JPH02300131A - 発癌抑制剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、発癌抑制剤として存用な薬剤を提供するもの
である。

［従来の技術および課題］ 現在、発癌を抑制する治療としては抗生物質、ステロイ
ドおよび免疫抑制剤等が挙げられるが、いずれも副作用
に対する問題が残されている。そこで副作用が少なく発
癌を抑制する効果がある薬剤が望まれていた。

［課題を解決するための手段］ 本発明者等は、発癌抑制作用を有する薬剤を見いだすべ
く、種々の漢方処方、生薬および生薬成分について研究
を行い、発癌抑制作用を何する漢方処方、生薬および生
薬成分をつきとめた。すなわち本発明は以下に示す如く
である。

（＋）猪苓湯、五苓散、当帰芍薬散、小柴胡湯、白虎加
人参湯、小青竜湯、七物降下湯、柴胡加屯骨牡蛎湯、補
中益気渇、桂枝加竜骨牡蛎鳩、桃核承気湯、八味地黄丸
および桂枝茯苓丸から選ばれる少なく、ともひとっの漢
方処方よりなる発癌抑制剤。

（２）阿膠、猪苓、滑石、沢瀉、桂皮、半夏、知母、粳
米、石膏、地黄、釣藤、陳皮および升麻から選ばれる少
なくともひとつの生薬またはその抽出物よりなる発癌抑
制剤。

（３）硫酸カルシウム、ケイ酸マグネシウムおよびエル
ゴステロールから選ばれる少なくとしひとつの化合物よ
りなる発癌抑制剤。

以下、（１）〜（３）の薬剤を本発明の薬剤と称す。

本発明の薬剤のうち猪苓渇、五苓散、当帰荀薬散、小柴
胡湯、白虎加人参湯、小青竜場、七物降下湯、柴胡加竜
骨牡蛎場、補中益気湯、桂枝加竜骨牡蛎湯、桃核承気湯
、八味地黄丸および桂枝茯苓丸についての構成生薬およ
び構成比率は漢方の古典に則って決められるが、漢方の
古典には構成生薬の比率に幅があり、また生薬は産地、
採取時期、天候等の自然条件等によって含何される成分
の４が変化するらのであるため、各構成生薬の混合比率
は適宜増減する必要がある。従って本発明の薬剤は以下
に示す、混合比率を満足するものであればどのような比
率でも構わない。

猪苓湯 猪苓３〜５重ｑ部、伏苓３〜５重量部、滑石３〜５重量
部、沢瀉３〜５重量部、阿膠３〜５重量部。

五苓散 沢Ｉ４３〜６重量部、猪苓２〜４．５重量部、扶苓３〜
４．５重量部、飛３〜４．５重量部、桂皮１．５〜３重
量部。

当−）仔）　；ａｊ：Ｆｊ薬−ｌ汝 当帰３重量部、用笥３重量部、５薬４〜６重９部、決苓
４重量部、！４重量部、沢瀉３〜５重量部。

小柴胡湯 柴胡４〜７重量部、半夏４〜５重量部、生物１〜４重量
部、黄苓３重量部、大川２〜３重量部、人参２〜３重量
部、甘草２重量部。

白虎加人参湯 知母５〜６重量部、粳米８〜１０重量部、石膏１５〜１
６重量部、甘草２重量部、人参１．５〜３重量部。

小青竜湯 麻黄２〜３重量部、５薬２〜３重量部、乾姿２〜３重量
部、甘草２〜３重量部、桂皮２〜３重量部、細辛２〜３
重量部、五味子１．５〜３重量部、半夏３〜６徂ｍ部。

七物降下場 当帰３〜４重量部、５薬３〜４重量部、用荀３〜４重重
部、地黄３〜４重量部、釣藤３〜４重量部、黄筈２〜３
重ゴ部、黄柏２重量部。

柴ｉす１力１１竜・円−旧二蛎湯 柴胡４〜５重量部、半夏４〜５重１部、決苓２〜３重量
部、桂皮２〜３重量部、黄苓２．５重量部、大川２〜２
，５重爪部、主要ｌ〜３重量部、人参２〜２．５重量部
、竜骨２〜２．５重量部、牡蛎２〜２．５重量部。

補中益気湯 仏書３〜４重量部、人参４重量部、凧４重量部、当帰３
重量部、陳皮２重量部、生妥０．５〜２重ｆｆｉ部、大
川２重量部、柴胡１〜２重量部、甘草１〜１．５重咀部
、升麻０．５〜１重量部。

佳枝力Ｄ　、７ｎ−同・牡蛎湯 桂皮３〜４重量部、５薬３〜４重量部、大川３〜４重量
部、生妥１〜４重量部、甘草２重量部、竜骨２〜４重量
部、牡蛎３重重部。

桃核承気湯 桃仁５重量部、桂皮３〜４重量部、大黄１〜３重量部、
芒硝０．５〜２重量部、甘草１．５重量部。

八味地黄丸 地黄５〜８重量部、山菜芙３〜４重量部、山薬３〜４重
電部、沢瀉３重量部、訣苓３重量部、牡丹皮２〜４重量
部、桂皮１重量部、附子０．５〜１重量部。

佳枝決苓丸 桂皮３〜４重量部、決苓３〜４重量部、牡丹皮３〜４重
量部、桃に３〜４重量部、５薬３〜４爪虫部。

また本発明の薬剤のうち阿膠、猪苓、滑石、沢瀉、桂皮
、半夏、知母、粳米、石膏、地黄、釣藤、陳皮および升
麻は日本薬局方および日本薬局方外生薬規格集に記載の
生薬を用いるのが好適である。

本発明の薬剤は、漢方処方については上述の割合の混合
生薬を各々６００ｄの水で煎じて８００ｒｔｔＱとし、
滓を取り去った抽出液を発癌抑制剤として３回に分けて
服用することもできるが、服用のし易さ、携帯の便利さ
を考慮して乾燥エキス粉末としたもの、またはこれを製
剤化して漢方薬エキス製剤としたものを発癌抑制剤とし
て用いることらできる。

乾燥エキス粉末の製剤化は、上述した方法で得られた抽
出液を濾過後、該抽出液をスプレードライするか、また
は凍結乾燥してエキス粉末を得、該乾燥エキス粉末を通
常の製剤に用いる適当な賦形剤、補助剤等を加えて製剤
製造の常法に従って散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤等
の製剤にすることができる。

生薬の抽出、粉末化、製剤化についても上述と同様であ
り、抽出せずに直接粉末化して投与してらよい。粉末化
は通常用いられる粉末化により行うことができる。

以下に本発明の薬剤の製造の具体例を示す。

具体例！ 猪苓３．Ｏｇ、決苓３．Ｏｇ、滑石３．０ｇ、沢瀉３．
０９、阿膠３．Ｏｇに４０倍量の精製水を加え、１００
℃で６０分間程度抽出し、固液分離し、得られた分離液
が２分の１量になるまで濃縮し、濃縮液をスプレードラ
イして猪苓鳩乾燥エキス粉末２．５９を得た。

具体例２ 沢瀉４．０９、猪苓３．０９、侠苓３．０ｇ、ノｌｔ３
．０ｇ、桂皮１．５９に４１倍量の精製水を加え、１０
０℃で６０分間程度抽出し、固液分離し、得られた分離
液が２分のｌｆｉになるまで濃縮し、濃縮液をスプレー
ドライして五苓故乾燥エキス粉末２．０９を得た。

具体例３ 当Ｒ３，０９、川ｑ３．ｏ９．５薬４．ｏｇ、決苓４、
Ｏｇ、３’Ｆ４．０９、沢瀉４，０９に２７倍量の精製
水を加え、１００℃で６０分間程度抽出し、固液分離し
、得られた分離液が２分の１ｆｆｉになるまで濃縮し、
濃縮液をスプレードライして当帰荀薬故乾燥エキス粉末
４．０９を得た。

具体例４ 柴胡７．０９、半夏５，０９、主要１．０９、黄苓３、
ｏｇ、大炎３．０ｇ、人参３．０ｇ、甘草２．０９に２
７倍量の精製水を加え、１００℃で６０分間程度抽出し
、固液分離し、得られた分離液が２分の１量になるまで
濃縮し、濃縮液をスプレードライして小柴胡湯乾燥エキ
ス粉末４．５ｇを得た。

具体例５ 知母５．Ｏｇ、粳米８．０９、石膏＋５．０９、甘草２
０９、人参１．５９に１９倍ｍの精製水を加え、ｌＯＯ
ｏＣで６０分間程度抽出し、固夜分離し、得られた分離
液が２分のｌｆｉになるまで濃縮し、濃縮液をスプレー
トライして白虎加入参場乾燥エキス粉末５０りを得た。

具体例６ ｍ　ｔ／’ｔ　３　、　Ｏ９，７６薬３　、０９、乾？
！ｅ３．０ｇ、甘草３．０ｇ、桂皮３．０９、細辛３，
０９、五味子３．０ｇ、半夏６．０９に１９倍量の精製
水を加え、１００℃で６０分間程度抽出し、固液分離し
、得られた分離液が２分の１ｆｆｌになるまで濃縮し、
濃縮液をスプレードライして小青竜湯乾燥エキス粉末５
．０９を得た。

具体例７ 当帰４．０ｇ、５薬４．０９、川ぢ３．０９、地黄３．
０９、釣藤３．Ｏｇ、黄苦３．０９、黄柏２．Ｏｇに１
９倍量の精製水を加え、１００℃で６０分間程度抽出し
、固液分離し、得られた分離液が２分の１ｆｆｉになる
まで濃縮し、濃縮液をスプレードライして七物降下湯乾
燥エキス粉末４．０９を得た。

具体例８ 柴胡５．０９、半夏４．０ｇ、決苓３０ｇ、桂皮３．０
９、黄苓２．５ｇ、大炎２．５９、主要ｆ、Ｏｇ、人参
２．５ｇ、竜骨２．５９、牡蛎２．５ｇに２１倍ｍの精
製水を加え、１００℃で６０分間程度抽出し、固液分離
し、得られた分離液が２分の１量になるまで濃縮し、濃
縮液をスプレードライして柴胡加竜骨牡蛎場乾燥エキス
粉末４．５ｇを得た。

具体例９ 仏書４．０９、人参４．０ｇ、ｌｉｔ：　４　、０９、
当帰３．０９、陳皮２．０９、生ａＯ，５ｇ、大ｆｆ１
２．０９、柴胡２．０９、甘草１．５９、升麻１．０９
に２１倍量の精製水を加え、１００℃で６０分間程度抽
出し、固液分離し、得られた分離液が２分の１量になる
まで濃縮し、濃縮液をスプレードライして補中益気湯乾
燥エキス粉末５．０９を得た。

具体例１０ 桂皮４．０ｇ、５薬４．０ｇ、大＠４．０９、主要１．
５ｇ、甘草２．０９、竜骨３．０ｇ、牡蛎３０ｇに２８
倍量の精製水を加え、１００℃で６０分間程度抽出し、
固液分離し、得られた分離液が２分のｌｆｆ１になるま
で濃縮し、濃縮液をスプレードライして桂枝加竜骨牡蛎
湯乾燥エキス粉末３．２５９を得た。

具体例１１ 桃仁５．０９、桂皮４．０９、大仏３．０ｇ、芒硝０．
９ｇ、甘草１．５９に４２倍量の精製水を加え、１００
°Ｃで６０分間程度抽出し、固液分離し、得られた分離
液が２分の１量になるまで濃縮し、濃縮液をスプレード
ライして桃核承気渇乾燥エキス粉末３．０ｇを得た。

具体例１２ 地黄６．０９、山菜美３．０ｇ、山薬３．０９、沢瀉３
．０９、決苓３．０９、牡丹皮２．５９、桂皮１．０？
、附子０．５９に２７倍量の精製水を加え、１００℃で
６０分間程度抽出し、固液分離し、得られた分離液が２
分のｌ量になるまで濃縮し、濃縮液をスプレードライし
て八味地黄丸乾燥エキス粉末４．０９を得た。

具体例１３ 桂皮３．０ｇ、決苓３．０９、牡丹皮３０ｇ、桃仁３．
０９．５薬３．Ｏｇに４０倍量の精製水を加え、１００
℃で６０分間程度抽出し、固液分離し、得られた分離液
が２分の１ｍになるまで濃縮し、濃縮液をスプレードラ
イして佳枝決苓丸乾燥エキス粉末１．７５１ｉ１を得た
。

具体例１４ 阿膠６９に１２０．ｄの精製水を加え、１００℃で６０
分間程度抽出し、固液分離し、得られた分離液が２分の
１量になるまで濃縮し、濃縮液をスプレードライして阿
膠の乾燥エキス粉末４．１９を得た。

具体例Ｉ５ 猪苓６ｇに＋２ｏ−の精製水を加え、Ｉｏｏ”Ｃで６０
分間程度抽出し、固液分離し、得られた分離液か２分の
１ｆｆｌになるまで濃縮し、濃縮液をスプレードライし
て猪苓の乾燥エキス粉末０．１９を得た。

具体例Ｉ６ 滑石６９に１２０７の精製水を加え、１００　’Ｃで６
０分間程度抽出し、固液分離し、得られた分離液が２分
のＩＭＩになるまで濃縮し、濃縮液をスプレードライし
て滑石の乾燥エキス粉末ｏ、ｏｔＢを得た。

具体例１７ 沢瀉１５ｇに３００Ｉ１１の精製水を加え、１００℃で
６０分間程度抽出し、固液分離し、得られた分離液が２
分の１ｆｆｌになるまで濃縮し、濃縮液をスプレードラ
イして沢瀉の乾燥エキス粉末３．８ｇを得た。

具体例１８ 桂皮５９に１００７の精製水を加え、１００℃で６０分
間程度抽出し、固液分離し、得られた分離液が２分のＩ
ｆｆｔになるまで濃縮し、濃縮液をスプレードライして
桂皮の乾燥エキス粉末０．５９を得た。

具体例１９ 半夏＋２９に２４０１（！の精製水を加え、１００℃で
６０分間程度抽出し、固液分離し、得られた分離液が２
分の１里になるまで濃縮し、濃縮液をスプレードライし
て半夏の乾燥エキス粉末５．４ｇを得た。

具体例２０ 知母１０９に２００−の精製水を加え、１００℃で６０
分間程度抽出し、固液分離し、得られた分離液が２分の
ｔＷｌになるまで濃縮し、濃縮液をスプレードライして
知母の乾燥エキス粉末３．５ｇを得た。

具体例２１ 粳米８９に１６０７の精製水を加え、１００°Ｃて６０
分間程度抽出し、固液分離し、得られた分離液が２分の
１ｆｆｔになるまで濃縮し、濃縮液をスプレードライし
て粳米の乾燥エキス粉末３，８９を得た。

具体例２２ 石膏５ｇにｌ００７の精製水を加え、１００℃で６０分
間程度抽出し、固液分離し、得られた分離液か２分の！
量になるまで濃縮し、濃縮液をスプレードライして石膏
の乾燥エキス粉末０．１９を得た。

具体例２３ 地黄６９に１２０７の精製水を加え、１００℃で６０分
間程度抽出し、固液分離し、得られた分離液が２分の１
ｍになるまで濃縮し、濃縮液をスプレードライして地黄
の乾燥エキス粉末３．１９を得た。

具体例２４ 釣藤８ｇに１６０ｄの精製水を加え、１００℃で６０分
間程度抽出し、固液分離し、得られた分離液が２分の１
ｆｆｉになるまで濃縮し、濃縮液をスプレードライして
釣藤の乾燥エキス粉末！、１９を得た。

具体例２５ 陳皮４ｇに８０ｄの精製水を加え、１００℃で６０分間
程度抽出し、固液分離し、得られた分離液が２分の１ｍ
になるまで濃縮し、濃縮液をスプレードライして陳皮の
乾燥エキス粉末！、３９を得た。

具体例２６ 升麻５９１：１００ｄの精製水を加え、１００°Ｃで６
０分間程度抽出し、固液分離し、得られた分離液が２分
の１ｍになるまで濃縮し、濃縮液をスプレードライして
升麻の乾燥エキス粉末０．８９を得た。

硫酸カルシウム、ケイ酸マグネシウムおよびＪ。

ルゴステロールは市販のものを用いることができ、存在
する水和物も含まれることはいうまでらない。

［発明の効果］ 本発明の薬剤が発癌抑制作用を有することを実験例を挙
げて説明する。

実験例１ 動　　物 ウィスター系雄性ラット（静岡実験動物センター　：　
ＳＩ’Ｆ）を４退会で購入し、室温２３±ｌ　”Ｃ１湿
度５５〜６０％の部屋で飼料（オリエンタル酵母鉱業株
式会社：　ＭＦ）と水を自由に摂取させ、２週間飼育し
た後、実験に供した（平均体重１匹、２００ｇ）。

発癌および発癌の促進と薬剤の投与方法６匹１群とし、
Ａ、Ｂ５Ｃ５群に別けてあらかじめ１週間、各々の肝に
発癌イニシエーターである０、０１％Ｎ−ブヂルーＮ−
（ヒドロキシブチル）−ニド　〔１サ　ミ　ン　［Ｎ−
ＢｕＬｙｌ−Ｎ−（ｈｙｄｒｏｘｙｂｕｔｙｌ）−ｎｉ
ｔｒｏｓａｍｉｎｅ（以下ＢＢＮと称する。）］を経口
投与した。その後ＢＢＮ投与を中止し、Ａｉは通常の飼
育を３週間施し、無処置群とした。Ｂおよび０群には６
々発癌プロモーターとして５％ザッカリンナトリウム（
Ｓａｃｃｈａｒｉｎ　ｓｏｄｉｕｍ、以下Ｓ、Ｓと称す
る。）を３週間経口投与し、Ｂ群を対照群とした。更に
ＣＦｒｊにはＳ、Ｓ投与と同時に本発明の薬剤の有効成
分を３週間経口投与した。

発癌抑制率の算出 発癌を惹起させた４週間後、Ａ、Ｂ、Ｃ群総てのラット
をエーテル麻酔死さけ、膀胱を摘出し、リン酸緩衝食塩
水（Ｐｈｏｓｐｈａｔｅ　ｂｕｒ「ｅｒｅｄ　５ａｌｉ
ｎｅ。

以下ＰＩ３５−と称す。）で洗浄した後、膀胱を反転さ
せ結紮し、ＥＤＴＡ（エヂレンジアミン四酢酸）溶液の
中で３０分間室温にて放置し、該膀胱光を超音波（超音
波工業社製−２００型）で膀胱の上皮細胞を剥離し、遠
心分離により組織の除去を行い、上清みを更に遠心分離
し、沈渣に水を加えそ溶血させ、塩化ナトリウム溶液を
加えて等張化し、遠心分離により細胞を集め、ＰＢＳ−
で２Ｘ１０６〜４Ｘ　Ｉ　Ｏ”ｃｅｌｌｓ／−に調整し
た。

調整した該細胞懸濁液１０＜をＰＢＳ−２０魂で希釈し
、コンカナバリンＡ　（１，６ｍｇ／Ｍ１ｉｎＰ　Ｂ　
Ｓ　−シグマ社製、以下ＣｏｎＡと称ず。）１０−を加
え、３０分間３７℃にて振盪培養器にて撹拌し、実験サ
ンプルとし、これを顕微鏡（ｘ２００）にて観察し、４
個以上細胞が凝集した物を凝集塊とし、細約２００個当
たりの凝集塊数を計算した。

それにより膀胱癌の上皮細胞の凝集能抑制率は以下のご
とく算定した。ただしＡ、Ｂ、０群の各々の膀胱癌上皮
細胞のＣａｎ＾に対する凝集値をそれぞれＸ、Ｙ、Ｚと
した。

発癌抑制率および投与量を第１表および第２表に示す。

第１表 第２表 実験例２ 実験例１と同様にして、硫酸マグネシウム、ケイ酸マグ
ネシウムおよびエルゴステロールの発癌抑制率を算出し
た。その結果を第３表に示す。

第３表 さらに本発明の薬剤のうち、具体例１〜２６で得た漢方
エキス粉末についてｄｄＹ系マウスを用いて行ったとこ
ろ、いずれも１５９／＆９（投与限界）の経口投与でも
死亡例はなかった。

また漢方エキス粉末以外の化合物についてら安全性が確
認された。

以上の結果から、本発明の薬剤は対照群（グループＢ）
に対して有意に発癌抑制作用が認められ、さらに急性毒
性試験により極めて毒性が低いことから、発癌抑制剤と
してのｎ用性が確認された。

本発明の薬剤は、特に膀胱に対する発癌抑制作用が著明
である。

本発明における実験データおよび急性毒性試験の結果か
ら考えて、本発明の発癌抑制剤の有効投与量は、患者の
年令、体重、疾患の程度によっても異なるが、各処方な
らびに各生薬およびその抽出物の乾燥エキス粉末重量と
して１日量１〜１０９、その他の化合物は０．１〜３ｇ
を症状に合わせて、Ｉ［３３回に分けての服用量が適当
と考えられる。

次に実施例を挙げて、本発明をより具体的に説明するが
、本発明はこれにより何ら制限されるものではない。

実施例１ 具体例１で得た乾燥エキス粉末２００ｇを８９９および
ステアリン酸マグネシウムと混合し、この混合物を単発
式打錠機にて、直径２０．、、重量２．３ｇのスラッグ
綻を作り、これをオシレーターにて粉砕し、整粒し、篩
別して２０〜５０メツシユの粒子の良好な顆粒剤を得た
。この顆粒剤は、症状に合わせて１同量０．５〜４．５
ｇ（乾燥エキス粉末重量として０．３４〜３．ｔｏｇに
相当を）１日３回服用する。

実施例２ 具体例で得たの乾燥エキス粉末２０ｏ９を微結品セルロ
ース２０９およびステアリン酸マグネシウムと混合し、
この混合物を単発打鍵機にて打錠して、直径７　ＲＲ１
重ｆｆｌ　２２５　ＪＩ９の錠剤を製造した。

本錠剤中には本発明の発癌抑制剤の乾燥エキス粉末を２
００　Ｍ９含有する。本錠剤は症状に合わせて１同量２
〜１６錠を１１３回服用する。

実施例３ 具体例で得たの乾燥エキス粉末５００　ｍ９を硬カプセ
ルに充填した。本カプセルは症状に合イっ什て２〜２０
力プセル１日３回に分けて服用する。

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. （１）猪苓湯、五苓散、当帰芍薬散、小柴胡湯、白虎加
   人参湯、小青竜湯、七物降下湯、柴胡加竜骨牡蛎湯、補
   中益気湯、桂枝加竜骨牡蛎湯、桃核承気湯、八味地黄丸
   および桂枝茯苓丸から選ばれる少なくともひとつの漢方
   処方よりなる発癌抑制剤。
2. （２）阿膠、猪苓、滑石、沢瀉、桂皮、半夏、知母、粳
   米、石膏、地黄、釣藤、陳皮および升麻から選ばれる少
   なくともひとつの生薬またはその抽出物よりなる発癌抑
   制剤。
3. （３）硫酸カルシウム、ケイ酸マグネシウムおよびエル
   ゴステロールから選ばれる少なくともひとつの化合物よ
   りなる発癌抑制剤。