JPH0229667B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はハロゲノ―ニトロ―ベンズアルデヒド
を不活性溶媒中でアルカリ金属フツ化物と反応さ
せてフルオロ―ニトロ―ベンズアルデヒドを製造
する方法に関するものである。

含フツ素ベンゼン化合物は従来、アルデヒド基
もしくはニトロ基またはその両者を導入する前
に、フルオロ―ニトロ―ベンズアルデヒドを製造
する際の出発物質として常に用いられていた。

かくしてJ.Chem.Soc.1961、5418頁に高価な３
―フルオロ―トルエンからの５―フルオロ―２―
ニトロ―ベンズアルデヒドの製造が示されてお
り、その際にメチル基を最初に塩素化及び加水分
解によりアルデヒド基に転化させ、次にこの化合
物をニトロ化する。

Org.Synthesis，Col.第巻、825頁に随時フツ
素置換されたｏ―ニトロベンズアルデヒドの製造
が示されており、その際に出発物質としてｏ―ニ
トロトルエンを用い、そして適当な置換されたベ
ンズアルデヒドが、ベンジルピリジニウムブロマ
イド及びｐ―ジメチルアミノフエニル―α―フエ
ニルニトロンの工程並びに硫酸を用いるその開裂
を通して得られる。

更に、４―フルオロ―３―ニトロベンズアルデ
ヒドを生成させるための４―フルオロベンズアル
デヒドのニトロ化はChem.Ber.90、1586（1957）
から公知のものである。

ｐ―ニトロ―クロロベンゼンを240℃でテトラ
メチレンスルホン中にて、フツ化カリウムと反応
させてｐ―ニトロ―フルオロベンゼンを生成させ
ることは米国特許第3064058号から公知である。

しかしながら、フツ化カリウムを強力な塩基性
触媒として無水媒質中で、例えば脱カルボキシル
化による環化及びオキソ基を包含させる縮合反応
に使用し得ることも公知である（Fieser，
Reagents for Organic Synthesis，933頁、John
Wiley and Sons Inc.，1967）。

今や驚くべきことに、アルカリ金属フツ化物を
用いることにより、該化合物の影響によりアルデ
ヒド基において、かつアルデヒド基によつて副反
応が起こらずにハロゲノ―ニトロベンズアルデヒ
ド中のフツ素以外のハロゲン原子の置換を行い得
ることが見い出された。加えて、反応を驚くべき
低温で行うことができる。

式中、Hal¹は塩素、臭素またはヨウ素を表わ
す、 のハロゲノ―ニトロ―ベンズアルデヒドを有極性
の非プロトン性溶媒の存在下において50〜250℃
の温度でアルカリ金属フツ化物と反応させること
を特徴とする式 のフルオロ―ニトロ―ベンズアルデヒドの製造方
法に関するものである。

本発明に使用し得るハロゲノ―ニトロ―ベンズ
アルデヒドの例として次のものを挙げることがで
きる：４―クロロ―３―ニトロベンズアルデヒ
ド、２―クロロ―５―ニトロベンズアルデヒド、
５―クロロ―２―ニトロベンズアルデヒド。

かかるハロゲノ―ニトロ―ベンズアルデヒドは
公知のものであり、そして例えばニトロ化により
対応するハロゲノ―ベンズアルデヒドから製造す
ることができる〔Friedla¨nder，Forts―chritte
der Teerfarbenfabrikation（Advances in Coal
Tar Dye Production）、第３巻、63頁、Verlag
Julius Springer，Berlin 1896）。

式 式中、Hal²は塩素または臭素を表わす、 のハロゲノ―ニトロ―ベンズアルデヒドを用いる
ことが好ましい。

式 式中、Hal²は塩素または臭素を表わし、その
際にHal²はニトロ基に対してオルトもしくはパ
ラ位置にあるものとする、 のハロゲノ―ニトロ―ベンズアルデヒドを用いる
ことが極めて殊に好ましい。

本発明の方法に対するアルカリ金属フツ化物の
例としてフツ化ナトリウム、フツ化カリウム、フ
ツ化ルビジニウムまたはフツ化セシウム、好まし
くはフツ化カリウムを挙げることができる。アル
カリ金属フツ化物は置換可能なハロゲン原子１当
量当り１〜10モル、好ましくは1.1〜３モルの量
で用いる。準化学量論量のアルカリ金属フツ化物
を用いるとハロゲノ―ニトロ―ベンズアルデヒド
の反応は不完全となる。かかる反応は基本的にに
は可能であるが、収率が減少するために有利なも
のではない。ニトロ基に対してオルトまたはパラ
の位置にあるハロゲンはメタ位置にあるハロゲン
よりも速くフツ素で置換することができることが
見い出された。

用いるアルカリ金属フツ化物は十分に乾燥して
いるべきである。これに関して十分なる乾燥状態
とは反応混合物中の水含有量を多くとも１重量
％、例えば0.001〜１重量％に保持することと言
つてもよい。このアルカリ金属フツ化物の乾燥は
一般的に公知である方法により行うことができ
る。一般に、乾燥器中にて170〜200℃で５〜10時
間の乾燥で全く十分である。

本発明の方法は有機性の非プロトン性溶媒中で
行われる。かかる溶媒には例えばその窒素の位置
で完全に置換される酸アミド例えばジメチルホル
ムアミド、ジメチルアセトアミド、ジエチルホル
ムアミド、ジエチルアセトアミド、Ｎ―メチルピ
ロリドンもしくはヘキサメチルリン酸トリアミ
ド、及びまたスルホン例えばジメチルスルホン、
テトラメチレンスルホンもしくはジフエニルスル
ホン、更にスルホキシド例えばジメチルスルホキ
シド、グリコールエーテルまたはポリグリコール
エーテル例えばジメトキシエタン、ジエトキシエ
タン、ジグリムもしくはトリグリム、またはテト
ラグリコールジメチルエーテル、更にニトリル例
えばアセトニトリルもしくはベンゾニトリル、及
び更にニトロベンゼンがある。窒素の位置で完全
に置換された酸アミドの中でＮ，Ｎ―ジ置換され
たカルボキシアミドが好ましく；更にスルホンが
好ましい。上記の溶媒を個々にか、または他の物
質との混合物として用いることができる。溶媒の
量は反応体と一緒になつて容易に撹拌可能な懸濁
液を生じさせるような比率である。ハロゲノ―ニ
トロ―ベンズアルデヒド及びアルカリ金属フツ化
物の総計１重量部当り0.1〜20重量部の溶媒また
は溶媒混合物、好ましくは0.5〜５重量部を例と
して挙げることができる。本発明の方法において
は上記の溶媒はアルカリ金属フツ化物と同様に十
分に無水状態であるべきで、その際に水含有量と
しては上記の範囲が適当である。この程度の溶媒
の脱水はそれ自体公知である方法、例えば不活性
乾燥剤の添加、溶媒の一部と共に共沸蒸留して所
望の水含有量が達せられるまで行う溶媒の初期
（incipient）蒸留によるか、または水に対する同
伴剤（entrainer）を用いて溶媒から水を共沸蒸
留することにより達成することができる。更に、
アルカリ金属フツ化物もしくは溶媒またはその両
者ともが上記の１重量％以上の水含有量を有する
該塩及び該溶媒を最初に導入し、次に初期蒸留ま
たは同伴剤を加えての共沸蒸留により該塩溶媒懸
濁液の水含有量を所望の量にすることができる。

本発明の方法を50〜250℃、好ましくは100〜
180℃の温度で行う。本発明による反応を制御す
るために用いる溶媒を還流条件下で沸騰させるこ
とが有利であり得る。またこの反応は大気圧に加
えて減圧または昇圧下にて公知の方法で行うこと
ができる。還流条件を設定すること、そして適当
ならば常圧と異なる圧力を設定することは本発明
の方法を行う際に臨界的なものでない。

本発明による方法は連続的にも非連続的にも行
うことができる。

反応器中での反応体及び溶媒の配合はいかなる
所望の順序でも行うことができる。最初に溶媒を
反応器に導入し、そしてこれに２種の反応体を加
えることがしばしばある。この工程において、ハ
ロゲノ―ニトロ―ベンズアルデヒドは固体または
液体の状態の乾燥物質として、また適当ならば用
いる溶媒の一部の中の溶液として導入する。所望
に応じて溶媒の水含有量、また適当ならばアルカ
リ金属フツ化物の水含有量をハロゲノ―ニトロ―
ベンズアルデヒドの添加前に上記の方法で所望の
値に調整することができる。

フルオロ―ニトロ―ベンズアルデヒドを単離す
るために例えば溶媒を留去し、そして残留する残
渣を水と共に撹拌することができる。これにより
生じる２相系から水相を分別し、そして水相を更
に例えば蒸留、抽出または結晶化により処理し、
精製されたフルオロ―ニトロ―ベンズアルデヒド
を得る。留去された溶媒は大部分回収され、そし
て適当ならば精製後に再使用することができる。

しかしながら、処理工程の他の方法において全
反応混合物を水と共に撹拌し、そしてこの混合物
から例えばロ過、抽出または水蒸気蒸留によりフ
ルオロ―ニトロ―ベンズアルデヒドを分別するこ
ともできる。

最初に示した驚くべき程に簡単な実用性に加え
て本発明による方法は多くの工業的な利点を提供
するものである： １ フツ素原子は反応工程の最後でのみ導入され
る。従つて工業的に大規模に製造される安価な
出発物質、例えばクロロトルエンまたはクロロ
―ベンズアルデヒドを用いることができ、この
ものを公知の方法で対応する置換されたクロロ
―ニトロ―ベンズアルデヒドに転化させる。

２ ハロゲノ／フツ素置換によりフツ素原子を導
入する他の方法と比較して、低温度にて有利に
反応を行うことができる。

３ 芳香族化合物中にフツ素を導入する際に本分
野の多くの方法で用いられている取り扱いが困
難であるか、または高価な試薬、例えばフツ
素、フツ化水素、三フツ化ホウ素または四フツ
化ホウ酸を、簡単な方法で扱い得るアルカリ金
属フツ化物により省略することができる。

本発明により製造し得るフルオロ―ニトロ―ベ
ンズアルデヒドは製薬上活性な物質の製造、例え
ば喘息の如きアレルギーの治療に用いられる融合
したピリジンの製造に対する価値ある出発物質で
ある〔DE―OS（ドイツ国特許公開第2418498号；
米国特許第4044134号〕。更に、これらのものは高
血圧症の治療に適するベンジリデン―ヒドラジノ
―（１，２，４）―トリアゾールの合成に用いる
ことができる（南アフリカ国特許出願第7703470
号；C.A.89、p146910fによる引用）。

実施例 １ ４―フルオロ―３―ニトロベンズアルデヒド ４―クロロ―３―ニトロベンズアルデヒド93ｇ
（0.5モル）及びフツ化カリウム58ｇ（１モル）を
ジメチルホルムアミド250ml中に懸濁させた。こ
の反応混合物はH₂O 0.02％を含んでいた。この
混合物を160℃で１時間撹拌し、そしてジメチル
ホルムアミドを真空中で蒸発除去した。この残渣
を冷却し、水200mlと共に撹拌し、この混合物を
塩化メチレンで抽出し、そして有機相を乾燥し
た。塩化メチレンを蒸発除去した後、90.2％の含
有量を有する４―フルオロ―３―ニトロベンズア
ルデヒド83ｇが得られた。

収率：理論量の88％。

再結晶後、４―フルオロ―３―ニトロベンズア
ルデヒドは42〜44℃で溶融した。

実施例 ２ ２―フルオロ―５―ニトロベンズアルデヒド ２―クロロ―５―ニトロベンズアルデヒド55.7
ｇ（0.3モル）及びフツ化カリウム34.8ｇ（0.6モ
ル）をジメチルホルムアミド250ml中に懸濁させ、
そしてこの混合物を160℃で0.5時間撹拌した。次
にこの混合物を水600ml中に導入し、そして分離
したアルデヒドを塩化メチレンで抽出した。抽出
物を分離し、乾燥し、そして蒸発させた。948％
の含有量を有する２―フルオロ―５―ニトロベン
ズアルデヒド48.9ｇが得られた。

収率：理論量の91％。

再結晶後、２―フルオロ―５―ニトロベンズア
ルデヒドは53〜54℃で溶融した。

実施例 ３ ５―フルオロ―２―ニトロベンズアルデヒド ５―クロロ―２―ニトロベンズアルデヒド37ｇ
（0.2モル）及びフツ化カリウム23.2ｇ（0.4モル）
をジメチルアセトアミド300ml中にて150℃で３時
間撹拌した。次に溶媒を真空中で除去し、そして
残渣を水200mlと共に撹拌した。このアルデヒド
を塩化メチレンで抽出し、有機相を分離し、乾燥
し、そして蒸発させた。86％の含有量を有する５
―フルオロ―２―ニトロベンズアルデヒド24ｇが
得られた。

収率：理論収率の60.7％。

再結晶後、５―フルオロ―２―ニトロベンズア
ルデヒドは92〜94℃で溶融した。

実施例 ４ ４―クロロ―３―ニトロベンズアルデヒド18.6
ｇ（0.1モル）及びフツ化カリウム6.4ｇ（0.11モ
ル）をジメチルホルムアミド50ml中にて160℃で
撹拌した。３時間後、ガスクロマトグラフイーに
よれば４―クロロ―３―ニトロベンズアルデヒド
はもはや検出されなかつた。その代りに４―フル
オロ―３―ニトロベンズアルデヒドが定量的に生
じた。

実施例 ５ ４―クロロ―３―ニトロベンズアルデヒド18.6
ｇ（0.1モル）及びフツ化カリウム8.7ｇ（0.15モ
ル）をスルホラン100ml中にて180℃で１時間撹拌
した。この混合物を水300mlと共に撹拌し、そし
てこのアルデヒドを塩化メチレンで抽出した。通
常の処理後、92％４―フルオロ―３―ニトロベン
ズアルデヒド17.1ｇが得られた。

収率：理論量の92.5％。

実施例 ６ ２―クロロ―５―ニトロベンズアルデヒド18.6
ｇ（0.1モル）及び乾燥したフツ化カリウム11.6
ｇ（0.2モル）をジメチルホルムアミド50ml中に
て100℃で12時間撹拌した。次に溶媒を真空中で
留去し、そして残渣を水100ml中で撹拌した。粗
製の２―フルオロ―５―ニトロベンズアルデヒド
を吸引ロ過し、水で洗浄し、そして乾燥した。96
％の含有量を有する２―フルオロ―５―ニトロベ
ンズアルデヒド16.7ｇが得られた。

収率：理論量の94.8％。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式 式中、Hal¹は塩素、臭素またはヨウ素を表わ
   す、 のハロゲノ―ニトロ―ベンズアルデヒドを有極性
   の非プロトン性溶媒の存在下において50〜250℃
   の温度でアルカリ金属フツ化物と反応させること
   を特徴とする式 のフルオロ―ニトロ―ベンズアルデヒドの製造方
   法。 ２ 式 式中、Hal²は塩素または臭素を表わす、 のハロゲノ―ニトロ―ベンズアルデヒドを用いる
   ことからなる、特許請求の範囲第１項記載の方
   法。 ３ 式 式中、Hal²は塩素または臭素を表わし、その
   際にHal²はニトロ基に対してオルトもしくはパ
   ラ位置にあるものとする、 のハロゲノ―ニトロ―ベンズアルデヒドを用いる
   ことからなる、特許請求の範囲第１項記載の方
   法。 ４ アルカリ金属フツ化物としてフツ化カリウム
   を用いることからなる、特許請求の範囲第１〜３
   項のいずれかに記載の方法。 ５ フツ素で置換されるハロゲン１当量当り１〜
   10モルのアルカリ金属フツ化物を用いることから
   なる、特許請求の範囲第１項記載の方法。 ６ フツ素で置換されるハロゲン１当量当り1.1
   〜３モルのアルカリ金属フツ化物を用いることか
   らなる、特許請求の範囲第１項又は第５項記載の
   方法。 ７ 溶媒として窒素の位置で完全に置換される酸
   アミド、スルホン、スルホキシド、グリコールエ
   ーテル、ポリグリコールエーテル、ニトリルもし
   くはニトロベンゼン、またはかかる溶媒の混合物
   を用いることからなる、特許請求の範囲第１項記
   載の方法。 ８ 溶媒としてＮ，Ｎ―ジ置換されたカルボキシ
   アミドもしくはスルホン、またはこれらの混合物
   を用いることからなる、特許請求の範囲第１項又
   は第７項記載の方法。 ９ 反応混合物の水含有量が多くとも１重量％で
   あることからなる、特許請求の範囲第１項、第７
   項及び第８項のいずれかに記載の方法。 １０ 反応を100〜180℃の温度で行うことからな
   る、特許請求の範囲第１項記載の方法。