JPH0312064B2 - - Google Patents

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JPH0312064B2
JPH0312064B2 JP60277054A JP27705485A JPH0312064B2 JP H0312064 B2 JPH0312064 B2 JP H0312064B2 JP 60277054 A JP60277054 A JP 60277054A JP 27705485 A JP27705485 A JP 27705485A JP H0312064 B2 JPH0312064 B2 JP H0312064B2
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Esutebe Soreru Hose
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Provesan SA
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Publication of JPH0312064B2 publication Critical patent/JPH0312064B2/ja
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Description

【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分野〕 本発明は、抗菌剤として有用な新規１−置換−
６−フルオロ−７−（ピロール−１−イル）−１，
４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボ
ン酸、その製造法およびその用途に関する。 〔従来の技術〕 従来、医療用として用いられている合成抗菌剤
としては、ナリジクス酸、ピロミド酸、ピペミド
酸、シノキサシン、ノルスロキサシンなどが挙げ
られる。 〔発明が解決しようとする問題点〕 本発明は、公知の合成抗菌剤よりも抗菌性の優
れた医療用合成抗菌剤を提供することを目的トす
るものである。 〔問題点を解決するための手段〕 かかる実状において、本発明者らは、種々の
１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カ
ルボン酸誘導体を合成し、その作用を検討した結
果、特定の置換基を有する後記〔１〕で表される
新規な１−置換−６−フルオロ−７−（ピロール
−１−イル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソキ
ノリン−３−カルボン酸誘導体がナリジクス酸よ
りグラム陽性菌およびグラム陰性菌に対する抗菌
活性が優れ、しかも低毒性であることを見出し、
本発明を完成した。 すなわち、本発明は、式 （式中、Ｒはメチル、２−ヒドロキシエチル、
ビニル、シクロプロピルメチル、プロピル、シク
ロプロピル、２−フルオロエチル、メチルアミノ
またはエチルアミノ基を示す）で表される化合物
またはその塩およびそれらの製造法を提供するも
のである。 さらにまた、本発明は、〔１〕で表される化合
物またはその塩を有効成分として含有する抗菌剤
を提供するものである。 本発明において、式〔１〕で表される化合物の
塩としては、薬理学的に許容される塩、例えばカ
リウム塩、ナトリウム塩などのアルカリ金属塩、
カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土
類金属塩、その他公知の有機アミンとの塩が挙げ
られる。 また、本発明の式〔１〕の化合物およびその塩
は結晶水をもつていてもよく、これらの水和物は
いずれも本発明の範囲に包含されるものである。 本発明の化合物〔１〕は、式 （式中、R2は低級アルキル基を示す）で表さ
れる化合物を (1) アルカリの存在下、式 R′−Ｘ （式中、R′はメチル、２−ヒドロキシエチ
ル、ビニル、シクロプロピルメチル、プロピ
ル、シクロプロピルまたは２−フルオロエチル
基、Ｘはハロゲン原子を示す）で表されるアル
キル化剤を反応させるか、または (2) Ｎ−アミノ化剤で１−アミノ化し、ホルミル
化剤でホルミル化し、次いでメチルハライドま
たはエチルハライドでアルキル化することによ
り、式 （式中、R″はホルミルメチルアミノ、ホル
ミルエチルアミノまたはR′基を示し、R′およ
びR2は前記と同じ意味を有する）で表される
化合物を得、次いで該化合物をアルカリ加水分
解することにより得られる。 前記化合物〔２〕は、R2がエチル基の例で示
せば、次の工程ＡないしＣにより製造される。 工程Ａにおいては、相当するジアミンとジエチ
ルエトキシメチレンマロネートを直接縮合するこ
とによりジエチル３−アミノ−４−フルオロアニ
リンメチレンマロネートが得られる。 工程Ｂにおいては、Acta Chem.Scand.，６
667および867（1952）のClauson‐Kass方法に従
つて、３−アミノ−４−フルオロアニリンメチレ
ンマロネートとジメトキシテトラヒドロフランを
酢酸中加熱還流することによりジエチル３−ピロ
−ル−４−フルオロアニリンメチレンマロネート
が得られる。 工程Ｃにおいては、前記化合物を無溶媒あるい
は適当な溶媒、たとえばベンゼン、トルエン、キ
シレン、テトラリン、ニトロベンゼン、ジクロロ
ベンゼン、ジフエニールエーテル、ビフエニール
またはこれらの混合溶媒中で加熱して還流するこ
とにより化合物〔２〕が得られる。 上記の還化反応は150−250℃、好ましくは80−
230℃の温度条件で行われる。ある特定の触媒を
用いる場合には、上記の反応温度より低い温度で
環化してもよい。適当な触媒の例としてはポリリ
ン酸エステル、ポリリン酸、P2O5などが挙げら
れる。その場合における反応温度は、通常60−
170℃、好ましくは75−150℃の範囲で行われる。 次に、化合物〔２〕を前記アルキル化剤R′−
Ｘでアルキル化して化合物〔３〕を得る工程Ｄに
ついて述べる。 アルキル化剤の例としてはアルキルハライドや
ハロゲノアルキルハライドが挙げられ例えば沃化
メチル、エチレンブロモヒドリン、シクロプロピ
ルブロマイド、プロピルブロマイド、フルオロエ
チルブロマイドなどが挙げられる。他にジアルキ
ルサルフエート、アルキルスルホネート、アルキ
ルトルエンスルホネートなども用いることができ
る。 上記の反応は、通常不活性溶媒中アルカリの存
在下で行われる。溶媒の例としては、水、メタノ
ール、エタノール、アセトン、ジオキサン、ベン
ゼン、ジメチルホルムアミド（DMF）、ジメチル
スルホキシドまたはそれらの混合溶媒が挙げられ
る。適当なアルカリとしては、水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウムなどの水酸化アルカリ、炭酸
ナトリウム、炭酸カリウムなどの炭酸アルカリな
どが挙げられる。好ましい一例としては、無水系
で行い、溶媒としてDMF、アルカリとして炭酸
カリウムを用いるのが良い。反応温度は、通常60
−90℃で行われる。 R1がビニル基である化合物〔３〕を得る場合、
R′が２−ヒドロキシエチル基である化合物〔３〕
をクロロホルムの如き有機溶媒中、ハロゲン化
剤、例えばPOCl3で水酸基をハロゲン化し、次い
でアルカリ水溶液／エタノール中で脱塩酸化して
製造するのが好ましい。 次に、化合物〔２〕からＲがメチルアミノまた
はエチルアミノ基である化合物〔３〕の製造工程
Ｄについて述べる。 先ず、化合物〔２〕にＮ−アミノ化剤を反応さ
せて１−アミノ化を行う。Ｎ−アミノ化剤として
は０−ヒドロキシルアミノスルホン酸、０−メシ
チレンスルホニルヒドロキシルアミン、ジフエニ
ルホスフイニルヒドロキシルアミン、２，４−ジ
ニトロフエニルヒドロキシルアミンなどが挙げら
れる。上記の反応は、前記アルキル化における反
応と同様に有機溶媒中アルカリの存在下で行われ
る。 次に、１−アミノ基をホルミル化することによ
り保護するのであるが、ホルミル化剤としてはギ
酸／無水酢酸が用いられる。反応は通常０℃ない
し室温で行われる。得られた１−ホルミルアミノ
体をメチルハライドまたはエチルハライドでアル
キル化するのであるが、反応は有機溶媒中水酸化
アルカリ、炭酸アルカリなどのアルカリの存在下
で行われる。反応温度は室温ないし40℃程度で充
分に行われる。このようにして１−ホルミルメチ
ル〔またはエチル〕アミノ体が得られるが、この
ホルミル基は次のアルカリ加水分解反応の際に脱
離される。 このようにして得られた化合物〔３〕をアルカ
リ加水分解して目的化合物〔１〕を得るのである
が、先ず前工程においては、３位のエステルが加
水分解を受けて、反応液中において、生成した化
合物〔１〕がナトリウム塩の如きアルカリ金属の
形で存在する。アルカリ加水分解の条件として
は、通常10％水酸化ナトリウム水溶液を用いた場
合、80−90℃の温度条件下において３−４時間行
えばよい。この加水分解反応において１−ホルミ
ルメチルアミノまたは１−ホルミルエチルアミノ
基のホルミル基も脱離される。 反応液から目的化合物〔１〕を採取するには、
反応液を塩酸、酢酸の如き酸で酸性化する工程Ｆ
により目的化合物〔１〕が析出するので、これを
分離、洗浄し、適当な溶媒で再結晶することによ
り得られる。 さらに精製する場合には、シリカゲル、活性ア
ルミナなどの担体を用いるカラムクロマトグラフ
イーにより分離精製することができる。 本発明の化合物〔１〕は、通常、一般的な医薬
製剤の形態で用いられる。製剤は通常用いられる
充填剤、増量剤、結合剤、湿潤剤、崩壊剤、表面
活性剤、滑沢剤などの希釈剤あるいは賦形剤を用
いて調製され、各種の形態が治療目的に応じて選
択される。例えば錠剤、丸剤、散剤、液剤、懸濁
剤、乳剤、顆粒剤、カプセル剤、注射剤（液剤、
懸濁剤など）などが挙げられる。錠剤に成形する
に際しては、担体として従来公知の物質が広く使
用でき、例えば乳糖、ブドウ糖、澱粉、炭酸カル
シウム、カオリン、結晶セルロースなどの賦形
剤、水、エタノール、単シロツプ、ブドウ糖液、
澱粉液、ゼラチン液、カルボキシメチルセルロー
ス、セラツク、メチルセルロース、リン酸カルシ
ウム、ポリビニルピロリドンなどの結合剤、乾燥
澱粉、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、炭酸
水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ポリオキシエ
チレンソルビタン脂肪酸エステル、ラウリル硫酸
ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、澱
粉、乳糖などの崩壊剤、白糖、カカオバター、水
素添加油などの崩壊制御剤、第４級アンモニウム
塩、ラウリル硫酸ナトリウムなどの吸着促進剤、
グリセリン、澱粉などの促湿剤、澱粉、乳糖、カ
オリン、ベントナイト、コロイド状ケイ酸などの
吸着剤、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ポ
リエチレングリコールなどの滑沢剤が挙げられ
る。これらの錠剤は、必要に応じ通常の剤皮を施
した錠剤、例えば糖衣錠、ゼラチン被包錠、腸溶
被錠あるいは二重錠、多層錠とすることができ
る。注射剤として調製される場合には、液剤およ
び懸濁剤は殺菌され、かつ血液と等張であるのが
好ましい。これら液剤、乳剤および懸濁剤の形態
に調製するに際しては、希釈剤としては慣用され
ているものが使用でき、例えば、水、エタノー
ル、プロピレングリコール、グリセリン、エトキ
シ化イソステアリルアルコール、ポリオキシ化イ
ソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソ
ルビタン脂肪酸エステルなどをあげることができ
る。この場合、等張性の溶液を調製するに充分な
量の食塩、ブドウ糖あるいはグリセリンを抗菌剤
中に含有させてもよく、また通常の溶解補助剤、
緩衝剤などを添加してもよい。 本発明の抗菌剤の投与方法は、特に制限はな
く、各種製剤形態、患者の年齢、性別、疾患の程
度などに応じた方法で投与される。例えば、錠
剤、丸剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤およびカ
プセル剤は経口投与される。注射剤の場合には単
独であるいは通常の補液と混合して静脈内投与さ
れ、必要に応じて単独で筋肉内、皮下もしくは腹
腔内投与される。座剤の場合には直腸内投与され
る。 本発明の抗菌剤の投力量は用法、患者の年齢、
性別、体重、疾患の程度などにより適宜選択され
るが、通常有効成分である目的化合物〔１〕また
はその塩としての量は大人として１日当たり400
−1200mgとするのがよい。 次に、本発明の有効成分である化合物〔１〕ま
たはその塩の抗菌活性、急性毒性について述べ
る。 (1) 微生物生育最少阻止濃度（MIC） 測定法：寒天希釈法 被験量；ペトリ皿（直径10cm）当たり0.1N
NaOHに溶解した被験品溶液0.4ml 菌数；105ufc／ml 培養；37℃、20時間 測定結果；第１表の通り、
【表】
【表】 (2) 急性毒性 試験動物；マウス（C.F.L.P株）、雌雄、体重19
−25g、投与前、水以外18時間断食し、投与
後、１時間から標準パンラブラツト−マウス飼
料を与えた。 投与方法；被験品を５％アラビアゴムに懸濁し
た懸濁液を体重20g当たり、0.4mlずつ腹腔内投
与。 試験結果；死亡は７日以上観察した。その結果
は第２表の通りである。性別により死亡の差異
は認められなかつた。
【表】
〔発明の効果〕
本発明の化合物〔１〕またはその塩は、価値あ
る化学療法剤、特に抗菌作用および抗カビ作用を
有するので、内科、泌尿器科、呼吸器科、皮膚
科、神経科、歯科系などにおけるグラム陽性およ
びグラム陰性感受性菌に起因する全身的あるいは
局所的な急性、慢性、再発性の疾患のヒトの治療
用医薬として有用である。また動物用医薬として
も有用である。 〔実施例〕 次に、実施例を挙げて本発明化合物の製造例お
よび医薬組成物の配合例について具体的に説明す
るが、これにより限定されるものではない。 実施例 １ (1) ジエチル ４−フルオロ−３−アミノアニリ
ンメチレンマロネートの製造（工程Ａ） ４−フルオロ−ｍ−フエニレンジアミン10.8g
をエタノール80mlに溶かし、これにジエチルエト
キシメチレンマロネート21.6gを加え、40分間加
熱還流した。反応液を熱時濾過し、濾液に水50ml
を加え、室温で24−36時間撹拌した。析出した沈
澱物を濾取し、エタノール−水（１：１）で洗浄
し、60℃で乾燥後、ベンゼン−ヘキサン（２：
１）から再結晶して標記化合物を得た。収量
10.5g 融点；71−74℃。 (2) ジエチル ３−ピロール−４−フロオロアニ
リンメチレンマロネートの製造（工程Ｂ） ジエチル ４−フルオロ−３−アミノアニリン
メチレンマロネート1.48g（0.005モル）を酢酸10
mlに溶かし、これにジメトキシテトラヒドロフラ
ン0.66g（0.005モル）を加え、３−４時間煮沸し
た。反応液に水５mlを加え、冷却した。析出した
沈澱物を濾取し、水洗した。エタノール−水
（１：１）から再結晶して標記化合物を得た。収
量1.5g 融点；82−83℃。 (3) エチル ６−フルオロ−７−（ピロール−１
−イル）−４−ヒドロキシキノリン−３−カル
ボキシレートの製造（工程Ｃ） ジエチル ３−ピロール−４−フルオロアニリ
ンメチレンマロネート2.5gを窒素ガス気流下ジフ
エニルエーテル10mlに懸濁し、250℃で５分間加
熱した後、冷却した。析出した沈澱物を濾取し、
ベンゼンで洗浄し、次いでエタノールで洗浄し
た。この沈澱物を乾燥し、不純物を除去するた
め、酢酸を加えて煮沸した。反応混合物を熱時濾
過し、得られた沈澱物を酢酸で洗浄し、次いでエ
タノールで洗浄して標記化合物を得た。 (4) エチル ６−フルオロ−７−（ピロール−１
−イル）−１−メチル−１，４−ジヒドロ−４
−オキソキノリン−３−カルボキシレートの製
造（工程Ｄ） エチル ６−フルオロ−７−（ピロール−１−
イル）−４−ヒドロキシキノリン−３−カルボキ
シレート1.5g（0.005モル）と炭酸カリウム1.4g
（0.01モル）をジメチルホルムアミド（DMF）10
mlに加え、60℃で30分間加熱した後、放冷した。
反応液に沃化メチル2.15g（３×0.005モル）を加
え、80−90℃で４時間加熱した。放冷した後、水
−氷25mlを加え、析出した沈澱物を濾取し、水洗
した。エタノールから再結晶して標記化合物を得
た。収量1.2g 融点；253−254℃ (5) ６−フルオロ−７−（ピロール−１−イル）−
１−メチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソキ
ノリン−３−カルボン酸の製造（工程Ｅおよび
Ｆ） エチル ６−フルオロ−７−（ピロール−１−
イル）−１−メチル−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソキノリン−３−カルボキシレート1.2g、エタ
ノール10ml、10％水酸化ナトリウム水溶液15mlお
よび水10mlの混合物を２時間加熱還流した。反応
液に8N塩酸30mlを加え、放冷した後、生成物を
濾取、水洗後、酢酸から再結晶して標記化合物を
得た。収量0.75g 融点；284−285℃。1 H‐NMR（DMSO‐d6）δ；３，48（ｓ，3H）、
5.74（ｍ，2H）、6.74（ｍ，2H）、7.31〔ｄ（JHF＝
７Hz），1H〕、7.43〔ｄ（JHF＝13Hz），1H〕、8.28
（ｓ，1H）、14.0（ｂ，1H） IR（KBr）；1475，1620，1723cm-1。 実施例 ２ (1) エチル ６−フルオロ−７−（ピロール−１
−イル）−１−（２−ヒドロキシエエチル）−１，
４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カル
ボキシレートの製造（工程Ｄ） エチル ６−フルオロ−７−（ピロール−１−
イル）−４−ヒドロキシキノリン−３−カルボキ
シレート2g（0.0076モル）と炭酸カリウム1.85g
（２倍モル）をDMF20mlに加え、60℃で30分間加
熱した後、放冷した。反応液にエチレンブロモヒ
ドリン3.35g（４倍モル）を加え、80−90℃で10時
間加熱した。反応液に活性炭を加え、熱時濾過
し、濾液を減圧濃縮した。残渣に水を加え、生じ
た沈澱物を濾取、水洗後、DMFから再結晶して
標記化合物を得た。収量1.2g 融点；237−239℃。 (2) ６−フルオロ−７−（ピロール−１−イル）−
１−（２−ヒドロキシエチル）−１，４−ジヒド
ロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸の製
造（工程ＥおよびＦ） エチル ６−フルオロ−７−（ピロール−１−
イル）−１−（２−ヒドロキシエチル）−１，４−
ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキシ
レート5g、10％水酸化ナトリウム水溶液20ml、
エタノール20mlおよび水35mlの混合物を３時間加
熱還流した。反応液を熱時塩酸で酸性とし、放冷
した後、生成物を濾取、水洗し、DMFから再結
晶して標記化合物を得た。収量3.6g 融点；230℃1 H‐NMR（DMSO‐d6）δ；3.16（ｍ，2H）、4.0
（ｔ，2H）、4.37（ｔ，1H）5.74（ｍ，2H）、6.72
（ｍ，2H）7.46〔ｄ（JHF＝６Hz），1H〕、7.48〔ｄ
（JHF＝12Hz），1H〕、8.23（ｓ，1H）、14.0（ｂ，
1H） IR（KBr）；620；1700；3400cm-1。 実施例 ３ (1) エチル ６−フルオロ−７−（ピロール−１
−イル）−１−（２−クロロエチル）−１，４−
ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキ
シレートの製造 エチル ６−フルオロ−７−（ピロール−１−
イル）−１−（２−ヒドロキシエチル）−１，４−
ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキシ
レート3.5g（0.01モル）をクロロホルム30mlに懸
濁し、これにPOCl33mlを加え、室温で２時間撹
拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をクロロホル
ムに溶かし、重曹水、水の順で洗浄後、減圧濃縮
した。残渣をDMFから再結晶して標記化合物を
得た。収量3.3g 融点；254−256℃ (2) ６−フルオロ−７−（ピロール−１−イル）−
１−ビニル−１，４−ジヒドロ−４−オキソキ
ノリン−３−カルボン酸の製造（工程Ｅおよび
Ｆ） エチル ６−フルオロ−７−（ピロール−１−
イル）−１−（２−クロロエチル）−１，４−ジヒ
ドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキシレー
ト3.3g（0.01モル）、10％水酸化ナトリウム水溶液
40mlおよびエタノール20mlの混合物を５時間加熱
還流した。反応液を減圧濃縮してエタノールを留
去し、残渣を熱時塩酸で酸性とし、放冷した後、
生成物を濾取、水洗し、DMFから再結晶して標
記化合物を得た。収量1.7g、融点；252−254℃1 H‐NMR（DMSO‐d6）δ；5.68（dd，1H）、
5.95（dd，1H）、6.40（ｍ，2H）、7.65（（dd，1H）、
7.95〔ｄ（JHF＝6.3Hz），1H〕、8.10〔ｄ（JHF＝12
Hz），1H〕、8.80（ｓ，1H）、15.0（ｂ，1H） IR（KBr）；1610，1720cm-1 実施例 ４ (1) エチル ６−フルオロ−７−（ピロール−１
−イル）−１−シクロプロピルメチル−１，４
−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボ
キシレートの製造（工程Ｄ） エチル ６−フルオロ−７−（ピロール−１−
イル）−４−ヒドロキシキノリン−３−カルボキ
シレート3.6g（0.02モル）および炭酸カリウム
4.15g（0.03モル）をDMF30mlに加え、80℃で30
分間加熱した。放冷した後、反応後にシクロプロ
ピルメチルブロマイド8g（0.06モル）を加え、90
℃で12時間加熱した。放冷後、反応液に水−氷80
mlを加え、生じた沈澱物を濾取、水洗後、エタノ
ールから再結晶して標記化合物を得た。収量
2.65g 融点；125−127℃ (2) ６−フルオロ−７−（ピロール−１−イル）−
１−シクロプロピルメチル−１，４−ジヒドロ
−４−オキソキノリン−３−カルボン酸の製造
（工程ＥおよびＦ） エチル ６−フルオロ−７−（ピロール−１−
イル）−１−シクロプロピルメチル−１，４−ジ
ヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキシレ
ート2.65g、10％水酸化ナトリウム水溶液10ml、
水30mlおよびエタノール15mlの混合物を２時間加
熱還流した。反応液を熱時希酢酸で酸性とし、放
冷した後、生じた沈澱物を濾取、水洗し、アセト
ニトリルから再結晶して標記化合物を得た。収量
1.8g 融点；228−230℃1 H−NMR（DMSO‐d6）δ；0.4−0.8（ｍ，4H）、
1.2−1.6（ｍ，1H）、4.50（ｄ，2H）、6.3（ｍ，
2H）、7.35（ｍ，2H）、8.02〔ｄ（JHF＝12Hz），
1H〕、8.08〔ｄ（JHF＝７Hz），1H〕、8.9（ｓ，
1H）、14.7（ｓ，1H） IR（KBr）；1610，1725cm-1 実施例 ５ (1) エチル ６−フルオロ−７−（ピロール−１
−イル）−１−プロピル−１，４−ジヒドロ−
４−オキソキノリン−３−カルボキシレートの
製造（工程Ｄ） エチル ６−フルオロ−７−（ピロール−１−
イル）−４−ヒドロキシキノリン−３−カルボキ
シレート3g（0.01モル）、炭酸カリウム2.8g（２倍
モル）およびｎ−プロピルブロマイド（４倍モ
ル）の混合物を80−90℃で５時間加熱した。放冷
した後、反応液に水を加え、生じた沈澱物を濾
取、水洗し、エタノールから再結晶して標記化合
物を得た。収量2.4g 融点；128−130℃ (2) ６−フルオロ−７−（ピロール−１−イル）−
１−プロピル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ
キノリン−３−カルボン酸の製造（工程Ｅおよ
びＦ） エチル ６−フルオロ−７−（ピロール−１−
イル）−１−プロピル−１，４−ジヒドロ−４−
オキソキノリン−３−カルボキシレート2.4gおよ
び10％水酸化ナトリウム10ml、水30mlおよびエタ
ノール15mlの混合物を３時間加熱還流した。反応
液を熱時塩酸で酸性とし、生じた沈澱物を濾取
し、アセトニトリルから再結晶して標記化合物を
得た。収量1.6g 融点；217−219℃1 H‐NMR（DMSO‐d6）δ：1.0（ｔ，3H）、1.85
（ｍ，2H）、4.6（ｔ，2H）、6.3（ｍ，2H）、7.2（ｍ
，
2H）、7.9〔ｄ（JHF＝６Hz），1H〕、7.97〔ｄ（JHF
＝12Hz），1H）、8.8（ｓ，1H）、14.7（ｓ，1H） IR（KBr）；1620，1720cm-1 実施例 ６ (1) エチル ６−フルオロ−７−（ピロール−１
−イル）−１（２−フルオロエチル−１，４−ジ
ヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキシ
レートの製造（工程Ｄ） エチル ６−フルオロ−７−（ピロール−１−
イル）−４−ヒドロキシキノリン−−３−カルボ
キシレート3.2g（0.01モル）および炭酸カリウム
4g（2.5倍モル）をDMF20mlに加え、60℃で30分
間加熱した。放冷した後、フルオロエチルブロマ
イド7g（３倍モル）を加え、80℃で７時間撹拌し
た。放冷後、反応液を水−氷に注ぎ、生じた沈澱
物を濾取、水洗し、DMF−水（１：１）から再
結晶して標記化合物を得た。収量2.35g、 融点；231−234℃。 (2) ６−フルオロ−７−（ピロール−１−イル）−
１−（２−フルオロエチル）１，４−ジヒドロ
−４−オキソキノリン−３−カルボン酸の製造
（工程ＥおよびＦ） エチル ６−フルオロ−７−（ピロール−１−
イル）−１−（２−フルオロエチル）−１，４−ジ
ヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキシレ
ート0.9g、水15ml、濃塩酸15mlおよびエタノール
15mlの混合物を2.5時間加熱還流した。放冷後、
生じた沈澱物を濾取、水洗し、酢酸から再結晶し
て標記化合物を得た。収量0.3g、 融点；251−254℃。1 H‐NMR（DMSO‐d6）δ；5.0−5.8（ｍ，4H）、
6.9（ｍ，2H）、7.9（ｍ，2H）、8.64〔ｄ（JHF＝６
Hz），1H〕、8.71〔ｄ（JHF＝12Hz），1H）、9.5（ｓ，
1H）、3.9（ｂ，1H） IR（KBr）；1620，1715cm-1 実施例 ７ (1) エチル ６−フルオロ−７−（ピロール−１
−イル）−１−アミノ−１，４−ジヒドロ−４
−オキソキノリン−３−カルボキシレートの製
造（工程Ｄ−１） エチル ６−フルオロ−７−（ピロール−１−
イル）−４−ヒドロキシキノリン−３−カルボキ
シレート6g（0.02モル）および炭酸カリウム5.6g
（0.04モル）をDMF80mlに加え、60℃で30分間加
熱した。放冷した後、２，４−ジニトロフエニル
ヒドロキシルアミン8.5g（0.042モル）を加え、室
温で24時間撹拌した。反応液を水−氷200mlに注
ぎ、生じた沈澱物を濾取、水洗し、真空乾燥した
後、DMFから再結晶して標記化合物を得た。収
量1.5g、 融点；246−279℃。 (2) エチル ６−フルオロ−７−（ピロール−１
−イル）−１−ホルミルアミノ−１，４−ジヒ
ドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキシレ
ート（工程Ｄ−２） 無水酢酸9.5ml（0.01モル）とギ酸４ml（0.01モ
ル）の混合物に０℃に冷却下エチル ６−フルオ
ロ−７−（ピロール−１−イル）−１−アミノ−
１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カ
ルボキシレート3.15g（0.01モル）のギ酸（25ml）
溶液を撹拌しつつ滴下した後、室温で48時間反応
させた。反応液を水−氷に注ぎ、生じた沈澱物を
濾取、水洗し、DMF−水（１：１）から再結晶
して標記化合物を得た。融点；254−257℃。 (3) エチル ６−フルオロ−７−（ピロール−１
−イル）−１−ホルミルメチルアミノ−１，４
−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボ
キシレートの製造（工程Ｄ−３） エチル６−フルオロ−７−（ピロール−１−イ
ル）−１−ホルミルアミノ−１，４−ジヒドロ−
４−オキソキノリン−３−カルボキシレート
3.47g（0.01モル）および炭酸カリウム3gを
DMF25mlに加え、35℃で10分間撹拌し、さらに
一部析出した状態で室温で２時間撹拌した後、沃
化メチル4.3g（0.03モル）を加え、室温で３時間
撹拌した。反応液を水−氷に注ぎ、生じた沈澱物
を濾取、水洗し、クロロホルムで抽出した。抽出
液を減圧濃縮し、残渣をエタノール−水（１：
１）から再結晶して標記化合物を得た。収量
1.43g、 融点；194−198℃。 (4) ６−フルオロ−７−（ピロール−１−イル）−
１−メチルアミノ−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソキノリン−３−カルボン酸の製造（工程Ｅ
およびＦ） エチル ６−フルオロ−７−（ピロール−１−
イル）−１−ホルミルメチルアミノ−１，４−ジ
ヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキシレ
ート1.43g、10％水酸化ナトリウム水溶液８mlお
よびエタノール10mlの混合物を２時間加熱還流し
た。反応液を減圧濃縮してエタノールを留去、残
渣を熱時酢酸で酸性とし、得られた沈澱物を濾
取、水洗した。DMF−エタノール（１：１）か
ら再結晶して標記化合物を得た。収量1g、 融点；252−256℃。1 H‐NMR（DMSO‐d6）δ；2.8（ｄ，3H）、6.3
（ｍ，2H）、7.1（ｂ，1H）、7.25（ｍ，2H）、8.05
〔ｄ（JHF＝６Hz），1H〕、8.15〔ｄ（JHF＝11Hz），
1H〕、8.9（ｓ，1H）、14.8（ｓ，1H） IR（KBr）；1615，1710，3290cm-1 実施例 ８ (1) エチル ６−フルオロ−７−（ピロール−１
−イル）−１−ホルミルエチルアミノ−１，４
−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボ
キシレートの製造（工程Ｄ−３） エチル ６−フルオロ−７−（ピロール−１−
イル）−１−ホルミルアミノ−１，４−ジヒドロ
−４−オキソキノリン−３−カルボキシレート−
1.5g（0.005モル）および炭酸カリウム1.3g（２倍モ
ル）をDMF10mlに加え、室温で３時間撹拌した
後、沃化エチル2.35g（３倍モル）を加え、室温で
４時間撹拌した。反応液を水−氷に注ぎ、生じた
沈澱物を濾取、水洗し、クロロホルムで抽出し
た。抽出液を水洗し、有機層を脱水した後、減圧
濃縮した。残渣をエタノール−水（１：１）から
再結晶して標記化合物を得た。収量0.7g、 融点；192−194℃。 (2) ６−フルオロ−７−（ピロール−１−イル）−
１−エチルアミノ−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソキノリン−３−カルボン酸の製造（工程Ｅ
およびＦ） エチル ６−フルオロ−７−（ピロール−１−
イル）−１−ホルミルエチルアミノ−１，４−ジ
ヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキシレ
ート0.7g、10％水酸化ナトリウム水溶液５ml、水
25mlおよびエタノール10mlを２時間加熱還流し
た。反応液を減圧濃縮してエタノールを留去、熱
時酢酸で酸性とした。生じた沈澱物を濾取、水洗
し、DMF−エタノール（１：１）から再結晶し
て標記化合物を得た。収量0.36g、 融点；271−274℃。1 H−NMR（DMSO‐d6）δ：１，13（ｔ，3H）、
3.22（ｑ，2H）、6.42（ｍ，2H）、7.26（ｂ，1H）、
7.37（ｍ，2H）、8.15〔ｄ（JHF＝６Hz），1H〕、
8.16〔ｄ（JHF＝11Hz），1H〕、9.02（ｓ，1H）、
14.9（ｓ，1H） IR（KBr）；1620，1715，3280cm-1 実施例 ９ (1) ２，５−ジフルオロ−４−（ピロール−１−
イリ）安息香酸の製造（工程Ｂ） ２，５−ジフルオロ−４−（ピロール−１−イ
リ）安息香酸、融点250−253℃。5.2g（0.03モル）
を酢酸60mlに溶解し、ジメトキシテトラヒドロフ
ラン4g（0.03モル）を加えた。混合物を10分間煮
沸し、水20mlを加えた後、冷却した。生じた沈澱
を濾過し、水で洗浄し、標記化合物を得た。収量
5.3g、 融点：196−198℃ (2) ２，５−ジフルオロ−４−（ピロール−１−
イリ）安息香酸クロリドの製造： ２，５−ジフルオロ−４−（ピロール−１−イ
リ）安息香酸4g（0.018）およびPCl53.74g（0.018モ
ル）およびPCl5 3.74g（0.018モル）の混合物を
110℃10分間加熱した。室温で放冷し、クロロホ
ルム30mlを加え、カーボンブラツクを加えて、脱
色し、濾過した後、濾液を蒸発乾固した。残渣を
ヘキサンから再結晶して標記化合物を得た。収量
3.4g、 融点：82−85℃ (3) エチル２，５−ジフルオロ−４−（ピロール
−１−イル）ベンゾイル酢酸の製造 マグネシウム0.39g（0.016モル）、無水エタノー
ル0.35mlおよびCCl40.2mlを100ml三口フラスコ
（スターラー、乾燥チユーブで保護された滴下ロ
ート、および温度計付）に入れた。混液を徐々に
加熱し、反応を開始し、15分間撹拌を続け、無水
エチルエーテル15mlを加えた。 ジエチルマロネート2.48g（0.0155モル）および
無水エタノール1.4ml（0.024）の無水エチルエー
テール（５ml）溶液を熱時加え、環流を続けた。
反応物を５時間加熱環流し、２，５−ジフルオロ
−４−（ピロール−１−イル）安息香酸溶液を加
えた。環流を１時間続け、放冷し、５％硫酸25ml
を加えた。二層を分離し、エチルエーテル10mlで
２回抽出し、エーテル層を合わせ硫酸ナトリウム
で脱水後蒸発乾固した。残渣を水／エタノール混
液（１：１）20mlに溶かし、トルエンスルホン酸
0.2gを加え、混液を18時間環流を続け、放冷した
後、エチルエーテル20mlで２回抽出した。エチル
エーテル層を10％重曹および水で洗浄し、硫酸ナ
トリウムで乾燥後蒸発乾固し、油状物を得た。収
量1.1g、1 H‐NMR（CCl4）δ：1.2（ｔ，3H，Ｊ＝７
Hz）；1.3（ｔ，3H，Ｊ＝７Hz）；3.15（ｓ，2H）、
4.1（ｑ，2H，Ｊ＝７Hz）、4.15（ｔ，2H，Ｊ＝７
Hz）、5.7（ｓ，1H）、6.2（ｍ，2H）、6.9（ｍ，2H）
、
6.95（ｑ，1H，Ｊ＝７Hz）、7.0（ｑ，1H，Ｊ＝７
Hz）、7.50（ｑ，1H，Ｊ＝７Hz）、7.55（ｑ，1H，
Ｊ＝７Hz）、12.6（ｓ，1H，エノール）。 (4) エチル ３−シクロプロピルアミノ−２−
（２，５−ジフルオロ−４−ピロール−１−イ
ル） エチル オルトホルメート1g（0.0068モル）を
エチル２，５−ジフルオロ−４−（ピロール−１
−イル）ベンゾイル酢酸1.1g（0.00315モル）の無
水酢酸（３ml）溶液に加え、混合物を３時間環流
した。蒸発乾固し、残渣をエタノール10mlに溶か
し、シクロプロピルアミン0.3ml（0.0034モル）
を加え、混合物を室温に１時間放置した。蒸発乾
固し、油状残渣を沸騰しているヘキサン30mlで３
回抽出した。ヘキサン層を20mlまで濃縮し、５℃
で12時間放置し、結晶を得た。収量0.41g 融点：90−62℃ (5) エチル ６−フルオロ−７−（ピロール−１
−イル）−１−シクロプロピル−１，４−ジヒ
ドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキシレ
ートの製造 水素ナトリウムの60％鉱油懸濁液0.07g
（0.00115モル）をエチル ３−シクロプロピル−
２−（２，５−ジフルオロ−４−ピロール−１−
イル、ベンゾイル）アクリレート0.41g（0.00114
モル）の無水ジオキサン（10ml）溶液を加えた。
混合物を窒素気流下80℃、２時間加熱した後、放
冷し、水30mlを加え、生じた沈澱物を濾別し、水
洗して標記化合物を得た。収量0.3g 融点：216−219℃。 (6) ６−フルオロ−７−（ピロール−１−イル）−
１−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−４−
オキソキノリン−３−カルボン酸（工程Ｅおよ
びＦ） エチル ６−フルオロ−７−（ピロール−１−
イル）−１−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ
−４−オキソキノリン−３−カルボキシレート
0.3gを10％水酸ナトリウム溶液、水20mlおよびエ
タノール５mlの混合溶液に加えた。得られた混合
物を２時間還流した後、放冷し、塩酸で酸性にし
た。生じた沈澱を濾別し、水洗した後、60℃にて
乾燥した。残渣をアセトニトリルから再結晶し
て、針状結晶物を得た。収量0.16g、 融点：258−260℃。1 H NMR（DMSO‐d6）δ：1.4（ｍ，4H）、1.4
（ｍ，4H）、4.0（ｍ，1H）、6.4（ｍ，2H）、7.35
（ｍ，2H）、8.2（ｄ、1H，Ｊ＝12Hz）、8.35（ｄ，
1H，Ｊ＝６Hz）、8.8（ｓ，1H）、14.5（ｓ，1H）。 IR（KBr）：1725，1625，1460cm-1。 実施例 10 錠剤 ６−フルオロ−７−（ピロール−１−イル）−１
−（２−フルオロエチル）−１，４−ジヒドロ−４
−オキソキノリン−３−カルボン酸 0.400g カルボキシメチルスターチ 0.018g ポリビニルピロリドンK29−32 0.030g 微結晶性セルロース 0.146g コロイダルシリコンジオキサイド 0.003g ステアリン酸マグネシウム 0.003g 全量 0.600g １錠当たり上記成分となるよう各成分分量を計
り、Ｖ型混合機に入れ、均一に混合した。この混
合粉末を直接打錠法で打錠した。 実施例 11 ゼラチンカプセル剤 ６−フルオロ−７−（ピロール−１−イル）−１−
メチルアミノ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキ
ノリン−３−カルボン酸 0.400g 微結晶性セルロース 0.0356g コロイダルシリコン ジオキサイド 0.0022g ステアリン酸マグネシユウム 0.0022g 全量 0.440g １錠当たり上記成分となるよう各成分分量を計
り、Ｖ型混合機に入れ、均一に混合した。この混
合粉末を１号の硬カプセルに充填した。
【特許請求の範囲】
１ 式、 を有する化合物またはその塩と、式、 を有する化合物をカツプリングさせて、式、

Claims (1)

  1. リン−３−カルボン酸である特許請求の範囲第１
    項記載の化合物またはその塩。 ５ ６−フルオロ−７−（ピロール−１−イル）−
    １−シクロプロピルメチル−１，４−ジヒドロ−
    ４−オキソキノリン−３−カルボン酸である特許
    請求の範囲第１項記載の化合物またはその塩。 ６ ６−フルオロ−７−（ピロール−１−イル）−
    １−プロピル−１，４−ジヒドロ−４−オキソキ
    ノリン−３−カルボン酸である特許請求の範囲第
    １項記載の化合物またはその塩。 ７ ６−フルオロ−７−（ピロール−１−イル）−
    １−（２−フルオロエチル）−１，４−ジヒドロ−
    ４−オキソキノリン−３−カルボン酸である特許
    請求の範囲第１項記載の化合物またはその塩。 ８ ６−フルオロ−７−（ピロール−１−イル）−
    １−メチルアミノ−１，４−ジヒドロ−４−オキ
    ソキノリン−３−カルボン酸である特許請求の範
    囲第１項記載の化合物またはその塩。 ９ ６−フルオロ−７−（ピロール−１−イル）−
    １−エチルアミノ−１，４−ジヒドロ−４−オキ
    ソキノリン−３−カルボン酸である特許請求の範
    囲第１項記載の化合物またはその塩。 １０ ６−フルオロ−７−（ピロール−１−イル）
    −１−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−４−
    オキソキノリン−３−カルボン酸である特許請求
    の範囲第１項記載の化合物またはその塩。 １１ 塩が薬理学的に許容し得る塩である特許請
    求の範囲第１項ないし第１０項に記載の化合物ま
    たはその塩。 １２ 薬理学的に許容し得る塩がアルカリ金属塩
    またはアルカリ土類金属塩である特許請求の範囲
    第１１項記載の化合物またはその塩。 １３ 式 （式中、Ｒはメチル、２−ヒドロキシエチル、
    ビニル、シクロプロピルメチル、プロピル、シク
    ロプロピル、２−フルオロエチル、メチルアミノ
    またはエチルアミノ基、R2は低級アルキル基を
    示す）で表される化合物をアルカリ加水分解する
    ことを特徴とする式、 （式中、Ｒは前記と同じ意味を有する）で表さ
    れる化合物またはその塩の製造法。 １４ 式 （式中、R2は低級アルキル基を示す）で表さ
    れる化合物を (1) アルカリの存在下、式 R′−Ｘ （式中、R′はメチル、２−ヒドロキシエチ
    ル、ビニル、シクロプロピルメチル、プロピ
    ル、シクロプロピルまたは２−フルオロエチル
    基、Ｘはハロゲン原子を示す）で表されるアル
    キル化剤を反応化させるか、または (2) Ｎ−アミノ化剤で１−アミノ化し、ホルミル
    化剤でホルミル化し、次いでメチルハライドま
    たはエチルハライドでアルキル化することによ
    り、式 （式中、R″はメチル、２−ヒドロキシエチル、
    ビニル、シクロプロピルメチル、プロピル、シク
    ロプロピル、２−フルオロエチル、ホルミルメチ
    ルアミノまたはホルミルエチルアミノ基を示し、
    R2は前記と同じ意味を有する）で表される化合
    物を得、次いで該化合物をアルカリ加水分解して
    式 （式中、Ｒはメチル、２−ヒドロキシエチル、
    ビニル、シクロプロピルメチル、プロピル、シク
    ロプロピル、２−フルオロエチル、メチルアミノ
    またはエチルアミノ基を示す）で表される化合物
    またはその塩の製造法。 １５ アミノ化剤が０−ヒドロキシ−アミノスル
    ホン酸、０−メシチレンスルホニルヒドロキシル
    アミン、ジフエニルホスフイニルヒドロキシルア
    ミンまたは２，４−ジニトロフエニルヒドロキシ
    ルアミン、ホルミル化剤がギ酸／無水酢酸混合物
    である特許請求の範囲第１４項記載の製造法。 １６ 式 （式中、Ｒはメチル、２−ヒドロキシエチル、
    ビニル、シクロプロピルメチル、プロピル、シク
    ロプロピル、２−フルオロエチル、メチルアミノ
    またはエチルアミノ基を示す）で表される化合物
    またはその塩を有効成分として含有することを特
    徴とする抗菌剤。 １７ 塩が薬理学的に許容し得る塩である特許請
    求の範囲第１６項記載の抗菌剤。 １８ 薬理学的に許容し得る塩がアルカリ金属塩
    またはアルカリ土類金属塩である特許請求の範囲
    第１７項記載の抗菌剤。
JP60277054A 1984-12-12 1985-12-11 １−置換−６−フルオロ−７−（ピロ−ル−１−イル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸誘導体およびその製造法 Granted JPS61197577A (ja)

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