JPH0291071A - キヌクリジン‐３‐メタノールの製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はキヌクリジン−３−メタノールの製法に関する
。これはメキタジン、抗ヒスタミン薬を製造する場合の
中間生成物である。

キヌクリジン−３−オンから出発した２種の合成法が次
の通り公知である；欧州特許第０１２２８３　　号公報
によればキヌクリジン−３−オンがウイッチヒ反応に付
されそして生成したキヌクリジン−３−メチンがリチウ
ムマラネート及びチタン（ＩＶ）−化合物により錯塩に
変えられ、これは過酸化水素によりキヌクリジン−３−
メタノールの生成下脱離される。

４５％を有する収率はなるほど中し分がないが、該方法
は次の理由から不都合である： 個別的な反応段階は、保護ガスの下で実施されねばなら
ずそして危険又は高い投資経費を前提とする。必要な助
剤特にメチレントリフェニルホスポランは高価でありそ
して該方法を不経済にする。その上該助剤は廃棄物処理
問題を前提とする。

Ｇｒｏｂ、　１ｌｅｌｖ、　Ｃｈｉｍ、へ員ａ　　３７
（１９５４）、　１６８９によればキヌクリジン−３−
オンにシアン化物が付加され、対応するシアンヒドンが
酸に加水分解されそしてこれがエステル化される。生成
したヒドロキシエステルは脱水され、水素添加されそし
てキヌクリジン−３−メタノールに還元される。この一
連の反応の個別的段階はなるほど全て比較的簡単である
が、全段階にわたる全収率は唯４．９％である。該方法
はこの形で経済的でない。

それ数本発明の課題は、市販のキヌクリジン３−オンか
ら出発させて簡単な反応段階に於いてできるだけ高い収
率で得られそしてその際できるだけ僅かな廃棄物処理問
題が生ずる、キヌクリジン−３−メタノールの経済的な
製法を提供することである。

課題の解決は特許請求の範囲中に記載の方法により行わ
れる。本発明者は、それ自体公知の方法を容易には推考
し得ない３つの条件により、目的生成物の優れた純度に
於いて３０％の全段階にわたるキヌクリジン−３−メタ
ノールの全収率を達成することができる様に修正するこ
とができることを見出した。

本発明による方法−変更は、 ａ、　キヌクリジン−３−ヒドロキシシアンヒドリンを
中間段階を介してキヌクリジン−３−ヒドロキシ−３−
カルボン酸メチルエステルに変換し、 ｂ、脱水を塩化チオニルにより行いそしてＣ８水素によ
るキヌクリジン−３−カルボン酸メチルエステルの水素
添加をラニーニッケル触媒の使用下行うことにある。

それに従って次の合成法が明らかになる：第一段階に於
いてキヌクリジン−３−オン−ヒドロクロリドをシアン
化ナトリウムとそれ自体公知の方法で水性溶液中で２〜
２５°Ｃに於いて反応させる。冷却が必要である。何と
なれば生成したシアンヒドリンは高温に於いて再び可逆
的にその遊離体に分解するからである。１〜５時間の反
応時間後３−シアノー３−ヒドロキンーキヌクリドンが
９７％の収率で得られる。

ト（ｃ、 すく次の段階に於いて慎重に乾燥した３−シアノ３−ヒ
ドロキシ−キヌクリジン（０，１％以下の１１゜Ｏ含有
率）をメタノール中に溶解しそして塩化水素ガスの導入
によりイミノエーテル誘導体に変える。

技術水化に比較して処理法に於けるこの変更により第一
の重要な改善が得られる。良好な収率を別として文献に
よる方法により必要な、９６時間の時間を変わらない収
率に於いて１５〜２４時間に低減することが可能である
。

ＣＩ ヒドロキシ基の除去は過剰の沸とう塩化チオニル中で行
われる。

こん跡の水を存在させる場合不所望の有離酸が生成する
。イミノエーテル中間段階の完全な生成後はじめてエス
テルをｔ１離させるために水及びその後アルカリが添加
される。３−ヒドロキシキヌクリジン−カルボン酸メチ
ルエステル６８％の収率で得られる。

これは、このアルコールを塩化チオニルと反応させる場
合塩素化合物が生ぜず、要するに置換が進行せずに脱離
が行われるかぎりでは驚くべきことである。

別の驚くべき事実は、この反応がメチルエスチルによっ
てのみ可能であるが、併し僅かでそして良好な収率で製
造可能なエチルエステルによって可能でない。

反応終結後過剰の塩化チオニルを留出しそして次の混合
物に於いて再使用する。この反応の場合の収率は７６％
である。

脱水により生ずる二重結合はすぐ次の工程に於いて水素
の付加により再び除かれそして単結合に変えられる。

ＣＩ ＣＩ この段階に於いて別の収率改善が生ずる。文献はアルコ
ール中での酸化白金による９、５％の収率での（キヌク
リジン−３−カルボン酸メチルエステル）−ヒドロクロ
リドへの水素添加を記載する。驚くべきことにこれは水
中で著しく安価なラニーニッケルを用いて行われる。反
応条件はエステルの加水分解−及び変換可能性のために
比較的穏やかでなければならない（２０〜１００°Ｃの
範囲の範囲に於いて１−１５バール）。

例えば反応は６０°Ｃ及び６バールに於いて６時間後完
結する。収率は実際上定量的である。この結果は二重結
合に於けるさ細ではない立体障害のために驚かす。就中
何となれば一部活性貴金属触媒例えば白金、パラジウム
又はロジウムによって反応が進行しそしてその代わりに
夫々遊離体が単離されるからである。

すぐ次の及び最後の反応段階、エステル還元にとってキ
ヌクリジンエステルをアルカリ性にし、し、キヌクリジ
ンエステル−塩基をドルオールで抽出し、脱水しそして
それ自体公知の方法で例えば水素化アルミニウムリチウ
ムにより還元する。

キヌクリジン−３−メタノールの収率はこの反応の場合
６０％である。これにより全段階にわたる全収率は３０
％である。

例　　１ ３−シアノ−３−ヒドロキシ−キヌクリジンの製造 キヌクリジン−３−オン−ヒドロクロリド１４２０ｇ　
、（８，７８モル）を冷水１８００ｍｊ！中に溶解する
。

１５℃に於いて１時間以内にシアン化ナトリウム４３２
ｇ　（８，８ｉモル）及び水１６００ｍ１を消却しそし
てなお１時間この温度に於いて攪拌する。その後吸引ろ
過し、冷水で洗浄し、生成物を６０’Ｃに於いて乾燥す
る。理論値９７％に相当する、３−シアノ−３−ヒドロ
キシ−キヌクリジン１２９０ｇ（８，４８モル）が融点
１５７乃至１５９”Ｃを有する白色結晶の形で得られる
。

例２ ３−ヒドロキシ−キヌクリジン−３−カルボン酸メチル
エステルの製造 メタノール２７８０ｍｆに例１からなる３−シアノ−３
ヒドロキシ−キヌクリジン８９ｆ）ｇ（５，８５モル）
を加える。２５乃至３０°Ｃに於いて徐々に塩化水素ガ
ス１４４０ｇを飽和するまで導入する。１６時時間法下
加熱する。その後メタノールを真空下で留出し、残留物
に水２０００ｍ１を加え、次に濃炭酸ナトリウム溶液１
２００ｍ１でアルカリ性にする（ｐｌ＋　１１〜１２）
、クロロホルム１４００ｍｆｆ１との十分な攪拌後棚を
分解する。有機相を乾燥し、クロロホルムを蒸留により
除去する。理論値の６８％に相当し、１１９乃至１２２
°Ｃの融点を有する。３−ヒドロキシ−キヌクリジン−
３−カルボン酸メチルエステル７４０ｇ　（４，０モル
）が得られる。

例３ （１−アザビシクロ（２，２，２）〜２−オクテンー３
−カルボン酸メチルエステル）〜ヒドロクロリドの製造 塩化チオニル１１８０ｇを仕込み、例２からなる３−ヒ
ドロキシ−キヌクリジン−３−カルボン酸メチル−エス
テル１５０ｇを少量ずつ導入する際１５°Ｃの温度を越
えない様に、十分に冷却する。次に混合物を１５時時間
法下加熱し、引き続いて過剰の塩化チオニルを留出する
。残留物に加熱下イソプロパツール３５０ｍｆｆ１を加
える。再び還流上加熱する。室温に冷却後懸濁液をろ過
する。残留物をイソプロパツール８０ｍ！で洗浄し、乾
燥する。

理論値の７５％に相当し、１７５乃至１７７°Ｃの融点
を存する、（１−アザビシクロ（２，２，２）−２−オ
クテン−３−カルボン酸メチルエステル）ヒドロクロリ
ド１２３ｇ　（０，６１モル）が得られる。

例４ ■−アザビシクロ（２，２，２）オクタン−３−カルボ
ン酸メチルエステルヒドロクロリドの製造例３からなる
１−アザビシクロ（２，２，２）　２−オクテン−３−
カルボン酸メチルエステル−ヒドロクロリド５００ｇ　
（２，４５モル）を水１０００ｍｆ中に溶解し、オート
クレーブ中に導入する。ラニーニッケル７０ｇの添加後
オートクレーブを６０°Ｃに加熱する。

水素の導入により圧力を６ハールにする。６時間及び水
素ガス７ｇ　　（３，５モル）の吸収後反応が完結する
。

触媒をろ別し、水を真空下で留出する。残留物をデシケ
ータ−中で乾燥する。キヌクリジン３−カルボン酸メチ
ルエステル−ヒドロクロリド５００ｇ　（２，４３モル
）（理論値の９９％）が１６１乃至１６４°Ｃの融点を
有する白色の潮解性針状結晶として得られる。アセトン
から再結晶させた後融点が１６８乃至１６９°Ｃに上昇
する。

例５ キヌクリジン−３−メタノールの製造 ジエチルエーテル２０００ｍ１中の水素化リチウムアル
ミニウム９０ｇ　　（２，３７モル）を仕込む。これに
徐々な攪拌下にジエチルエーテル１０１００Ｏ中例４か
らなるキヌクリジン−３−カルボン酸メチルエステル２
３１ｇ　（１，３７モル）からなる溶液を加える。なお
３時間還流下加熱する。過剰のリチウムマラネートに十
分な冷却下慎重に水５００　ｍｌを加える。反応混合物
をろ過する。相分離復硫酸マグネシウムで乾燥する。そ
の後エーテルを留出する。理論値の６０％に相当する、
キヌクリジン−３−メタノール１１６ｇ　（０，８２モ
ル）が無色油として得られる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 キヌクリジン−３−オンの対応するヒドロキシシアンヒ
   ドリンへの変換、そのエステル化、ヒドロキシエステル
   の脱水、水素添加及び還元によりキヌクリジン−３−メ
   タノールを製造する方法に於いて ａ、キヌクリジン−３−ヒドロキシシアンヒドリンを中
   間段階を介してキヌクリジン−３−ヒドロキシ−３−カ
   ルボン酸メチルエステルに変換し、 ｂ、脱水を塩化チオニルにより行いそして ｃ、水素によるキヌクリジン−３−カルボン酸メチルエ
   ステルの水素添加をラニーニッケル触媒の使用下行うこ
   とを特徴とする製法。