JPH0235753B2

JPH0235753B2 -

Info

Publication number: JPH0235753B2
Application number: JP57191569A
Authority: JP
Inventors: Masao Koyama; Fumio Kai; Kuniomi Matsumoto; Keinosuke Myauchi; Takashi Tsuruoka; Shigeharu Inoe
Original assignee: Meiji Seika Kaisha Ltd
Current assignee: Meiji Seika Kaisha Ltd
Priority date: 1982-10-29
Filing date: 1982-10-29
Publication date: 1990-08-13
Also published as: JPS5980667A; KR880001998B1; EP0107859A1; KR840006481A; CA1208227A; US4647572A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は一般式（）〔式（）中Ｒはメチル基、フエニル基、ｐ−ク
ロルフエニル基、ｐ−ニトロフエニル基もしくは
ｐ−メチルフエニル基を表す。〕で示されるテト
ラゾール化合物およびその製法ならびにそれらを
有効成分として含有する医薬用外の抗菌、抗カビ
剤に関するものである。本発明によつて提供される式（）で示される
新規テトラゾール化合物の代表的なものは以下の
物質である。１２−（1′−ヨードプロピン−3′−イル）−５−
フエニルテトラゾール２１−（1′−ヨードプロピン−3′−イル）−５−
メチルテトラゾール３２−（1′−ヨードプロピン−3′−イル）−５−
メチルテトラゾール４１−（1′−ヨードプロピン−3′−イル）−５−
ｐ−クロルフエニルテトラゾール５２−（1′−ヨードプロピン−3′−イル）−５−
ｐ−クロルフエニルテトラゾール６２−（1′−ヨードプロピン−3′−イル）−５−
ｐ−メチルフエニルテトラゾール７２−（1′−ヨードプロピン−3′−イル）−５−
ｐ−ニトロフエニルテトラゾール本発明による新規テトラゾール化合物は、各種
の細菌、カビ類に対し発育阻止作用を示すところ
から有用である。本発明のテトラゾール化合物は次反応式Ａもしくは反応式Ｂ〔反応式中、Ｒはメチル基、フエニル基、ｐ−ク
ロルフエニル基、ｐ−ニトロフエニル基、ｐ−メ
チルフエニル基を表し、Ｘはハロゲン原子もしく
はメタンスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニ
ルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基を
表す。〕に従い製造される。すなわちニトリル類
と、アジド化合物より５位置換テトラゾールを合
成しヨードプロパルギルアルコールの反応性誘導
体と反応させる〔反応式Ａ〕か、あるいは、５位
置換テトラゾールに、プロパルギルアルコールの
反応性誘導体と反応させ、プロパルギル誘導体と
したのちにヨウ素化反応を行つて〔反応式Ｂ〕製
造される。また、本発明の製造に用いられる原料
物質のうち、５位置換テトラゾールは例えばシン
センス（Synthesis）誌71貢（1973年）の記載の
方法及びその応用により製造することができ、ヨ
ードプロパルギルアルコール及びプロパルギルア
ルコールの反応性誘導体は、それぞれのアルコー
ルにハロゲン化剤、例えば塩化チオニルもしくは
臭化チオニルを作用させるか、あるいはメタンス
ルホン酸無水物、ベンゼンスルホニルクロリド、
ｐ−トルエンスルホニルクロリドを作用させるこ
とにより製造される。本発明によれば、式（）で示されるテトラゾ
ール化合物はＡ、５位置換テトラゾール（）を
不活性溶媒に溶解もしくは懸濁し、塩基及び式
（）で示されるヨードプロパルギル化合物を添
加してテトラゾール環の窒素原子上にヨードプロ
パルギル基を導入するＮ−アルキル化反応により
製造される。本反応に用いる不活性溶媒の例とし
てはベンゼン、ジオキサン、ジクロルメタン、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等が挙げられ、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドが好ましい。また
反応に用いられる塩基の例としては、水酸化アル
カリ、炭酸アルカリ等の無機塩基の他、ピリジ
ン、トリエチルアミンその他の有機塩基も用いる
ことができる。アルキル化反応は、例えば水酸化
アルカリを塩基とし、スルホン酸エステルと反応
させる場合には室温において速やかに進行する
が、副反応防止の目的で冷却下、好ましくは−10
〜０℃で行わせることも可能であり、また塩基の
存在下40〜60℃の加温下でも反応の進行が認めら
れる。Ｂ、一方、上記の反応形態の外、テトラゾ
ール類（）に例えばプロパルギルブロマイドを
塩基の存在下反応させ、プロパルギル誘導体
（）を製造し次いで不活性溶媒中塩基の存在下
ヨウ素化を行い、テトラゾール化合物（）を得
る方法も使用される。反応混合物からの目的物であるテトラゾール化
合物（）の分離、精製は不活性溶媒例えば水等
の添加による沈でん法、もしくは有機溶剤例え
ば、ベンゼン、酢酸エチル、ジクロルメタン等に
よる溶媒抽出法あるいはそれらに必要に応じて周
知の精製方法、例えばシリカゲルを用いたカラム
クロマトグラフイーもしくは有機溶媒による再結
晶法などを適時応用して行うことができる。本発明の前記式（）で示される新規なテトラ
ゾール化合物は抗カビ剤として有用である。特に
本発明の化合物は広範囲のカビ類に対して発育阻
止作用を示すところから、医療を始めとし、農業
及び工業の各分野において細菌及びカビ類の生育
に起因する好ましからざる諸条件の改善に役立つ
ものである。すなわち、医療用には例えばキヤン
デイダ属、アスペルギルス属、トリコフイトン
属、クリプトコツカス属を始めとするカビ類に起
因する外部疾患の治療薬として、液剤及び軟膏剤
の有効成分として、0.1〜５％好ましくは0.5〜２
％の範囲で配合し、患部に塗布して治療の目的を
達することができる。更にその他、医療用として
病原菌、カビ類の生育を予防し無菌環境を保全す
る目的で機械器具の消毒剤、その他の有効成分と
して含有させることができる。本発明の化合物の有用性を示す具体例として各
種の細菌及びカビ類に対する活性を表１、２に示
す。

【表】

【表】更に本発明の式（）で示される化合物は、農
業及び工業用の分野についても有用性を示すもの
である。特にこれらの分野では、例えば種子、
苗、木材、農園芸作物及び木工品、紙工芸品、皮
革、繊維、接着剤、塗料、合成樹脂等の農業、工
業用製品及びその製造環境、例えば用水における
腐敗菌、カビの発生は商品の価値にとつて重大な
損失を招くものである。本発明のテトラゾール化合物（）は、農業及
び工業の分野における有害な細菌、カビ類に対し
て、発育阻止作用を示すところから、それら分野
における製品の品質保持及び環境の保全例えば用
水の腐敗防止、スライムのコントロール、工業製
品の防カビ処理、種子、苗の消毒等の目的に供す
ることができる。農業、工業分野における本発明
のテトラゾール化合物（）の使用形態としては
通常用いられる担体上に保持した製剤、即ち油溶
剤、乳剤、ペースト剤、粉剤、水和剤、エアゾー
ル剤、防カビ性塗料等が挙げられる。用いられる
担体として、例えばクレー、タルク、ベントナイ
ト、カオリン、無水珪酸、炭酸カルシウム等の無
機性固体担体、チロシン、リグロイン、キシレ
ン、DMF、DMSO等の有機溶媒系担体、ジメチ
ルエーテル、フロンガス等のガス担体が挙げら
れ、製剤効果をより高めるための補助剤として
は、イオン性、非イオン性の界面活性剤、並びに
酢酸ビニル、メチルセルロース等の高分子化合物
等があり、サイアペンダゾールを始めとする他の
防腐、防カビ剤やクロルデン等の殺虫剤との併用
も可能である。化合物の含量は製剤形態に従つて、広範囲に変
動し得るが、一般には0.01〜95重量％、好ましく
は0.2〜10重量％の範囲が適当である。農業及び工業用抗カビ剤としての製剤例を以下
にあげ、工業用害菌に対する発育阻止作用を表３
に示す。製剤例１水和剤化合物（）40重量部とポリオキシエチレンア
ルキルアリールエーテル５重量部、リグニンスル
ホン酸３重量部および珪藻土52重量部を均一に粉
砕すれば、有効成分40％を含む水和剤を得る。製剤例２粒剤化合物（）12重量部、リグニンスルホン酸カ
ルシウム１重量部、ベントナイト30重量部を均一
に粉砕混合し、次に適当量の水を加えて練合した
後に造粒して乾燥すれば有効成分12％を含む粒剤
を得る。製剤例３乳剤化合物（）20重量部、ジメチルホルムアミド
30重量部、キシレン35重量部、ポリオキシエチレ
ンアルキルアリールエーテル15重量部を均一に混
合すれば有効成分20％を含む乳剤を得る。製剤例４粉剤化合物（）３重量部、無水珪酸微粉末0.5重
量部、ステアリン酸カルシウム0.5重量部、クレ
ー50重量部およびタルク46重量部を均一に粉砕、
混合すれば有効成分３％を含む粉剤を得る。

【表】

【表】実施例１２−（1′−ヨードプロピン−3′−イル）−５−フ
エニルテトラゾール（化合物１）５−フエニルテトラゾール310mg（2.2ミリモ
ル）をジメチルホルムアミド30mlに溶解し、水酸
化ナトリウム粉末92mgを加えて氷冷下でよく撹拌
し、均一溶液とする。ヨードプロパルギルアルコ
ールｐ−トルエンスルホン酸エステル672mg（２
ミリモル）を加え、氷冷下で５時間反応させ更に
20〜25℃で一夜放置した。反応液に水100mlを加
え酢酸エチル100mlで抽出した。酢酸エチル層を
飽和塩化ナトリウム溶液で２回洗つたのち硫酸ナ
トリウムで乾燥し、減圧濃縮すると、油状の粗生
成物が残留した。粗生成物はシリカゲル薄層クロ
マトグラフイー（溶媒系：ベンゼン）で組成を調
べると、Rf値0.60を示す物質及びRf値0.12を示す
物質との混合物であつた。混合物をシリカゲル50
ｇを用いたカラムクロマトグラフイー（溶媒系：
トルエン−酢酸エチル＝10：１）で分離精製し、
Rf値0.60を示す分画から２−（1′−ヨードプロピ
ン−3′−イル）５−フエニルテトラゾール結晶
186.6mgが得られた（収率27.3％） mp 127.5℃〜128.5℃；元素分析値 C38.76％、H2.31％、N18.20％、I39.41％ C₁₀H₇N₄Iとしての計算値 C38.73％、H2.28％、N18.07％、I40.92％実施例２１−（1′−ヨードプロピン−3′−イル）−５−メ
チルテトラゾール（化合物２）及び２−（1′−
ヨードプロピン−3′−イル）−５−メチルテト
ラゾール（化合物３）５−メチルテトラゾール420mg（５ミリモル）
をジメチルホルムアミド20mlに溶解し、水酸化ナ
トリウム粉末220mgを加えて氷冷下でよく撹拌す
る。ヨードプロパルギルアルコールｐ−トルエン
スルホン酸エステル1.50ｇ（4.5ミリモル）を加
え氷冷下に５時間反応させ、さらに20〜25℃で一
夜放置した。反応液に水50mlを加え、酢酸エチル
20mlで抽出した。酢酸エチル層を水洗後、硫酸マ
グネシウムで乾燥し、減圧濃縮すると、茶色の粗
生成物が得られる。粗生成物はシリカゲル薄層ク
ロマトグラフイー（溶媒系：ベンゼン−酢酸エチ
ル＝４：１）でRf値0.61及び0.21を示す二種の物
質の混合物であることが示された。混合物をシリ
カゲル70ｇを用いたカラムクロマトグラフイー
（溶媒系：トルエン−酢酸エチル＝６：１）で分
離精製し、Rf値0.61を示す分画から２−（1′−ヨ
ードプロピン−3′−イル）−５−メチルテトラゾ
ール結晶264mgを得た（収率23.5％）。 mp.112〜113.5℃；元素分析値 C24.38％、H2.01％、N23.06％、I50.69％ C₅H₅N₄Iとしての計算値 C24.21％、H2.03％、N22.59％、I51.17％ Rf値0.21を示す分画からは１−（1′−ヨードプ
ロピン−3′−イル）−５−メチルテトラゾール結
晶457mgを得た（収率40.8％）。 mp.90〜93℃ 実施例３１−（1′−ヨードプロピン−3′−イル）−５−ｐ
−クロルフエニルテトラゾール（化合物４）及
び２−（1′−ヨードプロピン−3′−イル）−５−
ｐ−クロルフエニルテトラゾール（化合物５）ｐ−クロルフエニルテトラゾール360mg（２ミ
リモル）をジメチルホルムアミド５mlに溶解し、
水酸化ナトリウム粉末90mgを加え撹拌したのち氷
冷した。ヨードプロパルギルアルコールｐ−トル
エンスルホン酸エステル0.68ｇ（２ミリモル）を
加え氷冷下に４時間反応させ、更に20〜25℃で一
夜放置した。反応生成物はシリカゲル薄層クロマトグラフイ
ー（溶媒系：トルエン−酢酸エチル＝４：１）で
Rf値0.86及び0.61を示す二種であつた。反応液に
水20mlを加え析出したきた結晶を取し、メタノ
ールで再結晶すると、Rf値0.86を示す生成物の針
状結晶が354mg得られた（収率51％）。 mp.127〜128.5℃；元素分析値 C35.68％、H1.81％、16.42％、 Cl、I45.93％ C₁₀H₆N₄ClIとしての計算値 C34.86％、H1.76％、N16.26％、 Cl、I47.12％一方、母液をシリカゲル20ｇを用いたカラムク
ロマトグラフイー（溶媒系：ベンゼン−酢酸エチ
ル＝10：１及び４：１）でRf値0.61を示す生成物
の結晶116mgが得られた（収率16.8％）。 mp.139.5〜140.5℃；元素分析値 C35.68％、H1.81％、N16.42％、 Cl、I45.93％ C₁₀H₆N₄ClIとしての計算値 C34.86％、H1.76％、N16.26％、 Cl、I47.12％実施例４２−（1′−ヨードプロピン−3′−イル）−５−
（ｐ−メチルフエニル）テトラゾール（化合物
６）５−ｐ−メチルフエニルテトラゾール173mg
（1.1ミリモル）をジメチルホルムアミド５mlに溶
解し、水酸化ナトリウム粉末44mgを加えよく撹拌
したのち氷冷した。ヨードプロパルギルアルコー
ル・ｐ−トルエンスルホン酸エステル336mg（１
ミリモル）を加え20〜25℃で１時間反応させたの
ち４℃で２夜放置した。反応液に水20mlを加え、
析出したきた結晶を取し、水10mlで洗い乾燥し
たのち、メタノール３mlで再結晶するとシリカゲ
ル薄層クロマトグラフイー（溶媒系：ベンゼンの
み）でRf値0.52を示す２−（1′−ヨードプロピン
−3′−イル）−５−（ｐ−メチルフエニル）テトラ
ゾールの暗茶色棒状結晶60.4mgが得られた（収率
16.9％）。 mp.139.5〜141.0℃ 元素分析値 C40.79％、H28.2％、N16.70％、I39.32％ C₁₁H₉N₄Iとしての計算値 C40.76％、H2.80％、N17.29％、I39.15％実施例５２−（1′−ヨードプロピン−3′−イル）−５−
（ｐ−ニトロフエニル）テトラゾール（化合物
７）５−（ｐ−ニトロフエニル）テトラゾール210mg
（1.1ミリモル）をジメチルホルムアミド５mlに溶
解し、水酸化ナトリウム粉末44mgを加え、よく撹
拌したのち氷冷した。ヨードプロパルギルアルコ
ール−ｐ−トルエンスルホン酸エステル336mg
（１ミリモル）を加え、20〜25℃で１時間反応さ
せ、４℃に２夜放置した。反応液に水20mlを加え
析出したきた結晶を取し水10mlで洗い乾燥した
のち、少量のジメチルホルムアミドとメタノール
計20mlで再結晶し、２−（1′−ヨードプロピン−
3′−イル）−５−（ｐ−ニトロフエニル）テトラゾ
ールの微黄色針状結晶74mgを得た（収率19.7％）。 mp.188〜190℃；元素分析値 C38.45％、H1.90％、N18.01％、I39.95％ C₁₀H₆N₄O₂Iとしての計算値 C38.90％、H1.96％、N18.13％、I41.10％実施例６２−（1′−ヨードプロピン−3′−イル）−５−フ
エニルテトラゾール（化合物１）５−フエニルテトラゾール4.38ｇ（30ミリモ
ル）をジメチルホルムアミド50mlに溶解し、トリ
エチルアミン5.01ml（36ミリモル）と臭化プロパ
ルギル2.56ml（33ミリモル）を加え、20〜25℃で
３時間反応させる。反応液に氷水200mlを加え酢
酸エチル：ヘキサン＝１：１の溶媒300mlで抽出
する。溶媒層を水30mlで３回洗い、硫酸ナトリウ
ムで乾燥したのち減圧濃縮すると粗生物が得られ
る。粗生成物にベンゼン20mlを加え、ベンゼン層
を濃縮すると淡黄色の油状物として粗製の２−
（プロピン−3′−イル）−５−フエニルテトラゾー
ルが得られた（収量3.0ｇ、収率57％）。上記の油状物175mg（１ミリモル）をベンゼン
５mlに溶解し、モルホリン−ヨウ素複合体332mg
（１ミリモル）を加え、20〜25℃で一夜かきまぜ
た。反応液を過し、過にベンゼン50ml、水50
mlを加え抽出する。ベンゼン層をチオ硫酸ナトリ
ウム水で脱色したのち、硫酸マグネシウム乾燥
し、減圧濃縮すると微黄色の粗生成物が得られ
た。粗生成物をシリカゲル20ｇを用いたカラムク
ロマトグラフイー（溶媒系：ベンゼン）で精製
し、シリカゲル薄層クロマトグラフイー（溶媒
系：ベンゼン：酢酸エチル＝10：１）でRf値0.73
を示す物質を分離した。この物質をメタノール
1.5mlで再結晶すると、71.3mgの無色針状結晶が
得られた（収率23％）。mp.126〜128.5℃ 本物質の赤外吸収スペクトル及び融点は実施例
１で得た化合物と同一であつた。

Claims

【特許請求の範囲】１式（）〔式（）中Ｒはメチル基、フエニル基、ｐ−ク
ロルフエニル基、ｐ−ニトロフエニル基、ｐ−メ
チルフエニル基を表す。〕で示されるテトラゾー
ル化合物。２式（）〔式（）中Ｒはメチル基、フエニル基、ｐ−ク
ロルフエニル基、ｐ−ニトロフエニル基、ｐ−メ
チルフエニル基を表す。〕で示されるテトラゾー
ル誘導体に不活性溶媒中式（） IC≡CCH₂X （）〔式（）中Ｘはハロゲン原子、メタンスルホニ
ルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ基、もし
くはｐ−トルエンスルホニルオキシ基を表す。〕
で示されるヨード化合物を反応させることを特徴
とする式（）〔式（）中Ｒは前記のものを表す。〕の化合物
の製法。３式（）〔式（）中Ｒはメチル基、フエニル基、ｐ−ク
ロルフエニル基、ｐ−ニトロフエニル基、ｐ−メ
チルフエニル基を表す。〕で示される置換テトラ
ゾール化合物をヨウ素化することを特徴とする式
（）〔式（）中Ｒは前記のものを表す。〕の化合物
の製法。４式（）〔式（）中Ｒはメチル基、フエニル基、ｐ−ク
ロルフエニル基、ｐ−ニトロフエニル基、ｐ−メ
チルフエニル基を表す。〕で示されるテトラゾー
ル化合物を有効成分として含有する医薬用外の抗
菌、抗カビ剤。