JPH0240387A - ６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン塩酸塩の製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

（産業上の利用分野） 本発明は抗菌作用を有するセファロスポリン系化合物、
例えば７β−［（Ｚ）−２−（５−アミノ１．２．４−
チアジアゾール−３−イル）−２−メトキシイミノアセ
トアミド］−３−（イミダゾ［１゜２−ｂ］ピリダジニ
ウム）メチル−３−セフェム−４−カルボキシレートの
３位置換基の原料化合物イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダ
ジンの原料として有用な６−クロロイミダゾ［１，２−
ｈｌピリダジン塩酸塩の７ＪＩＪ造法に関する。 （従来の技術） ６−クロロイミダゾ［１，２−ｂｌピリダジン（遊離体
）はクロロアセトアルデヒド　ジエチルアセクールと塩
酸との反応液を６−アミノ−３−クロロピリダジンと反
応させ、ついで炭酸水素ナトリウムを加えて加熱するこ
とにより製造される［ジャーナル　才ブ　レイベルド　
カンパウンド　アンド　レイジオファーマシューチカル
ズ、１５．４０７（１９７８月。この公知反応は反応液
に炭酸水素ナトリウムを加えることが必須である。 （発明が解決しようとする課題） 従来技術の方法は反応操作が繁雑で取り扱いにくい原料
のクロロアセトアルデヒド　ジエチルアセタールを使用
し、しかも精製の容易な６−クロロイミダゾ［１，２−
ｂ］ピリダジン塩酸塩は直接得られない。また６−クロ
ロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（遊離体）の収率
も低く、純度も悪く、工業的方法として十分なものとは
いえない。 （課題を解決するための手段） 本発明者らは工業的に有利な６−クロロイミダゾ［１，
２−ｂ］ピリダジン塩酸塩（式の製造法をみいだすべく
種々検討をおこなった結果、６−アミノ−３−クロロピ
リダジンを取り扱いの容易なモノクロロアセトアルデヒ
ドと反応させることにより、高収率で、高品質の６−ク
ロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン塩酸塩を得るこ
とに成功した。 即ち、本発明は６−アミノ−３−クロロピリダジンをモ
ノクロロアセトアルデヒドと反応させ、得られる反応液
から６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンを塩
酸塩として採取することを特徴とする６−クロロイミダ
ゾ［１，２−ｂ］ピリグジン塩酸塩の製造法に関する。 本反応においてモノクロロアセトアルデヒドは６−アミ
ノ−３−クロロピリダジンに対して約１．５から６倍モ
ル量、好ましくは約３から５倍モル？ｔｔ用いる。モノ
クロロアセトアルデヒドは固体状らしくは水溶液状のも
の、通常５５〜１％（買／Ｗ）程度、好ましくは５５〜
２０％（Ｗ／Ｗ）程度の含量のらのが用いられる。 本反応は反応を阻害しない溶媒中で行なわれる。 このような溶媒としては、例えば水、メタノール。 エタノール、ｎ−プロパツール、イソプロパツール。 ｎ−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール等のアルコール
類、ベンゼン、トルエン、キシレン、ニトロベンゼン、
り

【１ルベンゼン等の芳香族炭化水素類、ジクロロメタ
ン、クロロホルム、テトラクロルエタン。 四塩化炭素等のハロゲン化炭素水素類、エチルエーテル
、ジオキサン、イソプロピルエーテル、テトラヒドロフ
ラン等のエーテル類、アセトン、メチルエチルケトン等
のケトン類、アセトニトリル。 プロピオニトリル等のニトリル類、ジメチルホルムアミ
ド。ジメチルアセトアミド、ヘキサンメチル燐酸トリア
ミド等のアミド類、酢酸メチル、酢酸エチル。酢酸ブチ
ル等のエステル類、ジメチルスルホギンド等のスルホキ
シド類、ギ酸、酢酸、プロピオン酸等の脂肪族カルボン
酸類等が用いられる。 これらの溶媒は必要に応じ２種以上任意の割合で例えば
Ｉ：Ｉ−１：Ｉ　Ｏの割合で混合して用いてもよい。上
記のうちアルコール類、水とアルコールの混合溶媒が好
ましい。 反応は通常的３０から１１θ℃、好ましくは約５０から
１００℃の温度で行なわれる。反応時間は、反応温度等
の反応条件との関係において適宜設定できろが、通常約
１０分から１０時間、好ましくは約３０分から１０時間
の範囲である。 このようにして得られる６−クロロイミダゾ［ｌ、２−
ｂ］ピリダジン塩酸塩は自体公知の手段、たとえば濃縮
、減圧濃縮、抽出、転溶、結晶化、再結晶。 クロマトグラフィーなどにより単離・精製することがで
きる。例えば反応終了後、反応液を冷却することにより
目的の６−クロロイミダゾ［！、２ｂ］ピリダジン塩酸
塩を析出させ、これをろ取してもよく、又反応液を常圧
または減圧下に濃縮し、得られる残留物に有機溶媒、例
えば上記したアルコール類等を加えることにより、目的
の６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン塩酸塩
を析出させ、ろ取等の常套手段によりこれを採取するこ
ともできる。反応液中の水はエタノール等を加えて共沸
下に留去するのが好ましい。 さらに、本発明方法により得られる６−クロロイミダゾ
［１，２−ｂ］ピリダジン塩酸塩は脱ハロゲン化反応、
例えば還元的脱ハロゲン化反応によって式（１） で表わされるイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンまたは
その塩に導くことができる。 還元的脱ハロゲン化の方法としては、接触還元の方法を
用いることができる。すなわち、６−クロロイミダゾ［
１，２−ｂｌピリダジン塩酸塩を適当な溶媒中で接触還
元用触媒の存在下に水素気流中で振盪または攪拌するこ
とによって行なわれる。 接触還元用触媒としては、例えば、パラジウムカーボン
、パラジウム黒、ラネーニッケルなどが用いられる。好
ましくはパラジウムカーボンである。 反応溶媒としては、例えば、水、メタノール、エタノー
ル等のアルコール類、ジオキサン、テトラヒドロフラン
等のエーテル類、ジメチルホルムアミド等が用いられる
。これらは２種以上混合して用いてもよい。 反応は有機塩基、例えばトリエヂルアミン、トリｎ−ブ
チルアミン等の三級アミン等を加えて行うこともできる
。 反応は通常、常温（約１０〜３５℃）、常圧下に行なわ
れる。反応は加圧下に行なってもよく、また加温（約６
０℃程度まで）してもよい。反応時間は通常ＩＯ分〜１
８時間程度である。 又、液体アンモニア中、ナトリウムまたはリヂウムとの
反応による方法、亜鉛と塩酸あるいは酢酸で還元的脱ハ
ロゲン化する方法、電解還元反応によって還元的脱ハロ
ゲン化する方法なども用いることができる。 化合物（りの塩としてはたとえば塩酸塩、臭化水素酸塩
、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩などの無機酸付加塩、たと
えばギ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、メタンスル
ホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩などの有機酸付加
塩などがあげられる。化合物（１）およびその塩の一般
的合成法は既知であり、文献記載の公知方法またはそれ
に準する方法によって容易に製造できる。 このようにして得られる化合物（［）またはその塩は自
体公知の単離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、減圧蒸
留、液性変換、転溶、溶媒抽出、結晶化。 再結晶、クロマトグラフィー等により単離精製すること
ができる。 化合物（１）またはその塩は抗菌作用やβ−ラクタマー
ゼ阻害作用を有するセファロスポリン化合物（例、特開
昭６０−２３１６８４．特開昭６２＋４り６Ｂ２に記載
のセファロスポリン化合物）の原料としてａ用である。 このセファロスポリン化合物は、下記に示すように化合
物（１）またはその塩を用いて自体公知の方法（例えば
特開昭６０−２３１６８４．特開昭６２−１４９６８２
に記載の方法）に従って製造される。 例えば、下記方法によって製造される 】 上記式中、ｒｔｌは保護されていてもよいアミノ基を、
Ｒ２はＣＩ−１またはＮを、Ｒ３は水素原子または置換
されていてもよい炭化水素残基を、ＺはＳ。 Ｓ−Ｏ，ＯまたはＣＩ−１１を、Ｒ４は水素原子、メト
キシ基またはホルムアミド基を、Ｒ′３は水素原子。 メヂル基、水酸基またはハロゲン原子を、Ｒ５は水酸基
、アシルオキシ基、カルバモイルオキシ基、置換カルバ
モイルオキシ基またはハロゲン原子を示す。 ここにおいてＲ”及びＲ５で示されるハロゲン原子とし
ては具体的には例えばフッ素、塩素、臭素。 ヨウ、＋−等が用いられ、Ｒ３で示される炭化水素残基
と（、では好ましくは炭素数１から８の直鎖または分枝
状のアルキル基で具体的には例えばメチル。 エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ
−ゾチル、５ｅｃ−ブチル、ｔ−ブチルなど用いられ、
ＩＬ５で示されるアシルオキシ基としては、好ましくは
アセトキシ、クロロアセトキシ、プロピオニルオキン、
ブチリルオキシ、ピバロイルオキシ、３オキソブヂリル
オキシ、４−クロロ−３−オキソブチリルオキシ、３−
カルボキシプロピオニルオキシ、４−カルボキシブチリ
ルオキシ。３−エトキシカルバモイルプロピオニルオキ
シ、ペンゾイルオキノ、０−カルボキシベンゾイルオキ
シ、０−（エトキンカルボニルカルバモイル）ベンゾイ
ルオキシ、０−（エトキシカルボニルスルファモイル）
ベンゾイルオキシなどが用いられ、Ｒ５で示される置換
カルバモイルオキシ基は好ましくは、メチルカルバモイ
ルオキシ、Ｎ、Ｎ−ジメチルカルノ（モイルオキシなど
が用いられる。 Ｒ′で示される保護されたアミノ基における保護基とし
ては、β−ラクタムおよびペプチド合成の分野でこの目
的に用いられるものが便宜に採用される。たとえばフタ
ロイル、ｐ−ニトロベンゾイル、ｐ−ｔａｒｔ−ブチル
ベンゾイル、ｐ−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホニル
、ベンゼンスルホニル、トルエンスルホニル等の芳香族
アシル基、たとえばホルミル、アセチル、プロピオニル
、モノクロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロ
アセチル、メタンスルホニル、エタンスルホニル、トリ
フルオロアセチル、マロイル、スクシニル等の脂肪族ア
シル基、たとえば、ペンノルオキシカルボニル、ｐ−ニ
トロベンノルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジル
オキシカルボニル、２−トリメチルシリルエトキシカル
ボニル、メトキシカルボニル基、さらに、例えば、トリ
チル、２−ニトロフェニルチオ、ベンジリデン、４−ニ
トロベンジリデン、ジもしくはトリアルキルシリル、ｔ
ｅｒｔ−ブチルジメチルシリル。 ｔａｒｔ−−ブチルジフェニルシリル、ベンジル、ｐ−
ニトロベンジル等のアシル基以外のアミノ基の保護基が
用いられる・ β−ラクタムおよびペプチド合成の分野ではアミノ基の
保護基は充分に研究されていてその保護法及び脱保護法
はすでに確立されている。本方法においても保護基の導
入及び除去は従来の技術をそのまま利用できる。 化合物（Ｉｌ）、（ＩＩＩ）は分子中に塩基性基を有し
ているので例えば塩酸、硫酸、硝酸などの無機酸、例え
ばノユウ酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン
酸等の有機酸などの酸付加塩として用いてもよく、又分
子中にカルボキシル基を有しているので例えばナトリウ
ム、カリウム等のアルカリ金属、例えばカルシウム、マ
グネシウム等のアルカリ土類金属、例えばトリエチルア
ミン、トリメチルアミン、ピリジン、コリジン、ルチジ
ン等の有機アミン等の塩基との塩として用いてもよい。 化合物（１）またはその塩による化合物（ＩＩ）への求
核置換反応はそれ自体よく知られた反応であって、通常
溶媒中で行なわれる。溶媒として上記したエーテル類、
エステル類、ノ＼ロゲン化炭化水素類。 アミド類、ケトン類、ニトリル類、アルコール類、水な
どが用いられる。 化合物（ＩＩ）においてＲ５がアシルオキシ基、カルバ
モイルオキシ基、置換カルバモイルオキシ基の場より好
ましい溶媒は水もしくは水と混合しうる有機溶媒と水と
の混合溶媒で、水と混合しつる有機溶媒のうち、より好
ましいものはアセトン、メチルエチルケトン、アセトニ
トリルなどである。 化合物（１）またはその塩の使用量は化合物（ＩＩ）１
モルに対して通常約１〜５モル、好ましくは約１〜３モ
ルである。反応は約！０〜１００℃、好ましくは約３０
〜８０℃の温度範囲で行なわれる。 反応時間は通常約３０分〜５日間、好ましくは約１〜５
時間である。反応はｐＨ２〜８．好ましくは中性付近す
なわちｐＨ５〜８で行なうのが有利である。また本反応
は通常２〜３０当量のヨウ化物またはチオシアン酸塩の
存在下でより容易に進行する。このような塩としてはヨ
ウ化ナトリウム。 ヨウ化カリウム、チオシアン酸ナトリウム、チオシアン
酸カリウムなどがあげられる。 化合物（ＩＩ）においてＲ６が水酸基の場合：たとえば
特開昭５８−４３９７９などに記載された方法にしたが
って有機リン化合物の存在下に行う。ここで用いられる
有機リン化合物としてはたとえば０−フェニレンホスホ
ロクロリゾイト、０フエニレンホスホロフロリゾイト、
メチル　〇−フＪニレンホスフエイト、エチル　０−フ
ェニレンホスフェイトなどがあげられる。反応に用いる
溶媒は反応を阻害しないものであればよく、好ましくは
前記したエーテル類、エステル類、ハロゲン化炭化水素
類、アミド類、ケトン類、ニトリル類などが単独または
混合溶媒として用いられる。化合物（１）またはその塩
および有機リン化合物の使用量は化合物（ＩＩ）１モル
に対してそれぞれ約１〜５モル、約１〜ｌＯモル、より
好ましくはそれぞれ約１〜３モル、約１〜６モルである
。反応は約−８０〜５０℃、好ましくは約−４０〜４０
℃の温度範囲で行なわれる。反応時間は通常約１分〜１
５時間、好ましくは約５分〜２時間である。反応系に有
機塩基を添加してもよい。このような有機塩基としては
たとえばトリエチルアミン、トリ（ｎブチル）アミン、
ジ（ｎ−ブチル）アミン、ジイソブチルアミン、ジシク
ロヘキシルアミン、２．６−ルヂジンなどのアミン類が
あげられる。有機塩基の添加量は化合物（■）１モルに
対して約１〜３モルがよい。 化合物（ＩＩ）においてＲ５がハロゲン原子の場合好ま
しい溶媒は萌記のエーテル類、エステル類。 ハロゲン化炭化水素類、アミド類、ケトン類、ニトリル
類、アルコール類、水などである。化合物（１）または
その塩の使用量は化合物（ｎ）１モルに対して通常約１
〜５モル、好ましくは約１〜３モルである。反応は約θ
〜８０℃、好ましくは約２０〜６０°Ｃの温度範囲で行
なわれる。反応時間は通常約３０分〜１５時間、好まし
くは約１〜５時間である。反応を促進するため脱ハロゲ
ン剤の存在下に反応を行うこともできる。この上うな脱
ハロゲン剤として上記した無機塩基、第三級アミン、ア
ルキレンオキノド類などの脱酸剤が用いられるが、化合
物（１）自身を脱ハロゲン剤として働かせてもよい、１
Ｒ５で示されるハロゲン原子は塩素、臭素。 ヨウ素などであるが、好ましくはヨウ素である。 ＋１５がヨウ素である化合物（ＩＩ）はたとえば特開昭
５８−５７３９０に記載の方法またはそれに準する方法
などを用いて容易に製造できる。化合物（■）は公知の
方法もしくはそれに準する方法により容易に製造するこ
とができろ。 （発明の効果） 本発明方法は、反応操作も簡単で、目的の６−ク（Ｔ〔
１イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン塩酸塩が高収率、
高純度で製造される。 しかし人手容易で安価なしかも取りあつかいやずい原料
を用いるので工業的生産に適した方法である。 以Ｆに本発明方法の実施例を示し、本発明の内容をさら
に詳述する。 （実施例） 実施例１ ６−アミノ−３−クロロピリダジン（以下の表で化合物
（Ａ）と略記）１．２９６ｇを、エタノール＋３ｄに懸
濁し４０％（Ｗ／Ｙ）モノクロロアセトアルデヒド水溶
液の所定量を加え、所定温度で所定時間反応した。 高速液体クロマトグラフィー （カラム；　ナゲル（Ｎａｇｅｌ）社、ヌクレオシル（
Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ）　５　ＣＩ　８　４　、０　ｍｍ
φ×５０ｍｍ 検出器：　　（ＪＶ　　２５４ｎｍ 移動相：　　０．ＩＮ　Ｋｌ（ｔＰｏ４水溶液・アセト
ニトリル：トリエチルアミン（８０：２０：０　、５　
ＸＶ／Ｖ） 流速：　ｌ、０滅／ｍ１ｎ） で６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン塩酸塩
の生成率を測定した。 結果を第１表に示す。 第１表 実施例２ ６−アミノ−３−クロロピリダジン６．４７８ｇを、エ
タノール６５−に懸濁し４０％（Ｗ／Ｗ）モノクロ「Ｉ
アセトアルデヒド水溶液３８．７７ｇ（４当量）をｌ１
１１え、還流下３時間反応した。反応終了後、減圧上濃
縮し残留物にエタノール５０ｄを加え共沸脱水した。エ
タノール５０７ｎｆ／、を加え析出結晶をろ取しエタノ
ール５０ｄで洗浄後、減圧下乾燥し微桃色の結晶として
６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン・塩酸塩
ｓ、０７０ｇ（純度９９．９％”。 収率８５％）を得た。 一実施例１記載の高速液体クロマトグラフィーで測定 公知方法〔ジャーナル　オブ　レイベルド　カンパウン
ド　アンド　レイジオファーマシューチカルズ　１５．
　４０７（＋９７８））は６−クロロイミダゾ［１，２
−ｂ］ピリダジンの収率が７８％で本発明方法に比べて
低収率であることがわかる。 参考例１ 実施例２で得られた６−クロロイミダゾ［ｌ、２ｂ］ピ
リダジン・塩酸塩を５．７２３ｇを、２００旙容オート
クレーブ中、メタノール９０ｄ、トリエチルアミン６．
０７ｇ、５％（買／胃）パラジウム炭［５０％（Ｗ／Ｗ
）湿１１．５０ｇを加え水素圧３　ｋｇ／　Ｃｍ’にて
室温で１時間かき混ぜた。反応終了後触媒をろ去し、メ
タノールを減圧上留去した。純水１５ｄを加え析出結晶
を溶解し塩化メチレン＋５ｄで３回抽出した。有機層を
純水３．７５１ｎ１．で洗浄した。 無水硫酸マグネシウム２ｇで乾燥し、溶媒を減圧下留去
後、残留結晶を減圧上乾燥し、白色の結晶としてイミダ
ゾ［１，２−ｂ］ピリダジン３．２３５ｇ（純度９８．
５％７．収率９０％）を得た。 ”高速液体クロマトグラフィーで測定 カラム：　ナゲル（Ｎａｇｅｌ）社、ヌクレオシル（Ｎ
ｕｃｌａｏｓｉｌ）　５　Ｃ１８４、０ｍｒｒＩφ×１
５０ｍｌ１１ 検出器：　　ＵＶ　　２５４ｎｍ 移動相：　　Ｑ、ＩＮ　ＫＨ！ＰＯ４水溶液ニアセトニ
トリル：トリエチルアミン（８５：１５：０　、５　）
（Ｖ／Ｖ） 流速：　　ｌ　、　Ｏｍｌ　／　Ｂｉｎ）参考例２ ７β−［２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾー
ル−３−イル）−２（Ｚ）−メトキシイミノアセトアミ
ド］−３−［（イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジニウム
−！−イル）メチル］−３−セフェムー４−カルボキシ
レート ７β−［２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾー
ル−３−イル）−２（Ｚ）−メトキシイミノアセトアミ
ド］−３−（３−オキソブチ電ノルオキシメチル）−３
−セフェム−４−カルボン酸ｔ、ｔｇ、イミダゾ［１，
２−ｂ］ピリダジン１．Ｏｇ、ヨウイヒカ１ノウム１１
ｇを５０％（Ｗ／ＩＩ）含水アセトニド１ノル３０威に
溶解し、６０〜７０℃で２時間攪拌した。 冷却後、反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
に付し、アセトン、含水アセトンで順次溶出し、目的物
を含む分画を合わせ減圧下ζこ溶媒を濃縮した。残渣を
ＭＣＩゲルＣ１−ＩＰ２０ＰＯ樹脂（三菱化成製）によ
るカラムクロマトグラフィーに付し、水°３次いで含水
アルコールで溶出し、目的物を含む分画を合わせ減圧下
１こ濃縮し、残渣を凍結乾燥すると、標記化合物力（得
られた。 元素分析値：Ｃ＋ｅｌｌ＋７ＮｅＯｓＳｔ・３ＨｔＯと
して計算値（％）：Ｃ，４０，０？、　　Ｈ，４，０７
：　　Ｎ、２２．１３実ａｌｌｌ値（％）：Ｃ，３９，
７５，Ｈ，３，５１，Ｎ、２１．８９Ｉ　ｎスヘクトル
ｖＫＢｒｃｍ−’：　１７６５，１６６０，１６１０゜
ｆｌａＸ 代理人　　弁理士　岩　１）　　弘

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. ６−アミノ−３−クロロピリダジンをモノクロロアセト
   アルデヒドと反応させ、得られる反応液から６−クロロ
   イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンを塩酸塩として採取
   することを特徴とする６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ
   ］ピリダジン塩酸塩の製造法