタ／−ル／水（６０：２５：
４．）からなる混合液を溶離液として用いるシリカゲル
クロマトグラフイーによって生成物を精製した。 純粋な分画を集め、蒸発させ、ＩＮ　ＮａｔＣＯ３で集
め、蒸留水に対して透析し、次いて５ｒ１０まで濃縮し
、アセトン（５０ｆｆＣ）中で沈澱させた。 得られた生成物は３００ｏ（理論値の５２％）であった
。 クロロホルム／メタノール／０．３％ＣａＣＩ２２（６
０：３５＋８）からなる溶媒を用いるシリカゲルプレー
トのクロマトグラフイーにより、これがＲｒ一０．３８
の単一化合物であることがわかった。 実施例ＩＱ　　Ｎ，Ｎ’−ジ−モノヒドロキシアセチル
ージーリゾＧＭ ジーリゾＧＭ，（５００肩ｙ；０．３９ｊＩモル）をジ
メチルホルムアミド（２．５１）に溶解し、この溶液に
０゜Ｃで、テトラヒド口フラン（２０ｍのに溶解したグ
リコール酸（３ｇ；　３９．６１１１モル）およびジシ
クロへキシルカルポジイミド＜１．６９：　７．９２ｍ
モル）を反応させて２時間後に生成したジシクロヘキシ
ルを濾去することによって新たに調製した無水グリコー
ル酸、およびトリエチルアミン（１１好；７．９２３！
モル）を加えた。 撹拌下、０゜Ｃで１８時間、縮合反応を行った。 反応が終了した時点で、溶液をｌｘｆ２まで濃縮し、次
いで、アセトン（１０ｍｇ）中で沈澱させ、真空乾燥し
た。 次いで、クロロホルム／メタノール／水（６０：２５：
４）の混合液を溶離液として用いるシリカゲルクロマト
グラフィーによって生成物を精製した。 純粋な分画を集め、蒸発させ、ＩＮ　Ｎａ２ＣＯ３て集
め、蒸留水に対して透析し、次いて５好まで濃縮し、ア
セトン（５０ｘの中で沈澱させた。 得られた生成物は４９５ｉｙ（理論値の９６％）であっ
た。 クロロホルム／メタノール／０．３％ＣａＣρ２（６０
：３５１８）からなる溶媒を用いるシリカケルプレート
のクロマトグラフィーにより、これがＲｆ一０　２８の
単一化合物であることかわかった。 火１口−Ｉ　　Ｎ，Ｎ’−ジ−（３−クロロピバロイル
）−ジ−リゾＧＭ ジ−リゾＧＭ，（５００ｍ９：　０．３９ｉモル）をジ
メチルホルムアミド（２．５ｉρ）に溶解し、この溶液
に、ジメチルホルムアミド（２．５ｆｆのに溶解したト
リエチルアミン（１　　１ｍ（１：　７．９　２ｍモル
）、＋０３ β−クロロピバリン酸（０．５４１？；　３．９６ｍモ
ル）およびヨウ化クロロメチルピリジニウム（０．４ｇ
１　５０Ｅモル）を室温で加えた。混合液を室温で１８
時間反応させ、次いで、アセトン（１００ｆｆの中で沈
澱させた。これを濾過し、乾燥させた。 生成物をクロロホルム／メタノール／水（６０：２５　
４）の混合液を溶離液として用いるシリカゲルクロマト
グラフィーによって精製した。 純粋な分画を集め、蒸発さぜ、ｌ　Ｎ　Ｎ　ａｔｃ　Ｏ
　３で集め、蒸留水に対して透析し、次いで５順まで濃
縮し、アセトン（５０ｉｆｆ）中で沈澱させた。 得られた生成物は４０４πｇ（理論値の６８％）であっ
た。クロロホルム／メタノール／０．　３％ＣａＣρ２
（６０：３５：８）からなる溶媒を用いるシリカケルプ
レートのクロマトグラフィーにより、この生成物がＲｆ
＝０．４１の単一化合物であることがわかった。 実施例１２　　Ｎ，Ｎ“−ジ−モノクロロアセチルシー
リゾＧＭ ジーリゾＧＭ，（５００ｍ９；　０．３９ｉモル）をジ
＋０４ メチルホルムアミド／メタノール（１：ＩＸ２、５ｍσ
）に溶解し、この溶液にＯ′Ｃて、トリエチルアミン（
１　１Ｒρ；７．９２ｚモル）および無水クロロ酢酸（
０．６７９；　３．９６ｕモル）を加えた。これを室温
で１６８時間反応させた。これを２０容量倍の酢酸エチ
ル中で沈澱させ、濾過し、乾燥させた。 次いで、クロロホルム／メタノール／水（６０２５　：
　４）の混合液を溶離液として用いるノリ力ゲルクロマ
トグラフィーによって生６　物を精”ｄした。 純粋な分画を集め、蒸発させ、ｌ　Ｎ　Ｎ　ａ，ｃ　Ｏ
　３で集め、蒸留水に対して透析し、次いて５ｍρまで
濃縮し、アセトン（５０ｍＣ）中で沈澱させた。 得られた生成物はｉ９ｘｙ（理論値の８０％）であった
。 クロロホルム／メタノール／０．３％ＣａＣρ２（６０
　３５・８）からなる溶媒を用いるンリカケルプレート
のクロマトグラフィーにより、これがＲｆ一Ｏ．３８の
単一化合物であることかわかった。 実施例１３　Ｎ−シクロロアセチルーＮ゜−プチリルー
シーリゾＧＭ シ−リゾＧＭＩ（５００＋ｇ＋　０．３９ｘモル）をジ
メチルホルムアミドに溶解し、この溶液に９−フルオレ
ニル−メチルオキシーカルボニルーＮ−ヒドロキシスク
シンイミト（ＦＭＯＣ−ｓｕｃｃ．）（１４５ｚｙ：０
．４３ｍモル）をゆっ《りと加え、室温で１時間反応さ
せた。 反応が終了した時点で、アセトン（１００ｘの中で沈澱
させ、濾過し、乾燥させた。次いで、生成物をクロロホ
ルム／メタノール／水（６　０　：　３　０６）の混合
液を溶離溶媒として用いるシリカゲルクロマトグラフィ
ーによって精製した。 中間反応生成物（Ｎ−ＦＭＯＣ−ジ−リゾＧＭ．）を含
む分画を集め、乾燥させ、次いで、ジメチルホルムアミ
ド／メタノール（］　：　１）（２．５ｘのに再溶解し
、この溶液にトリエチルアミン（１．１＊ｆ２７．９２
ｘモル）および無水酪酸（６２６１１ｇ；３９６ｚモル
）をＯ′Ｃで加えた。得られた混合液を室温で２時間反
応させた。 次いで、ピペリジン（１ｍρ）を反応混合液に加えてフ
ルオレニル基を除去した。室温で１８時間反応させ、次
いで、アセトン／水（９　：　ＩＸＩ　ＯＯｍの中で沈
澱させ、濾過し、乾燥させた。 この中間反応生成物をクロロホルム／メタノール／水（
１　：　１　：　０．］）（３０ｚのに溶解し、この溶
液にトリエチルアミン（］．１ｍＱ：　７．９２ｍモル
）およびジクロ口酢酸メチル（０．４　１ｍ（１：　３
．９６ｙｈモル）を加えた。室温で２時間反応させ、乾
燥させ、ＩＭ　Ｎａ２ＣＯ３（５好）に再溶解し、６０
’Ｃで１時間維持した。これを透析し、５靜にまで濃縮
し、５容量倍のアセトン中で沈澱させた。 反応生成物をクロロホルム／メタノール／２５Ｎ　ＮＨ
３（６０　：　３５　：　８）の混合液を溶離溶媒とし
て用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し
た。 純粋な分画を集め、蒸発させ、クロロホルム／メタノー
ル（１・１）（２．Ｏ．ｉのに再溶解し、アセトン（１
０ｆｆの中で沈澱させた。 得られた生成物は２８２ｍｇ（理論値の５４％）で１０
７ あった。 クロロホルム／メタノール／０，３％ＣａＣＱ２（５０
：４２：１１）からなる溶媒を用いるシリカゲルプレー
トのクロマトグラフイーにより生成物７！ｌ＜Ｒｆ＝０
．３６を有する単一化合物であり、ニンヒトリン染色に
陽性である゛ことがわかった。 実施例１４　Ｎ−ジクロロアセチル−Ｎ−メトキシアセ
チルージーリゾＧＭ ジーリゾＧＭＩ（５　０　０所；０．３９友モル）をジ
メチルホルムアミド（５ｉｆ２）に溶解し、この溶液に
９−７ルオレニルーメチルオキシ−カルボニルＮ−ヒド
ロキシスクシンイミド（Ｆ　ＭＯ　Ｃ　−ｓｕｃｃ．　
）（１　４　５ｍｇ；　０．４　３ｍモル）をゆっくり
と加えた。 この混合液を室温で１時間反応させた。 反応が終了した時点で、アセトン（１００ｉ１２）中で
沈澱させ、濾過し、乾燥させた。次いで、生成物をクロ
ロホルム／メタノール／水（６　０　：　３　０：６）
の混合液を溶離溶媒として用いるシリカゲルクロマトグ
ラフ−イーによって精製した。 中間反応生成物（Ｎ−ＦＭＯＣ−ジ−リゾＧＭ，）１０
８ を含む分画を集め、乾燥させ、ジメチルホルムアミド／
メタノール（１　：　１）（２．５１）に再溶解し、こ
の溶液にＤＭＦ（２．５ｆｆのに溶解したトリエチルア
ミン（１．　Ｉ１１（２；　７．９２＊モル）、メトキ
シ酢酸（０．３ｉ（！；　３．９６ｗモル）およびヨウ
化クｏｏメチルビリジニウム（０．４ｇ；　１．５０１
１モル）をＯ０Ｃで加えた。これを室温で１８時間反応
させた。 次いで、この反応混合液にピペリジン（　１　ｉ１２）
を加えてフルオレニル基を除去した。これを室温で１８
時間反応させ、次いで、アセトン／水（９・１）（１０
０１１の中で沈澱させ、濾過し、乾燥させた。 中間反応生成物をクロロホルム／メタノール／水（１・
１　：　０．１）（３０叶）に溶解し、これにトリエチ
ルアミン（１．１ｉｇ；　７．９２ｍモル）および無水
ジクロ口酢酸（９５０ａ！？；　３．９６ｉモル）を加
えた。この混合液を室温で２時間反応させ、乾燥させ、
ＩＭ　Ｎａ，Ｃｏ３（５＊のに再溶解し、６０゜Ｃに１
時間保った。これを透析し、５ＭＱまで濃縮し、５容量
倍のアセトン中で沈澱させた。 反応生成物を、クロロホルム／メタノール／２５Ｎ　Ｎ
Ｈ３（６０　：　３５　：　８）１７）混合液を溶離溶
媒として用いるシリカゲルクロマトグラフイーによって
精製した。 純粋な分画を集め、蒸発させ、クロロホルム／メタノー
ル（１　：　１）（２．０ｉｏに再溶解し、アセトン（
１０ｍｌ２）中で沈澱させた。 得られた生成物は２　５　９　ｊ！９（理論値の４２％
）であった。 クロロホルム／メタノール／０．３％ＣａＣＣ−（５０
・４２　：　１　１）の溶媒を用いるシリカゲルプレー
トのクロマトグラフイーにより生成物がＲｆ０．３８を
有する単一化合物であることがわかった。 実施例１５　　Ｎ−アセチルーＮ”−ジクロロアセチル
−ジ−リゾＧＭ． ジーリゾＧＭ，（５　０　０１１９；　０．　３　９π
モル）をジメチルホルムアミド（５酎）に溶解し、この
溶液に９−フルオレニルーメチルオキシ−カルボニルＮ
−ヒドロキシスクシンイミド（ＦＭＯＣ−ｓｕｃｃ．）
（１　４　５ｍ９：　０．４　３ｚモル）をゆっくりと
加えた。 これを室温で１時間反応させた。 反応か終了した時点で、アセトン（１００ｚ（！）中で
沈澱させ、濾過し、乾燥させた。次いで、生成物をクロ
ロホルム／メタノール／水（６０：３０６）の混合液を
溶離溶媒として用いるシリカゲルクロマ１・グラフィー
によって精製した。 中間反応生成物（Ｎ−ＦＭＯＣ−ン−リソＧＭ，）を含
む分画を集め、乾燥させ、ジメチルポルムアミド／メタ
ノール（１　：　ＩＸ２．５ｍのに再溶解し、この〆容
ｌ夜にトリエチルアミン（１．ＩｍＱ：　７．９　２ｗ
モル）および無水ジクロ口酢酸（９　５　０ｍｇ：　３
．　９６ａモル）をＯ′Ｃで加え、室温で２時間反応さ
せた。 次イで、この反応混合液にピペリシン（　１．　ｍ（１
）を加えてフルオレニル基を除去した。混合液を室温で
１８時間反応させ、アセトン／水（９　１　］）（ｉｉ
Ｏ０Ｒｌ！）中で沈澱させ、濾過し、乾燥させた。 中間反応生成物をクロロホルム／メタノール／水（１・
Ｉ　：　０．　１）（３　０ｍのに溶解し、この溶液に
トリエチルアミン（１．ｌｘ（！；　７．９２ｉモル）
お１１１ よび無水酢酸ぐ３７３μρ：３．９６ｊｌモル）を加え
た。 これを室温で２時間反応させ、乾燥させ、ＩＭのＮ　ａ
ｔｃ　Ｏ　３（５　ｍＱ）に再溶解し、６０゜Ｃに１時
間保った。これを透析し、５ｍ（ｌまで濃縮し、５容量
倍のアセトン中で沈澱させた。 反応生成物をクロロホルム／メタノール／２５Ｎ　ＮＨ
３（６０　：　３５　：　８）の混合液を溶離溶媒とし
て用るシリカケルク口マトグラフィーによって精製した
。 純粋な分画を集め、蒸発させ、クロロホルム／メタノー
ル（１　：　１）（２．０ｉモル）に再溶解し、アセト
ン（１　０ｍｇ）中で沈澱させた。 得られた生成物は２６６ｆｆ９（理論値の５３％）であ
った。 クロｏホルム／メタノール／０，３％ＣａＣ（！２（５
０・４２：１１）からなる溶媒を用いるシリカゲルプレ
ートのクロマトグラフィーにより生成物がＲｆ＝０．３
４を有する単一化合物であることがわかった。 １１２ 実施例１６　Ｎ′−シクロロアセチルーシーリゾＧＭ， ／−リソ　ＧＭ，（５００ｍｑ；　０．３９ｉモル）を
ジメチルポルムアミｌ’（５ｉのに溶解し、この溶液に
、テトラヒドロフラン（２ｍのに溶解した９−フルオレ
ニルーメチルオキンー力ルホニル−Ｎ−ヒド口キシスク
ンンイミト（１　４　５ｚｙ；　０．４　３ｙモル）を
ゆっくりと加え、室温で１時間反応させた。 反応後、無水シクロ口酢酸（４６７．７１１９；１９５
ｘモル）とトリエチルアミン（５４．．５μＱ，０．３
９ｆｆモル）を加えた。 ３０分後にピペリジン（２ｚのを加え、保護基を除去し
た。これを室温で１８時間反応させ、アセトン（１００
好）中で沈澱させた。これを濾過し、乾燥させた。この
ようにして得られた生成物をＩＭのＮａ２Ｃ○３（１０
ｍのに溶解し、６０’Ｃて１時間維持した。これを透析
し、５ｌまで濃縮し、５容量倍のアセトン中で沈澱させ
た。 この反応の粗生成物を、クロロホルム／メタノール／２
　５ＮのＮＨ３（６０　：　３５　：　８）の混合液を
溶離溶媒として用いるシリカゲルクロマトグラフィーに
よって精製した。 純粋な生成物を含む分画を乾燥させ、次いで、水（５＋
のに再溶解した。０．０］．ＮのＮａＯＨでｐＨＩＯに
し、透析し、５ｍｒ２まで濃縮し、アセトン（５０！の
中で沈澱させた。 得られた生成物は３１５ｘ９（理論値の５９％）であっ
た。 クｏｏホルム／メタノール／０，３％ＣａＣｆ２，（５
０：４２・１１）からなる溶媒を用いるシリカゲルプレ
ートのクロマトグラフィーにより生成物カＲｆ＝０．３
０を有する単一化合物であり、ニンヒドリン染色に陽性
であることがわかった。 ｇ施例１　７−　　Ｎ−ジクロロアセチル−シーリゾＧ
Ｍ， ジーリゾＧＭ＋（５００ｍｇ：　０．３９ｉモル）をジ
メチルホルムアミド（５ｉのに溶解し、この溶液に、９
−フルオレニルーメチルオキシ−カルポニルＮ−ヒト口
キンスクシンイミド（Ｆ　ＭＯ　Ｃ　−ｓｕｃｃ．　）
（１　４　５ｍｇ：　０．４　３＋モル）をゆっくりと
加え、室温で１時間反応させた。 反応が終了した時点で、これをアセトン（１００ｍの中
で沈澱させ、濾過し、乾燥した。次いで、生成物を、ク
ロロホルム／メタノール／水（６０：３０：６）の混合
液を溶離溶媒として用いるシリカゲルクロマトグラフィ
ーによって精製した。 中間反応生成物（Ｎ−ＦＭＯＣ−ジ−リゾＧＭ，）を含
む分画を集め、乾燥させ、ジメチルホルムアミド／メタ
ノール（１　：　１）（２．５ｍのに再溶解し、この溶
液にトリエチルアミン（１．１＊（！；　７．９２ｒｐ
モル）およびトリフルオロ酢酸メチル（０．４１ｆｆＣ
；３．９６ｘモル）を０゜Ｃで加えた。これを室温で３
日間反応させた。 次いで、この反応混合液にピペリジン（　１　ｒｉ（１
）を加えてフルオレニル基を除去した。これを室温で１
８時間反応させ、アセトン／水（９：１）（１００籾）
中で沈澱させ、濾過し、乾燥させた。 中間反応生成物をクロロホルム／メタノール／水（１　
：　１　：　０．ＩＸ３０＋のに溶解し、コ（７）溶液
にトリエチルアミン（５４５μρ；３．９６πモル）お
１１５ よびジクロ口酢酸メチル（４００μＱ；３、９６Ｒモル
）を加えた。室温で２時間反応させ、乾燥させ、水（５
酎）に再溶解し、０．０１ＮＮａＯＨでｐＨ９．０にし
た。混合液を再び室温で２時間反応させ、トリフルオロ
酢酸基を除いた。これを透析し、３吋まで濃縮し、アセ
トン（１５１！）中で沈澱させた。 得られた粗生成物を、クロロホルム／メタノール／水（
６０：３５：８）の混合液を溶離液として用いるシリカ
ゲルクロマトグラフィーによって精製した。 純粋な生成物を含む分画を集め、蒸発させ、クロロホル
ム／メタノール（１　：　１）（２ｘ（！）に再溶解し
、アセトン（］．Ｏｘｌ２）中で沈澱させた。 得られた生成物は２５１．４ｍｇ（理論値の４７％）で
あった。 クロロホルム／メタノール／０　３％ＣａＣＣ２（５０
：４２・１１）からなる溶媒を用いるシリカゲルプレー
トのクロマトグラフィーにより生成物ｂ＜Ｒｆ＝０．１
５を有する単一化合物であり、ニンヒドリン染色に陽性
であることがわかった。 １１６ 実施例１　８　　Ｎ，　Ｎ’−ジ−ジク口ロアセチルジ
ーリゾＧＭ，のメチルエステル Ｎ　Ｎ’−ジ−ジク口ロアセチルージーリゾＧＭ，のナ
トリウム塩（５００ｏ；　０．３４＊モル）をＮメチル
ピロリドン（５叶）に溶解し、この溶液にヨウ化メチル
（４２．０μ（１：０．６８１１モル）を加えた。 これを室温で３時間反応させ、酢酸エチル中で沈澱させ
、真空乾燥させた。 次いで、クロロホルム／メタノール／水（６０３　０　
：６）の混合液を溶離液として用いるシリカゲルクロマ
トグラフィーによって生成物を精製した。 純粋な分画を集め、蒸発させ、クロロホルム／メタノー
ル（１　：　ＩＸ２．５ｘのに再溶解し、アセトン（２
５ＲＱ）中で沈澱させた。 得られた生成物は４　５　７　ｍｙ（理論値の９１％）
であった。 クロロホルム／メタノール／０．３％ＣａＣＱ２（６０
　３５・８）からなる溶媒を用いるシリカゲルプレート
のクロマトグラフィーにより、これがＲｆ一〇．５８の
単一化合物であることがわかった。 実施例１９　　Ｎ，Ｎ−ジ−ジクロロアセチルジーリゾ
ＧＭ．の２−プチルアミド Ｎ，Ｎ’−ジ−ジク口ロアセチルージーリゾＧＭ，のナ
トリウム塩（５　０　０ｘｑ：　０．　３　４ｉモル）
をビリジン（５好）に溶解した。この溶液に２−ブチル
アミン（２　５Ｒのを加え、室温で７２時間反応させた
。反応が終了した時点で、これを乾燥させ、クロロホル
ム／メタノール（１　：　１）（５＋＋ｏ２）に再溶解
し、濾過し、真空乾燥させた。 次いで、クロロホルム／メタノール／水（６０：２５：
４）の混合液を溶離液として用いるシリカゲルクロマト
グラフィーによって生成物を精製した。 純粋な分画を集め、蒸発させ、クロロホルム／メタノー
ル（１　：　１）（２．５ｉ＋２）に再溶解し、アセト
ン（２５Ｒの中で沈澱させた。 得られた生成物は３　６　０　ｏ（理論値の７０％）で
あった。 クロロホルム／メタノール／０．３％ＣａＣ（ｔ（６０
：３５：８）からなる溶媒を用いるシリカゲルプレート
のクロマトグラフィーにより、これがＲｆ＝０．６９の
単一化合物であることかわかった。 実施例２　０　　Ｎ，　Ｎ’−シーンク口ロアセチルジ
ーリソＧＭ，のメチルエステルの過アセチル化物 ＮＮ’−−シーシク口ロアセチル−ジ−リゾＧＭのメチ
ルエステル（５００ｍ９；　０．３４ｍモル）をピリジ
ン（５ｍのに溶解した。この溶液に新たに蒸留した無水
酢酸（２　５ｍのを加え、この溶液を室温で７２時間撹
拌した。反応が終ｒした時点で、溶液を回転蒸発させ、
残留物を水冷水（１０ｍのと酢酸エチル（１０Ｅのの間
に分配し、酢酸エチルを冷ＩＭＨｃρ、水および］．Ｍ
　ＮａＨＣ○３で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで
無水にし、蒸発させ、残留物をンクロロメタン／酢酸エ
チル／イソプロパノール（７０　：　３０　：　４．５
）の混合液ヲ用イる／リカケルクロマトグラフィーによ
って精製した。 純粋な分画を集め、蒸発させ、エチルエーテル（５ｍの
に再溶解し、そしてｎ−へ牛サン（２５ｕの中で沈澱さ
せた。 １１９ 得られた生成物は４５３ｏ（理論値の６２％）であった
。 クロロホルム／メタノール／酢酸エチル（７０１０：３
０）および酢酸エチル／イソプロパノール（９５１５）
を溶媒に用いるシリカゲルプレートのクロマ１・グラフ
ィーによって、生成物が各々、Ｒｆ＝０．４５および０
．２６の単一化合物であることかわかった。 実施例２］　　Ｎ，Ｎ’−ジ−シク口ロアセチルジ−リ
ゾＧＭ．の内部エステル Ｎ，Ｎ　−シージク口ロアセチルージ−リゾＧＭ，のナ
トリウム塩（５００ｔｒｔｇ：０．３４ｍモル）をＮメ
チルピロリドン（５０ｉのに４゜Ｃで溶解し、トリエチ
ルアミン（５５μＱ；０．４ｍモル）およびヨウ化クロ
ロメチルピリシニウム（１　００ｍｇ：　０．４　１ｘ
モル）を加え、４時間反応を行った（定量的収率）。 アセトン（５０次のを加えることによって生成物を沈澱
させ、濾過し、クロロホルム／イソプロピルアルコール
（］　：　ＩＸ５ｘので集め、アセトン（２５ｍρ）中
で沈澱させた。 １２０ 得られた生成物は４８０ｍｇ（理論値の９８％）であっ
た。 クロロホルノ＼／メタノール／０，３％ＣａＣｆｆ２（
６０：３５：８）からなる溶媒を用いるシリカケルプレ
ートのクロマトグラフィーにより、生成物がＲｆ０　６
２を有する単一の生成物であることかわかった。 火廊廻ｔ文　ウシ脳組織の抽出によるカングリオント混
合物（ＧＡ）の調製 動物から取り出したウシ脳皮質をｐＨ６．８のリン酸緩
衝液中でホモジナイズした。次いで、この物質に、６容
量倍のテトラヒト口フランを加え、得られた混合物を遠
心分離した。上清をテトラヒド口フランで２回再抽出し
た。遠心分離の後、非極性物質をエチルエーテルによる
分配によって取り、水性テトラヒド口フラン相を、５０
％エタノールで平衡化したイオン交換カラムに入れた。 水酸化ハリウムおよび４容量倍の水冷エタノールをカラ
ムから得た産物に加えた。１８時間冷却した後、沈澱物
を集め、次いで、塩酸水溶液で僅かに酸性化した。この
ようにして得た溶液を透析し、凍結乾燥した。この時点
での収量は、用いた神経組織１ｇあたり粗カングリオシ
ト混合物約０．６ｍｙであった。凍結乾燥粉末を２０容
量倍のクロロホルムーメタノール（２・１）に分散させ
た。得られた溶液を完全に透明になるまで濾過し、次い
て、０　２容量倍の０．８８％塩化カリウム水溶液を加
えて分配した。 上層を分取し、透析し、凍結乾燥した。最終収量は、脳
組織１ｇあたり精製ガングリオシド塩混合物約０．３ｚ
ｙであった。 得られたガングリオシド混合物をケイ酸のカラムを用い
、メタノール−クロロホルムの混合液で溶離して実質的
に純粋なガングリオシド（通常の記述に用いられている
意味で）である種々の部分に分画することができた。平
均すると、次の組成がこのようにして得られた　ガング
リオシドＣＤ，．４．０％、ガングリオシドＧＭ．２］
％、ガングリオシドＧＴ．ｂ１９％、ガングリオシドＧ
Ｄ，ｂ１６％。 実施例２３　　Ｎ−リゾガングリオシドの混合物のＮ−
シクロロアセチル誘導体の調製 ガングリオシド混合物（１　０ｉｒ；　５．３ｘモル）
（実施例２２に従って調製した）を０．７５Ｍ　ＫＯＨ
のｎ一プロビルアルコール溶液（２００ｍのに溶解した
。 ９３゜Ｃで２４時間、加水分解を行った。反応が終了し
た時点で、溶液を酢酸で中和し、アセトン（２Ｉ２）中
で沈澱させ、乾燥した。次いで、このようにして得られ
た生成物を一定容量（１００ｆｆのに対して透析し、５
容量倍のクロロホルム／メタノール（２：１）で分配し
、アセトン中で再沈澱させた。 中間反応生成物をジメチルホルムアミド（］ＯＯｆｆＱ
）に再溶解し、この溶液にテトラヒド口フラン（２０　
Ｒｌ）に溶解した９−フルオレニルーメトキシカルポニ
ル−Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（２．１５ｇ６．３
７ｘモル）をゆっくりと加えた。これを室温で１時間反
応させた。 反応が終了した時点で、無水酢酸（３ｍＱ：３１．８５
Ｍモル）およびトリエチルアミン（０．９ｍｇ，６３．
７Ｒモル）を加えた。 １２３ ３０分後にピペリジン（１２．５ｆｆｆｆ）を加え、保
護基を除去した。混合液を室温で１８時間反応させ、ア
セトン（２の中で沈澱させ、乾燥した。このようにして
得た物質をＩＭのＮａ，Ｃｏ３に溶解し、６００Ｃで１
時間維持した。これを透析し、１　０　０　ｍｇ／ｚ（
１まで濃縮し、５容量倍のアセトン中で沈澱させた。 Ｎ−リゾーガングリオシド（９５％以上）およびＮ，Ｎ
−ジ−リゾガングリオシドからなる生成物をメタノール
で平衡化したＳ−セファロース（Ｓ−Ｓｅｐｈａｒｏｓ
ｅ）（Ｈ　”型）のカラムに通した。次いで、Ｎ−リゾ
ガングリオシドを１０ｍＭＮ８４Ｃ４のメタノール溶液
で溶離した。 生成物を含む分画を乾燥させ、次いで、水（５Ｍのに再
溶解した。得られた溶液を０．０１ＮのＮａＯＨでｐＨ
１０に調整し、透析し、１　０　０　ｕ／πＱまで濃縮
し、５容量倍のアセトン中で沈澱させた。 得られた生成物は約７．７ｇ（理論値の９０％）であっ
た。 Ｎ−リゾガングリオシド（５ｙ；　３．ｌｍモル）をク
ロロホルム／メタノール（１・１　）（２　５　０ｘＣ
）に溶解１２４ し、この溶液に、ジクロ口酢酸メチル（２５０ｉＣ３１
Ｒモル）を加えた。これを室温で３日間反応させ、乾燥
し、クロロホルム／メタノール（１　：　ＩＸ５０ｉσ
）に再溶解し、アセトン（５００ｍの中で沈澱させた。 得られた生成物は約５．１９（理論値の９５％）であっ
た。 実施例２４．注射用溶液形態の医薬製剤鮮剤↓．１つの
２ＭＱバイアルは以下の成分を含有する： 活性物質　　　　　　　　　　　　　５ｉ９塩化ナトリ
ウム　　　　　　　　　　１６ｍ９活性物質は、実施例
２、４および１７のいずれかに記載のガングリオシド誘
導体からなる群から選択した。 製剋■．１つの２ＭＱバイアルは以下の成分を含有する
． 活性物質　　　　　　　　　　　　５０靜塩化ナトリウ
ム　　　　　　　　　　１６ｘｇ活性物質は、実施例５
、６および７のいずれかに記載のガングリオシド誘導体
からなる群から選択した。 製剤３：１つの４ＭＱフラコンは以下の成分を含有する
： 活性物質　　　　　　　　　　　１００π９塩化ナトリ
ウム　　　　　　　　　３２〃ｇ活性物質は、実施例、
Ｏおよび１１のいずれかに記載のガングリオシド誘導体
からなる群から選択した。 製剤１、２および３は、既述したいずれかの経路によっ
て動物またはヒトに直接投与することができる。また、
これらの製剤は薬学的に活性な物？をさらに含有するこ
とかできる。 実効態烈■々−５　２個のフラコンで調製した医薬組成
物 本実施例において示す製剤は、２個フラコンで調製され
る。第１のフラコンは、１０重量％〜９０重量％に変化
する量の凍結乾燥した粉末形態の活性物質、およびグリ
シンまたはマンニトールのような医薬的に許容される賦
形剤を含む。第２のフラコンは、塩化ナトリウム溶液お
よびクエン酸緩衝液のような溶媒を含む。 ２一つのフラコンの内容物を投薬直前に混合し、凍結乾
燥した活性物質の粉末を素早く溶解して注射用溶液を得
る。活性物質の凍結乾燥粉末がフラコン中に入っている
医薬形態は、本発明の好ましい医薬形態である。 乙ステム１ ａ．凍結乾燥物質を含有する１つの２Ｒ０．フラコンは
以下の成分を含有する 活性物質　　　　　　　　　　　　　５即グリシン　　
　　　　　　　　　　３０ｚｇ＋２７ ｂ，溶媒を含有する１つの２ｚρバイアルは以下の成分
を含有する。 塩化ナトリウム　　　　　　　　　　］．６ｏ蒸留水に
よるクエン酸緩衝液で２１１Ｑに調製活性物質は、実施
例１８に記載のガングリオシド誘導体からなる群から選
択した。 システム２ ａ　凍結乾燥物質を含有する１つの３ｍＱハイアルは以
下の成分を含有する 活性物質　　　　　　　　　　　　　５ｍｇマンニトー
ル　　　　　　　　　　４０ｘｇｂ　溶媒を含有する１
つの２好バイアルは以下の成分を含有する： 塩化ナトリウム　　　　　　　　　１６ｘｙ蒸留水によ
るクエン酸緩衝液で２ｍＱに調製活性物質は、実施例１
８および２１のいずれかに記載のガングリオシド誘導体
からなる群から選択した。 １２８ ／ステム３ ａ　凍結乾燥物質を含有する１つの３ｍρハイアルは以
下の成分を含有する 活性物質　　　　　　　　　　　　５０屑９グリンノ　
　　　　　　　　　　　２５ｚｇｂ　溶媒を含有する１
つの３１ハイアルは以下の成分を含有する： 塩化ナトリウム　　　　　　　　　２４ｍｇ奈留水によ
るクエン酸緩衝液で３１ＩＱに調製活性物質は、実施例
１８および２１に記載のガングリオシド誘導体からなる
群から選択した。 システム４ ａ．凍結乾燥物質を含有する１つの３ＲＱハイアルは以
下の成分を含有する： 活性物質　　　　　　　　　　　　５０ｘｙマンニトー
ル　　　　　　　　　　２０＋ｇｂ．溶媒を含有する１
つの３ｍＱ．ハイアルは以下の成分を含有する 塩化ナトリウム　　　　　　　　　２４次９蒸留水によ
るクエン酸緩衝液で３ｖｔＱに調製活性物質は、実施例
１８および２１に記載のガングリオシド誘導体からなる
群から選択した。 ？４ケＬ支 ａ，凍結乾燥物質を含有する１つの５ｆｆｆｆフラコン
は以下の成分を含有する 活性物質　　　　　　　　　　　１．５０ｍｇグリンン
　　　　　　　　　　　　　５０Ｍ９ｂ　溶媒を含有す
る１つの４１Ｕｌ２パイアルは以下の成分を含有する 塩化ナトリウム　　　　　　　　　３２ｏ蒸留水による
クエン酸緩衝液で４７！Ｃに調製活性物質は、実施例２
０に記載のカングリオシト誘導体からなる群から選択し
た。 ンステム６ ａ．凍結乾燥物質を含有する１つの５ｍρフラコンは以
下の成分を含有する・ 活性物質　　　　　　　　　　　１００尻９マンニトー
ル　　　　　　　　　　４．０ｍｇｂ．溶媒を含有する
１つの４１バイアルは以下の成分を含有する： 塩化ナトリウム　　　　　　　　　３２１ｌ！？蒸留水
によるクエン酸緩衝液で４ｕＱに調製活性物質は、実施
例２０に記載のガングリオシド誘導体からなる群から選
択した。 システム７ ａ．１つの３ｍＣフラコンは以下の成分を含有する 無菌、微粒化活性物質　　　　　　４０〃９ｂ．溶媒を
含有する１つの３好バイアルは以下の成分を含有する ツイーン８０　　　　　　　　　　１０π９塩化ナトリ
ウム　　　　　　　　　２４仄９蒸留水によるリン酸緩
衝液で３好に調製活性物質は、実施例１９に記載のガン
グリオシド誘導体からなる群から選択した。 システム８ ａ．１つの５ｆｆｇフラコンは以下の成分を含有する：
無菌、微粒化活性物質　　　　　１００ｕ＋３１ ｂ．溶媒を含有する１つの４ｘρバイアルは以下の成分
を含有する ツイーン８０　　　　　　　　　　　　５ｍｉｒ大豆レ
シチン　　　　　　　　　　　５ｍｇ塩化ナトリウム　
　　　　　　　　　３６ｏ蒸留水によるクエン酸緩衝液
で４肩ρに調製活性物質は実施例１９に記載のガングリ
オシド誘導体からなる群から選択した。 実施例２６：経皮投与用の医薬製剤 ！Ｖ＊Ｊ１：１つの硬膏剤は以下の成分を含む活性物質
　　　　　　　　　　１００　　ｍｇグリセリン　　　
　　　　　　　１．６９ポリビニルアルコール　　　　
２００　　ｒｐｇボリビニルピロリドン　　　　１００
　　乃経皮浸透を助けるための 賦形剤　　　　　　　　　　　２０ｘｙ水　　　　　　
　　　　　　　　　　　　１．５ｇ活性物質は、実施例
１８および２１のいずれかに記載のガングリオシド誘導
体からなる群から選択した。 １３２ 弊剋又：軟膏剤（１００９）は以下の成分を含有する 活性物質（混合リン脂質 リポソーム５ｇ中）　　　　　　　　　４．０９ポリエ
チレングリコール・ モノステアレート　　　　　　　　１．５９グリセリン
　　　　　　　　　１．５９ｐ−ヒドロキシ 安息香酸エステル　　　　　　１２５　　ＪＩ９水　　
　　　　　　　　　　　　　　７　２．　９ｇ活性物質
は、実施例１８および２１のいずれかに記載のガングリ
オシド誘導体からなる群から選択した。 実施例２７：経口投与用の医薬製剤 ｅＪ↓：１つの錠剤は以下の成分を含む：活性物質　　
　　　　　　　　　　２０Ｍｇ微結晶性セルロース　　
　　　　　１５０ｊＩ９ラクトース　　　　　　　　　
　　　２０ｕアミド　　　　　　　　　　　１０Ｒｇス
テアリン酸マグネシウム　　　　　　５肩９活性物質は
、実施例２、３および１５のいずれかに記載のガングリ
オシド誘導体からなる群から選択した。 川：１つの錠剤は以下の成分を含有する：活性物質　　
　　　　　　　　３０屑９カルボキシメチル・ セルロース　　　　　　　　　１５０　　Ｈアミド　　
　　　　　　　　１５ｘ９ セラノク　　　　　　　　　　　　１０Ｒ９スクロース
　　　　　　　　　　３５ｍ９着色剤　　　　　　　　
　　　　０．５ｘｙ活性物質は、実施例３、４、８およ
び９のいずれかに記載のガングリオシド誘導体からなる
群から選択した。 川＝１つのゼラチンカプセルは以下の成分を含む： 活性物質　　　　　　　　　　　　　４０次９ラクトー
ス　　　　　　　　　　　１００１Ｅｆ＋胃耐性の被覆
剤　　　　　　　　　　５ｏ活性物質は、実施例３およ
び２２のいずれかに記載のガングリオシド誘導体からな
る群から選択した。 製区４−：１つの軟ゼラチンカプセル剤は以下の成分を
含膏する 活性物質　　　　　　　　　　　　５０ｍｇ植物浦　　
　　　　　　　　　　２　０　０　ｍｑ蜜ロウ　　　　
　　　　　　　　　　２０ｍｇセラチン　　　　　　　
　　　　　１５０次９グリセリン　　　　　　　　　　
５０靜着色剤　　　　　　　　　　　　　　３ｙｇ活性
物質は、実施例３および２２のいずれかに記載のカンク
リオシド誘導体からなる群から選択した。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、アシル基が炭素原子数１〜２４の非置換脂肪族酸か
   ら導かれるか、またはアシル基が、 （ｉ）塩素、臭素および弗素； （ｉｉ）遊離のヒドロキシ基、または有機酸もしくは無
   機酸でエステル化されたヒドロキシ基； （ｉｉｉ）エーテル化されたヒドロキシ基； （ｉｖ）低級脂肪族またはアリール脂肪族アルコールか
   ら導かれるケト、ケタールおよびアセタール基； （ｖ）低級アルキルまたはアラルキル基で置換されてい
   ることもあるケトース、アルドースまたはヒドラゾン基
   ； （ｖｉ）遊離のメルカプト基、または低級脂肪族もしく
   はアリール脂肪族酸でエステル化されたか、または低級
   脂肪族もしくはアリール脂肪族アルコールでエーテル化
   されたメルカプト基； （ｖｉｉ）遊離の、またはエステル化されたカルボキシ
   基； （ｖｉｉｉ）遊離のスルホン基、または低級脂肪族もし
   くはアリール脂肪族アルコールでエステル化されたスル
   ホン基； （ｉｘ）低級アルキルもしくはアラルキル基または低級
   アルキレン基で置換されたスルファミドまたはスルファ
   ミド基； （ｘ）低級アルキルまたはアラルキル基から導かれるス
   ルホンまたはスルホキシド基； （ｘｉ）ニトリル基； （ｘｉｉ）遊離の、または置換されたアミノ基、および
   これらアミノ基の４級アンモニウム誘導 体； からなる群から選ばれる１またはそれ以上の極性基で置
   換された炭素原子数２〜２４の脂肪族酸から導かれる、
   Ｎ−アシル−Ｎ，Ｎ’−ジ−リゾガングリオシド、Ｎ’
   −アシル−Ｎ，Ｎ’−ジ−リゾガングリオシドおよびＮ
   ，Ｎ’−ジアシル−Ｎ，Ｎ’−ジ−リゾガングリオシド
   （ここで、少なくとも１つのアシル基は上記のように置
   換されている）、並びに、 該リゾガングリオシドのシアリン酸カルボキシ基のエス
   テルおよび／またはアミド、該リゾガングリオシドの内
   部エステル、該リゾガングリオシドの過アシル化誘導体
   、それらの金属塩、有機塩基との塩もしくは酸付加塩、
   およびこれら化合物の混合物。 ２、非置換脂肪族基が炭素原子数１〜１１の酸から導か
   れる請求項１記載のアシル−ジ−リゾガングリオシド。 ３、アシル基が、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、吉
   草酸、カプロン酸、イソカプロン酸、エナント酸、カプ
   リル酸、ペラルゴン酸、カプリン酸、ウンデシル酸、ｔ
   ｅｒｔ−ブチル酢酸および２−プロピル吉草酸からなる
   群から選ばれる酸から導かれる請求項２記載のアシル−
   ジ−リゾガングリオシド。 ４、アシル基が不飽和の酸から導かれる請求項２記載の
   アシル−リゾガングリオシド。 ５、炭素原子数１２〜２４のアシル基が直鎖の酸から導
   かれる請求項１記載のアシル−リゾガングリオシド。 ６、アシル基が炭素原子数１２〜１６の酸から導かれる
   請求項５記載のアシル−リゾガングリオシド。 ７、アシル基が、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチ
   ン酸、オレイン酸、エライジン酸およびステアリン酸か
   らなる群から選ばれる酸から導かれる請求項６記載のア
   シル−リゾガングリオシド。 ８、アシル基が分岐鎖を有する酸から導かれ、側鎖が最
   大炭素原子数４のアルキルである請求項１〜７のいずれ
   かに記載のアシル−リゾガングリオシド。 ９、ＧＭ＿１、ＧＭ＿３、ＧＤ＿１＿ａ、ＧＤ＿１＿ｂ
   、ＧＴ＿１＿ｂからなる群から選ばれる基本のガングリ
   オシドから導かれる請求項１〜８のいずれかに記載のア
   シル−リゾガングリオシド。 １０、置換アシル基が最大炭素原子数１２の直鎖の酸か
   ら導かれる請求項１〜９のいずれかに記載のアシル−リ
   ゾガングリオシド。 １１、置換アシル基が少なくとも１つの分岐鎖を有する
   最大炭素原子数１２の酸から導かれ、側鎖が最大炭素原
   子数４のアルキルである請求項１〜９のいずれかに記載
   のアシル−リゾガングリオシド。 １２、アシル基が１〜３の極性基で置換されている請求
   項１０または１１に記載のアシル−リゾガングリオシド
   。 １３、極性基が脂肪族、芳香族、アリール脂肪族、脂環
   式または複素環式系列の酸でエステル化されたヒドロキ
   シ基であり、治療学的に許容しうるものである請求項１
   ０〜１２のいずれかに記載のアシル−リゾガングリオシ
   ド。 １４、脂肪族酸から導かれるエステル基の最大炭素原子
   数が８である請求項１３記載のアシル−リゾガングリオ
   シド。 １５、芳香族、アリール脂肪族、脂環式または複素環式
   の酸から導かれるエステル基が１個の環式基を有するも
   のである請求項１３記載のアシル−リゾガングリオシド
   。 １６、極性基が、最大炭素原子数１２の脂肪族系列の、
   または１〜３の低級アルキル基で置換されていることも
   ある１個のベンゼン環と脂肪族部分の最大炭素原子数４
   を有するアリール脂肪族系列の、または１個の脂環式の
   環と最大炭素原子数１４を有する脂環式もしくは脂肪族
   −脂環式系列の、または最大炭素原子数が１２であり、
   Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選ばれる異項原子を含有
   する１個の複素環を有する複素環式系列のアルコールで
   エーテル化されたヒドロキシ基である請求項１０〜１３
   のいずれかに記載のアシル−リゾガングリオシド。 １７、極性基が、ヒドロキシ、アミノ、アルキル部分の
   最大炭素原子数が４であるアルコキシ基、およびアルキ
   ル部分の最大炭素原子数が４であるアルキルアミノもし
   くはジアルキルアミノ基からなる群から選ばれる官能基
   によって置換されたアルコールでエーテル化されたヒド
   ロキシ基である請求項１６記載のアシル−リゾガングリ
   オシド。 １８、極性基が、最大炭素原子数６の脂肪族アルコール
   でエーテル化されたヒドロキシ基である請求項１６また
   は１７に記載のアシル−リゾガングリオシド。 １９、極性基が最大炭素原子数１２のアミノ基である請
   求項１０〜１３のいずれかに記載のアシル−リゾガング
   リオシド。 ２０、極性基が、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選ばれ
   る異項原子によってヒドロカルビル鎖が遮断されている
   か、またはヒドロキシ、アミノおよびメルカプト基から
   なる群から選ばれる官能基によって置換されていること
   もある、最大炭素原子数１２の脂肪族ヒドロカルビル基
   によって置換されたアミノ基である請求項１９記載のア
   シル−リゾガングリオシド。 ２１、極性基が、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選ばれ
   る異項原子によって炭素原子鎖が遮断されているか、ま
   たはヒドロキシ、アミノおよびメルカプト基からなる群
   から選ばれる官能基によって置換されていることもある
   、最大炭素原子数６のアルキル基によって置換されたア
   ミノ基である請求項１９または２０に記載のアシル−リ
   ゾガングリオシド。 ２２、極性基が、最大炭素原子数４の脂肪族アルコール
   によって、または１〜３の低級アルキル、ヒドロキシも
   しくは低級アルコキシ基で、もしくは１またはそれ以上
   のハロゲン原子で置換されていることもあるベンゼン基
   と脂肪族部分の最大炭素原子数４を有するアリール脂肪
   族アルコールによってエーテル化されたヒドロキシ基で
   ある請求項１６〜１８のいずれかに記載のアシル−リゾ
   ガングリオシド。 ２３、極性基が、最大炭素原子数４のアルキル基によっ
   て、または１〜３の低級アルキル、ヒドロキシもしくは
   低級アルコキシ基で、もしくは１またはそれ以上のハロ
   ゲン原子で置換されていることもあるベンゼン基と脂肪
   族部分の最大炭素原子数４を有するアラルキル基によっ
   て置換されたアミノ基である請求項１９〜２１のいずれ
   かに記載のアシル−リゾガングリオシド。 ２４、極性基が、最大炭素原子数４の脂肪族酸でアシル
   化されたアミノ基である請求項１９記載のアシル−リゾ
   ガングリオシド。 ２５、極性基が、最大炭素原子数８のアルキル基から導
   かれる置換ケタール、アセタール、ケトキシ、アルドキ
   シもしくはヒドラゾン基、またはフェニルヒドラゾン基
   である請求項１０〜１３のいずれかに記載のアシル−リ
   ゾガングリオシド。 ２６、極性基が、最大炭素原子数８のアルキルもしくは
   アラルキル基から導かれるエステル化スルホン基、置換
   スルファミド、スルホキシドもしくはスルホン基である
   請求項１０〜１３のいずれかに記載のアシル−リゾガン
   グリオシド。 ２７、極性基が、請求項１６〜１８のいずれかに記載の
   アルコールの１つから導かれるエステル化された基であ
   る請求項１０〜１３のいずれかに記載のアシル−リゾガ
   ングリオシド。 ２８、置換アシル基が、モノ、ジもしくはトリクロロ脂
   肪族酸から、またはモノ、ジもしくはトリフルオロ脂肪
   族酸から導かれる請求項１記載のアシル−リゾガングリ
   オシド。 ２９、置換アシル基が、２位に塩素または臭素原子を有
   する酸から導かれる請求項２８記載のアシル−リゾガン
   グリオシド。 ３０、置換アシル基が、ジクロロ酢酸、トリクロロ酢酸
   またはそのフルオロもしくはブロモ類似体から導かれる
   請求項２９記載のアシル−リゾガングリオシド。 ３１、置換アシル基が、モノヒドロキシプロピオン酸、
   モノヒドロキシ酪酸もしくはモノヒドロキシ吉草酸から
   、またはそれらの低級脂肪族アルコールとのエーテルも
   しくはそれらの低級脂肪族酸とのエステルから導かれる
   請求項１記載のアシル−リゾガングリオシド。 ３２、置換アシル基が、アミノ酢酸、２−アミノプロピ
   オン酸、２−アミノ酪酸、２−アミノ吉草酸、４−アミ
   ノ酪酸および４−アミノ吉草酸からなる群から選ばれる
   モノアミノ酸から導かれる請求項１記載のアシル−リゾ
   ガングリオシド。 ３３、置換アシル基が、ピルビン酸、アセト酢酸もしく
   はレブリン酸から、またはそれらの低級脂肪族アルコー
   ルとのケタールもしくはそれらのオキシムもしくは低級
   アルキル基で置換されたオキシムから導かれる請求項１
   記載のアシル−リゾガングリオシド。 ３４、置換アシル基が、メルカプト酢酸、２−メルカプ
   トプロピオン酸もしくは２−メルカプト吉草酸から、ま
   たはそれらの低級脂肪族一価アルコールとのエステルか
   ら導かれる請求項１記載のアシル−リゾガングリオシド
   。 ３５、置換アシル基が、マロン酸、グルタル酸、マレイ
   ン酸、リンゴ酸、コハク酸、フマル酸、またはそれらの
   低級脂肪族アルコールとのエステルから導かれる請求項
   １記載のアシル−リゾガングリオシド。 ３６、置換アシル基が、スルホ酢酸、２−スルホプロピ
   オン酸、２−スルホ酪酸もしくは２−スルホ吉草酸、お
   よびそれらの低級脂肪族アルコールとのエステルから導
   かれる請求項１記載のアシル−リゾガングリオシド。 ３７、置換アシル基が、シアノ酢酸、２−シアノプロピ
   オン酸、２−シアノ酪酸または２−シアノ吉草酸から導
   かれる請求項１記載のアシル−リゾガングリオシド。 ３８、置換アシル基が、低級アルキル基から導かれるア
   ルキルスルホキシドまたはアルキルスルホン基によって
   ２位が置換された酢酸、プロピオン酸、酪酸または吉草
   酸から導かれる請求項１記載のアシル−リゾガングリオ
   シド。 ３９、最大炭素原子数１２の脂肪族系列の、または１〜
   ３の低級アルキル基で置換されていることもある１個の
   ベンゼン環と脂肪族部分の最大炭素原子数４を有するア
   リール脂肪族系列の、または１個の脂環式の環と最大炭
   素原子数１４を有する脂環式もしくは脂肪族−脂環式系
   列の、または最大炭素原子数が１２であり、Ｎ、Ｏおよ
   びＳからなる群から選ばれる異項原子を含有する１個の
   複素環を有する複素環式系列のアルコールから導かれる
   前記請求項のいずれかに記載のアシル−リゾガングリオ
   シドのシアリン酸カルボキシのエステル。 ４０、ヒドロキシ、アミノ、アルキル部分の最大炭素原
   子数が４であるアルコキシ基、およびアルキル部分の最
   大炭素原子数が４であるアルキルアミノもしくはジアル
   キルアミノ基からなる群から選ばれる官能基によって置
   換されたアルコールから導かれる請求項３１記載のアシ
   ル−リゾガングリオシドのシアリン酸カルボキシのエス
   テル。 ４１、最大炭素原子数６の脂肪族アルコールから導かれ
   る請求項３２記載のアシル−リゾガングリオシドのシア
   リン酸カルボキシのエステル。 ４２、最大炭素原子数１２のアミンから導かれる請求項
   １〜３８のいずれかに記載のアシル−リゾガングリオシ
   ドのシアリン酸カルボキシのアミド。 ４３、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選ばれる異項原子
   によってヒドロカルビル鎖が遮断されているか、または
   ヒドロキシ、アミノおよびメルカプト基からなる群から
   選ばれる官能基によって置換されていることもある、最
   大炭素原子数１２のヒドロカルビル基によって置換され
   た脂肪族アミンから導かれる請求項４２記載のアシル−
   リゾガングリオシドのシアリン酸カルボキシのアミド。 ４４、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選ばれる異項原子
   によって炭素原子鎖が遮断されているか、またはヒドロ
   キシ、アミノおよびメルカプト基からなる群から選ばれ
   る官能基によって置換されていることもある、炭素原子
   数３〜６のアルキレン基によって、または最大炭素原子
   数６のアルキル基によって置換された脂肪族アミンから
   導かれる請求項４２記載のアシル−リゾガングリオシド
   のシアリン酸カルボキシのアミド。 ４５、最大炭素原子数４の脂肪族アルコールから、また
   は１〜３の低級アルキル、ヒドロキシもしくは低級アル
   コキシ基で、もしくは１またはそれ以上のハロゲン原子
   で置換されていることもあるベンゼン基と脂肪族部分の
   最大炭素原子数４を有するアリール脂肪族アルコールか
   ら導かれる請求項３９記載のアシル−リゾガングリオシ
   ドのシアリン酸カルボキシのエステル。 ４６、最大炭素原子数４のアルキル基によって、または
   １〜３の低級アルキル、ヒドロキシもしくは低級アルコ
   キシ基で、もしくは１またはそれ以上のハロゲン原子で
   置換されていることもあるベンゼン基と脂肪族部分の最
   大炭素原子数４を有するアラルキル基によって置換され
   たアミンから導かれる請求項４２記載のアシル−リゾガ
   ングリオシドのシアリン酸カルボキシのアミド。 ４７、化合物中のシアリン酸のカルボキシ基と糖のヒド
   ロキシ基のラクトン化によって形成される請求項１〜３
   ８のいずれかに記載のアシル−リゾガングリオシドの内
   部エステル。 ４８、シアリン酸のカルボキシ基とシアリン酸のヒドロ
   キシ基の間で形成されたラクトン環を含有する請求項１
   〜３８のいずれかに記載のアシル−リゾガングリオシド
   の内部エステル。 ４９、非水性有機溶媒中、無水条件下で、請求項１〜３
   ８のいずれかに記載のアシル−リゾガングリオシドにラ
   クトン化試薬を作用させることによって得られる請求項
   ４７または４８に記載の内部エステル。 ５０、請求項１〜３８のいずれかに記載のアシル−リゾ
   ガングリオシドに、酢酸もしくはトリクロロ酢酸、また
   は水もしくは水性溶媒に可溶性のカルボジイミドを作用
   させることによって得られる請求項４７または４８に記
   載の内部エステル。 ５１、最大炭素原子数６の脂肪族酸から導かれる請求項
   １記載のアシル−リゾガングリオシドの過アシル化誘導
   体。 ５２、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、吉草酸、カプ
   ロン酸またはカプリン酸から導かれる請求項５１記載の
   アシル−リゾガングリオシドの過アシル化誘導体。 ５３、ヒドロキシ酸、アミノ酸または二塩基酸から導か
   れる請求項５１記載のアシル−リゾガングリオシドの過
   アシル化誘導体。 ５４、ヒドロキシ、アミノまたはカルボキシ基で置換さ
   れていることもある１個のベンゼン核を有する芳香族酸
   から導かれる請求項５１記載のアシル−リゾガングリオ
   シドの過アシル化誘導体。 ５５、ＧＭ＿１、ＧＭ＿３、ＧＤ＿１＿ａ、ＧＤ＿１＿
   ｂ、およびＧＴ＿１＿ｂからなる群から選ばれるガング
   リオシドを基本のガングリオシドとして含有する前記請
   求項のいずれかにアシル−リゾガングリオシド。 ５６、請求項５５記載のアシル−リゾガングリオシドの
   混合物。 ５７、以下の群から選ばれるジアシル−リゾガングリオ
   シド： Ｎ，Ｎ’−ジ−ジクロロアセチル−ジ−リゾＧＭ＿１、
   Ｎ，Ｎ’−ジ−モノクロロアセチル−ジ−リゾＧＭ＿１
   、Ｎ，Ｎ’−ジ−（３−クロロピバロイル）−ジ−リゾ
   ＧＭ＿１、Ｎ，Ｎ’−ジ−モノヒドロキシアセチル−ジ
   −リゾＧＭ＿１、Ｎ，Ｎ’−ジ−トリフルオロアセチル
   −ジ−リゾＧＭ＿１、Ｎ，Ｎ’−ジ−トリクロロアセチ
   ル−ジ−リゾＧＭ＿１、Ｎ，Ｎ’−ジ−トリブロモアセ
   チル−ジ−リゾＧＭ＿１、Ｎ，Ｎ’−ジ−モノメルカプ
   トアセチル−ジ−リゾＧＭ＿１、Ｎ，Ｎ’−ジ−マレイ
   ル−ジ−リゾＧＭ＿１、Ｎ，Ｎ’−ジ−（１２−ヒドロ
   キシステアロイル）−ジ−リゾＧＭ＿１、Ｎ，Ｎ’−ジ
   −（２−ヒドロキシブチリル）−ジ−リゾＧＭ＿１、Ｎ
   ，Ｎ’−ジ−モノフルオロアセチル−ジ−リゾＧＭ＿１
   、Ｎ，Ｎ’−ジ−ジフルオロアセチル−ジ−リゾＧＭ＿
   １、Ｎ，Ｎ−ジ−（３−アミノプロピオニル）−ジ−リ
   ゾＧＭ＿１、Ｎ，Ｎ’−ジ−シアノアセチル−ジ−リゾ
   ＧＭ＿１、Ｎ，Ｎ’−ジ−（３−ジエチルアミノプロピ
   オニル）−ジ−リゾＧＭ＿１、Ｎ，Ｎ’−ジ−アミノア
   セチル−ジ−リゾＧＭ＿１。 ５８、請求項５７記載のジアシル−リゾガングリオシド
   のシアリン酸カルボキシのエステル、シアリン酸カルボ
   キシのアミド、内部エステル、過アシル化誘導体、なら
   びに金属塩、有機塩基との塩または酸付加塩。 ５９、以下の群から選ばれるＮ，Ｎ’−ジアシル−ジ−
   リゾガングリオシド： Ｎ−ジクロロアセチル−Ｎ’−アセチル−Ｎ，Ｎ’−ジ
   −リゾＧＭ＿１、Ｎ−ジクロロアセチル−Ｎ’−プロピ
   オニル−Ｎ，Ｎ’−ジ−リゾＧＭ＿１、 Ｎ−モノクロロアセチル−Ｎ’−ピバロイル−Ｎ，Ｎ’
   −ジ−リゾＧＭ＿１、 Ｎ−モノヒドロキシアセチル−Ｎ’−アセチル−Ｎ，Ｎ
   ’−ジ−リゾＧＭ＿１、 Ｎ−シアノアセチル−Ｎ’−ブチリル−Ｎ，Ｎ’−ジ−
   リゾＧＭ＿１、Ｎ−モノフルオロアセチル−Ｎ’−パル
   ミトイル−Ｎ，Ｎ’−ジ−リゾＧＭ＿１、 Ｎ−メルカプトアセチル−Ｎ’−ピバロイル−Ｎ，Ｎ’
   −ジ−リゾＧＭ＿１、 Ｎ−トリクロロアセチル−Ｎ’−ホルミル−Ｎ，Ｎ’−
   ジ−リゾＧＭ＿１、 Ｎ−３−クロロピバロイル−Ｎ’−２−プロピルペンタ
   ノイル−Ｎ，Ｎ’−ジ−リゾＧＭ＿１、 Ｎ−３−アミノプロピオニル−Ｎ’−オレイル−Ｎ，Ｎ
   ’−ジ−リゾＧＭ＿１、 Ｎ−アミノアセチル−Ｎ’−ｔｅｒｔ−ブチルアセチル
   −Ｎ，Ｎ’−ジ−リゾＧＭ＿１。 ６０、シアリン酸のカルボキシ基と、エチル、プロピル
   、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−
   ブチル、ベンジル、アリル、エトキシカルボニルメチル
   およびシクロヘキシルアルコールからなる群から選ばれ
   るアルコールのエステル化によって得られる請求項５７
   または５９に記載の化合物のエステル。 ６１、シアリン酸のカルボキシ基と、メチルアミン、エ
   チルアミン、プロピルアミン、ジメチルアミン、ジエチ
   ルアミン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モル
   ホリンおよびチオモルホリンからなる群から選ばれるア
   ミンのアミド化によって得られる請求項５７または５９
   に記載の化合物のアミド。 ６２、請求項５７または５９に記載の化合物の過アセチ
   レート、過プロピオニレート、過ブチリレート、過マレ
   イレート、過マロニレートおよび過スクシニレート。 ６３、分子中に少なくとも１つの酸官能基を有する前記
   請求項のいずれかに記載のアシル−ジ−リゾガングリオ
   シドのいずれか、またはそれぞれの混合物の治療学的に
   許容しうる金属塩。 ６４、請求項６３に記載のアシル−ジ−リゾガングリオ
   シドのナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウ
   ム、マグネシウムまたはアルミニウム塩。 ６５、分子中に少なくとも１つの酸官能基を有する前記
   請求項のいずれかに記載のアシル−ジ−リゾガングリオ
   シドの、またはそれぞれの混合物の治療学的に許容しう
   る有機塩基との塩。 ６６、分子中に少なくとも１つの塩基性官能基を有する
   前記請求項のいずれかに記載のアシル−ジ−リゾガング
   リオシドの、またはそれぞれの混合物の治療学的に許容
   しうる酸付加塩。 ６７、アシル基が炭素原子数１〜２４の非置換脂肪族酸
   から導かれるか、またはアシル基が、 （ｉ）塩素、臭素および弗素； （ｉｉ）遊離のヒドロキシ基、または有機酸もしくは無
   機酸でエステル化されたヒドロキシ基、 （ｉｉｉ）エーテル化されたヒドロキシ基； （ｉｖ）低級脂肪族またはアリール脂肪族アルコールか
   ら導かれるケト、ケタールおよびアセタール基； （ｖ）低級アルキルまたはアラルキル基で置換されてい
   ることもあるケトース、アルドースまたはヒドラゾン基
   ； （ｖｉ）遊離のメルカプト基、または低級脂肪族もしく
   はアリール脂肪族酸でエステル化されたか、または低級
   脂肪族もしくはアリール脂肪族アルコールでエーテル化
   されたメルカプト基； （ｖｉｉ）遊離の、またはエステル化されたカルボキシ
   基； （ｖｉｉｉ）遊離のスルホン基、または低級脂肪族もし
   くはアリール脂肪族アルコールでエステル化されたスル
   ホン基； （ｉｘ）低級アルキルもしくはアラルキル基または低級
   アルキレン基で置換されたスルファミドまたはスルファ
   ミド基； （ｘ）低級アルキルまたはアラルキル基から導かれるス
   ルホンまたはスルホキシド基； （ｘｉ）ニトリル基； （ｘｉｉ）遊離の、または置換されたアミノ基、および
   これらアミノ基の４級アンモニウム誘導体； からなる群から選ばれる１またはそれ以上の極性基で置
   換された炭素原子数２〜２４の脂肪族酸から導かれる、
   Ｎ−アシル−Ｎ，Ｎ’−ジ−リゾガングリオシド、Ｎ’
   −アシル−Ｎ，Ｎ’−ジ−リゾガングリオシドおよびＮ
   ，Ｎ’−ジアシル−Ｎ，Ｎ’−ジ−リゾガングリオシド
   、またはこれら化合物の混合物（ここで、少なくとも１
   つのアシル基は上記のように置換されている）、並びに
   、 該リゾガングリオシドのシアリン酸カルボキシ基のエス
   テルおよび／またはアミド、該リゾガングリオシドの内
   部エステル、該リゾガングリオシドの過アシル化誘導体
   、それらの金属塩、有機塩基との塩もしくは酸付加塩、
   およびこれら化合物の混合物、の製造方法であって、 Ｎ，Ｎ’−ジ−リゾガングリオシド、Ｎ−アシル−ジ−
   リゾガングリオシドまたはＮ’−アシル−ジ−リゾガン
   グリオシドを最終産物に対応する酸でアシル化するか、
   または 適当なＮ，Ｎ’−ジアシル−Ｎ，Ｎ’−ジリゾガングリ
   オシドのスフィンゴシンもしくはノイラミン窒素上を選
   択的に脱アシル化し、 所望により、得られた化合物をエステル、アミドもしく
   は内部エステルに変換するか、またはそれらのヒドロキ
   シ基を過アシル化し、 さらに所望により、得られた化合物を薬学的に許容しう
   る塩に変換する、 ことを特徴とする方法。 ６８、アシル−ジ−リゾガングリオシドを酸の反応性官
   能基誘導体と反応させることによってアシル化を行う請
   求項６７記載の方法。 ６９、アシル−ジ−リゾガングリオシドを以下に挙げる
   化合物のいずれかと反応させる請求項６８記載の方法： （１）酸のアジド； （２）酸のアシルイミダゾール； （３）酸とトリフルオロ酢酸の混合無水物； （４）酸の塩化物、 （５）カルボジイミドおよび所望により１−ヒドロキシ
   ベンゾトリアゾールの存在下で、酸 それ自体； （６）加熱下で、酸それ自体； （７）加熱下で、酸のメチルエステル； （８）加熱下で、酸のフェノールエステル； （９）酸の塩とヨウ化１−メチル−２−クロロピリジニ
   ウムの反応によって得られるエステル。 ７０、出発物質としてＮ，Ｎ’−ジ−リゾガングリオシ
   ドを用いるときにはアシル化法を用いる請求項６８また
   は６９に記載の方法。 ７１、Ｎ，Ｎ’−ジアシル−Ｎ，Ｎ’−ジ−リゾガング
   リオシドのスフィンゴシン窒素上の脱アシル化を酵素を
   用いて行う請求項６８記載の方法。 ７２、Ｎ，Ｎ’−ジアシル−Ｎ，Ｎ’−ジ−リゾガング
   リオシドのノイラミン窒素上の脱アシル化を希水酸化ア
   ルカリを用いる化学的加水分解によって行う請求項６８
   記載の方法。 ７３、工程をいずれかの工程で中断するか、または中間
   の工程から始め、次いで残りの工程を行う請求項６７〜
   ７２のいずれかに記載の方法。 ７４、活性成分として請求項１記載の化合物を薬学的に
   許容しうる賦形剤とともに含有している医薬組成物。 ７５、活性成分が請求項２〜６６のいずれかに記載の化
   合物である請求項７４記載の医薬組成物。 ７６、活性成分として請求項７４または７５に記載の化
   合物および薬学的に許容しうる担体または希釈剤を含有
   している医薬組成物。 ７７、神経系障害の治療に用いる請求項７４記載の医薬
   組成物。 ７８、大脳虚血、代謝性脳障害、低血糖症、低酸素症、
   毒物性脳障害、外傷、老化、癲癇、神経退化性疾患、パ
   ーキンソン病、ハンチントン舞踏病および精神障害の治
   療に用いる請求項７７記載の医薬組成物。 ７９、１日あたり、体重１ｋｇに対して０．０５〜５ｍ
   ｇの活性化合物が投与されるように非経口経路で投与さ
   れる請求項７７または７８に記載の医薬組成物。