JPH02247117A - マイクロカプセル化方法 - Google Patents

マイクロカプセル化方法

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JPH02247117A
JPH02247117A JP1339901A JP33990189A JPH02247117A JP H02247117 A JPH02247117 A JP H02247117A JP 1339901 A JP1339901 A JP 1339901A JP 33990189 A JP33990189 A JP 33990189A JP H02247117 A JPH02247117 A JP H02247117A
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JP
Japan
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microcapsules
biologically active
substance
lactide
solvent
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JP1339901A
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Joseph Komen
ヨゼフ　コーメン
Jan Willem Groenendaal
ヤン　ウィレム　フレーネンダール
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Gist Brocades NV
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Publication date
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発肋；マ、相分離法（ｐｈａｓｅ−ｓｅｐａｒａｔ　
１ｏｎｐｒｉｎｃｉｐｌｅ）による生物活性物質の生体
適合性ポリマーへのマイクロカプセル化方法及びこの方
法により製造されたマイクロカプセルを含有する薬剤組
成物に関する。
（従来技術、発明が解決しようとする課題）生物活性物
質の生体適合性ポリマーへのマイクロカプセル化は、放
出制御製剤の製造に、有用である。これらに使用される
ポリマーは、生物活性物質の放出特性を決定する。注射
用製剤の製造には、生分解性でもある生体適合性ポリマ
ーが特に適している。
マイクロカプセル化の技術は、’ｌｔ１．　Ｆｏｎｇに
よる１１Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ　Ｒｅ１ｅａｓｅ　Ｓｙ
ｓｔｅｍｓ：　ＦａｂｒｉｃａｔｉｏｎＴｅｃｈｎｏｌ
ｏｇｙ”　Ｖｏｌ、　Ｉ　［１ｄｉｔｏｒ　Ｄｅａｎ　
Ｈｓｉｅｈ　１９８９．、ＣＲＤ　Ｐｒｅｓｓ、　　Ｆ
ｌｏｒｉｄａ、　　１９８８．　ｃｈａｐｔｅｒ　５．
　　ｐａｇｅ８１−１０８　　　“　Ｍｉｃｒｏｅｎｃ
ａｐｓｕｌａｔｉｏｎ　　ｂｙ　　５ｏｌｖｅｎｔｅｖ
ａｐｏｒａｔｉｏｎ　　ａｎｄ　　ｏｒｇａｎｉｃ　　
ｐｈａｓｅ−ｓｅｐａｒａｔｉｏｎρｒｏｃｅｓｓｅｓ
　”に記載されて°、′Ｉる。これに（才、溶媒分散に
対するものとしての相分離の原理が、特に親水性の生物
活性物質のカプセル化に適していることが記載されてい
るが、これは水不溶性のものにも適用性のあるものであ
ることも記載されている。カプセル化生成物：ま、ポリ
マーで生物活性コアを被包してなる“不均質マイクロカ
プセル″でありうる。該生成物は、生物活性物質をポリ
マーに分散してなる゛′均質マイクロカプセル″でもあ
りうる。
相分離による親水性生物活性物質の生分解ポリマー中へ
のマイクロカプセル化は、ヨーロッパ特許第０．０５２
．５１０号及び英国特許第２．１６５．５Ｌ’１号に記
載されている。非生分解ポリマー中の親水性生物活性物
質のマイクロカプセル化は、Ｓ、Ｂｅｎ１ｔａｅｔ　ａ
ｌ、、　Ｊ、　Ｐｈａｒｍ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、１９
ｇ５．３７．３９１−３９５°′λｌ１ｃｒｏｅｎｃａ
ｐｓｕｌａｔｉｏｎ　　ｏｆ　　Ｐａｒａｃｅｔａｍｏ
ｌ　　ＬｌｓｉｎｇＰｏｌｙａｃｒｙｌａｔｅ　Ｒｅ５
ｉｎｓ　（Ｂｕｄｒａｇｉｔ　Ｒｅｔａｒｄ）　　”に
開示されている。これらの技術は一般的に下記の工程： （ａ）　　生体適合性ポリマーの溶液中（水と不混和性
の有機溶媒中の）に生物活性物質を分散する工程、 （ｂ）　　該分散液に、いわゆる非溶剤（またはコアセ
ルベーション剤）、即ち生体適合性ポリマーと不混和性
の有機液体を添加する工程、これによりコアセルベーシ
ョン（又は相分離）が起こり、生体適合性ポリマーは分
散した生物活性物質に付着し、゛′未発達（ｅ＋ｎｂｒ
ｙｏｎａｌ）″マイクロカプセルが形成される、 （ｃ）　　“未発達゛″マイクロカプセルら残っている
有機溶媒を抽出し、該分散液に、溶剤及び非溶剤を併せ
た容量について過剰量のいわゆる硬化液体を添加するこ
とにより、それらを硬化する工程、 （ｄ）　　当該技術分野で一般的に知みれている任意の
方法によって、硬化したマイクロカプセルを分散液から
集め、該マイクロカプセルを洗浄し、そして該マイクロ
カプセルを乾燥する工程を含む。
上記の方法によりカプセル化しうる親水性の生物活性物
質は、黄体形成ホルモン、ソマトスフチン及びインター
フェロンのようなポリペプチドである。それらは大抵の
場合は、それらを有機溶媒に分散する前に水に分散され
るが、これは必ずしも必要なことではな一ハ（例えば英
国特許第２、１６５．５１７号参照）。ステロイドのよ
うな親油性生物活性化合物を被包することもできる。
上記の方法により生物活性物質を被包するのに有用であ
ることが知られている生体適合性、生分解性ポリマーは
、ポリラクチド、ポリグリコリド及びラクチドとグリコ
リドとのコポリマーである。
有用な非生分解性の生体適合性ポリマーは、ニードラジ
ット−８のようなｐＨ依存性ポリアクリレート樹脂及び
ニードラジット−Ｒ３及びエチルセルロースのようなｐ
Ｈ非依存性ポリアクリレート樹脂である。
ポリマー及び非溶剤と混和性で、水と不混和性の有機溶
媒はハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン（ｃＨ
２ＣＡ　２）である。
有用な非溶剤はシリコーン油である。
本発明は特にマイクロカプセルを硬化する工程に関する
。本工程において使用される硬化液体は、生分解性ポリ
マー又は生物活性物質を溶解することなく、且つマイク
ロカプセル剤を製造し損じたりそれらの凝集を起こした
りすることなく有効に且つ完全ｊこ、マイクロカプセル
から溶剤及び非溶剤を抽出しなければならない。マイク
ロカプセル中のいずれの残留物の量も最小限に保たれな
ければならず、硬化剤の残留量は絶対的に生体適合性で
なければならない。
現在までのところ、非常に限られた数の液体のみが硬化
液体として使用されてきた。
ヨーロッパ特許第０．０５２．５１０号には、硬化液体
として、ヘプタンのようなアルカン有機溶媒が開示され
ている。英国特許第２．１６５．５１７号には、これら
の化合物がかなりの量の残留物を使用されるカプセル中
に残す傾向があること、並びにそれらが引火性及び／又
は毒性を有することが指摘されている。従って、英国特
許第２．１６５．５１７号は、フルオロまたはフルオロ
ハロゲン炭化水素、例えばフレオン（Ｆｒｅｏｎ■）の
商標で知られているものの硬化液体としての使用に関し
、これらはマイクロカプセル中により少量の残留物を残
すこと、並びに毒性がより低いことが述べられている。
しかしながら、残留物の量は実際にはなおかなりの量で
あり、これらの化合物は吸入以外の全身医療用途には一
般的には使用されておらず、毒性がないことについては
明らかになっておらず、言明されてもいない。また、英
国特許第２．１６５．５１７号は、種々の生体適合性生
分解性ポリマー、例えばＬ−ラクチド、ＤＬ−ラクチド
及びＤＬ−ラクチドとグリコリドとのコポリマーをベー
スとするマイクロカプセルの製造に、これらの化合物を
適用することを推奨しているが、これらのうちコポリマ
ーの２％溶液のみが英国特許第２．１６５．５１７号の
６つの実施例で実際に使用されている。英国特許第２，
１６５、５１７号では、硬化液体としてフレオン１１３
■（Ｌ　　１，２−トリクロロトリフルオロエタン）及
ヒフレオン１１■（トリクロロフルオロメタン）を用い
、生体適合性ポリマーとしてＤＬ−ラクチドを２　Ｗ　
／　Ｗ％とＩＯＷ／Ｗ％の溶液として用いてマイクロカ
プセル剤を製造する広範囲にわたる試みがなされている
が、全てマイクロカプセルの硬化：こ失敗している。
本発明において、炭素原子数１２ないし１８の直鎖脂肪
酸のエチル及びイソプロピルエステルが相分離法による
マイクロカプセル剤の製造に使用する硬化液体として著
しく有効であることが見出された。そのような化合物の
例は、ステアリン酸エチル、ステアリン酸イソプロピル
、オレイン酸エチル、そして好ましくはミリスチン酸イ
ソプロピル及びパルミチン酸イソプロピルである。ミリ
スチン酸イソプロピルが本発明による最も好ましい硬化
液体であり、その使用において最も多様性がある。
ミリスチン酸イソプロピル及びパルミチン酸イソプロピ
ルは、両方とも皮膚科用の賦形剤として使用されており
、毒性が非常に低いことが知られている。例えば、マウ
スにおいてミリスチン酸イソプロピルのＬＤ、。を調べ
る試みは、１００ｍｆｆ／ｋｇｌこ相当する投与量でも
試験動物に作用せず、失敗：ご終わっているっ従って、
これらの化合物は完全に生体適合性であると考えられる
。さらに、これろは引火性もなく、環境に対する害もな
い。
従って、本発明は、マイクロカプセルの硬化工程におい
て、硬化液体が炭素原子数１２ないし１８の直鎖の脂肪
酸のエチル若しくはイソプロピルエステル又はそれらの
混合物であることを特徴とする。
好ましくは、本発明により使用される硬化液体の容量は
溶剤及び非溶剤の総量の５〜２５倍である。
不規則な形のマイクロカプセルの形成を妨げるために、
硬化工程中の温度は好ましくは３〜２５℃に維持される
。さらに好ましくは、ミリスチン酸イソプロピル又はパ
ルミチン酸イソプロピルをポリ−ＤＬ−ラクチド　コー
グリコリド又はポリＬ−ラクチドの硬化に１吏用すると
きは温度は３〜１０℃に維持され、ポ！Ｊ−ＤＬ−ラク
チドを硬化するときには１８〜２５℃：こ維持される。
所望により、マイクロカプセルは硬化液体を添加する工
程の後に洗浄することができる。
原則として全ての種類の親水性及び親油性生物活性物質
を、本発明によるマイクロカプセルで被包しうろことは
、特に延長された作用が望まれる場合！ご評価されうる
。親水性生物活性物質の例は、ホルモン及びホルモン放
出因子並びに抗炎症作用、抗消化性潰瘍作用、抗腫瘍作
用、抗うつ作用、抗高血圧作用又は抗生物質作用を有す
る薬剤である。
特に、ペプチド及びタンパク質、例えば副腎皮質刺激ホ
ルモン、アンジオテンシン、血液凝固因子（ファクター
■、ファクター■）、カルシトニン、副腎皮質刺激ホル
モン放出因子、細胞成長調節因子（ＥＧＦ、ＴＧＦ−α
及び−β）、エンドルフィン、エンケファリン、胃酸分
泌抑制ペプチド、ガストリン、ガストリン分泌ペプチド
、成長ホルモン、造血因子（ＩＬ−３、ＩＬ、−６、Ｃ
３Ｆ’ｓ及びＥＰＯ）、インシュリン、インターフェロ
ン、オキシトシン、上皮小体ホルモン、ソマトスタチン
及びバンブレッシン、並び（二それらの薬理学的に活性
な類似物及び断片は、親水性生物活性化合物として使用
するのに適している。
本発明によりマイクロカプセルに充填しうる親油性生物
活性物質の例はステロイドである。特に、本発明：よ、
腸の疾患に対する放出制御経口用製剤のためのベクロメ
タゾン１７．２１−ジプロピオネートのカプセル化に有
用である。
本発明によりマイクロカプセル化されうる生物活性物質
の他の特別な例は、４−又は５−アミノサリチル酸及び
コロイドビスマス°サブシトレートである。
本発明は、上記の方法によって製造されたマイクロカプ
セル並びに該マイクロカプセルを適当な担体中に含む薬
剤のような製剤をも含む。特に、本発明：ま、マイクロ
カプセルを適当な液体担体に分散してなる注射用薬剤、
並びにマイクロカプセルを適当な担体に分散してなる経
口用薬剤を含む。
下記の実施例により本発明を説明する。
実施例Ｉ ＢＳＡ水：溶液のポリ−Ｌ−ラクチドによるカプセル化 １００ｍｇのＢ　Ｓ　Ａ　（Ｓｉｇｍａ、　ａｒｔ　Ｎ
ｏ、　Ａ　７０３０）を、０．８ｍＩ！の水に溶解した
。この溶液を１００ｍｆのポリ−Ｌ−ラクチド（Ｂｏｅ
ｈｒｉｎｇｅｒ　Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ、　　ｏ　ｙ）　
Ｎｏ、　ＥＣ８７（１７、平均分子量２２００００、り
ｏｐホルム中、２５℃における内部粘度１．８２ｄｌ／
ｇ）の２％のジクロロメタン溶液を含有する３００−の
エーレンマイヤーに添加した。２分間攪拌（１０００ｒ
ｐｍ）　した後、６０ｍ１のシリコーン油（ｌＩＩａｃ
ｋｅｒ　ＡＫ　１０００）を攪拌しながら添加し、その
後、攪拌をさらに、１５分間続けた（３００ｒｐｍ）。
その後、エーレンマイヤーの中味を、１８００艷のミリ
スチン酸イソプロピル（Ｈｅｎｋｅｌ）に５℃で注ぎ、
これをさらに９０分間攪拌して（８５０ｒｐｍ＞、その
後、マイクロカプセルを、１００μｍ１５０μｍ及び２
５μｍの一連の篩を用いた篩過により液体から取り出し
た。最後に、マイクロカプセルを洗浄し、そして乾燥し
た。
集めたマイクロカプセルは自由に流動することができ、
そしてそれらは顕微鏡観察により、概して球形であるこ
と、及び核球上に均一に分散された約１〜１０μｍの粒
子を含むことが観察された。
三つの篩上に集められたマイクロカプセルの量を下記に
示す。
２５〜５０μｍ　　　　　　　２２３ｍｇ５０〜１００
μｍ　　　　　　　３５４　ｍｇマイクロカプセル中の
ＢＳＡの含量はＭ、　Ｍ、Ｂｒａｄｆｏｒｄ（Ａｎａｌ
ｙｔ、　Ｂｉｏｃｈｅｍ、　７２１９７６２４８〜２５
４）により決定され、２．４０Ｗ／Ｗ％であることが見
出された。これは、得られたマイクロカプセル３３＋ｎ
ｇ中のＢ　Ｓ　Ａのａ量に対応する。これは、ＢＳＡに
ついて３３％の収率である。
実施例２ ポリ−ＤＬ−ラクチド　コーグリコリド５０５０　　（
Ｂｏａｈｒｉｎｇｅｒ　ｌｎｇｅｌｈｅｉｍ、　　ロッ
ト１ＪｏＢＣ８７１３、平均分子量９１０００、クロロ
ホルム中、２５℃における内部粘度０．７ｄｌ／ｇ＞の
１０％のジクロロメタン溶液１００艷を、乾燥した反応
容器中のＢ　Ｓ　Ａ　（Ｓｉｇｍａ、ａｒｔ、　Ｎｏ、
　Ａ　７０３０．２〜２１μｍの粒径の篩過画分）８０
０ｍｇに添加し、１２０ｏｒｐｍで５分間攪拌した。続
いて、５０ｍ１ｌ！のシリコーン油（Ｗａｃｋｅｒ　Ａ
Ｋ　２０００）を４０Ｏｒｐｍで攪拌しながら１分間か
けて添加し、その後、攪拌をさらに２０Ｏｒｐｍで５分
間続けた＜３０　Ｏｒｐｍ＞。
その後、反応容器の中味を、２０００ｄのミリスチン酸
イソプロピル（Ｈｅｎｋａｌ）に５℃で注ぎ、これをさ
ら！ご２時間攪拌して（８５０ｒｐ’ｍ）、その後、マ
イクロカプセルを２５μｍの篩を用いて液体から取り出
した。その後、マイクロカプセルを洗浄し、１４０μｍ
及び２５μｍの篩を用いて再び篩過し、乾燥した。
集めたマイクロカプセルは自由に流動することができ、
そしてそれらは顕微鏡観察により、でこぼこのある球形
であることが観察された。それらの径は２５μｍと１４
０μｍの間であり、それらの総量は８５００ｍｇであり
、約８５％であった。
マイクロカプセル中のＢＳＡの含有量はＭ、！Ｊ。
Ｂｒａｃｌｆｏｒｄにより決定され、４．７３Ｗ／Ｗ％
であることが見出され、これは、得られたマイクロカプ
セル４０２ｍｇ中のＢＳＡの４１１に対応する。これは
、Ｂ　Ｓ　Ａの収率５０，２％に相当する。
実施例３ 乾燥ＢＳＡのポリ−〇Ｌ−ラクチドによるカプセル化 下記の変更をして、実施例２と同様の工程を用いてマイ
クロカプセルを製造した。
ポリマーとしては、ポリ−ＤＬ−ラクチド（ｃＣ，へ−
Ｂｉｏｃｈｅｍ、　　ＤブトＮｏ、ＣＯ５９、平均分子
量１９０００）の１０％のジクロロメタン溶液を用いた
。
非溶剤としてはＤｏｖ＋　Ｃｏｒｎｉｎｇ　５ｉｌｉｃ
ｏｎｅ　ｏ＋Ｉ　ＤＣ２００流体２００　Ｃｓｔを用い
た。
ミリスチン酸イソプロピルは２０℃で２５００−の量で
用いた。
集めたマイクロカプセルは中程度の粘着性を有した。そ
れらは球形であり、径は２５μｍと１４０μｍの間であ
った。それらの総量は７９００ｍｇであり、約８０％で
あった。マイクロカプセル中のＢＳＡの含有量は！、１
．　Ｍ、　Ｂｒａｄｆｏｒｄにより決定され、３．５　
ｗ　／　ｗ％であることが見出された。これは、得られ
たマイクロカプセル２７６ｍｇ中のＢＳＡの総量に対応
する。これは、ＢＳＡの４３．８％の収率である。
実施例４ ポリ−ＤＬ−ラクチドとコーグリコリドの５０：　５０
　　（Ｒｅｓｏｍｅｒ　ＲＧ　５０５　Ｂｏｅｈｒｉｎ
ｇｅｒ　Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍｏ、）トＮｏ、ＥＣ８７１
３、平均分子量９１０００、クロロボルム中、２５℃に
お（する内部粘度０．７ｄｌ／ｇ）の１０％のジクロロ
メタン溶液３２ｍ１を、乾燥した１００ｍ１のガラスビ
ーカー中のＢ　Ｓ　、Ａ　（Ｓｉｇｍａウシ血清アルブ
ミン生産物ＮＯ，Ａ　７０３０．２〜２１μｍの粒径の
篩過画分）１５０ａ＋ｇに添加し、室温で１１０００ｒ
ｐで５分間攪拌することによりＢＳＡを分散した。続い
て、１６ｄのポリジメチルシロキサ：／　（０（１１１
１Ｃｏｒｎｉｎｇ　ＤＣ３６０、メディカルグレード、
粘度２００　Ｑｃｓ）を、４ｏｏｒｐｍで攪拌しながら
２分間で添加した。その後、ビーカーの中味を２０℃で
５００ｍ１のラウリン酸エチル（ｚｕｒｓｙｎｔｈｅｓ
ｅ、　Ｍｅｒｃｋ　ａｒｔ１ｇ０５３３４）　に添加し
、これをさらに１６時間攪拌（４００ｒｐｍ）　Ｌ、そ
の後、攪拌を止めた。マイクロカプセルを遠心分離によ
り沈澱させた後、ラウリン酸イソプロピルをデカントし
た。その後、さらに２５０＋ｎｊ！のエタノールを添加
し、１６時間４０　Ｑｒｐｒｒｌで攪拌した。攪拌を止
めた後、再びデカントして、２５０艷のエタノールを添
加し、１０分間４００ｒｐｍで攪拌した。
エタノールによる最後の洗浄操作の後、エタノールを１
０μｍのテフロンメンブランフィルタ−で濾過すること
によりマイクロカプセルを集めた。
このマイクロカプセルを連続的な減圧条件下で２４時間
乾燥した。
マイクロカプセルの総量は３．０２　ｇであった。
２５〜１６０μｍのマイクロカプセルの収量は２、８６
　ｇであり、約８５．４％：こ相当する。
ＢＳＡの含有量を！；１．　Ｍ、　Ｂｒａｄｆｏｒｄに
よりｍべ、２．２Ｗ／Ｗ％であることがわかった。これ
は、得られたマイクロカプセル０．（１６６ｇ中のＢＳ
Ａの総量：こ対応する。これは、Ｂ　Ｓ　Ａの４４．０
％の収率である。
実施例５ ポリ−ＤＬ−ラクチド　コーグリコリドの５０５０　　
（Ｒｅｓｏｍｅｒ　ＲＧ　５０５　Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅ
ｒ　Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ。
Ｃｌ−７トＮｏ、［Ｅｏ　７８１３　、平均分子量９１
０００、クロロホルム中、２５℃における内部粘度０．
７ｄｌ／　ｇ　）の１０％のジクロロメタン溶液１００
ｍ１を、乾燥した３００ｍ１のガラスビーカー中のイン
シュリン（Ｓｉｇｍａ、ウシ血清アルブミン　生産Ｎｏ
、ｌ−５５００、ロフトＮｏ、　３８Ｆ−０８２７１Ｄ
　μｒｎ結晶粒子）Ｉｇに添加した。室温で１２０　Ｏ
ｒｐｍで５分間攪拌することにより、インシュリンを分
散した。続いて、１００ｄのポリジメチルシロキサン（
Ｄｏ＋＋　ＣｏｒｎｉロｇＤＣ３６０、メディカルグレ
ード、粘度２００　Ｑｃｓ）を、４ｏｏｒｐｍで攪拌し
ながら２分間で添加した。その後、ビーカーの中味を２
０℃で４０００−のミリスチン酸イソプロピル（Ｈｅｎ
ｋｅｌ）に添加し、これをさらに２４時間攪拌しく４０
０ｒｐｍ）、その後、攪拌を止めた。マイクロカプセル
を遠心分離により沈澱させた後、ミリスチン酸イソプロ
ピルをデカントした。その後、さらに１０００艷のミリ
スチン酸イソプロピルを添加し、さらに２４時間４００
ｒｐｍで攪拌した。攪拌を止めた後、再びデカントして
、４００ｍｇのエタノールを添加し、１０分間４ＱＱｒ
ｐｍで攪拌した。エタノールをデカントした後、洗浄操
作を繰り返した。最後のエタノールによる洗浄操作の後
、１０μｍのテフロンメンプランフィルターでエタノー
ルを濾過することによりマイクロカプセルを集めた。こ
のマイクロカプセルを連続的な減圧条件下で２４時間乾
燥した。
マイクロカプセルの総量は２０ｇであった。これは２５
〜１４０μｍのマイクロカプセルの収量は１９．５　ｇ
であり、約９３％であった。
インシュリンの含有量をＭｊ、Ｉ、　Ｂｒａｄｆｏｒｄ
により調べ、３．９Ｗ／Ｗ％であることがわかった。こ
れは、得られたマイクロカプセル０．７６０ｇ中のイン
シュリンの＠量に対応し、インシュリンの７６．１％の
収率に対応する。
実施例６ ポリ−ＤＬ−ラクチド　コーグリコリド５０５０　（Ｒ
ｅｓｏｍｅｒ　ＲＧ　５０５　Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ　
Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ、　ロット１（ｌＢｃ　８７１３　
、平均分子量９１０００、クロロホルム中、２５℃にお
ける内部粘度０．７ｄｌ／ｇ）の１０％のジクロロメタ
ン溶液１００−を、乾燥した３００ｍ１のガラスビーカ
ー中のインシュリン（Ｓｉｇｍａ、インシュリン　生産
Ｎｏ、　ｒ−５５００、ロットＮｏ、　３８Ｆ−０８２
７１５μｍ結晶粒子）５００ｍｇに添加した。室温で１
０００ｒｐｍで５分間攪拌することにより、インシュリ
ンを分散したつ続いて、５０艷のポリジメチルシロキサ
ン（Ｄｏｗ　Ｃｏｒｎｉｎｇ　ＤＣ３６０、メディカル
グレード、粘度２００　Ｑｃｓ）を、４０Ｏｒｐｍで攪
拌しながら２分間で添加する。その後、ビーカーの中味
を２０℃で１５０　Ｌｄのミリスチン酸エチル（ｚｕｒ
　５ｙｎｔｈｅｓｅ、、　Ｍｅｒｃｋ　ａｒｔ。
８１８９７０）に添加し、これをさらに２時間攪拌しく
４０　Ｏｒｐｍ）、その後、攪拌を止めた。マイクロカ
プセルを遠心分離により沈澱させた後、ミリスチン酸エ
チルをデカントした。その後、さらに５００ｍ１のミリ
スチン酸エチルを添加し、さらに２４時間４０Ｏｒｐｍ
で攪拌した。攪拌を止めた後、再びデカントして、４０
０ｄのエタノールを添加し、１０分間４０Ｏｒｐｍで攪
拌した。エタノールをデカントした後、洗浄操作を２回
繰り返した。
最後のエタノールによる洗浄操作の後、１０μｍのテフ
ロンメンブランフィルタ−でエタノールヲ濾過すること
によりマイクロカプセルを集めた。このマイクロカプセ
ルを連続的な減圧条件下で２４時間乾燥したつ マイクロカプセルの総量は９．（１１ｇであった。
これは２５〜１４０μｍのマイクロカプセルの収量は８
．４１ｇであり、約８０．０％であった。
インシュリンの含有量をＭ、！、ｆ、Ｂｒａｄｆｏｒｄ
により調べ、３．５Ｗ／Ｗ％であることがわかった。こ
れは、得られたマイクロカプセル０．２９４ｇ中のイン
シュリンの総量に対応する。インシュリンの収率は５８
．９％である。
実施例７ ポリ−ＤＬ−ラクチドとコーグリコリド５０：５０　（
Ｒｅｓｏｍｅｒ　ＲＧ　５０５　Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ
　［ｎｇｅｌｈｅｉｍ、　。
ットＮｏ、ＥＣ８７１３、平均分子量９１０００、クロ
ロホルム中、２５℃における内部粘度０．７ｄｌ／ｇ）
の１０％のジクロロメタン溶液１００−を、乾燥した３
００−のガラスビーカー中のインシュリン（Ｓｉｇｍａ
、　　ウシ血清アルブミン　生産物Ｎｏ、　ｌ−５５０
０、ロットＮｏ、　３８Ｆ−０８２７１５ｐｍ結晶粒子
）５００ｍｇに添加した。室温で１１００Ｏｒｐで５分
間攪拌することにより、インシュリンを分散した。続い
て、５０ｍｆのポリジメチルシロキサン（Ｄｏｗ　Ｃｏ
ｒｎｉｎｇＤＣ３６０、メディカルグレード、粘度２０
００ｃｓ）を、４０Ｏｒｐｍで攪拌しながら２分間で添
加する。
その後、ビーカーの中味を　２０ｔテ１５００ｍｉ！の
オレイン酸エチル（ＦＳＢ　ｃｈ、　９６９）に添加し
、コレをさらに２時間攪拌（４００ｒｐｍ）　Ｌ、その
後、攪拌を止めた。マイクロカプセルを遠心分離により
沈澱させた後、オレイン酸エチルをデカントした。
その後、さらに５００−のミリスチン酸イソプロピルを
添加し、さらに２４時間４ｏｏｒｐｍで攪拌した。攪拌
を止めた後、再びデカントして、４００ｍ１のエタノー
ルを添加し、１０分間４０Ｏｒｐｍで攪拌した。エタノ
ールをデカントした後、洗浄操作を２回繰り返した。最
後のエタノールによる洗浄操作の後、１０μｍのテフロ
ンメンブランフィルタ−でエタノールを濾過することに
よりマイクロカプセルを集めた。このマイクロカプセル
を連続的な減圧条件下で２４時間乾燥した。
マイクロカプセルの総量は９．（１１ｇであった。
２５〜１４０μｍのマイクロカプセルの収量は８．２ｇ
であり、約７８，０％であった。
インシュリンの含有量をＭ、　）Ａ、Ｂｒａｄｆｏｒｄ
により調べ、３．５Ｗ／Ｗ％であることがわかった。こ
れは、得られたマイクロカプセル０．２８７　ｇ中のイ
ンシュリンの総量に対応する。インシュリンの収率は５
７．４％である。
実施例８ ポリ−ＤＬ−ラクチドとニーグリコリド５０５０　（Ｒ
ｅｓｏｍｅｒ　ＲＧ　５０５　Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ　
Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ、　。
ットＮαεＣ８７１３、平均分子量９１０００、クロロ
ホルム中、２５℃における内部粘度０．７ｄｌ／ｇ）の
１０％のジクロロメタン溶液１００ｍ１！を、乾燥した
３００ｒｄのガラスビーカー中のインシュリン（Ｓｉｇ
ｍａ、インシュリン　生産Ｎｏ、　［−５５００、ロフ
トＮｏ、　３８Ｆ−０８２７１５μｍ結晶粒子）５００
ｍｇに添加したＣ室温で１１００Ｏｒｐで５分間撹拌す
ることにより、インシュリンを分散した。続いて、５０
ｄのポリジメチルシロキサ７　（Ｄｏｗ　Ｃｏｒｎｉｎ
ｇ　ＤＣ３６０、メディカルグレード、粘度２０００ｃ
ｓ）を、４ｏｏｒｐｍで攪拌しながら２分間で添加した
。その後、ビーカーの中味を２０℃で１５００ｒｄのパ
ルミチン酸イソプロピル（Ｈｅｎｋｅｌ　ｃｏｓｐｈａ
　ｐｒｏｄｕｃｔｓｌｏｔ　７２７（１６７）　　に添
加し、これをさらに１６時間攪拌しく４００ｒｐｍ＞、
その後、攪拌を止めた。マイクロカプセルを遠心分離に
より沈殿させた後、パルミチン酸イソプロピルをデカン
トした。その後、さらに５００ｍ１のミリスチン酸イソ
プロピルを添加し、さらに１０分間４００ｒｐｍで攪拌
した。攪拌を止めた後、再びデカントして、４００ｍｆ
！のエタノールを添加し、１０分間４０Ｏｒｐｍで攪拌
した。エタノールをデカントした後、洗浄操作を２回繰
り返した。最後のエタノールによる洗浄操作の後、１０
μｍのテフロンメンブランフィルタ−でエタノールを濾
過すること（ごよりマイクロカプセルを集めた。このマ
イクロカプセルを連続的な減圧条件下で２４時間乾燥し
た。
マイクロカプセルの総量は９８１ｇであった。
２５〜１４０μｍのマイクロカプセルの収量は３゜ｌｏ
ｇであり、約３０％であった。
インシュリンの含有量をＭ、　Ｍ、　Ｂｒａｄｆｏｒｄ
　により調べ、３．４Ｗ／Ｗ％であることがわかった。
これは、得られたマイクロカプセル０．１０５　ｇ中の
インシュリンの総量に対応する。インシュリンの収率は
２１．１％である。
実施例９ ニードラジット−ＲＬ−１００の１０％のジクロロメタ
ン溶液３０−を、１００ｍ１のガラスビーカー中のベク
ロメクゾン１７．２１−ジプロピオネート０．３３３ｇ
に添加した。室温で２５Ｏｒｐｍで攪拌することにより
ベクロメタゾン１７．２１ジプロピオネートを溶解した
。続いて、室温で２５０ｒｐｍで攪拌しなかぁ、３０頑
のポリジメチルシロキサン（１−ａｃｋｅｒ　ＡＫ−１
０００、粘度１０００ｃｓ）を１分間で添加した。その
後、ビーカーの中味を５００ｍｎのミリスチン酸イソプ
ロピル（Ｈｅｎｋｅｌ）に２０℃で添加し、これを２５
０ｒｐｍでさらに２４時間攪拌し、その後、攪拌を止め
た。マイクロカプセルを遠心分離により沈澱させた後、
ミリスチン酸イソプロピルをデカントした。マイクロカ
プセルを２００−〇Ｎ−ヘキサンで２回洗浄し、１０μ
ｍのメンブランフィルタ−上に集めた。その後、マイク
ロカプセルを室温で２４時間乾燥した。
マイクロカプセルの総量は３ｇであり、約９０％であっ
た。ＨＰＬＣにより調べたベクロメタゾン１７．２１−
ジプロピオネートの含有量は７．９Ｗ　／　Ｗ％であっ
た。これは、得られたマイクロ力２、−９ ブセル０．２４　ｇ中のインシュリンの総量に対応する
。インシュリンの収率は７２Ｗ／Ｗ％である。
実施例１０ マイクロカプセル中の異なる硬化液体の残留含有量 実施例２ｊこより製造されたマイクロカプセル中のミリ
スチン酸イソプロピルの残留含有量を、薄層クロマトグ
ラフィーにより調べたところ、５ｗ　／　ｗ％であった
。
実施例２により（ミリスチン酸イソプロピルをヘプタン
に代えて）製造されたマイクロカプセル中のへブタンの
残留含有量を、ガス液体クロマトグラフィーにより８周
べたところ、糸勺３　ｗ　／　ｗ％であった。
英国特許第２．１６５．５１７号の実施例２により製造
されたマイクロカプセル中のフレオン１１３及びフレオ
ン１１の残留含有量を、ガス液体クロマトグラフィーに
より調べたところ、各々２４％及び１９Ｗ／Ｗ％であっ
た。
実施例１１ マイクロカプセルからのＢＳＡの放出 実施例２により製造されたマイクロカプセル５０ｍｇの
サンプル１０個を、各々ＩＯＭのｐＨ７，４のリン酸緩
衝液中に入れ、これにアジ化ナトリウム１００ｍｇを添
加した。容器を３７℃で続いての期間保持し、１分間当
たり３７．５サイクルの速度で震盪した。異なる時間間
隔で２８日まで、一つの容器からの完全なマイクロカプ
セル含有物を、Ｍ、λｉ、　Ｂｒａｄｆｏｒｄ法を用い
て、その残留ＢＳＡについて分析した。
反比例する結果（溶解したＢＳＡ）が、第１図に示され
る。また、これはＢＳＡのほぼ直線的な放出が２８日間
で７０％まで起こることを示している。
実施例１２ マイクロカプセルからのインシュリンの放出実施例５に
より製造されたマイクロカプセル６０ｍｇのサンプル９
個を、各々１００−のｐＨ１，４のリン酸緩衝液中に入
れ、これに３７２　ｍｇのＥＤＴＡナトリウム及びｌｏ
ｏｍｇのアジ化ナトリウムを添加した。
容器を３７℃に保持し、１分間当たり３７．５サイクル
の速度で震盪した。異なる時間間隔で６０日まで、一つ
の容器からの完全なマイクロカプセル含有物を、Ｆ、ｌ
、　Ｍ、　Ｂｒａｄｆｏｒｄ法を用いて、その残留イン
シュリンについて分析した。
反比例する結果（溶解したインシュリン）が、第２図に
示される。また、これはインシュリンのほぼ直線的な放
出が、５０日間でほぼ１００％まで起こることを示して
いる。
実施例１３ 一定の時間間隔で４８時間まで、１．５ｍｆのサンプル
を取り、濾過した。そのベクロメタゾン１７．２１−ジ
プロピオネート含有量を、２％のＣＥＴ［］１．ＩＡｃ
ＲＯＧＯＬ　１０００を含有するｐＨ７のリン酸緩衝液
中のベクロメタゾン１７．２１−ジプロピオネートの６
μｇ／ｍｌの標準液ｊこ対して、ＨＰＬＣにより試験し
た。
３つの測定値の平均の結果は、第３図に示すように明ら
かに延長された放出を示している。
実施例１４ 実施例９により製造された各々４０ｍｇのマイクロカプ
セルを、各々５００ｍｌ！のｐＨ７のリン酸緩衝液中に
入れ、これに１％のＣＥＴＯＭＡＣＲＯＧ孔１０００を
添加した。
ＵＳＰ−パドル溶解システムを使用して１１００ｒｐの
速度で攪拌した。温度ｊ′ｉ３７℃であった。
ニードラジット−Ｒ３−１００の６％のジクロロメタン
溶液１００蔵を、３００−の容器中の５アミノサリチル
酸２０ｇに添加した。室温で２５Ｏｒｐｍで攪拌するこ
とにより５−アミンサリチル酸を懸濁した。続いて、室
温で２５Ｏｒｐｍで攪拌しながら、１００ｍ１のポリジ
メチルシロキサン（Ｄｏｗ　Ｃｏｒｎｉｎｇ　ＤＣ３６
０、粘度１００　Ｑｃｓ）を１分間で添加した。マイク
ロカプセルを遠心分離ｊこより沈澱させた後、その場で
液体をデカントした。
その後、容器に残留する含有物を８００−のミリスチン
酸イソプロピル（）Ｉｅｎｋｅｌ）に２０℃で添加し、
これを５００ｒｐｍでさらに２４時間攪拌し、その後、
攪拌を止必た。マイクロカプセルを遠心分離により沈澱
させた後、ミリスチン酸イソプロピルをデカントした。
マイクロカプセルを２００ｄのＮ−へブタンで２回洗浄
し、１０μｍのメンブランフィルタ−上に集めた。その
後、マイクロカプセルを室温で２４時間乾燥した。
マイクロカプセルの総量は２０ｇであり、約７７％であ
った。
実施例１５ 実施例１４に記載された同様の方法を、生物活性物質と
してコロイドビスマスサブシトレート２０ｇを使用し、
非生分解性活性物質として二チルセルロースＮ２２を使
用し、そしてコアセルベーション剤としてポリジメチル
シロキサン（Ｄ　ｏ　ｖｒＣｏｒｎｉｎｇ　ＤＣ３６０
，粘度２　［１００ｃｓ）を使用して、実施した。
マイクロカプセルの総量は２１．６　ｇであった。
これは、約８３％ｊこ相当する。
実施例１６ マイクロカプセルルからの５−アミノサリチル酸の放出 実施例１４：ごより製造したマイクロカプセル３４０ｍ
ｇを、１０００ｒｎ１のｐＨ７，：＋の燐酸緩衝液中に
入れ、これをプルロニック（ＰＬＵＲＯＮＩＣ）　Ｆ−
６８に添加した。
ＵＳＰ−櫂（ｐａｄｄｌｅ）溶解機を１１００ｒｌ１で
攪拌して使用した。温度は３７℃であった。
所定の時間間隔で１２時間まで、３２６ｎｍにおける吸
収を、連続フローサンプリングシステムを備えた分光計
を用いて測定した。
５−アミノサリチル酸含量を、０．１％のプルロニック
Ｆ−６８を食合するｐｌ（７，５のリン酸緩衝液内の２
６０μｇ／ｍｌの５−アミンサリチル酸標準液の吸収値
を用いて計算した。
結果は、第４図に示したように、明らかに持続された放
出を示す。
【図面の簡単な説明】
第１図は本発明の一実施例で製造したマイクロカプセル
からのＢＳＡの放出を示すグラフであり、第２図は本発
明の別の実施例で製造したマイクロカプセルからのイン
シュリンの放出を示すグラフであり、 第３図１ま本発明のさらに別の実施例で製造したマイク
ロカプセルからのベクロメタゾン１７２１−ジプロピオ
ネートの放出を示すグラフであり、そして 第４図は本発明のさらに別の実施例で製造したマイクロ
カプセルからの５−アミノサリチル酸の放出を示すグラ
フである。 手続補正書（方式） １．事件の表示 平成１年特許願第３３９９（１１号 ２、発明の名称 マイクロカプセル化方法 ３、補正をする者 事件との関係 出 願 人 ４、代 理 人 ５補正命令の日付 自 発 ６、補正の対象 図 面

Claims (19)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）下記の工程： （ａ）生体適合性ポリマーの有機溶液中に生物活性物質
    を分散する工程、 （ｂ）この分散液にコアセルベーション剤を添加する工
    程、 （ｃ）溶剤及び非溶剤を合わせた容量に関して過剰量の
    硬化液体を添加する工程、 （ｄ）マイクロカプセルを集め、洗浄し、乾燥する工程 を含む、生物活性物質を相分離法によってマイクロカプ
    セル化する方法において、硬化液体が炭素原子数１２な
    いし１８の直鎖脂肪酸のエチル若しくはイソプロピルエ
    ステル又はそれらの混合物であることを特徴とする方法
    。
  2. （２）硬化液体がミリスチン酸イソプロピル又はパルミ
    チン酸イソプロピルであることを特徴とする請求項（１
    ）記載の方法。
  3. （３）使用される硬化液体の容量が溶剤及び非溶剤を合
    わせた容量の５〜２５倍であることを特徴とする請求項
    （１）又は（２）記載の方法。
  4. （４）生物活性物質として親水性物質を使用することを
    特徴とする請求項（１）〜（３）のいずれか１項に記載
    の方法。
  5. （５）親水性物質としてペプチド又はタンパク質を使用
    することを特徴とする請求項（４）記載の方法。
  6. （６）ペプチド又はタンパク質が、副腎皮質刺激ホルモ
    ン、アンジオテンシン、血液凝固因子、カルシトニン、
    副腎皮質刺激ホルモン放出ホルモン、細胞成長調節因子
    、エンドルフィン、エンケファリン、胃酸分泌抑制ペプ
    チド、ガストリン、ガストリン分泌ペプチド、造血因子
    、成長ホルモン、インシュリン、インターフェロン、オ
    キシトシン、上皮小体ホルモン、ソマトスタチン及びバ
    ソプレッシン、並びにそれらの薬理学的に活性な類似物
    及び断片からなる群から選ばれる請求項（５）記載の方
    法。
  7. （７）親水性物質としてコロイドビスマスサブシトレー
    トを使用することを特徴とする請求項（４）記載の方法
    。
  8. （８）親水性物質として４−又は５−アミノサリチル酸
    を使用することを特徴とする請求項（４）記載の方法。
  9. （９）生物活性物質として親油性物質を使用することを
    特徴とする請求項（１）〜（３）のいずれか１項に記載
    の方法。
  10. （１０）親油性生物活性物質としてステロイドを使用す
    ることを特徴とする請求項（９）記載の方法。
  11. （１１）ステロイドとしてベクロメタゾン１７，２１−
    ジプロピオネートを使用することを特徴とする請求項（
    １０）記載の方法。
  12. （１２）生体適合性ポリマーとして生分解性ポリマーを
    使用することを特徴とする請求項（１）〜（１１）のい
    ずれか１項に記載の方法。
  13. （１３）生分解性ポリマーとして、ポリ−Ｌ−ラクチド
    、ポリ−Ｄ，Ｌ−ラクチド又はＤ，Ｌ−ラクチドとグリ
    コリドとのコポリマーを使用することを特徴とする請求
    項（１２）記載の方法。
  14. （１４）生体適合性ポリマーとして非生分解性ポリマー
    を使用することを特徴とする請求項（１）〜（１１）の
    いずれか１項に記載の方法。
  15. （１５）非生分解性ポリマーとして、エチルセルロース
    、ユードラジット（ＥＵＤＲＡＧＩＴ）−ＲＬ、−ＲＳ
    、−ＮＥ、−Ｌ若しくは−Ｓ、ヒドロキシプロピルメチ
    ルセルロースフタレート、セルロースアセテートフタレ
    ート、セルロースアセテートトリメリテート、ポリビニ
    ルアセテートフタレート又はシェラックを使用すること
    を特徴とする請求項（１４）記載の方法。
  16. （１６）請求項（１）〜（１５）のいずれか１項に記載
    の方法により製造されたマイクロカプセル。
  17. （１７）請求項（１６）記載のマイクロカプセルを適当
    な担体中に分散してなる薬剤。
  18. （１８）請求項（１６）記載のマイクロカプセルを適当
    な液体担体中に分散してなる注射用薬剤。
  19. （１９）請求項（１６）記載のマイクロカプセルを適当
    な担体中に分散してなる経口用薬剤。
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