JPH0240366A - Ｎ‐ヒドロキシピラゾールの製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、Ｎ−ヒドロキシピラゾール及びその誘導体を
相当するピラゾールから製造する方法に関する。

Ｎ−ヒドロキシピラゾール及びその誘導体は、広い生物
学的作用スペクトルを有する物質な製造するための重要
な中間生成物である。例えばＤＥ３４０９３１７には、
Ｎ−ヒドロキシピラゾールからのアンモニウム窒素に対
する有用な硝化阻害剤の製造が記載されている。さらに
ＤＥ３５３２８８０には、ヒスタミン−■（□−受容体
への選択的な作用を有する化合物としての、Ｎ−ヒドロ
キシピラゾールの１，４−ジ置換誘導体の製造が記載さ
れている。従ってＮ−ヒドロキシピラゾールを製造する
ための有利な方法を見出す試みが不足して℃・たわけで
はない。

ＤＥ−Ｏ３３０３１３８５によれば、Ｎ−ヒドロキシピ
ラゾールは構成要素であるアゾジカルボン酸エステル、
７クロペンタジエン、ニトソルオキシド及び過酸化物か
らの多段階合成により製造される。この方法の欠点は、
多段階の反応操作、小さい収率、並びにＮ−ヒドロキシ
ピラゾールがインオキサゾールとの混合物として得られ
ることである。

核置換されたＮ−ヒドロキシピラゾールは、例えばＪ、
　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、　３４巻１９６９年１８７〜１
９４頁によれば、対応して置換されたα、β−不飽和不
飽和オキエムロシル化及びこれに続く得られた３、４−
ジアザシクロペンタジェノンジオキシドの還元により製
造することができる。

この方法の欠点は、多段階の操作法、並びに核置換され
たＮ−ヒドロキシピラゾールしか製造できないことであ
る。

従って本発明の課題は、Ｎ−ヒドロキシピラゾール並び
に核置換されたＮ−ヒドロキシピラゾールの製造を可能
にする簡単かつ経済的な方法を見出すことであった。

本発明者らは意外にも、相当するピラゾールをパーオキ
ソカルボン酸と反応させるとき、Ｎ−ヒドロキシピラゾ
ール自体並びに核置換されたＮ−ヒドロキシピラゾール
が簡単な手段で得られることを見出した。

一級及び二級の脂肪族アミンを過酸化水素又はそのアシ
ル誘導体例えばジベンゾイルパーオキシドと、触媒と結
合して反応させ、続いてその際生成したＯ−ベンゾイル
−Ｎ−ヒドロキシルアミンをげん化すると、ヒドロキシ
ルアミンを製造できることが公知であったが（ホウベン
−ワイル著メトーテン・デルＯオルガニツシエン・ヘミ
−第１０／１巻、チーメ出版社、１９７１年１１３５〜
１１６７頁参照）、この文献においてこの反応は、明ら
かに脂肪族アミンに限られている。

本発明の対象は、一般式 （式中Ｒ′、Ｒ２及びＲ３は後記の式Ｉの場合と同じ意
味を有する）で表わされるピラゾールを、脂肪族又は芳
香族のパーオキソカルボン酸と、反応温度が一５〜＋６
０℃になるように反応させることを特徴とする、一般式 （式中Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は同一でも異なってもよく、
水素原子又はハロゲン原子を意味する）で表わされるＮ
−ヒドロキシピラゾールの製法である。

この反応を、ピラゾールに対し１〜１５モルのアルカリ
金属又はアルカリ土類金属の水酸化物又は炭酸塩の存在
下に、好ましくは１．５〜９モルのアルカリ金属水酸化
物の存在下に行うとき、特に良好な収率が得られる。こ
の場合、式Ｈのビラソールをパーオキソカルボン酸との
反応の前に、自体公知の手段でアルカリ金属水酸化物、
アルカリ金属水素化物又はアルカリ金属炭酸塩により一
般式 （式中Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は式■の場合と同じ意味を有
し、Ｍｏはアルカリ金属のカチオンを意味する）で表わ
されるその金属塩に変えるとき、特に有利である。

式■のピラゾールとしては、次のものが用いられる。ピ
ラゾール、６−クロル−ピラゾール、４−クロル−ヒラ
ソール、６−７’ロム−ピラゾール、６−ヨートーピラ
ゾール、４−ヨード−ピラゾール、６，４−ジクロル−
ピラゾール、６゜４．５−　トリクロル−ピラゾール、
３，４−ジブロム−ピラゾール、３，４．５−　ト１，
１ブロムーピラゾール、３，４−ショート−ピラゾール
及び３，４，５−トリヨード−ピラゾール。

ピラゾールを一数式■のその金属塩に変えることは、自
体公知の手段で、ピラゾールを水又は不活性溶剤中でア
ルカリ金属水酸化物、アルカリ金属水素化物又はアルカ
リ金属炭酸塩と０〜６０℃の温度で反応させることによ
り行われる。

ピラゾール■及びパーオキソ酸の量比は一般に１：１な
いし１：２である。

この反応は一般に溶剤中で行われる。

この反応のための溶剤としては、脂肪族エーテル例えば
ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル及ヒシエチ
レングリコールジメチルエーテル；環状エーテル例えば
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ　）及びジオキサン、並び
に芳香族炭化水素例えばドルオール、そしてハロゲン化
炭化水素例えば塩化メチレン、クロロホルム及びクロル
ベンゾールが適している。

多くの場合、溶剤として水を用いることが特に有利であ
る。加水分解に敏感なパーオキソカルボン酸を用いる場
合には、水及び水と混合できないか又はわずかじか混合
できない溶剤からの２相系中で操作することが有利なこ
とがある。

この場合は溶剤として、本質的に脂肪族、芳香族及び塩
素化炭化水素が用いられる。特にシクロヘキサン、ドル
オール又は塩化メチレンがあげられる。

好適な２相系中で操作する場合には、好適な相転移触媒
の存在下に操作することが推奨される。

本発明方法のためには、多数の相転移触媒（一般的概説
についてＶ、　Ｄｅｈｍｌｏｗ著アンゲヴアンテ・ヘミ
−８９巻１９７７年５２１〜５３３頁参照）を用いるこ
とができる。特に好ましい相転移触媒（ＰＴＫ　）は下
記のものである。

１、−数式 （式中Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は同一でも異なっても
よく、１〜２２個の炭素原子を有するアルキル基、又は
機能性基例えば水酸基、カルボンアミドもしくはエーテ
ル基を含有する２５個までの炭素原子を有するアルキル
基、例えばメチル基、エチル基、（イソ）プロピル基、
ブチル基、オクチル基、ドデシル基、−Ｃ，、Ｒ３３，
ヒドロキシ（イソ）プロピル基又はＣ１ヮＨ，３−Ｃ−
ＮＨ−ＣＨ，−ＣＨ，−ＣＨ２−並びにフェニル基又は
フェニル基により置換された２０個までの炭素原子を有
するアルキル基例えばベンジル基を意味してよく、そし
て Ｘｅは酸のアニオン例工ばＪ”、Ｃ１″′″　Ｂｒ（Ｈ
３Ｏ４）−（ＣＮ　）−（ＢＦ４）″又は○Ｈ−を意味
する）で表わされる四級アンモニウム塩、特にきわめて
安価なトリメチルベンジルアンモニウムクロリド（これ
は５０％水溶液の形で使用できる）、並びにトリカプリ
ルメチルアンモニウムクロリド；そして λ−一般 式 （式中Ｒ４、Ｒ５、Ｒ３、Ｒ７及びＸｏは式■の場合と
同じ意味を有しうる）で表わされるテトラアルキルホス
ホニウム塩、特にトリーｎ　−オクチル−メチルホスホ
ニウムクロリド。

さらに前記のＰＴＫＯ混合物並びに担体上に固定された
ＰＴＫも好適である。

ＰＴＫは本発明方法のために、ピラゾール１モルにつき
０，１〜１モル好ましくは０．６〜０．５モルの量で用
いられる。

反応は、用いられるパーオキソカルボン酸の反応性に応
じてずでに０℃以下の温度で始まるが、多くの場合約２
０°Ｃの温度で始まる。

反応は、大量の塩基例えばアルカリ金属又はアルカリ土
類金属の水酸化物又は炭酸塩の存在下に特に良好に行わ
れる。パーオキソカルボン酸を添加する前に、少なくと
も１当量の塩基を反応混合物に加えることが好ましい。

しかしパーオキソカルボン酸の代わりに、その金属塩特
にパーオキソカルボン酸のアルカリ金属塩又はアルカリ
土類金属塩を用いることもできる。

さらに、反応の前に反応混合物中でパーオキソカルボン
酸を自体公知の手段で製造することが可能である。この
ためには過酸化水素を、例えばカルボン酸ハロゲニド特
にカルボン酸クロリド又はカルボン酸無水物と反応させ
る。この場合にも加水分解に敏感なパーオキソカルボン
酸並びにカルボン酸ハロゲニド又はカルボン酸無水物を
用いる際には、２相系中での操作が推奨される。

特に好ましい操作法においては、ビシゾールを約９倍モ
ル過剰の約５０重量％炭酸カリウム水溶液に溶解し、こ
の溶液を約Ｄ℃に冷却したのち、濃Ｈ２Ｏ２水溶液を約
等モル以上の量で徐々に加え、次いでカルボン酸ハロゲ
ニド又は−無水物を少量ずつ加え、反応混合物を約２０
°Ｃに加温する。

一般に、反応混合物を室温で攪拌しながらさらに短時間
反応させ、そしてなお存在するＨ２Ｏ２又はパーオキソ
カルボン酸を分解するために、終了までなお短時間的８
０°Ｃに加熱する。

反応混合物の仕上げ処理は常法により行われる。例えば
冷却した反応混合物を酸例えば硫酸により酸となし、反
応生成物を好適な溶剤例えば酢酸エチルエステルにより
抽出する。溶剤を除去したのち、油状物が得られ、これ
から希望のＮ−ヒドロキシピラゾールが結晶化する。精
製のためにこのものを例えばシクロヘキサンがら再結晶
することができる。

本発明方法を用いると、多数の有効物質のための価値の
高い中間生成物として要求される式ＩのＮ−ヒドロキシ
ピラゾールを、簡単かつ有利な手段により、比較的良好
な収率で製造することができる。

下記実施例により本発明を説明する。

実施例１ ピラゾール０．４モルを５０重量％ＫＯＨ水溶液１９２
　ｇ（１，５モル）に溶解する。この溶液を攪拌しなか
ら０°Ｃに冷却し、５０重量％過酸化水素水溶液３４　
ｐ　（０，５モル）を徐々に加える。

次いでそれぞれ０．５モルの下記表中に示すカルボン酸
無水物を少量ずつ加えたのち、反応混合物を２０℃に加
温する。さらに数時間攪拌し、過酸化物を分解するため
に８０℃になお短時間加温し、反応混合物を再び室温に
冷却する。次いで硫酸により酸性となし、沈殿した硫酸
カリウムを戸別し、酢酸エチルエステルで６回抽出する
。有機相を乾燥し、溶剤を除去すると、淡黄色油状物が
得られ、これがらＮ−ヒドロキシピラゾールが晶出する
。得られたＮ−ヒドロキシピラゾールをシクロヘキサン
から再結晶する。

下記表中に示す実験を行った。

ピラゾール　　　　　　収　率 カルボン酸無水物　　Ｒ１Ｒ２Ｒ３〔ｙ／理論値の％〕
こはく酸無水物　　　ＨＨＨ６，７ｇ７２０％フタル酸
無水物　　　ＨＨＨ２３，４９／７ｏ％フタル酸無水物
　　　ＨＣＩ　　Ｈ３２’ｌ／６８％実施例２ ピラゾール３５．３ｇ（０，５モル）をドルオール２５
０　ｍｌ及び５０重量％炭酸カリウム溶液７３＆（０，
６５モル）に溶解する。ベンジルトリエチルアンモニウ
ムクロ！７ド０．２５ＦｌＯえたのち、混合物を０℃に
冷却する。５０重量％過酸化水素水溶液１１．３３　ｊ
ｉ　（０，１６６モル）、次いでベンゾイルクロリド２
３．４　ｇ（０，１６６モル）を徐々に滴加する。次い
で反応混合物を徐々に２０℃に加温し、さらに数時間攪
拌する。

仕上げ処理するため水相を分離し、硫酸を加えると、安
息香酸が沈殿する。この沈殿を炉別したのち、水相を酢
酸エチルエステルで振出し、有機相を分離して乾燥する
。溶剤を除去したのち油状物が得られ、これから６．０
　ｇ（７１，４ミリモル）のＮ−ヒドロキシピラゾール
が分離される。

収量：用いたＨ２Ｏ２に対し理論値の４３％。

ベンゾイルクロリドの代わりにプロピオン酸無水物を用
いると、収率は理論値の２３％である。

実施例３ ピラゾール５．１．９　（０，０７５モル）を水２５ｍ
１及びアセトン２５ｍ１からの混合物に溶解する。

室温でｍ−クロル−過安息香酸（５５％）２３．６　、
Ｆ　（０，０７５モル）を加え、この混合物を攪拌する
。６日後に実施例１と同様に仕上げ処理する。

収量：Ｎ−ヒドロキシピラゾール２．１ｇ、理論値の３
０％に相当。

実施例４ ４−クロル−ピラゾール２５．６５９　（０，３モル）
を水３００Ｉ中に懸濁させ、次いで５０％ＫＯＨ水溶液
８９．６．９　（０，８モル）を加える。室温で攪拌し
たのち、マグネシウム−ビス−（２−、／フルボキシレ
ートーモノパーオキシ安息香酸）−６水和物（Ｐｅｒｏ
ｘｉｄ−Ｃｈｅｍｉｅ　ＧｍｂＨ製）７４゜４．９　（
０，１５モル）を少量ずつ加える。室温で２日間攪拌し
たのち、実施例１と同様に仕上げ処理する。

収ｉ：４−クロルーＮ−ヒドロキシビラソー　ル１４、
４９　（０，１２モル）、理論値の４０％に相当。

実施例５ ４−クロル−ピラゾール７、６５．９　（０，０７５モ
ル）を水１ｏｏｍｌ中に懸濁させ、得られた懸濁液にま
ず５０％ＫＯＨ水溶液７２．９　（０，６４モル）、次
いで０℃で６０％過酸化水素水溶液１７　ｇ（０，１５
モル）を加える。

続℃・て反応混合物を５分間攪拌したのち、フタル酸無
水物２８　ｉ　（０，１８モル）を１０℃で少量づつ加
え、１夜攪拌し、次いで実施例１と同様に仕上げ処理す
る。

収ｉ：４−クロルーＮ−ヒドロキシピラゾール７．１，
９．理論値の８０％に相当。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中Ｒ＾１、Ｒ＾２及びＲ＾３は後記の式 I の場合
   と同じ意味を有する）で表わされるピラゾールを、脂肪
   族又は芳香族のパーオキソカルボン酸と、反応温度が−
   ５〜＋６０℃になるように反応させることを特徴とする
   、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中Ｒ＾１、Ｒ＾２及びＲ＾３は同一でも異なつても
   よく、水素原子又はハロゲン原子を意味する）で表わさ
   れるＮ−ヒドロキシピラゾールの製法。 ２、反応を、ピラゾールに対し１〜１５モルのアルカリ
   金属又はアルカリ土類金属の水酸化物又は炭酸塩の存在
   下に行うことを特徴とする、第１請求項に記載の一般式
   I のＮ−ヒドロキシピラゾールの製法。 ３、パーオキソカルボン酸の代わりにパーオキソカルボ
   ン酸のアルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩を用いる
   ことを特徴とする、第１請求項に記載の一般式 I のＮ
   −ヒドロキシピラゾールの製法。