JPH0258255B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、フツ化ベンゾニトリル類の製造方法
に関する。詳しくは、医薬、濃薬等の中間体とし
て有用なフツ素原子を有するベンゾニトリル化合
物を工業的に有利に製造する方法に関する。

従来、フツ化ベンゾニトリル類は、非プロトン
性極性溶媒中で、核塩素化ベンゾニトリル類（以
下、単にクロルベンゾニトリル化合物と記す）と
フツ素化剤、特にフツ化カリウムとを加熱下で反
応させることによつて製造しうることが知られて
いる。この場合、非プロトン性極性溶媒としては
極性が高く反応速度の点で有利なこと、室温付近
で液体であり取扱いが容易なこと、或いは比較的
安価である等の面から、特にジメチルスルホキシ
ドが優れている。また、反応温度は、一般にジメ
チルスルホキシドの沸点又は沸点近傍の出来るだ
け高い温度で、通常175〜190℃で実施されてい
た。

しかしながら、上記した如き従来の方法では、
目的とするフツ化ベンゾニトリル類のほか副生物
が生成するため、収率の低下を招くばかりでな
く、反応後の分離操作が煩雑となる。

特に原料としてベンゾニトリル化合物に結合し
た複数個の塩素原子をジメチルスルホキシドの溶
媒中でフツ素置換して、複数個のフツ素を結合し
たベンゾニトリル化合物を目的として得る場合に
は、収率の低下が著しい。この際の副生物につい
て詳しい分析を行つたところ例えば１コ又は２コ
以上のメチルチオ基に置換されたベンゼン環を有
する構造の化合物等、目的物より高沸点の副生物
が可成り多量に生成していることが分つた。この
ような副生物の抑制は、反応温度を低く維持する
ことによつて可能であるが、反応速度が遅くなる
ため反応効率が悪くなる。本発明者等は上記問題
に鑑み、ジメチルスルホキシド溶媒中でベンゾニ
トリル化合物に結合した塩素原子をフツ素置換す
る反応について詳細に研究を行つた結果、反応温
度を反応の進行に従つてコントロールすることに
より副生物の生成が良好に抑制され、目的とする
フツ化ベンゾニトリル類が効率よく得られること
を見出し、本発明を完成するに至つた。

即ち、本発明は核塩素化ベンゾニトリル類をフ
ツ化カリウムにより核ハロゲン置換を行うにあた
り溶媒としてジメチルスルホキシドを用い、反応
開始後からフツ素置換率が少なくとも35％に達す
るまでは165℃以下に保持し、その後165℃より高
い温度で反応させることを特徴とするフツ化ベン
ゾニトリル類の製造方法である。

尚、本明細書で言うフツ素置換率とは、置換す
べき全塩素原子のうち、フツ素で置換されたもの
の割合（％）である。便宜的には、反応液の一部
を抜き出してガスクロマトグラフ、液体クロマト
グラフ等により分析し、これに含まれる原料（ク
ロルベンゾニトリル化合物）、中間のフツ素化合
物、及び目的のフツ素化物のモル比を知れば、大
体の値を求めることが出来る。例えば、原料がジ
クロルベンゾニトリルの場合、ある時点における
反応液中のジクロルベンゾニトリル、モノクロル
モノフルオロベンゾニトリル、ジフルオロベンゾ
ニトリルのモル比をＡ：Ｂ：Ｃとすれば、置換率
は次式の様になる。

置換率（％）＝｛（Ｂ＋2C）／２×（Ａ＋Ｂ ＋Ｃ）｝×100 本発明によれば、上記したような副生物の生成
が極めて小さくなり、目的物の収率が高くなると
共に、反応速度も十分速くなるため工業的に有利
に実施することが出来る。

本発明の原料であるクロルベニトリル化合物
は、例えば、２−クロルベンゾニトリル、４−ク
ロルベンゾニトリル等、塩素原子がシアノ基に対
してオルト又はパラ位に結合したもの、或いは、
２，４−ジクロルベンゾニトリル、２，６−ジク
ロルベンゾニトリル、２，４，６−トリクロルベ
ンゾニトリル等複数個の塩素原子がシアノ基に対
してオルト又はパラ位に結合したものがある。

シアノ基の数は、通常一つであるが、二つでも
良い。このような化合物としては、１，３−ジシ
アノ−４−クロルベンゼン１，２−ジシアノ−
３，４，５，６−テトラクロルベンゼン、１，４
−ジシアノ−２，３，５，６−テトラクロルベン
ゼン等が挙げられる。また、これらの化合物の水
素原子がアルキル基等に置換された化合物、或い
はシアノ基に対してメタ位がハロゲン原子で置換
された化合物も用いられる。これらの中で２，４
−ジクロルベンゾニトリル又は２，６−ジクロル
ベンゾニトリルに対して本発明を適用すると特に
好ましい結果が得られる。

本発明のジメチルスルホキシドは、十分脱水し
たものを用いることが必要で、水分を有するもの
を用いた場合に反応速度が遅いし、また副生物の
生成量が増加し目的物の収率が低下する。脱水は
アルミナ、水素化カルシウム等で処理する方法、
モレキユラーシーブのカラム中を通す方法、ベン
ゼンなどを用いた共沸脱水法などが用いられる。
上記したジメチルスルホキシドは、一般に原料の
クロルベンゾニトリルに対して、重量で２〜10倍
の割合で用いられる。

本発明のフツ素化剤としてはフツ化カリウムが
用いられる。一般にフツ化カリウムは潮解性を有
するが、本発明においては、十分乾燥させた状態
で使用することが必要で、さもないと上記のジメ
チルスルホキシドの場合と同様な問題を生じる。
そのためには湿式合成法で得たフツ化カリウムを
使用者に粉砕・焙焼したものを用いること、或い
はスプレー乾燥法によつて得たフツ化カリウムを
用いることが行なわれる。特に最近、スプレー乾
燥法により、従来の湿式合成のフツ化カリウムと
は異なる微粒状無水フツ化カリウムが合成し得る
こと、又これを用いて種々の活性塩素を有する化
合物の置換反応を行うと、反応が速くなり収率も
大きく向上することが報告されている。本発明に
おいても上記したスプレー乾燥法によつて得たフ
ツ化カリウムを用いた場合、好ましい結果が得ら
れる。

フツ化カリウムの使用量は、原料クロルベンゾ
ニトリル化合物をフツ素置換するのに理論的に必
要な当量数の１〜２倍でよく、通常１〜1.5倍の
範囲で用いられる。特にスプレー乾燥法により得
られたフツ化カリウムを用いる場合、それより少
なく、通常1.0〜1.2倍で用いられる。

なお、フツ化カリウムによる置換反応を促進す
る目的で、反応系にフツ化セシウム、塩化セシウ
ム、第３アミン、クラウンエーテル、ポリエチレ
ングリコール等の触媒を一部添加することがある
が、この場合も同様に本発明を実施しうる。

本発明は、反応温度を反応の進行に従つてコン
トロールすることが特徴である。即ち、反応開始
後から置換率が少なくとも35％に達するまでの反
応温度を165℃以下に保持し、反応が上記した条
件の範囲まで進行したところで、以後165℃より
高い温度で反応を完結させることである。特に反
応の初期の温度を165℃より低くすることは重要
である。

本発明の方法が著しい効果を示す理由について
は、現時点では明確ではないが、本発明者等は次
の様に考えている。即ち、フツ素で置換された
目的物より、一部のみフツ素で置換された化合
物、更には原料の方が反応系中でかなり不安定で
該化合物自体、あるいはジメチルスルホキシドと
反応して高沸点の副生物を生成し易い。上記高
沸点の副生物を生成する反応速度は165℃以下で
は小さくなる。反応の初期では反応系中に多量
のフツ化カリウムが存在するため、反応温度を
130〜165℃と低くしても反応はかなりの速度で進
行する。

この際、フツ素置換率の上限については特に制
限されないが余りにも高いと、反応速度が遅くな
るため、一般には80％以下で実施される。

本発明に従わずに、反応開始から反応が完結す
るまで同温度で反応させた場合には、本発明の効
果は得られない。例えば、全反応を165℃以下の
温度で実施した場合、たとえ長時間反応させて
も、目的物の収率は極めて低くなる。又、165℃
よりも高い温度で反応させた場合には、前述の如
く副生物が増加するために、目的物の収率は低下
する。

本発明において、反応温度を２段階にコントロ
ールする場合の温度条件の選定は、原料の種類や
反応装置の構造等で異なるため、あらかじめ実験
を行い、前記した温度条件を満足する範囲内で決
定すればよい。この場合、反応開始後からフツ素
置換率が35％好ましくは35〜80％に達するまでの
反応温度が165℃より高い場合には副生物が増加
する。下限については特に制限されないが、余り
低いと反応が進行しないので一般には130〜165℃
の範囲で行うことが好ましい。一方、フツ素置換
率が35％以上になつた後の反応温度が165℃より
低い場合、反応速度が遅く、反応が完結しないこ
ともある。上限については特に制限されるもので
はないが、最終的な反応率を上げるために175〜
190℃が好ましい。

本発明に従つて反応の初期と後期における反応
温度を決めるに際しては、それぞれを一定として
も良いし、いずれか、或いは両方を経時的に上昇
させてもよい。原料として用いるクロルベンゾニ
トリルの種類、反応温度等により異なるが反応時
間は１〜20時間である。

本発明に従えば、目的物を82％以上の高い収率
で得ることが出来る。

以上のように、本発明は反応温度を特定するこ
とが特徴である。従つて反応温度以外の条件、例
えば反応槽の材質、構造、或いは反応方法等につ
いては特に制限されるものではないが反応に際し
ては激しく撹拌することが好ましい。

また、目的の生成物を分離し純度を高めるため
に反応後、必要に応じて濾過、遠心分離等を行つ
た後、水蒸気蒸溜、常圧蒸溜又は減圧蒸溜、抽出
等の操作を施す。通常、溶媒は分離して再使用す
る。高沸点の副生物の生成が抑えられることは分
離操作の面では非常に有利である。

以下、本発明を詳細に説明するため実施例を示
すが、本発明は以下の実施例に限定されるもので
はない。

実施例 １ 2.6−ジフルオロベンゾニトリルを得る目的で、
2.6−ジクロルベンゾニトリル40ｇ、スプレー乾
燥法により得られた無水フツ化カリウム31ｇ及び
ジメチルスルホキシド147ｇをフラスコに入れ撹
拌下で145℃で１時間、155℃で１時間、更に、
185℃で１時間30分加熱して反応を行つた。155℃
における反応を行つた後での反応液に含まれる
2.6−ジクロルベンゾニトリル、２−クロル−６
−フルオロベンゾニトリル、2.6−ジフルオロベ
ンゾニトリルはモル比で９：41：50であつた。こ
れはフツ素置換率70.5％に相当する。反応終了
後、水を加え水蒸気蒸溜を行い溜出する油状物を
乾燥した後、減圧蒸溜を行い沸点98〜102℃（30
mmHg）の2.6−ジフルオロベンゾニトリル29.4ｇ
（収率91％）、沸点103〜105℃（11mmHg）の２−
クロル−６−フルオロベンゾニトリル0.8ｇを得
た。

これら以外に白〜黄色のより沸点の高い副生物
が固体として得られた。分析の結果、２−クロル
−６−（メチルチオ）ベンゾニトリル、２−フル
オロ−６−（メチルチオ）ベンゾニトリル等が含
まれていることが分つた。なお、原料の2.6−ジ
クロルベンゾニトリルは残つていなかつた。

比較例 １ 反応温度を185℃、反応時間を２時間20分とし
た以外は実施例１の場合と全く同様に反応と分離
操作を行つた。これにより、2.6−ジフルオロベ
ンゾニトリル24.6ｇ（収率76％）と２−クロル−
６−フルオロベンゾニトリル0.7ｇを得た。

高沸点の副生物は実施例１の場合と比較しては
るかに多く生成していることが分つた。原料の
2.6−ジクロルベンゾニトリルは残つていなかつ
た。

なお、反応時間を２時間20分より短かくすると
フツ素反応が不十分となり、２−クロル−６−フ
ルオロベンゾニトリルの残存量が多くなつた。

比較例 ２ 145℃で45分、続いて185℃で２時間10分加熱し
て反応を行つた以外は実施例１の場合と全く同様
に反応と分離操作を行つた。145℃における反応
を行つた後でのフツ素置換率は13％であつた。こ
れにより、2.6−ジフルオロベンゾニトリル25.5
ｇ（収率79％）と２−クロル−６−フルオロベン
ゾニトリル1.8ｇを得た。原料の2.6−ジクロルベ
ンゾニトリルは残つていなかつた。比較例１の場
合と同様に多量の高沸点の副生物が得られた。反
応時間を２時間10分より短かくするとフツ素化反
応が不十分となり、２−クロル−６−フルオロベ
ンゾニトリルの残存量が多くなつた。

実施例 ２ ２−クロルベンゾニトリル40ｇ、スプレー乾燥
法により得られた無水フツ化カリウム20ｇ及びジ
メチルスルホキシド140ｇをフラスコに入れ撹拌
下で160℃で２時間、180〜190℃で１時間30分加
熱して反応を行つた。155℃における反応を行つ
た後でのフツ素置換率は68％であつた。反応終了
後、実施例１の場合と同様の操作を行い、２−フ
ルオロベンゾニトリル29.9ｇを得た（収率85％）。

比較例 ３ 反応温度を155℃、反応時間を７時間とした以
外は実施例１の場合と全く同様に反応を行つた。
反応液の一部をサンプリングし、これに含まれる
2.6−ジクロルベンゾニトリル、２−クロル−６
−フルオロベンゾニトリル、2.6−ジフルオロベ
ンゾニトリルのモル比を求めたところ２：27：71
であつた。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. １ 核塩素化ベンゾニトリル類をフツ化カリウム
   により核ハロゲン置換を行うにあたり、溶媒とし
   てジメチルスルホキシドを用い、置換率が少なく
   とも35％に達するまでは165℃以下に保持し、そ
   の後165℃よりも高温で反応を完結せしめること
   を特徴とするフツ化ベンゾニトリル類の製造方
   法。