JPH02501573A - ＩｇＥ非関与型疾病の治療方法および治療用組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ＩｇＥ非関与型疾病の治療方法および治療用組成物関連出願 本発明は、本発明者により１９８６年１２月９日に出願された、合衆国特許出願 筒９３９，９２７号の一部継続出願である。参考のため該出願の全開示は本明細 書中に組み入れられている。

発明の背景 ヒトおよび動物の免疫系は、通常、その宿主を感染性微生物から、または宿主細 胞によるガン性形質転換から保護するように機能する。

しかし、多くの場合、免疫系はそれ自身、他の健康な細胞および器官へのかなり の損傷を引き起こす応答を示す。このような免疫応答の過反応性は、アレルギー および自己免疫病を念む多数の重篤な症状または病気の原因である。

免疫系が細胞損傷を与える過程を分類するため、免疫学者等は免疫応答を４種の 広いクラス（１，ＴＩ、■、および■型）に分けた［口Ｉ型の応答は即時型過敏 反応とも呼ばれ、アレルギー性鼻炎（枯草熱）、アレルギー性喘息、アレルギー 性結膜炎、および虫刺されあるいは食物に対するアレルギー反応などの従来から の「アレルギー」または「アレルギー症候群」に関連した症状を与える疾病が含 まれる。これらの症状は、対象が以前に感作された抗原（アレルゲン）にさらさ れた後数分以内の早い臨床的なアレルギー症状の出現を特徴とする。

Ｉ型の過敏が起こるためには、肥満細胞と好塩基球の内部での一連の特別な現象 を、身体内で製造された免疫グロブリンＥ　（Ｉ　ｇＥ）抗体が始動させなけれ ばならない。この過程において、抗原（アレルゲン）に指向性のＩｇＥは、Ｉｇ ＥのＦｃ領域に特異的に結合する肥満細胞および好塩基球上の受容体に結合しな ければならない。アレルゲン特異的なＩｇＥが結合した肥満細胞および好塩基球 は、後のアレルゲンへの暴露に対して感作されたか、または「作動状態になった 」ものと考えられる。局所環境の肥満細胞または好塩基球にアレルゲンが導入さ れると、これら細胞は自動的に刺激されるか、または「始動させられ」、ヒスタ ミンおよびその他の血管作動性の化学物質を放出し、これらがアレルギー疾患の よく知られた「アレルギー症状」の特徴を生み出す。

■、■、および■型の過敏であることを特徴とする過敏状態は、多数の別の異な った特徴により■型の過敏とは区別される。

■型の過敏は、ＩｇＧまたはＩｇＭ抗体が細胞表面に位置する抗原に結合したと きに起こる。この結合には、細胞表面抗原を認識する特異的な構造を含んでいる 抗体のＦａｂアームが関与している。結合が起こると、ＩｇＧまたはＩｇＭのＦ ｃ領域は、ＩｇＧまたはＩｇＭＦｃ受容体を有する免疫系「キラー」細胞、また は補体系（一群の炎症性および細胞殺傷分子）と相互作用する。■型の過敏反応 が支配する疾患の例をいくつか挙げると、輸血反応、新生児の溶血性疾患、自己 免疫溶血性貧血、超急性の移植拒絶、グツドパスチャー症候群、ミニステニア・ グラビス（ｍｙｅｓｔｈｅｎｉａ　ｇｒａｖｉｓ）、およびその他の症状が含ま れる。

■型の過敏は、可溶性抗原と抗体（通常、ＩｇＧまたはＩｇＭ）の複合体または 集合体が異常に大量に生成し、補体炎症系を活性化したときに生じる。■型の過 敏反応が病原的に重要な疾患の例には、全身性エリテマトーデス、リウマチ様関 節炎、多発性動脈炎および他の型の脈管炎、繊維組織形成性肺胞炎、および多数 の感染性疾病、特に細菌性心内膜炎、肝炎およびマラリアが含まれる。

■型の過敏（遅延型過敏）は、他の３種の過敏反応とは対照的に、細胞表面の特 異的な感作抗原を認識し、結合することができる特殊化されたＴ細胞受容体を有 するＴ細胞によって主に始動させられる。

抗原にもう一度さらされると、Ｔ細胞受容体分子は抗原に結合し、複雑な一連の 現象を始動させ、新しい細胞を補充して結果的に抗原結合細胞の破壊に導くリン フ才力イン類およびその他の調節分子類を分泌させることになる。遅延型の過敏 は、その名が示すように、感作抗原にもう一度さらして約２４時間〜数日後に遅 い炎症が始まる。■型の過敏が重要な病原的役割を演じていると考えられている 疾患は、感作抗原を認識する際にＴ細胞が演じる唯一の役割を反映して「Ｔ細胞 媒介型」と呼ばれることが多い。これらの疾病には、特に、多発性硬化症、慢性 関節リウマチ、若年型糖尿病、潰瘍性大腸炎、および限局性腸炎（クローン病） が含まれる。

■型の過敏（アレルギー）を上記の他の過敏状態と区別する大きな特徴は、アレ ルゲン暴露後数分以内にアレルギー性の炎症が始まるということである。対照的 に、他の過敏状態は、感作媒介物に再暴露して数時間〜数日後にだけ炎症を示す 。

■型の過敏を他の過敏状態と区別する第２の大きな特徴は、感作媒介物の供給源 である。■型の過敏では、感作媒介物（アレルゲン）は宿主身体の一部あるいは 成分ではない。アレルゲンは、ある環境にさらすことにより後に身体中に取り入 れられる宿主身体外に見い出される物質である。対照的に、■、■、および■型 の過敏は、身体の正常な構成成分である分子および細胞上に位置している抗原に 指向性の免疫応答を有していることもある。このような身体の正常な構成成分に 対する免疫応答は、「自己免疫病」と呼ばれ、アレルギー性疾患とは別の医学上 重要なりラスの疾患を構成している。

■型の過敏を他の過敏状態と区別する第３の大きな特徴は、細胞の殺傷が起こる その程度である。■型の過敏では、血管作動性のアレルギー媒介物質の放出を引 き起こすＩｇＥ関与型の引き全反応が、放出肥満細胞あるいは好塩基球の死とい う結果にならない。この「引き金」反応は、ある一定時間の後に再び起こること もある活性な分泌過程の結果である。同様に、周囲細胞上の血管作動性のアレル ギー媒介物質の作用は調節であり、細胞毒性ではない。アレルギー媒介物質は小 血管の透過性を増加させるように、そして普通は細胞の死という結果にはならな い種々の血管調節および免疫調節過程を活性化するように働く。対照的に、■、 ■、および■型の過敏は、主な機能として、通常は感染媒介物あるいはガン細胞 の破壊に導く細胞殺傷反応を有している。

１９７５年にハンバーガーは、ヒトＩｇＥの不変領域由来の配列を有するペンタ ペプチドが、局所的な皮膚のアレルギー反応［ブラウスニ・ノツーカストナー（ Ｐｒａｕｓｎｉｔｚ−Ｋｕｓｔｒ＋ｅｒ）コを約９０％抑制することができたと 報告した［ハンバーガー（Ｈａｍｂｕｒｇｅｒ、Ｒ，、５ｃｉｅｎｃｅ　１８９ 　：　３８９．１９７５　；米国特許第４．１７１．２９９号および第４．１６ １．５２２号）］。

このペンタペプチドＡ　ｓｐ−Ｓ　ｅｒ−Ａ　ｓｐ−Ｐ　ｒｏ−Ａ　ｒｇは、ペ ンチゲチド（Ｐｅｎｔ　ｉｇｅｔ　１ｄｅ）として知られている。このペプチド は、皮下経路で注射するとヒトの全身性アレルギー疾患を抑制することが知ちれ ていた。

発明の要約 本発明は、ペンチゲチドが、特許第４．１６１．５２２号および第４．１７１． ２９９号に明記された抗アレルギー（抗−Ｉ型過敏）活性を有しているのみなら ず、予想外の別の医学上有用な性質をも有しているという驚くべき発見を開示す るものである。対比すると、２つの引用特許は、ペンチゲチドが抗アレルギー（ 抗−Ｉ型過敏）活性を有していることを開示しているにすぎない。本出願で示さ れるように、アレルギーまたは「アレルギー症候群、１は、本発明で開示される 新しい疾病適用とは明らかに異なる医学的症状である。

具体的には、ペンチゲチドはその抗アレルギー性の抗炎症活性に加えて全般的な 抗炎症活性を有している。本発明において説明される抗炎症活性は広いものであ り、ＩｇＥ関与型の疾病状態以外の疾病および症状まで広がる。

治療用の抗アレルギー薬は、本発明で開示した非アレルギー性疾病および症状に おいて治療活性をごく希に示すにすぎない。例えば、アレルギー性疾病に通常使 用される治療には、抗ヒスタミン類、クロモリンナトリウム、免疫療法、αアド レナリン作動性アゴニスト類（血管収縮薬）、βアドレナリン作動性アゴニスト 類（気管支拡張薬）、メチルキサンチン調製物類（例えば、テオフィリン）、粘 液溶解薬、去痰薬類、およびステロイド類が含まれる。これらの治療薬の中でス テロイド類だけがアレルギー性および非アレルギー性疾病において抗炎症活性を 示す。

さらに詳しくは、ペンチゲチドは、■、■、および■型の過敏反応に共通する一 連の炎症反応、身体あるいはその一部を刺激あるいは炎症生成媒介物に適用ある いは暴露することによって生じる一連の炎症反応により引き起こされる炎症を抑 制することができる。

この驚くべき発見は、ペンチゲチドが、前に挙げた多種の非アレルギー性（非− Ｉ型過敏）の疾病または症状の治療に有用であることを強く示唆するものである 。さらに、抗原に対する免疫応答によって生じた炎症状態ではなく、身体を有害 な、刺激性の、あるいは危険性の物質に、または化学物質、電磁波照射（例えば 、日焼け）あるいはその他の媒介物あるいは過程によって生じる刺激に暴露する ことによって生じた炎症状態を治療するのにもペンチゲチドが有用であることも 示唆される。

詳細な説明 本発明は、ペンチゲチドを用いるＩｇＨにより媒介されない疾病状態の治療に関 する。

ペンチゲチドに加えて、置換されたか、またはその他の誘導体化された形態のペ ンチゲチドも本発明の範囲内である。好ましい置換基には、ＲＣ〇−型［ここで 、Ｒはアルキル、アルケニル、アルいはアルキニル（非分岐型あるいは分岐型の いずれかであり、好ましくは炭素数１〜約８）、またはアリール、アルクアリー ル、アラルキル、あるいはシクロアルキル（好ましくは炭素数約６〜約１８）で ある］のペンチゲチドのアミ／末端のＮ−αアシル置換基；　−１：ＨＲｌある いは−ＮＲ’、型［ここで、各Ｒ１は独立して、水素、アルキル、アルケニル、 あるいはアルキニル（好ましくは炭素数１〜約８）、またはアリール、アルクア リール、アラルキル、あるいはシクロアルキル（好ましくは炭素数約６〜約１８ ）である〕のＣ−末端置換基：および−ＯＲ型［ここで、Ｒは上記定義に同じコ のＣ−末端置換基が含まれる。アミノ末端アセチル置換基が特に好ましい置換基 である。

ペンチゲチドの薬学的に許容しうる酸あるいは塩基付加塩も本発明の範囲内であ る。

上記のペンチゲチドおよびその誘導体を、ＩｇＥ以外の生物学的システムあるい は経路によって始まる種々の炎症性疾病状態の治療に用いることができる。この ようなＩｇＥ非関与型疾病状態の具体的な例は、前記の■、■、および■型の過 敏応答の議論の中で示したが、これには、その性質において実質的に非アレルギ ー性（非−Ｉ型過敏）、即ちＩｇＥ非関与型である広範囲な炎症性状態が含まれ る。

そのような疾病状態の別の例は、米国特許第４．６２８．０４５号（参考のため ここに示した）で議論されており、これらは本発明の範囲内に含まれるものであ る。さらに例を挙げると、多種多様のアレルギー性および非アレルギー性疾病状 態において発動される、アラキドン酸経路によって媒介される炎症を抑制するの にペンチゲチドが有用であるという事実により本発明の幅が説明される。即ち、 ＩｇＥ非関与型機序が実質部分で関与している炎症性疾病は、たとえＩｇＥ関与 型機序の寄与があったとしても、１またはそれ以上の疾病関連のＩｇＥ非関与型 疾病機序に対するペンチゲチドの活性の故に、増強されて抑制または防止される と予想することができる。

以下に挙げる米国特許出願箱９３９．９２７号の開示および実施例は、ＩｇＥ非 関与型の炎症性疾病状態を治療する際のペンチゲチドの宵月性を示すものである 。

実施例１：ペンチゲチドの■型過敏抑制■梨の過敏（遅延型の過敏、あるいはＤ ＴＨ）は、先に説明したように、細胞表面上の特異的な感作抗原を認識し、これ に結合することができる特殊化Ｔ細胞受容体を有するＴ細胞が主として引き金と なる。抗原にもう一度さらされると、Ｔ細胞受容体分子は抗原に結合し、一連の 複雑な現象を始動させ、新しい細胞を補充して結果的に抗原結合細胞の破壊に導 くリンフ才力イン類およびその他の調節分子類を分泌させることになる。

動物をＤＴＨ応答を誘導することが知られている感作抗原に適切にさらすことに よって容易に動物にＤＴＨを誘導することができる［ラグレンジ等（Ｌａｇｒａ ｎｇｅ、　Ｐ、　Ｈ，ｅｔ　ａｌ、　、　Ｊ、　Ｅｘｐ、　Ｍｅｄ、　１３９　 ：　５２８（１９７４））コ。

ＤＴＨの炎症を抑制する際のペンチゲチドの作用を評価するために、２種類の抗 原を用いた。第１の抗原は、破傷風毒素分子の化学的修飾誘導体である破傷風ト キソイドである。破傷風トキソイドが、ＤＴＨ応答において抗原として作用する 領域をわずかしか持っていない単一分子であるのでこれを選択した。ＤＴＨを誘 導するのに用いた第２の抗原はヒツジの赤血球であり、これは、ＤＴＨ応答の間 にＴ細胞の抗原として同時に認識されることもある多数の別種分子を含有する全 赤血球を含んでいる。

それぞれの実験の開始時（０日）に、３ケ所の背部注射部位の間に分配して、１ ＭＱあたり３５．７鳳ｃｇの破傷風トキソイドを含有する食塩水０．７ｘｒｌ量 により２５　ｗａｇの破傷風トキソイド（Ｍａｓｓ、Ｄｅｐｔ、ｏｆ　Ｐｕｂｌ ｉｃ　Ｈｅａｌｔｈ、　Ｌｏｔ　Ｎｏ、　ＬＰ　４５７　ＰＲ）を皮下注射して 、約６０日齢の雌性Ｂａ１ｂ／Ｃマウスに破傷風トキソイド誘導のＤＴＨ反応を 誘導した。

次いで、破傷風トキソイド免疫の３．４および５日後に、食塩水または変化量の ペンチゲチドを襟首のところに０．２ｉＱｊ！で注射した。「陽性対照」物質の インドメタシンも４日目に投与した。

５日目に、マウスの右後脚を０．０２５ｚＣ中の破傷風トキソイド０．０５７１ ９でチャレンジした。左後脚は注射をせず、対照とした。

約２４時間後に、バクスコ（Ｂｕｘｃｏ）ブレチスモグラフを用いて注射（チャ レンジ）および未注射（対照）の脚について平均の脚容積を測定し、比較した。

ペンチゲチドまたはインドメタシンの炎症抑制の評価は、薬物または食塩水注射 のマウスからの、対照の脚に対するチャレンジした脚の容積の平均差の％変化を 計算することによって行った。

これらの実験においては、９７匹のマウスを食塩水注射の対照とした。それぞれ の用量群のマウス数はｎで示す。

ペンチゲチド用量（１！９／に９）　抑制％１．０（ｎ＝２５）　７ ２．０（ｎ＝２５）　１４ ４．０（ｎ＝３１）　２０ ２０．０（ｎ＝３１）　１９ ５０．０（ｎ＝１０）　４０ インドメタシン（１，０ｚ９／ｋｙ；　ｎ　＝４１）は４５％抑制を与えた。

第２の試験においては、それぞれの実験の開始時（０日）に、尾部静脈に、０． ０１％５ＲＢＣ懸濁液０．２ｆｆ１２を静脈内注射することによって、約６０日 齢の雌性Ｂａ１ｂ／Ｃマウスにヒツジ赤血球（ＳＲＢＣ）誘導のＤＴＨ反応を誘 導した。次いで、５ＲＢＣ免疫の２．３、および４日後に、食塩水または変化量 のペンチゲチドを襟首のところに０．２Ｒ（ｌ量で注射した。「陽性対照」物質 のインドメタシンも４日目に投与した。

４日目に、マウス０右・′後脚を０．０２５ｚｆｆの２０％５ＲＢＣ懸濁液でチ ャレンジした。左後脚は注射をせず、対照とした。約２４時間後に、バクスコプ レチスモグラフを用いて注射（チャレンジ）および未注射（対照）の脚について 平均の脚容積を測定し、比較した。

ペンチゲチドまたはインドメタシンの炎症抑制の評価は、薬物または食塩水注射 のマウスからの、対照の脚に対するチャレンジした脚の容積の平均差の％変化を 計算することによって行った。それぞれの用量群のマウス数はｎで示す。

ペンチゲチド用量（ｚ９／　ｋｇ）　抑制％１．０（ｎ＝２１）　８ １０．０（ｎ＝２２）　１９ １００．０（ｎ＝５５）　２３ ４００．０（ｎ＝３０）　３６ ８００．０（ｎ＝２９）　４１ インドメタシン（１，Ｏｘ９／に９：　ｎ＝２７）は４３％抑制を与えた。

実質的なりＴＨ抑制を与えるために必要な比較的高用量のペンチゲチドは、ＤＴ Ｈ応答を誘導するために用いた抗原の性質の差を反映するものである。この用量 の差は、ヒト疾病においてＤＴＨを抑制するのに必要とされるペンチゲチド用量 がＤＴ）（応答に関与している抗原の性質に依存して大きく変化することもある ことを示している。例えば、ヒツジ赤血球は無傷の細胞であり、それ自体が、多 数のタンパク質、複合炭水化物、脂質、並びにタンパク質、炭水化物および脂質 のフンシュゲートである分子を含む、感作抗原として作用しうる多数、の異種構 造による免疫系を与える。対照的に、破傷風トキソイドは単一のタンパク質分子 であり、従って本実施例で用いられる実験条件下で抗原として作用することがで きる少数の構造を含んでいるにすぎな１い。従って、これら２種類の抗原によっ て生成する炎症を抑制するのに必要とされるペンチゲチド量が、上記結果の示唆 のように、異なるであろうことは予想されることである。

同様に、非アレルギー性疾病状態（例えば、自己免疫病あるいはその他の型の過 敏症）の治療において治療効果を与えるのに必要なペンチゲチド量が、疾病ある いは症状、疾病の段階、ペンチゲチドの投与経路、およびその他の因子に依存し てかなり変化するであろうことも予想される。実際、ペンチゲチドのＩｇＥ非関 与型炎症の抑制に関する用量応答曲線は複雑であることもあるが、種々用量およ びシステムによる通常の実験法を考案して治療学的有効量を得ることができる。

実施例２：ペンチゲチドのカラゲナン誘導ＫＰＭの抑制カラゲナンはある種の藻 類から誘導した硫酸処理ポリガラクトース化合物であり、炎症の動物実験におい て炎症誘導媒介物質として広く使用されている［トムソン等（Ｔｈｏｍｓｏｎ、 　Ａ、　Ｗ、　、　ｅｔ　ａｌ、　、　Ａｇｅｎｔｓ　ａｎｄＡｃｔｉｏｎｓ、 １１：２６５．１９８１）］。破傷風トキソイドとは対照的に、５ＲＢＣおよび その池の炎症生成媒介物質、カラゲナンは、それ自身に対する抗原特異的な免疫 応答の誘導による炎症を生じない。

代わりに、カラゲナンによって誘導される炎症反応は、補体、凝固、カイニン、 プロスタグランジン、ロイコトリエン、およびスーパーオ牛シト生成系を含む多 数の炎症経路の非特異的な活性化によって生じる。同時に、これら炎症経路の活 性化には、ヒスタミンおよびセロチニンなどの予め生成した炎症媒介物質の放出 が伴う。さらに、カラゲナンはマクロファージに選択的毒性であり、破壊された リゾソームから細胞毒性および炎症性のプロテアーゼおよびその池の物質を放出 させる［ベーカー等（Ｂａｋｅｒ、に、Ｃ，、ｅｔ　ａｌ、＋　Ｆｄ、　Ｃｈｅ ｍ。

Ｔｏｘｉｃ　２４：８９１．１９８６）　：クランクホーン等（Ｃｒｕｎｋｈｏ ｅｎ、Ｐ、、　ｅｔ　ａｌ、。

Ｂｒ、Ｊ、Ｐｈａｒｍａｃ、４２：３９２．　１９７１）コ。

補体炎症系および他の多数の炎症経路を活性化するカラゲナンの能力は、補体の 活性化が炎症の誘導において主要な役割を演じる■および■型の過敏で起こる広 範囲な活性化に似ている。例えば、活性化された補体はカラゲナンと同様、細胞 溶解および細胞毒性を迅速に引き起こすことができ、同時に広範囲な別の炎症経 路を活性化する。

カラゲナン誘導の炎症を抑制するペンチゲチドの能力を試験するため、雌性Ｂａ １ｂ／Ｃマウスに、０．２暇のペンチゲチド（１，０λ９／に９）または食塩水 溶液を尾部静脈注射して５分後に、その右後脚に０．０２５ｘｆ）の１．０％カ ラゲナン溶液［ｌｘ型カラゲナン：シグマ（Ｓｉｇｍａ）　Ｎｏ、Ｃ−１０１３ ，Ｌｏｔ　Ｎｏ、８６Ｆ−０６９８］または食塩水を注射した。インドメタシン （１０η／に９）を陽性対照として用い、カラゲナン注射の２４時間前に皮下注 射投与した。６時間にわたってバタスコプレチスモグラフで脚容積を測定した。

食塩水対照の動物と比較すると、ペンチゲチドはカラゲナン誘導の炎症の相当な 抑制を示した。

インドメタシン　抑　制　％ カラケナン注射後　ペンチゲチト の時間　（１０でｇ／　ｋｇ）　（１０Ｔ、ｙ／　ｋｇ）これらの驚くべき発見 は、カラゲナンによって活性化される補体系およびその他の炎症経路の活性化に より生じる炎症をペンチゲチドが抑制することができることを示している。補体 の活性化は■および■型の過敏反応の間に生成する炎症の主要成分であるので、 ペンチゲチドは、病気発生成分として■および■型過敏を有する疾病において大 きな治療効果を有することができる。

実施例３：ペンチゲチドの非アレルギー性じんま疹の抑制通常の「アレルギー性 」じんま疹はＩｇＥ関与型の症状であり、自己限定性であるのが普通である。こ れは、薬物、食物、感染、または冷、熱、圧力あるいは光などの周囲状況への暴 露に対する一時的なアレルギー性応答である。アレルギー性じんま疹は、好塩基 球および肥満細晧からのヒスタミンの放出を媒介するために抗原とＩｇＥの結合 を必要とする。このヒスタミンは血管拡張および血管透過性の増加、並びに呻張 を増加させる軸索反射の引き金となる。慢性の難治性特発性じんま疹（ＣＲＩＵ ）は通常「じんま疹」として知られている非アレルギー性の症状である。その症 状には、かゆみ（そう痒）および紅斑性の皮膚隆起と病変の出現が含まれる。ア レルギー性のしんま疹とは対照的に、このじんま疹は特定の病因物質に帰するこ とができず、また自己限定性ではない（通常、じんま疹が６週間以上持続すると きに「慢性」なる表示で示す）。ＣＲＩＵはＩｇＥ関与型ではなく、この症状に 苦しんでいる患者は正常量のＴＨＥを示すことが多い。ＣＲＩＵの現在の治療法 は維持的なものであるにすぎない。抗ヒスタミン類、例えば、ヒドロキシジン［ アタラソクス（ＡｔａｒａＸ）］、シシブへブタジン［ペリアクチン（Ｐｅｒｉ ａｃｔｉ’ｎ）］、およびジフェンヒドラミン［ベナドリル（Ｂｅｎａｄｒｙｌ ）コなどがそう痒の緩和に用いられるが、これらの薬物は病変の出現に対しては わずかな効果しか有していない。その他の治療法には重篤な場合にステロイド類 を用いることが含まれるが、長期のステロイド投与に付随する危険によりそのよ うな治療法は限定される。さらに、一部の患者は抗ヒスタミン類およびステロイ ドの両方に非応答性であり、本発明に至るまではこれら患者に使用可能な特別の 治療法はなかったコカプラン（Ｋａｐｌａｎ、　Ａ、　Ｐ、　）、Ａｌｌｅｒｇ ｙ　：　Ｐｒ１ｎｃｉｐｌｅｓ　ａｎｄ　Ｐｒａｃｔｉｃｅ、ミドルトン等（Ｍ ｉｄｄｌｅｔｏｎ、　Ｅ、　、　ｅＬ　ａｌ、　）！、第２版（Ｍｏｓｅｙ　Ｃ ｏ、　＋　Ｓｔ、　Ｌｏｕｉｓ　：　２９８３）、１３４１頁］。

ＩｇＥ非関与型症状のＣＲＩＵの現在の治療法が満足すべきものでないことは明 らかである。治療用量のペンチゲチドを投与すると、効果的なＣＲＩＵの治療が 得られることは本発明の驚Ｘべき発見の１つである。即ち、ＣＲＩＵに苦しんで いる患者にペンチゲチドを治療投与することにより、既知の副作用の全くない状 態でこれらの症状に付随する辛苦を有意に軽減することができる。

慢性特発性じんま疹の２人の女性患者（ＡおよびＢ）を、特別の必要性に基づい てペンチゲチドによる治療のために選んだ。この選択は、許容量の抗ヒスタミン 類によっては制御されない非アレルギー性（ＩｇＥ非関与型）じんま疹が存在す ること、および既知の他の病気が全（存在しないことに基づいて行った。じんま 疹が重篤で普通の活動および仕事が妨げられているこれら患者は、その治療処方 にコルチコステロイド類を加えることを避けるように希望した。治療の前に、患 者は同意書に著名し、ＦＤＡの認可を得た。各皮下注射の直前に凍結乾燥のペン チゲチド５０２９を水１πρて復元して１回量を調製した。

患者Ａは、未知病因の慢性特発性じんま疹を有する５７オのコーカサス人女性で あり、最大用量のＨｌおよびＨ２拮抗薬に応答しなかった。ここに記載するペン チゲチド治療前は、１日あたり３０〜４０の激しく痒いしんま疹を有していた。

じんま疹に付随する醜い外観および不快感は彼女の日常の活動をかなり妨げてい た。２週間にわたる合計６回の処置を基づき、月曜、水曜および金曜日にペンチ ゲチド５０ｘｙをそれぞれの腕（合計用量：１００ｚ９）に皮下投与した。ペン チゲチド処置の前に、彼女は１日４回のアタラノクス５０友９と１日４回のジメ タジン３００１９を組み合わせて処方されていたが、この処置はペンチゲチド治 療中も続けた。最初のペンチゲチド治療の４８時間後に、Ａのじんま疹は１日あ たり５〜１０に減少し、２週間ずっとこのレベルのままであった。また、患者Ａ は重い季節性ノアレルキー性鼻炎に苦しんでいたが、最初のペンチゲチドｌから ２４時間以内に完全になくなり、治療期間じＩう鎮静したままであった。この２ 週間の治療中は望ましくない副作用は見られなかったが、ペンチゲチドを停止し た後には再びじんま疹が現れた。

患者Ｂは６２才のコーカサス人女性であり、通常の抗ヒスタミン治療には非応答 性である慢性の特発性じんま疹に１７年間苦しんでいた。彼女はザ・ナショナル ・インスチチ二−ト・オブ・ヘルス（ｔｈｅ　Ｎａｔｉｏｎａｌ　Ｉｎ５ｔｉｔ ｕｔｅ　ｏｆ　Ｈｅａｌｔｈ）とザ・マヨ・クリニック（ｔｈｅＭａｙｏ　Ｃ１ １ｎｉｃ）の両方で良い治療法はないと判断された。彼女の症状は中〜高用量の コルチコステロイド類を使用することによってのみ制御されたが、それでもなお 小さな球状のそう痒性の高いしんま疹が残っていた。抗ヒスタミン類は治療学的 な値を与えなかった。

ペンチゲチド治療の前に、彼女は１日おきのデカドロン（Ｄｅｃａｄｒｏｎ）１ 　、５　ｍ９を処方されていた。この処置によっても彼女のしんま蒸散は１日あ たり１００以上であった。

患者Ｂのペンチゲチド治療は患者Ａのものと同一であった。ペンチゲチドによる 治療の２４時間以内に顕著な改善があった。治療の２日後には、彼女のしんま蒸 散は１日あたりｌＯ以下に減少し、そう痒はほとんど全て消失した。ペンチゲチ ド注射の６日目には、細かい斑丘発疹が右脇腹に残ってはいたが、小球状のしん ま癌性病変の形跡はなくなった。この治療による副作用は全くなく、彼女は、高 用量のコルチコステロイド類を用いたとき以外はこのような劇的な改善は彼女の 症状にはこれまでなかったと報告した。この改善の後、さらに２週間は１週あた り３回に代えて１００ｚ９を皮下で２回とし、続いて１週あたり５０１９を２回 に減少させて患者Ｂの治療を続けた。じんま疹の全体の軽減はこのレベルのまま であった。

本発明方法を実施する際には、有効量のペンチゲチドあるいはその誘導体、また はこれを含有する医薬組成物を、単独で、または本発明の他の化合物（単一もし くは複数）あるいは抗ヒスタミン薬、フルチフステロイドなどの他の薬剤ととも に、当技術分野で既知の許容しうる常法により投与する。即ち、これらの化合物 または組成物は、以下にさらに詳細に説明するように、錠剤、懸濁液、またはエ アロゾルを含む固体、液体または気体の投薬形態で、経口的、舌下的、局所的（ 例えば、皮膚上または回申）、直腸的（例えば、室側または泡）、非経口的（例 えば、筋肉内、静脈内、皮下または皮肉）にまたは吸入によって投与することが できる。投与は継続的治療に伴う１単位投与形で、または１回治療で任意に行う ことができる。

本発明方法は、症状の軽減が特に必要とされているかまたは切迫している場合に 実施するのが好ましく、また、継続的または予防的治療として実施するのが効果 的である。

前述を考慮して、および当業者による通常の試験によって測定され得る、治療す べき症状の重篤度、患者の年齢などの因子を考慮して、本発明における有効投与 量は広い範囲で変化させることができる。問題となっている疾病によって、ヒト における好ましい投与量は約０．５ｘ９７に９から５０　ｍｙ／　ｋｇまで変化 してよく、必要な投与量の可能な範囲は約０．１ｘｇ／に９から８００π９７に ９まで変化してよい。

本発明の組成物の調製用に有用な医薬担体は、固体、液体または気体状態である ことができ、すなわち、この組成物は、錠剤、丸剤、カプセル、粉剤、腸内被覆 もしくは他の保護をする製剤（イオン交換樹脂または他の担体に結合しているか またはリビドタンパク小鞄に包装されているような）、持続放出型製剤溶液（例 えば、点眼剤）、懸濁液、エリキシル剤、エアロゾル等の剤型を取ることができ る。

担体は、石油、動物、野菜もしくは合成原料からなる油状物、例えば、落花生油 、大豆油、鉱油、ゴマ油等を含む種々の油状物から選択することができる。水、 食塩水、デキストロース水溶液およびグリコールは、特に注射用溶液に関して（ 等張である場合）好ましい液体担体である。適切な医薬賦形剤としては、デンプ ン、セルロース、タルク、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、麦 芽、米、小麦粉、チョーク、シリカゲル１、ステアリン酸マグネシウム、ステア リン酸ナトリウム、グリセロールモノステアレート、塩化ナトリウム、乾燥スキ ムミルク、グリセロール、プロピレングリコール、水、エタノール等が挙げられ る。この組成物は、殺菌のような通常の医薬手段を課してもよ（、防腐剤、安定 化剤、湿潤剤、乳化剤、浸透圧調節用の塩、緩衝液のような通常の医薬添加剤を 含有してよい。適切な医薬担体およびその製剤は、マーチン（Ｍ、　Ｌ　Ｍａｒ ｔ　ｉｎ）によるｒＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　 ５ｃｉｅｎｃｅｓｊに開示されている。

いずれにしても、このような組成物は、有効量の活性化合物と、患者に適切な投 与をするための適切な投与剤形を誠製するための適切な量の担体とを含有してい る。

炎症性疾患の予防または治療を効果的にするためには、実際に使用するレベルで 、ペンチゲチド化合物が比較的非毒性、非抗原性および非刺激性であるというこ とが重要である。

本発明に関するペンチゲチド化合物は、例えばメリフィールド（Ｍｅｒｒｉｆｉ ｅｌｄ）［Ｊ、Ａｍ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、、　８５．２１４９−２１５４．１９ ６３］、メイエンホフｙ　（Ｍｅｉｅｎｈｏｆｅｒ）［ｒＨｏｒｍｏｎａｌ　Ｐ ｒｏｔｅｉｎｓ　ａｎｄ　ＰｅｐｔｉｄｅｓＪ、　’ＩＡ集：す（Ｃ，Ｈ，Ｌｉ ）、　Ｖｏｌ、２（Ａｃａｄｅｍｉｃ　Ｐｒｅｓｓ、　１９７３）、　ｐｐ、４ ｇ−２６７］、ならびにバラ＝　イ（Ｂａｒａｎｙ）およびメリフィールドＩｒ Ｔｈｅ　ＰｅｐｔｉｄｅｓＪ、　’ｆｌｉＡ集ニゲロス（Ｅ、　Ｇｒｏｓｓ）お よびメイエンホフｙ　−（Ｊ、Ｍｅｉｅｎｈｏｆｅｒ）、　Ｖｏｌ、２（Ａｃａ ｄｅｍｉｃ　Ｐｒｅｓｓ、　１９８０）＋　ｐｐ、３−２８５コの記載に従って 、固相ペプチド合成法によって合成することができる。

このような化合物を合成する同相法の例は、米国特許出願番号第９３９、９２７ 号中に挙げられており、ここには記さない。さらに詳しくは本明細書に記載され ている置換ペンチゲチド化合物の製造法も該米国特許出願に挙げられている。

本発明の範囲および意図から逸脱することな（、様々な他の変形が当業者とって 明らかなことであり、また容易になし得ることは理解される。したがって、本明 細書に添付された請求の範囲は前述の記載に制限されるものではなく、この請求 の範囲は、本発明が属する分野の当業者によって同等に扱われる全ての特徴を含 む、本発明に存在する特許的に新規である全ての特徴を包含するものと解釈され る。

国際調査報告

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. １．アミノ酸配列Ａｓｐ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ａｒｇを有するペプチドの 治療学的有効量を哺乳動物対象に投与することからなるＩｇＥ非関与型炎症疾病 状態の治療方法。
2. ２．ＲＣＯ−型（ここで、Ｒは非分岐型または分岐型の炭素数１〜約８の低級ア ルキル、アルケニル、あるいはアルキニル基、または炭素数約６〜約１８のアリ ール、アルクアリール、アラルキル、あるいはシクロアルキル基である）の薬学 的に許容しうるＮ−αアシル置換基、または −ＮＨＲ１、−ＮＲ１２、または−ＯＲ型（ここで、各Ｒ１は独立して、水素、 上記定義の低級アルキル、アルケニル、あるいはアルキニル、または上記定義の アリール、アルクアリール、アラルキル、あるいはシクロアルキルであり、Ｒは 上記定義に同じである）の薬学的に許容しうるＣ末端置換基、とともに形成され たアミノ酸配列Ａｓｐ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ａｒｇからなる誘導体ペプチ ド、およびその薬学的に許容しうる塩の治療学的有効量を哺乳動物対象に投与す ることからなるＩｇＥ非関与型炎症疾病状態の治療方法。
3. ３．ＲＣＯ−置換基がアセチル基である請求項２記載の方法。
4. ４．ＩｇＥ非関与型疾病状態が遅延型の過敏症である請求項１、２または３のい ずれかに記載の方法。
5. ５．ＩｇＥ非関与型疾病状態が自己免疫病である請求項１、２または３のいずれ かに記載の方法。
6. ６．ＩｇＥ非関与型疾病状態が実質的にＩＩ型の過敏疾病状態である請求項１、 ２または３のいずれかに記載の方法。
7. ７．ＩｇＥ非関与型疾病状態が実質的にＩＩＩ型の過敏疾病状態である請求項１ 、２または３のいずれかに記載の方法。
8. ８．ＩｇＥ非関与型疾病状態が実質的にＩＶ型の過敏疾病状態である請求項１、 ２または３のいずれかに記載の方法。
9. ９．ＩｇＥ非関与型疾病状態が慢性の難治性特発性じんま疹である請求項１、２ または３のいずれかに記載の方法。
10. １０．ＩｇＥ非関与型疾病状態治療用の薬物製剤における、請求項１、２または ３のいずれかに記載のペプチドの使用。