JPH02292242A - カテコールアミン　エステルおよびその塩、並びにこれらの製造方法 - Google Patents

カテコールアミン　エステルおよびその塩、並びにこれらの製造方法

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JPH02292242A
JPH02292242A JP2103273A JP10327390A JPH02292242A JP H02292242 A JPH02292242 A JP H02292242A JP 2103273 A JP2103273 A JP 2103273A JP 10327390 A JP10327390 A JP 10327390A JP H02292242 A JPH02292242 A JP H02292242A
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Japan
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alkyl
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halogen
hydrogen
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JP2103273A
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Cesare Casagrande
セサーレ　カサグランデ
Francesco Santangelo
フランセスコ　サントアンジェーロ
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Original Assignee
SIMES Societa Italiana Medicinali e Sintetici SpA
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はドーパミンおよびエピニン　エステル、製薬的
に許容しうる有機または無機酸との塩、これらの化合物
を製造する方法、および中間体、およびこれらの化合物
を含む薬剤に関する。
本発明の第１の観点は、式■： （式中、Ｒは水素またはメチル基を示し＋ＲｌおよびＲ
２は互いに異にし、これらＲ１およびＲ２はＲ３ＣＯを
示し、ここにＲ３はＣ　Ｉ−　Ｃ　１。直鎖　または側
鎖アルキル；Ｃ１〜Ｃ３アルキル＋　ＣＩ−Ｃ３アルコ
キシ力ルボニル、ＣＩ−Ｃ，アルキルカルボニルオキシ
、０１〜Ｃ３アルキル力ルボニルおよびハロゲンから選
択するｌまたは２個の置換基で随意に置換したフエニル
、または　一ＮＲ．Ｒ５基を示し、ここにＲ４およびＲ
，は互いに同一かまたは異にし、これらＲ，およびＲ５
は水素；Ｃ１〜Ｃ３アルキル、自〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ
１〜Ｃ，アルコキシ力ルボニル、０１〜Ｃ３アルキル力
ルポニルオキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルカルボニルおよび
ハロゲンから選択するｌまたは２個の置換基により随意
に置換したＣ１〜Ｃ１ｏアルキルまたはフエニルを示し
、またはＲ，およびＲ，は共に４〜７個の炭素原子を有
するポリメチレン鎖を示し；またはＲ１およびＲ２の一
方が上述すると同様の意味を有し、他方がＲ．Ｒ．−Ｎ
−Ｓｏ２基を示し、ここにＲ，およびＲ，は上述すると
同様の意味を有する）で表されるカテコールアミン　エ
ステルおよび製薬的に許容しうる有機または無機酸との
塩に特徴を有する。
本発明の上記化合物は心臓血管（ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ
ｕｌａｒ）および腎臓疾患の治療に有用である。
本発明の化合物は、Ｒ，がメチル、エチル、イソプロビ
ル、イソブチリル、フエニルおよび４−メチルフェニル
である場合に好ましい。
本発明の他の観点は、上記式■の化合物およびその塩を
製造する方法にあり、この方法は（ｉ）アミノ基におい
て随意に保護した式■：（式中、Ｒは上述すると同様の
意味を有し、ＸおよびＸ′は共に酸素原子を示し、また
はＸ′はＨおよびＸはハロゲン（臭素または塩素）また
はヒドロキジ基を示す）で表される化合物を還元し；（
ｉｉ）必要に応じて、保護基をアミノ基から除去して式
Ｉの化合物を得；および （ｉｉｉ）必要に応じて、式Ｉの化合物に製薬的に許容
しうる有機または無機酸を添加して相当する塩を得る段
階からなることに特徴を有する。
本発明の方法は通常の技術によって達成することができ
る。例えば、ＸおよびＸ′が共に酸素原子である場合に
は、段階（ｉ）を接触水素添加によって、または水素化
トリエチル　シリル（ｔｒｉｅｔｈｙｌ　ｓｉｌｙｌ　
ｈｙｄｒｉｄｅ）のような水素化物による処理によって
行うのが好ましい。Ｘ′が水素およびＸがハロゲンであ
る場合には、後者は通常の水素化分解によって除去する
ことができる。
ＸおよひＸ′が共に酸素原子である場合には、式Ｈの化
合物はアドレナロン（メルク　インデックス　第１０版
、２６ページ，　Ｎｏ．　　１５８　）またはノルアド
レナロンから次に示す反応式によって作るのが好ましい
： 反応弐■ （式中、Ｒ，　ＲｌおよびＲ２は上述すると同様の意味
を有する）。
式■の化合物は３位のヒドロキジ基において第１のモノ
エステル化を行って式■のモノエステルを生成する。
次いで、式■のモノエステルを強塩基、例えば水素化ナ
トリウム、またはナトリウム　アルコレ一トまたはカリ
ウム　アルコレートで処理して４位の遊離ヒドロキシ基
をエステル化する。
エステル化反応は不活性有機溶剤中、０゜Ｃから反応混
合物の還流温度で、カルボン酸、カルバミン酸またはス
ルアミン酸の反応性誘導体を用いて行うことができる。
反応性誘導体としては、カルボン酸ハロゲン化物、カル
バミン酸ハロゲン化物またはスルファミン酸ハロゲン化
物を例示することができ、特には塩化物が好ましい。
適当な溶剤としては、例えば炭化水素、ハロカーボン、
エーテル、エステル、アミド、第三または複素環式アミ
ンを挙げることができ、特に塩化メチレン、ジオキサン
、酢酸エチル、ジメチルホルムアミドおよびピリジンを
例示することができる。
また、Ｘがハロゲンまたはヒドロキシで、Ｘ′がＨであ
る場合には、式Ｈの化合物は次の反応式２に従って得る
のが好ましい： 反応式２ （式中、Ｒ，　Ｒ＋およびＲ２は上述すると同様の意味
を有し、およびＸは好ましくは塩素または臭素を示す）
。
反応式１によって生成した式Ｈの化合物（式中、Ｘおよ
びＸ′が共に酸素原子を示す）は通常の技術、例えば水
素化ホウ素ナトリウムまたは水素化ホウ素リチウムによ
る接触水素添加または還元により式■の相当するアミノ
アルコール（式中Ｘ′がＨおよびＸがＯＨである）に還
元し、次いでハロゲン化剤、例えばチオニル、塩化物お
よび三臭化ホウ素で処理して式Ｈの相当するハロ誘導体
（式中、Ｘ′が水素およびＸがハロゲンである）に転化
することができる。
式Ｉの化合物を生成するプロセスは、必要に応じて式■
の出発化合物のアミノ基の保護を含む。
保護反応は、知られている技術、例えば好ましくはペン
ジルオキシ力ルボニルまたはｔ−ブトキシカルボニルを
保護基として用いて行うことができる。
保護基の除去は、式Ｈの化合物を与えるエステル化反応
の後に、または式Ｉの化合物を与える還元段階（ｉ）の
後に、通常の技術によって行うこゐができる。
あるいは、またアミノ基の脱保護、および式■の化合物
（式中ＸおよびＸ′が共に酸素原子である）のカルボニ
ル基の還元、または式■の化合物（式中Ｘがハロゲンお
よびＸ′が水素である）からのハロゲン原子の除去は接
触水素添加による単一段階で行うことができる。
段階（徂）は通常の技術によって行うことができる。
製薬的に許容しうる酸は段階（ｉ）または（ｉｉ）にお
ける反応混合物に添加して所望化合物を塩として得るの
が好ましい。
適当な製薬的に許容しうる酸としては、例えば塩化水素
酸、臭化水素酸、メタンスルホン酸、くえん酸および酒
石酸を挙げることができる。
式■のある化合物は新規である。
このため、本発明の更に他の観点は、式■Ｂ：（式中、
星印は不斉炭素原子を示し；Ｒは水素またはメチルを示
し；ＲｌおよびＲ２の一方はＲ．ＣＯ基を示し、ここに
Ｒ３は一ＮＲ．Ｒ．基を示し、この場合Ｒ４およびＲ，
は互いに同一かまたは異にし、これらＲ，およびＲ，は
水素；Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ　Ｉ”　Ｃ　３アルコキ
シ、自〜Ｃ３アルコキシ力ルボニル、０１〜Ｃ３アルキ
ル力ルボニルオキシ、Ｃｌ〜Ｃ，アルキルカルボニルお
よびハロゲンから選択するｌまたは２個の置換基により
随意に置換した０１〜Ｃ＋ｏアルキルまたはフエニルを
示し、またはＲ４およびＲ５は共に４〜７個の炭素原子
を有するポリメチレン鎖を示し：およびＲ．およびＲ２
からの残留置換基はＲ．ＣＯ基を示し、ここにＲ３はＣ
１〜Ｃｏｏ直鎖または側鎖アルキル；または０１〜Ｃ３
アルキル、０１〜Ｃ３アルコキシ、０１〜Ｃ３アルコキ
シ力ルボニルおよびハロゲンから選択する１または２個
の置換基で随意に置換したフエニルを示す）で表される
カテコールアミン、および製薬的に許容しつる有機また
は無機酸との塩に特徴を有する。
式ｎＢの化合物において、Ｒ４およびＲ５としては水素
およびエチルが好ましい。
式［８の化合物は不斉炭素原子を有し、このために単一
立体異性体の形態またはラセミ混合物の形態をとること
ができる。これらすべての形態は本発明の範囲に存在す
る。これらの化合物は結晶化またはクロマトグラフィー
によってラセミ混合物から分離するような通常の技術に
よって作ることができる。あるいは、また所望の立体異
性体はキラル水素化物、キラル触媒または生物学的プロ
セス（ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｃａｌ　ｐｒｏｃｅ
ｓｓｅｓ）による立体選択還元によって作ることができ
る。
本発明の更に他の観点は式ＩＩＢの化合物を製造する方
法にあり、この方法は （ｉ）式■Ａ： （式中、Ｒ，　Ｒ．およびＲ２は式ＩＩＢにおいて示す
と同様の意味を有す）で表される化合物を適当な還元剤
で還元して式ＩＩＢの化合物を生成し；（ｉｊ）必要に
応じて、ラセミ混合物を分解し；および （ｉｎ）必要に応じて、式ＩＩＢの化合物に有機または
無機酸を添加して相当する塩を得る段階からなることに
特徴を有する。
上記プロセスは通常の技術より行うことができる。段階
（ｉ）は接触水素添加により、または水素化ホウ素ナト
リウムまたは水素化ホウ素リチウムのような適当な還元
剤で達成するのが好ましい。
式■の化合物は心臓疾患、腎臓疾患、高血圧症、？また
は塩保持に特有の病理学的症候群、または生器官の濯流
不全に特有の病理学的症候群の治療に有用である。
本発明の化合物は腎臓器官における血管拡張作用および
陽性の変力効果（ｐｏｓｉｔｉｖｅ　ｉｎｏｔｒｏｐｉ
ｃｅｆｆｅｃｔ）に用いることができ、麻酔をかけた犬
において１〜１００　ｍｇ／ｋｇ　ｉ．ｐ．投与でｄＰ
／ｄｔ　（すなわち、左室圧（ｌｅｆｔ　ｖｅｎｔｒｉ
ｃｌｅ　ｐｒｅｓｓｕｒｅ）の誘導）の投与量一依存増
加を生ずる。
ベントバルビタール　ナトリウム（３５　ｍｇ／ｋｇｅ
，　ｖ．　）で麻酔をかけた雄および雌のモングレルを
用いた。人工呼吸を１６〜ｌ８サイクル／分の呼吸数（
ｖｅｎｔｉｌａｔｉｏｎ　ｆｒｅｑｕｅｎｃｙ）および
１６〜１７７ｎｌ／ｋｇの流速でスターリング　アイデ
アル（ｓｔａｒｔｉｎｇ　Ｉｄｅａｌ）ポンプを有する
気管内チューブ（ｅｎｄｏｔｒａｃｈｅａｌｔｕｂｅ）
により行って人工血流のｐＯ■，　ｐｃＯｚおよびｐＨ
値をそれぞれ８５〜１００　ｍｍＨｇ，　３０〜４０ｍ
ｍｔ｛ｇおよび７．３５〜７．４５得た（ラジオメータ
ー　コペンハーゲンＢＭ３３ＭＫ　２ブラッド　ガス　
アナライザー）。
十二指腸を傷部切開して隔離し、ポリエチレンカテーテ
ルを薬剤投与のために挿入した。左腎臓動脈を腹膜後方
から（ｒｅｔｒｏｐｅｒｉｔｏｎｅａｌｌｙ）分離し・
電磁トランスデューサーおよび空気栓子を脈管のまわり
に配置して血液の流れおよびメカニカルゼｏ　（ｍｅｃ
ｂａｎｉｃａｌ　ｚｅｒｏ）のそれぞれを測定した。
心筋層収縮性を、左頚動脈を介して左室に挿入したポリ
エチレン　カテーテルによって測定した左室圧（！、Ｖ
Ｐ）の第１誘導ＬＶｄＰ／ｄｉとして評価した。
エモダイナミック（ｅｍｏｄｙｎａｍｉｃ）パラメータ
をグールド　ブラッシＭＫ　２００　　グラフ　レコー
ダーに記録すると共に、圧力カテーテルをベルーハウエ
ル圧力トランスジューサーに接続し、および電磁フロー
　トランスジューサーをビオトロネックス（Ｂｉｏｔｒ
ｏｎｅｘ）　ＢＬ　６１３流量計に接続した。
式Ｉの化合物は大きい生物学的有効性、およびドーパミ
ンおよびエビニンより大きい持続作用を与え、かつ経口
投与することができる。
それ故、本発明の他の観点は治療的に有効量の式Ｉの化
合物またはその製薬的に許容しつる酸付加塩、並びに製
薬用に適当な１または２種以上の賦形剤を含む薬剤に特
徴を有する。本発明の薬剤は錠剤、丸剤、カプセル剤、
粉剤、ペレット剤および座薬のような固体製剤；または
使用前に調製できる懸濁物、エマルジョンおよび溶液の
ような液体製剤；またはクリーム、軟膏およびリニメン
ト剤のような半固体製剤にすることができる。
また、本発明の化合物は制御または遅延開放性を有する
製薬形態に作ることができる。すべてのこれらの薬剤は
通常の手段で処方することができる。
更に、薬剤には相補的治療作用を有する他の融和性の活
性成分を配合することができる。
更に、式ＩＩＢの化合物は眼科分野に、例えば結膜充血
に、制御局所出血に、緑内障における眼圧の調整に、お
よび眼の高圧にかかる患者に、および散瞳として有用で
あることを確かめた。
それ故、更に本発明の他の観点は治療的または診断的に
有効量の式ＩＩＢの化合物、またはその製薬的に許容し
うる酸付加塩、および１または２種以上の製薬的賦形剤
を含む眼科用薬剤に特徴を有する。
上述する眼科用薬剤は溶液のような液体、またはクリー
ムのような半固体が好ましい。本発明による溶液は０．
０１−１％の式ＩＩＢの化合物または当量のその酸付加
塩を含有させるのが好ましい。１日当たりの投与量は使
用により、および患者の個人的応答により異なるが、通
常は０．１＝ｌｍｇの範囲で１回または反復投与するよ
うにする。
次に、本発明を例に基づいて説明する。
例　　ｌ 無水ジメチルホルムアミド（５０　ｄ）に鉱油（１．　
５３ｇ）中６０％のＮａＨを懸濁させた懸濁物に、０℃
、窒素雰囲気下で、アルファ一（Ｎ−ペンジルオキシー
力ルボニルーＮ−メチルアミノ）−３．４　−ジヒドロ
キシアセトフエノン（２０ｇ）をジメチルホルムアミド
（５０　７ｎｌ）に溶解した溶液を添加した。
１５分後、かようにして得た混合物にｐ−トルイル　ク
ロリド（８．５Ｊ）を０℃で添加した。
室温で２４時間経過した後、溶液を酢酸で中性にし、蒸
発乾固した。残留物に水を加え、酢酸で酸性にし、塩化
メチレンで抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥
し、溶剤を蒸発させた。
粗生成物をシリカゲル　力ラムクロマトグラフィ−（溶
離剤：塩化メチレン）で精製してアルファ一（Ｎ−ペン
ジルオキシ力ルボニルーＮ−メチルアミノ）　−３−　
（４−メチルベンゾイルオキシ）一４−ヒドロキシアセ
トフェノンを得た。ｍ．　ｐ．１２８〜１３４゜Ｃ（酢
酸エチル／エチルエーテルから）。
同様にして、次の化合物を得た： アルファ−（Ｎ−ペンジルオキシ力ルボニルーＮ−メチ
ルアミン）−３−イソブチリルオキシー４一ヒドロキシ
アセトフエノン ｍ．ｐ，　１３８−１４０゜Ｃ（エチルエーテル）。
アルファーベンジル才キシ力ルポニルアミノ−３一（４
−メチルベンゾイルオキシ）−４−ヒドロキシアセトフ
エノン ｍ．ｐ．　１７２−１７５℃（酢酸エチル）。
例２ 例！に記載するようにして得たアルファ−（Ｎ一ペンジ
ルオキシ力ルポニルーＮ−メチルアミノ）−３−（４−
メチルベンゾイルオキシ）−４−ヒドロキシアセトフェ
ノン（２０ｇ　；４６　ミリモル）を無水ジメチルホル
ムアミド（２００ｍｊ）に溶解した溶液に、ＮａＨ　６
０％を鉱油（１．３２ｇ）に懸濁した懸濁物を０゜Ｃ，
窒素雰囲気下で添加した。
０゜Ｃで２時間経過後、混合物に、塩化イソブチル（５
．９ｇ；５５ミリモル）を無水ジメチルホルムアミド（
１０ｍｌ）に溶解した溶液を添加した。１時間後、この
反応混合物を冷却水に注ぎ、エーテルで反復抽出した。
有機相を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させ
てアルファ−（Ｎ−ペンジルオキシ力ルボニルーＮ−メ
チルアミノ）−３−（４−メチルベンゾイルオキシ）−
４−イソブチリルオキシーアセトフエノンを油状物とし
て得た（薄層クロマトグラフィー：溶離剤；トルエン：
酢酸エチル＝８二２：検出Ｕ．Ｖ．．　Ｉ．蒸気）、Ｈ
−ＮＭＲ　（６０　ＭＨｚ．　ＣＤ（；Ｉ３）：　δ（
１）ｐｍ）：　１．１０（６Ｈ，ｄ）；２．４５（３Ｈ
，ｓ）；　２．６８（ＩＨ，ｍ）；　３．０２（３ｆ｛
．　ｓ）；　４．７０（２Ｈ．ｄ）；　５．２０（２比
　ｄ）；　７．２１−８．１０（１２Ｈ，　　ｍ）。
？様にして次の化合物を得た： アルファ−（Ｎ−ペンジルオキシ力ルボニルーＮーメチ
ルアミノ）−３−　（４−メチルベンゾイルオキシ）−
４−（Ｎ，Ｎ−ジメチル力ルバモイル才キシ）アセトフ
ェノン 油状物（薄層クロマトグラフィー：　溶離剤：ＣＨ２Ｃ
ｌ２：　　トルエン：ＣＨａＯＨ■２５：５：３；　　
検出Ｕ．　Ｖ．　．［２蒸気）、 ’Ｈ　ＮＭＲ　（６０　ＭＨｚ．　ＣＤＣＩｓ）：　δ
（ｐｐｍ）　：　２．　４６（３Ｈ．　ｓ）　；２．８
８（６Ｈ，ｓ）；　３．０６（３Ｈ．ｓ）；　４．７３
（２Ｈ，　ｄ）；　５．２０（２Ｈ．ｄ）；　７．３０
−８．２３（１２Ｈ．　ｍ）。
アルファ一（Ｎ−ペンジルオキシ力ルポニルーＮ一メチ
ルアミノ）−３−イソブチリルオキシー４−（４−メチ
ルベンゾイルオキシ）アセトフエノンｍ，ｐ，　１０２
−１０４゜Ｃ（エチルエーテル／石油エーテル）。
アルファ−ベンジルオキシ力ルポニルアミノ−３−（４
−メチルベンゾイルオキシ）−４−（Ｎ，Ｎ一ジメチル
力ルバモイルオキシ）アセトフエノンｍ．ｐ．１４７−
１４８゜Ｃ（エチルエーテル）。
アルファーベンジルオキシ力ルポニルアミノ−３−（４
−メチルベンゾイルオキシ）−４−（イソブチリルオキ
シ）アセトフエノン 油秋物（薄層クロマトグラフィー：　溶離剤；ＣＨ２Ｃ
Ｉ２：酢酸エチル・９：１；検出ｔＪ．　Ｖ．　，光ｒ
　Ｉ２蒸気）、’Ｈ−ＮＭＲ　（６０　ＭＨＺ，　ＣＤ
Ｃｌ３）：　δ（１）Ｉ）ｍ）：　１．１５（６１｛，
ｄ）２．４６（３Ｈ，ｓ）；　　４．７１（２Ｈ，ｄ）
；　５．２５（２Ｈ．　　ｓ）；　７，２０−８．２３
（１２Ｈ，　ｍ）。
アルファ一（Ｎ−ペンジルオキシ力ルボニルーＮ一メチ
ルアミノ）−３−イソブチリルオキシー４一（Ｎ−メチ
ル力ルバモイルオキシ）アセトフェノン 油状物；この場合、塩基としてＮａｆ｛を用いる必要か
ない（薄層クロマトグラフィー：　溶離剤；トルエン：
酢酸エチル８：２、またはＣＨ２ＣＩ２：　　ｔ−ルエ
ン：　ＣＨ３０Ｈ＝２５：５：３．検出Ｕ．Ｖ．，　Ｉ
．蒸気）、質量スペクトル（化学的イオン化、陽イオン
、イオン化ガス：イソブタン）　ｍ／ｅ　４４３　（Ｍ
”　＋１）。
アルファ−（Ｎ−ペンジルオキシカルボニルーＮ−メチ
ルアミノ）−３−イソブチリルオキシー４−（Ｎ，Ｎ−
ジメチルスルファモイル才キシ）アセトフエノン 油状物（薄層クロマトグラフィー：　溶離剤；Ｃｌ｛２
Ｃｌ２：ＣＨ３０Ｈ＝　９８：２；検出Ｕ，Ｖ．，　Ｌ
蒸気）、質量スペクトル（化学的イオン化、陽イオン、
イオン化ガス：アンモニア）　ｍ／ｅ　４９３　（Ｍ”
　＋１）。
アルファ−（Ｎ−ペンジルオキシ力ルボニルーＮ−メチ
ルアミノ）−３−イソブチリルオキシー４一（４−メト
キシ力ルポニルベンゾイル才キシ）アセトフェノン ＩＩＩ．ｐ．　８８−８９゜Ｃ（エチルエーテル／石油
エーテル）。
アルファ一（Ｎ−ベンジル才キシ力ルボニルーＮ一メチ
ルアミノ）−３−イソブチリルオキシー４一（４−イソ
ブチリル才キシベンゾイル）アセトフエノン 油状物（薄層クロマトグラフィー：　溶離剤；トルエン
；酢酸エチル・７：３；検出ｕ．ｖ．，ｒ２蒸気）、質
量スペクトル（化学的イオン化、陽イオン、イオン化ガ
ス：アンモニア）　ｍ／ｅ　４７３　（Ｍ”　＋１８）
，４５６　（Ｍ”　＋１）。
例３ 例２に記載するようにして作ったアルファ−（Ｎ−ペン
ジルオキシ力ルボニルーＮ−メチルアミノ）−３−　（
４−メチルベンゾイル才キシ）一４−イソブチリルオキ
シーアセトフェノン（２３．　２ｇ４６．　８７　ミリ
モル）をメタノール（２３０ｍｊ）に溶解した溶液に、
水素化ホウ素ナトリウム（１．７４ｇ、・１５．９９　
ミリモル）を０〜５゜Ｃで添加した。
４５分後、溶液を塩酸で酸性にし、少容量に濃縮し、塩
化メチレンで希釈し、水で洗浄した。
溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥した後、溶剤を蒸発して
３−０−　（４−メチルベンゾイル）−４一〇−イソブ
チリルーＮ−ペンジルオキシー力ルボニルアドレナリン
を油状物として得た（薄層クロマトグラフィー：溶離剤
；トルエン：酢酸エチル−７：３；検出Ｕ．　Ｖ．光＋
　１２蒸気）、’Ｉ｛−ＮＭＲ　（６０　ＭＨｚ，　Ｃ
ＤＣＩ．）：　δ（ｐ１）ｍ）：　１．０６（６Ｈ．ｄ
）；２．４０（３Ｈ．ｓ）；　２．６３（ＩＨ，ｍ）；
　２．８３（３Ｈ．　ｓ）；　３．５０（２Ｈ，ｄ）；
　４．９１（ＩＨ．　　ｔ）；　５．０８（２Ｈ，ｓ）
；　７．１６−７．３３（ＩＯＨ，ｍ）；　８．０６（
２Ｈ，ｄ）。
同様にして次の化合物を得た： ３−０−（４−メチルベンゾイル）−４−０−（Ｎ，Ｎ
−ジメチルカルバモイル）一Ｎ−ペンジル才キシ力ルポ
ニルアドレナリン） 油秋物（薄層クロマトグラフイー：　溶離剤；トルエン
；酢酸エチル・ｌ：ｌ；検出Ｕ．　Ｖ．光．Ｉ２蒸気）
、 ’Ｈ　ＮＭＲ　（６０　ＭＨＺ，　ＣＤＣ１３）：　δ
（ｐｐｍ）：　２．４８（３８，ｓ）；２．８６（６Ｈ
．ｓ）；　２．９５（３Ｈ．ｓ）；　３．５３（２１｛
．　ｄ）；　５．０３（ＩＨ，ｍ）；　５．２３（２Ｈ
，　ｓ）；　７．２５−７．４０（１０）Ｌ　ｍ）；　
８．０６（２Ｈ，ｄ）。
３−０−イソブチリル−４−０−　（４−メチルベンゾ
イル）−Ｎ−ペンジルオキシ力ルボニルアドレナリン 油状物（薄層クロマトグラフィー：　溶離剤；トルエン
：酢酸エチル＝＝７：３；検出Ｕ．　Ｖ．光＋Ｉ２蒸気
）、 ’Ｈ−ＮＭＲ　（６０　ＭＨＺ，　ＣＤＣｌ３）：　δ
（ｐｐｍ）　：　１．　ｔｏ（３Ｈ．　ｄ）　；２．５
６（３Ｈ．ｓ）；　２．６６（ＩＨ，ｍ）；　２．９８
（３Ｈ，　ｓ）；　３．５０（２Ｈ，ｄ）；　５．００
（ＩＨ．　ｍ）；　５．１８（２Ｈ，　ｓ）；７．２３
−７．３６？１０８，　　ｍ）；　８．０８（２Ｈ．　
　ｄ）。
３−０−（４−メチルベンゾイル）−４−０−イソブチ
リルーＮ−ペンジルオキシ力ルポニルノルアドレナリン 油状物（薄層クロマトグラフィー：溶離剤；ＣＨ２Ｃｌ
２　：酢酸エチル＝９：ｌ、検出Ｕ．　Ｖ．光，１■蒸
気）、 ’Ｈ−ＮＭＲ　（６０　Ｍ｝｛ｚ，　ＣＤＣＩ，）：　
δ（１）ｌ）ｍ）：　１．１０（６Ｈ，ｄ）；２，４３
（３Ｈ，ｓ）；　２．７０（ＩＨ，ｍ）；　３．４０（
２Ｈ，　ｍ）；　４．８５（ＩＨ，ｍ）；　　５．１３
（２Ｈ，　ｓ）；　７．１８−７．３８（ＩＯＨ，　ｍ
）；　８．１３（２ｔ｛．ｍ）。
３−０−（４−メチルベンゾイル）　　一４−０−（Ｎ
．　Ｎ−ジメチル力ルバモイル）一Ｎ−ペンジルオキシ
力ルポニルノルアドレナリン 油状物（薄層クロマトグラフィー：溶離剤；トルエン：
メタ／　−ル＝　９５：５、検出ｔ．＋．　Ｖ．光＋Ｉ
２蒸気）、 ’Ｈ−ＮＭＲ　　（６０　　ＭＨｚ，　　ＣＤＣｌｚ）
　：　　δ（　ｐｐｍ）：　　２．４１（３Ｈ，Ｓ’）
：２．８５（６Ｈ．ｓ）；　３．３９（２Ｈ．ｄ）；　
４．７８（１８．　ｍ）；　５．１６（２Ｈ．ｓ）；　
７．２６−７．４３（ＩＯＨ．　ｍ）；　８．１６（２
Ｈ．ｄ）。
３−０−イソブチリル−４−０−（４−メチル力ルバモ
イル）−Ｎ−ペンジル才キシカルボニルアドレナリン 油状物（薄層クロマトグラフィー：溶離剤；ＣＨ２Ｃｌ
２：　　トルエン：　ＣＨ２０Ｈ＝２５：５：４；　検
出Ｕ．Ｖ．光、Ｉ２蒸気）、 質量スペクトル（化学的イオン化、陽イオン、イオン化
ガス：イソブタン）　ｍ／ｅ　４４５（Ｍ”　＋１）。
３−０はイソブチリル−４−０−（Ｎ，Ｎ−ジメチルス
ルファモイル）一Ｎ−ペンジル才キシ力ルボニルアドレ
ナリン 油状物（薄層クロマトグラフィー；溶離剤，ＣＨ２ＣＩ
２＝トルエン：ＣＨ３０Ｈ＝２５：５：２；検出Ｕ．　
Ｖ．光，Ｉ２蒸気）、 質量スペクトル（化学的イオン化、陽イオン、イオン化
ガス：アンモニア）　ｍ／ｅ　４９５（Ｍ”　＋１）。
３−０−イソブチリル−４−０−（４−メトキシ力ルポ
ニルベンゾイル）　一Ｎ−ペンジル才キシ力ルボニルア
ドレナリン 油状物（薄層クロマトグラフィー；溶離剤，ＣＨ２ＣＩ
２：　　トルエン：ＣＨ３０Ｈ・２５：５：２；検出Ｕ
．　Ｖ．光，ｌ２蒸気）、 質量スペクトル（化学的イオン化、陽イオン、イオン化
ガス：アンモニア）　ｍ／ｅ　５５０（Ｍ”　＋１）。
３−０−イソブチリル−４−０−（４−イソブチリル才
キシベンゾイル）一Ｎ−ペンジルオキシ力ルボニルアド
レナリン 油状物（薄層クロマトグラフィー：溶離剤，ＣＨ２Ｃ１
２：　　トルエン：ＣＨ３０Ｈ＝２５：５：３；検出Ｕ
．　Ｖ．光．Ｉ２蒸気）、 質量スペクトル（化学的イオン化、陽イオン、イオン化
ガス：アンモニア）　ｍ／ｅ　５７８（Ｍ”　＋１）。
例４ 例３に記載するようにして作った３−０−　（４ーメチ
ルベンゾイル’）−４−０−イソブチリルーＮ−ペンジ
ルオキシ力ルボニルアドレナリン（１２ｇ；２３．　７
４　ミリモル）を酢酸（１００７ｎｌ）およびエタノー
ル（３．５ｍｌ）中３．７％ＭＣＩに溶解した溶液に、
木炭に担持した１０９６パラジウム（２．　４ｇ）を添
加した。
懸濁物を室温で、２〜３気圧の水素圧で水素添加した。
水素の理論吸着後、懸濁物を濾過し、蒸発させた。
油状残留物をエチルエーテルから結晶化して３−０−　
（４−メチルベンゾイル’）−４−０−イソブチリルー
アドレナリン塩酸塩（ｍ．　ｐ．　１　４７　〜１４９
゜Ｃ）を得た。
同様にして、次の化合物を得た： ３−０−　（４−メチルベンゾイル）−４−０−（Ｎ，
Ｎ−ジメチルカルバモイル）アドレナリン塩酸塩 クロマトグラフ的に純粋な吸湿性固体（薄層クロマトグ
ラフィー；溶離剤，　ＣＨ２ＣＬ２：ＣＨ３０１｛：Ｃ
Ｈ．ＣＯＯＨ・７９：１５：１，検出Ｉ，蒸気）、 ’Ｈ−ＮＭＲ（６０ＭＨｚ，　ＣＤＣｌｚ）　：δ（１
）Ｉ）ｍ）：　２．３０（３Ｈ，　Ｓ）；２．６６（９
Ｈ，　ｓ）；　３．０８（２Ｈ，　ｍ）；　５．０８（
ＩＨ．　ｍ）；７．０２−７．４８（５Ｈ，　ｍ）；　
７．９Ｑ（２Ｈ．　ｄ）。
３−０−イソブチリル−４−０−（Ｎ，Ｎ−ジメチル力
ルバモイル）アドレナリン塩酸塩 クロマトグラフ的に純粋な吸湿性固体（薄層クロマトグ
ラフィー；溶離剤， ＣＨ２ＣＬ２：ＣＨ．ＯＨ：Ｈ２０：ＣＨ３ＣＯＯ｝ｌ
＝　７９＋１５：１：ｌ，検出Ｉ２蒸気）、 ’Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ．　０２０）　：　δ（１
）ｌ）ｍ）：　１．２７（６Ｈ，　ｄ）；２，７７（３
Ｈ，　Ｓ）；　２．９２（ＩＨ，六重線（ｓｅｘｔｅｔ
））；　２．９６（３Ｈ，　Ｓ）；　３．０８（３Ｈ．
　Ｓ）；　３．２４−３．３８（２Ｈ．　ｍ）；　５．
０８−５．１３（ＩＨ，　２ｄ）；　７．３０−７．４
２（３Ｈ．　ｍ）。
３−０−イソブチリル−４−０−（４−メチルベンゾイ
ル）アドレナリン塩酸塩 ｍ．ｐ，　１４１−１４４゜Ｃ（エチルエーテルから）
。
３−０−　（４−メチルベンゾイル）−４−０−イソブ
チリルーノルアドレナリン塩酸塩 クロマトグラフ的に純粋な油状物（薄層クロマトグラフ
ィー；溶離剤．　Ｃ｝！２ｃＬ２：ＣＨ３０Ｈ：ＣＨ．
ＣＯＯＨ・７９：１５：１．検出Ｉ２蒸気）、 ’Ｈ−ＮＭＲ（６０ＭＨｚ，　ＤＭＳＯ−ｄａ）　：δ
（１）ｐｍ）＋　１．０６（６１｛．　ｄ）；２．４６
（３Ｈ，　ｓ）；　３．１３（２Ｈ．ｍ）；　５．０８
　（ＩＨ，　ｍ）；　７．３８−７．５６（５Ｈ，　ｍ
）；　８．１３（２Ｈ，　ｍ）。
３−０−　（４−メチルベンゾイル’）　−４−０−（
Ｎ．Ｎ−ジメチル力ルボニル）一ノルアドレナリン塩酸
塩 クロマトグラフ的に純粋な油状物（薄層クロマトグラフ
ィー；溶離剤．　ＣＨ．ＣＬ．：ＣＨ３０Ｈ：ＣＨ．Ｃ
ＯＯＨ＝７９・１５：１，検出■２蒸気）、 １トＮＭＲ（６０ＭＨｚ，　ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐ
Ｉ）ｍ）：　２．４８（３Ｈ．　　Ｓ）；２．８２（６
Ｈ．　ｓ）；　３．０２（２Ｈ，ｍ）；　５．０６　（
ＩＨ，　ｍ）；　７．２８８．２０（７Ｈ，　ｍ）。
３−０−イソブチリル−４−０−　（４−メチル力ルバ
モイル）アドレナリン塩酸塩 油状物（薄層クロマトグラフィー；溶離剤，塩化メチレ
ン：メチルアルコール：水：酢酸＝　７９：１５：ｌ：
ｌ；検出Ｉ２蒸気）、 質量スペク１ヘル（化学的イオン化、陽イオン、イオン
化ガス：イソブタン）　ｍ／ｅ　３１１（Ｍ”　＋１）
。
’Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ．　Ｄ２０）　：　δ（ｐ
Ｉ）ｍ）＋　１．２８（６１｛，　ｄ）；２．７６（６
Ｈ，　ｓ）；　２．９（ＩＨ，　ｍ）；　３．２４−３
．３８（２ｔ｛．　ｍ）；５．ｏｆ（ＩＨ，　ｄｄ），
　７．３０−７．４２（３Ｈ．　ｍ）。
３−０−イソブチリル−４−０−（Ｎ．Ｎ−ジメチルス
ルファモイル）一アドレナリン塩酸塩ｍ．ｐ．１５５−
１５７℃（エチルアルコール）。
３−０−イソブチリル−４−０−（４−メトキシカルボ
ニルベンゾイル）一アドレナリン塩酸塩ｍ．ｐ．　１６
７−１７１’ｃ　（酢酸エチル）。
３−０−イソブチリル−４−０−（４−イソブチリルオ
キシベンゾイル）一アドレナリン塩酸塩ｍ．ｐ，　１４
５−１５０゜Ｃ（塩化メチレン／エチルエーテル）。
例　　５ 例４に記載するようにして作った３−０−　（４一メチ
ルベンゾイル）−４−０−イソブチリルアドレナリン塩
酸塩（４ｇ；　７．３８　ミリモル）を無水塩化メチレ
ン（４０　ｍｌ）に溶解した溶液に、塩化チ才ニル（４
．６６ｇ；　３９．１７　ミリモル）を０゜Ｃで窒素雰
囲気下で添加した。
室温で４時間後、溶液を蒸発させた。残留物をエチルエ
ーテル／酢酸エチルから結晶化して２一クロロ−２−／
３−（４−メチルベンゾイルオキシ）−４−イソブチリ
ルオキシフエニル／−Ｎ−メチルーエチルアミン塩酸塩
（ｍ．　ｐ．　１８２〜１８４゜Ｃ）を得た。
同様にして、次の化合物を得た： ２−クロロ−２−／３−（４−メチルベンゾイルオキシ
）　−４　−　（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルオキシ
）一フェニル／−Ｎ−メチルーエチルアミン塩酸塩 ｍ．　ｐ．　１７０−１７３゜Ｃ（酢酸エチル／エチル
エーテル）。
２−クロロ−２−／３−イソブチリル才キシ−４−（４
−メチルベンゾイルオキシ）一フエニル／一Ｎ−メチル
ーエチルアミン塩酸塩 ｍ．　９．　１７２　〜１７５゜Ｃ（エチルエーテル）
。
２−クロロ−２−／３−（４−メチルベンゾイルオキシ
）−４−イソブチリルオキシフエニル／エチルーアミン
塩酸塩 クロマトグラフ的に純粋な油状物（薄層クロマトグラフ
ィー；溶離剤，　ＣＨ２ＣＬ２　：ＣＨ３０Ｈ：ＣＨ３
ＣＯＯｔ｛・７９：１５：１．検出，１２蒸気）、 ’Ｈ−．ＮＭＲ（６０ＭＨｚ．　ＤＭＳＯ−ｄｓ）　：
δ（Ｉ）Ｉ）ｍ）＋　　１．０５（６Ｈ．　　ｄ）；２
．５０（３Ｈ，　　Ｓ）；　３．５６（２Ｈ，ｍ）；　
５，６８　（１比　ｍ）；　７．３３−８．ｔ５（７Ｈ
，　ｍ）。
２−クロロ−２−／３−（４−メチルベンゾイル才キシ
）−４−（Ｎ．Ｎ−ジメチル力ルバモイルオキシ）一フ
エニル／エチルアミン塩酸塩 クロマトグラフ的に純粋な油状物（薄層クロマトグラフ
ィー：溶離剤，　ＣＩ｛２ＣＬ２：ＣＨ３０Ｈ：ＣＨ３
ＣＯＯＨ＝７９：１５：１．検出，　　Ｕ．Ｖ．光，Ｉ
２蒸気）、’Ｈ−ＮＭＲ（６０ＭＩ｛ｚ，　ＤＭＳＯ−
ｄｏ）　：δ（ｐｐｍ）：　２．４６（３Ｈ，　ｓ）；
２．８４（６Ｈ，　　ｓ）；　３．５６（２Ｈ．ｄ）；
　５．６６　（ＩＨ，　　ｔ）；　７．４０−８．３０
（７Ｈ，　ｍ）。
２−クロロ−２−／３−イソブチリルオキシ−４−　（
Ｎ−メチル力ルバモイルオキシ）一フエニル／一エチル
アミン塩酸塩 ｍ．　ｐ．　１３８　〜１３９゜Ｃ（酢酸エチル）。
２−クロロ−２−／３−イソブチリルオキシ−４−　（
Ｎ，　Ｎ−ジメチルスルファモイルオキシ）一フエニル
／エチルアミン塩酸塩 ｍ．　９．　１５６　〜１５８゜Ｃ（エチルエーテル）
。
２−クロロ−２−／３−イソブチリルオキシ−４−（４
−メトキシ力ルポニルベンゾイルオキシ）ーフェニル／
エチルアミン塩酸塩 ｍ．　ｐ．　１４５　〜１６６゜Ｃ（除々に分解、トル
エン／エチルエーテル）。
２−クロロ−２−／３−イソブチリルオキシー４−（４
−イソブチリルオキシベンゾイルオキシ）ーフエニルエ
チルアミン塩酸塩 例６ 例５に記載するようにして作った２−クロロー２−／３
−（４−メチルベンゾイルオキシ）−４−イソブチリル
オキシフエニル／−Ｎ−メチルーエチルアミン塩酸塩（
３．５ｇ；　６．６７ミリモル）を無水ジメチルホルム
アミド（３５ｍ／）に溶解した溶液に、木炭に担持した
１０％パラジウム（Ｉｇ）を添加した。
懸濁物を室温で、２〜３気圧の水素圧で水素添加した。
水素の理論吸着後、懸濁物を濾過し、蒸発させた。
残留物をエタノール／エチルエーテルから結晶化して３
−０−（４−メチルベンゾイル）−４一〇−イソブチリ
ルーＮ−メチルードーバミン塩酸塩（ｍ．　ｐ．　１４
０　〜１４１″Ｃ）を得た。
同様にして、次の化合物を得た： ３−０−（４−メチルベンゾイル’）　−４−０一（Ｎ
，Ｎ−ジメチルカルバモイル）一Ｎ−メチルードーパミ
ン塩酸塩 ｍ．　９．　１１２　〜１１４゜Ｃ（酢酸エチル）。
３−０−イソブチルー４−０−（４−メチルベンジル）
一Ｎ−メチルードーバミン塩酸塩ｍ．　ｐ．　１９３　
〜１９４゜Ｃ　（エタノール／エチルエーテル）。
ヒス／３−０−（４−メチルベンゾイル）−４一〇−イ
ソブチリルドーパミン／ジブジナート（ｄｉｂｕｄｉｎ
ａｔｅ） ｍ．　ｐ．　２５３　〜２５４゜Ｃ（エタノール／エチ
ルエーテル）。
ビス／３−０−（４−メチルベンゾイル）−４一〇−（
Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）ドーノくミン／ジブジ
ナート ｍ．　ｐ．　２５９−２６１゜Ｃ（エチルアルコール／
エチルエーテル）。
３−０−イソブチリル−４−０−（Ｎ−メチノレ力ルバ
モイル）一Ｎ−メチルードーパミン塩酸塩ｍ．　ｐ，　
１９２−１９５゜Ｃ（エチルアルコール／エチルエーテ
ル）。
｝１−ＮＭＲ（３００ＭＨＺ，　Ｄ２０）　：　δ（１
）ｌ）ｍ）＋１．２７（６Ｈ．　ｄ）；２．７１（３比
　ｓ）；　２．７８（３Ｈ，ｓ）；　２．９０　（ＩＨ
，　　ｍ）；３．０５（２Ｈ，　　ｔ）．　　３．３２
（２Ｈ，　　ｔ）．　　７．１３−７．２９（３Ｈ，　
　ｍ）。
３−０−イソブチリル−４−０−（Ｎ．Ｎ−ジメチルス
ルファモイル）　一Ｎ−メチルードーパミン塩酸塩 ｍ．　Ｉ），　１４３−１４５゜Ｃ（エチルアル：］−
ｋ／工ｆ）’ｖエーテル）。
’Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，　Ｄ２０）　：　δ（ｐ
ｐｍ）：　１，３１（６ｔ｛，　ｄ）２．７２（３Ｈ，
　ｓ）；　２．９７（ＩＨ，五重線（ｑｕｉｎｔｅｔｔ
ｏ））　；２．３９（６Ｈ，　　ｓ）．　　３．０６（
２Ｈ．　　ｔ）．　　３．３２（２Ｈ．　　ｔ）．７．
２４（ＩＨ．　ｄ）；　７，３２（ＩＨ，　ｄｄ）．　
７．４８（ＩＨ，　ｄ）。
３−０−イソブチリル−４−０−　（４−メトキシカル
ボニルベンゾイル）　一Ｎ−メチルードーパミン塩酸塩 ｍ，　ｐ．２０８−２１　１℃（酢酸エチル）’Ｈ−Ｎ
ＭＲ（３００　ＭＨｚ．　ＣＤＣＩ＝）　　δ（ｐｌ）
ｍ）　１．０９（６Ｈ，　ｄ）；２．６５（ｌ｝ｌ．五
重線）．　２．７４（３Ｈ，　Ｓ）；　３．１９−３．
２３（４Ｈ，ｍ），　３３．９５（３Ｈ，　ｓ）．　７
．１６−７．２４（３ｔ｛．　ｍ）　，　８．１２８．
２１（４Ｈ，　ｍ）。
３−０−イソブチリル−４−０−（４−イソブチリルオ
キシベンゾイル）−Ｎ−メチルードーバミン塩酸塩 ｍ，ｐ．　１６７−１７０゜Ｃ（塩酸メチレン／エチル
エーテル）’ｔ｛−ＮＭＲ（３００　ＭＨＺ．　ＣＤＣ
ｌ３）　　δ（１）ｐｍ）　１．００（６Ｈ，　ｄ）．
１．３３（６日，　ｄ）．　２．６５（ＩＨ，五重線’
）　，　２．８２（ＩＨ，五重線）　，　３．２２（４
Ｈ．　ｂｓ），　７．１５−７．２１（５ｔ｛．　ｍ）
　．　８．１５（２Ｈ，　ｄ）。
例７ ３−０−（４−メチルベンゾイル）−４−０−（Ｎ．Ｎ
−ジメチル力ルバモイル）アドレナリン塩酸塩（２Ｂ２
２３として確認した）および３−０−イソブチリルー４
−０−（Ｎ．Ｎ−ジメチル力ルバモイル）アドレナリン
塩酸塩（２Ｂ８５２として確認した）の透過速度 潅流方法：ブタ角膜を約２ｆｆｌＩｌ１の強膜と除去し
、潅流細胞にセットした。
受け区画室（ｒｅｃｅｖｉｎｇ　ｃｏｍｐａｔｍｅｎｔ
）および供与体（ｄｏｎｏｒ）の受け区画室に、それぞ
れ６ｍｌおよびｌｍＡ’の３５゜Ｃに予熱したＧＢＲ溶
液（グルタチオン重炭酸塩リンガー液）を充填した。
分析中、細胞をサーモスタット（リアクチーサ？マ、ピ
アス（ＲＥＡＣＴ［−ＴＨＥＲＭ．　Ｐｉｅｒｃｅ）で
３４〜３５゜Ｃの温度に維持した。また、２つの区画室
の溶液を９５％０■−５％ＣＯ■混合物の流れに維持し
た。
次いて、供与体区画室のＧＢＲ溶液を２Ｂ２２　３また
は２Ｂ８５２（２．　５ｍＭ）含有０．−ＣＯ２混合物
で飽和したｌｍｌのＧＢＲ溶液で置換した。
６００μｌアリコートを受け区画室から４時間にわたり
４０分ごとに取出し、直ちに等容量のＧＢＲ溶液と入れ
替えた。
同じ条件（温度３４〜３５゜Ｃ）に維持したジクロフェ
ナク（０．１％）を含むＧＢＲ溶液を対照として用い、
０■−ＣＯ■混合物と作用させ、アリコートを同じ時間
ごとに取出した。
各時間に取出した試料および対照試料を直ちにＨＰＬＣ
で分析した。
溶液：グルタチオン重炭酸塩リンガー液（ＧＢＲ），ｐ
Ｆ｛　７．６５　、ＧＢＲ溶液は２種の溶液に調製した
：Ｉ種の溶液には１２．４　ｇ／ｌの塩化ナｌ・リウム
、０．　７１６ｇ＃’の塩化カリウム、０．２０６　ｇ
／ｌのりん酸二水素ナトリウムー水和物および４．９０
８　ｇ／Ｉ！の重炭酸ナトリウムを含ませ、他の溶液に
は０．２３０ｇ＃の塩化カリウム、０．３１８　ｇ／ｌ
の塩化マグネシウム、１．８ｇ／ｊ’のグリコースおよ
び０．１８４ｇ＃？の酸化グルタチオンを含ませた。両
種の溶液を冷状態に貯蔵し、２週間のうちに使用した。
等容量の上記２種の溶液■および■を使用前に混合した
。
表Ｉ 摘出したブタ角膜を横切る２８２２３および２Ｂ８５２
の透過速度、受けた区画室の２８２２３および２８８５
２により解放した非変化生成物のおよびエピネフリンの
量（ｎモル） ２Ｂ２２３　　　　２４５０　　　　　０．０　　　１
．３　　４．１　　　２３．５２Ｂ８５２　　　　２７
７０　　　　　０．０　　　０．０　　０．０　　　０
．０エピネフリンは眼科医において使用される薬剤であ
るが、しかし眼に局所用として用いる場合にはこの薬剤
は角膜バリア（ｃｏｒｎｅａ　ｂａｒｒｉｅｒ）を透過
しないことが知られている。上述する試験は、エピネフ
リンが２Ｂ２２３および２８８５２の局所投与後に眼の
内側に解放されることを示している。
例８ ウサギの眼内圧を表２および３に示すように試験した。
表２ 表３ 動物１ 動物２ 動物３ 動物４ 動物５ Ｎ６６６６６ 平均　　１６．０　　１２．２　　　１３．３　　　１
４．２　　　１５．２動物 動物ｌ 動物２ 動物３ 動物４ 動物５ 動物６ Ｎ 平均 ＳＤ １４．３ ０．５ 例９ 人の高眼圧における２Ｂ２２３および２Ｉ１８５２の作
用２Ｂ２２３および２Ｂ８５２をそれぞれ０．　１Ｘ含
有する溶液の１滴を、軽度の高眼圧にかかっている８人
の患者（男性）の眼にたらした。眼圧を眼点滴注入前（
θ分）、および滴注入後３０，　１２０および１８０分
で調べた。同時に、血圧および心拍数を調べた。
表４および５に示す結果から、両化合物により１．２０
分後に最大の作用が得られることがわかる。
血圧および心拍数には変化がないことを確かめた。
このために、両化合物は局所的によく適用することがで
きる。
表４ ４人の患者の右（ｒ）および左（１）の眼に２Ｂ２２３
の０．１ｘ溶液を滴注入した後の眼圧（ｍｍＨｇ）患者
ｌ 患者２ 患者３ 患者４ Ｎ 平均 ＳＤ ２５．３　２５，８　２４．０ ２．１　　０．５　　０．８ 時間（分） ２４、５　２２．　３　２１，　５ １．０　　１．０　　１．０ ２３．　３　２３．　８ １．０　　１．３

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒは水素またはメチル基を示し； Ｒ＿１およびＲ＿２は互いに異にし、これらＲ＿１およ
    びＲ＿２はＲ＿３ＣＯを示し、ここにＲ＿３はＣ＿１〜
    Ｃ＿１＿０直鎖または側鎖アルキル；Ｃ＿１〜Ｃ＿３ア
    ルキル、Ｃ＿１〜Ｃ＿３アルコキシカルボニル、Ｃ＿１
    〜Ｃ＿３アルキルカルボニルオキシ、Ｃ＿１〜Ｃ＿３ア
    ルキルカルボニルおよびハロゲンから選択する１または
    ２個の置換基で随意に置換したフェニル、または −ＮＲ＿４Ｒ＿５基を示し、ここにＲ＿４およびＲ＿５
    は互いに同一かまたは異にし、これらＲ＿４およびＲ＿
    ５は水素；Ｃ＿１〜Ｃ＿３アルキル、Ｃ＿１〜Ｃ＿３ア
    ルコキシ、Ｃ＿１〜Ｃ＿３アルコキシカルボニル、Ｃ＿
    １〜Ｃ＿３アルキルカルボニルオキシ、Ｃ＿１〜Ｃ＿３
    アルキルカルボニルおよびハロゲンから選択する１また
    は２個の置換基により随意に置換したＣ＿１〜Ｃ＿１＿
    ０アルキルまたはフェニルを示し、またはＲ＿４および
    Ｒ＿５は共に４〜７個の炭素原子を有するポリメチレン
    鎖を示し；またはＲ＿１およびＲ＿２の一方が上述する
    と同様の意味を有し、他方がＲ＿４Ｒ＿５−Ｎ−ＳＯ＿
    ２を基を示し、ここにＲ＿４およびＲ＿５は上述すると
    同様の意味を有する）で表されるカテコールアミンエス
    テルおよび製薬的に許容しう る有機または無機酸との塩。 ２、Ｒ＿３がメチル、エチル、イソプロピル、イソブチ
    ル、フェニルまたは４−メチルフェニルである請求項１
    記載のカテコールアミンエス テルおよびその塩。 ３、Ｒ＿４およびＲ＿５がメチルまたはエチルである請
    求項１記載のカテコールアミンエステルお よびその塩。 ４、治療的に有効量の請求項１〜３のいずれか１つの項
    に記載するカテコールアミン　エステルまたはその塩、
    および１または２種以上の製薬的に許容しうる賦形剤を
    含む薬剤。 ５、式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒは水素またはメチル基を示し； Ｒ＿１およびＲ＿２は互いに異にし、これらＲ＿１およ
    びＲ＿２はＲ＿３ＣＯを示し、ここにＲ＿３はＣ＿１〜
    Ｃ＿１＿０直鎖または側鎖アルキル；Ｃ＿１〜Ｃ＿３ア
    ルキル、Ｃ＿１〜Ｃ＿３アルコキシカルボニル、Ｃ＿１
    〜Ｃ＿３アルキルカルボニルオキシ、Ｃ＿１〜Ｃ＿３ア
    ルキルカルボニルおよびハロゲンから選択する１または
    ２個の置換基で随意に置換したフェニル、または−ＮＲ
    ＿４Ｒ基を示し、ここにＲ＿４およびＲ＿５は互いに同
    一かまたは異にし、これらＲ＿４およびＲ＿５は水素；
    Ｃ＿１〜Ｃ＿３アルキル、Ｃ＿１〜Ｃ＿３アルコキシ、
    Ｃ＿１〜Ｃ＿３アルコキシカルボニル、Ｃ＿１〜Ｃ＿３
    アルキルカルボニルオキシ、Ｃ＿１〜Ｃ＿３アルキルカ
    ルボニルおよびハロゲンから選択する１または２個の置
    換基により随意に置換したＣ＿１〜Ｃ＿１＿０アルキル
    またはフェニルを示し、またはＲ＿４およびＲ＿５は共
    に４〜７個の炭素原子を有するポリメチレン鎖を示し；
    またはＲ＿１およびＲ＿２の一方が上述すると同様の意
    味を有し、他方がＲ＿４Ｒ＿５−Ｎ−ＳＯ＿２基を示し
    、ここにＲ＿４およびＲ＿５は上述すると同様の意味を
    有する）で表されるカテコールアミンエステルおよび製
    薬的に許容しうる有機 または無機酸との塩の製造方法において、 （ｉ）アミノ基において随意に保護した式II：▲数式、
    化学式、表等があります▼（II） （式中、Ｒは上述すると同様の意味を有し、ＸおよびＸ
    ′は共に酸素原子を示し、またはＸ′はＨおよびＸはハ
    ロゲンまたはヒドロキシ基を示す）で表される化合物を
    還元し； （ｉｉ）必要に応じて、保護基をアミノ基から除去して
    式 I の化合物を得；および （ｉｉｉ）必要に応じて、式 I の化合物に製薬的に許
    容しうる有機または無機酸を添加して相当する塩を得る
    段階からなることを特徴とするカテコールアミンエステ
    ルおよびその塩 の製造方法。 ６、ＸおよびＸ′が共に酸素原子であり、および段階（
    ｉ）を接触水素添加によってまたは水素化物による処理
    によって行う請求項５記載の方法。 ７、段階（ｉ）を水素化トリエチルシリルで行う請求項
    ６記載の方法。 ８、Ｘ′が水素であり、かつＸがハロゲンである場合に
    、段階（ｉ）を水素化分解で行う請求項５記載の方法。 ９、Ｘが塩素または臭素である請求項８記載の方法。 １０、式IIＢ： ▲数式、化学式、表等があります▼（IIＢ） （式中、星印は不斉炭素原子を示し；Ｒは水素またはメ
    チルを示し；Ｒ＿１およびＲ＿２の一方はＲ＿３ＣＯ基
    を示し、ここにＲ＿３は−ＮＲ＿４Ｒ＿５基を示し、こ
    の場合Ｒ＿４およびＲ＿５は互いに同一かまたは異にし
    、これらＲ＿４およびＲ＿５は水素；Ｃ＿１〜Ｃ＿３ア
    ルキル、Ｃ＿１〜Ｃ＿アルコキシ、Ｃ＿１〜Ｃ＿３アル
    コキシカルボニル、Ｃ＿１〜Ｃ＿３アルキルカルボニル
    オキシ、Ｃ＿１〜Ｃ＿３アルキルカルボニルおよびハロ
    ゲンから選択する１または２個の置換基により随意に置
    換したＣ＿１〜Ｃ＿１＿０アルキルまたはフェニルを示
    し、またはＲ＿４およびＲ＿５は共に４〜７個の炭素原
    子を有するポリメチレン鎖を示し；およびＲ＿１および
    Ｒ＿２からの残留置換基はＲ＿３ＣＯ基を示し、ここに
    Ｒ＿３はＣ＿１〜Ｃ＿１＿０直鎖または側鎖アルキル；
    またはＣ＿１〜Ｃ＿３アルキル、Ｃ＿１〜Ｃ＿３アルコ
    キシ、Ｃ＿１〜Ｃ＿３アルコキシカルボニル、およびハ
    ロゲンから選択する１または２個の置換基で随意に置換
    したフェニルを示す）で表されるカテコールアミンエス
    テルおよび製 薬的に許容しうる有機または無機酸との塩。 １１、Ｒ＿４およびＲ＿５が水素、メチルまたはエチル
    である請求項１０記載のカテコールアミンエステルおよ
    びその塩。 １２、式IIＢ： ▲数式、化学式、表等があります▼（IIＢ） （式中、星印は不斉炭素原子を示し；Ｒは水素またはメ
    チルを示し；Ｒ＿１およびＲ＿２の一方はＲ＿３ＣＯ基
    を示し、ここにＲ＿３は−ＮＲ＿４Ｒ＿５基を示し、こ
    の場合Ｒ＿４およびＲ＿５は互いに同一かまたは異にし
    、これらＲ＿４およびＲ＿５は水素；Ｃ＿１〜Ｃ＿３ア
    ルキル、Ｃ＿１〜Ｃ＿３アルコキシ、Ｃ＿１〜Ｃ＿３ア
    ルコキシカルボニル、Ｃ＿１〜Ｃ＿３アルキルカルボニ
    ルオキシ、Ｃ＿１〜Ｃ＿３アルキルカルボニルおよびハ
    ロゲンから選択する１または２個の置換基により随意に
    置換したＣ＿１〜Ｃ＿１＿０アルキルまたはフェニルを
    示し、またはＲ＿４およびＲ＿５は共に４〜７個の炭素
    原子を有するポリメチレン鎖を示し；およびＲ＿１およ
    びＲ＿２からの残留置換基はＲ＿３ＣＯ基を示し、ここ
    にＲ＿３はＣ＿１〜Ｃ＿１＿０直鎖または側鎖アルキル
    ；またはＣ＿１〜Ｃ＿３アルキル、Ｃ＿１〜Ｃ＿３アル
    コキシ、Ｃ＿１〜Ｃ＿３アルコキシカルボニルおよびハ
    ロゲンから選択する１または２個の置換基で随意に置換
    したフェニルを示す）で表されるカテコールアミンエス
    テルおよび製薬 的に許容しうる有機または無機酸との塩の製造方法にお
    いて、 （ｉ）式IIＡ： ▲数式、化学式、表等があります▼（IIＡ） （式中、Ｒ、Ｒ＿１およびＲ＿２は式IIＢにおいて示す
    と同様の意味を有す）で表される化合物を適当な還元剤
    で還元して式IIＢの化合物を生成し； （ｉｉ）必要に応じて、ラセミ混合物を分解し；および （ｉｉｉ）必要に応じて、式IIＢの化合物に有機または
    無機酸を添加して相当する塩を得る段階からなることを
    特徴とするカテコールアミンエステルおよびその塩の製
    造方法。 １３、段階（ｉ）を接触水素添加により、または水素化
    ホウ素ナトリウムまたはリチウムのような適当な還元剤
    を用いて行う請求項１１記載の方法。 １４、治療的にまたは診断的に有効量の請求項１０また
    は１１に記載するカテコールアミンエステルまたはその
    塩、および１または２種以上の製薬的に許容しうる賦形
    剤を含む薬剤。
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