JPH02238001A - 反芻動物を対象とする飼料添加剤の被覆用組成物において有用な新規キトサン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、キトサン誘導体、その製造及び単胃性又は多
胃性動物を対象とした飼料添加剤又は生物学的に活性な
物質の被覆におけるそれらの使用に関する。

要約すれば、本発明の反飼動物を対象とする生物学的に
活性な飼料添加剤の被覆において有用であり、５より高
いｐＨで安定であり、３，５より低いｐＨでは生物学的
に活性な物質を放出する、キトサンの新規有機溶剤可溶
性誘導体は、式：上式中：Ｒ１はアルキル力ルポニル基
（２ないし４炭素原子）を表し、Ｒ２はアルキル基（２
ないし２ｌ炭素原子）又は随時置換されたフェニル基を
表し、及びＲ３及びＲ．は水素原子又はアルキルカルポ
ニル基（２ないし４炭素原子）を表す、 により表される構成単位のランダム鎖から成る。

キトサンは、平均分子量が一般に５００．０００よりも
大きく、１．４位で結合しｔ；β−２−アミノー２−デ
オキシーＤ−グルコビラノースから構成された、塩基性
の多糖類である。キトサンは、例えば甲殻類の甲殻中に
多量に存在し、それから抽出できるキチンの脱アセチル
化により得ることができる。

その化学構造のために、キトサンは、塩基性媒体中にお
いてオシド（　ｏｓ　ｉｄｅ）結合の加水分解に抵抗性
があり、６．５より大きいｐＨでは不溶性であり、酸性
条件下では可溶性で加水分解性である。そのフィルム形
成性を考慮すれば、キトサンは、その放出を９８の関数
として制御しなければならない各種の物質の保護用とし
て選択の対象となる材料である。しかし、キトサンは、
通常の有機溶剤には不溶性である欠点を有しており、そ
のためフィルム又は被覆層を製造することが困難であっ
た。

有機溶剤可溶性であり、フィルムを形成する性質を有し
、ｐＨの変化に感受性であるキトサンの新規誘導体が新
規に見出され、これが本発明の主題である。

本発明の新規キトサン誘導体は、下記式：上式中、 Ｒ１は、２ないし４炭素原子を含むアルキル力ルボニル
基を表し、 Ｒ，は、２ないし２１炭素原子を含むアルキル基又は一
つ又は多数のヒドロキシル又はアルコキシ基で置換され
又は置換されていないフェニル基を表し、 Ｒ３及びＲ４は、２ないし４炭素原子を含むアルキルカ
ルポニル基及び水素から選択された同一又は異なる基を
表す、 により表すことができる構成単位のランダム鎖から成る
。

本発明のキトサン誘導体は、好適にはＩＯ，０００及び
８０，０００の間の平均分子量、一層好適には１０．０
００ないし２０，０００の間の平均分子量を有する。

上記の式（Ｉａ）の構成単位が６０ないし１００％、及
び式（Ｉ　ｂ）の構成単位が０ないし４０％であること
が同様に好適である。

好適な本発明のキトサン誘導体は、式（Ｉ）において下
記の条件の少なくとも一項及び好適には数項を満足する
誘導体である： 構成単位Ｒ１の少なくとも５０％がアセチル基を表し、 Ｒ，が５ないし１２炭素原子を含むアルキル基を表し、 構成単位Ｒ，の少なくとも５０％がアセチル基を表し、
及び 構成単位Ｒ．の少なくとも５０％がアセチル基を表す。

本発明のキトサンの新規誘導体は、下記一第一段階にお
いて、８０％より大きい脱アセチル化度を有するキトサ
ンを加水分解し、−第二段階において、式Ｒ，ＣＨＯの
脂肪族又は芳香族アルデヒドを第一段階から得られたキ
トサンと縮合させ、及び −第三段階において、第二段階から得られたキトサンを
エステル化すること、 から成る工程により、本発明の特徴に従って製造される
。

脱アセチル化は、動物の甲殼から得ら・れたキチンを用
い、水溶液中で約１時間約１３５゜Ｃで水酸化ナトリウ
ムと接触させることにより行われる。

脱アセチル化の憐及び加水分解工程の前に、酢酸で処理
し、強塩基、好適には水酸化ナトリウムで沈澱させ、水
で及びエタノールで洗浄し、次いでエタノール中で約８
０゜Ｃに加熱するこよによりキトサンを精製することが
好都合である。

第一段階を行う好適な方法によれば、キトサンは、 一塩酸、 一硫酸、 一硝酸、及び −担持された鉱酸（トンシル［ＴＯＮＳＩＬ］■型）か
ら選択された強酸で加水分解される。

好適には、この第一段階において、ｌＱ当たり約２５な
いし５０ｇのキトサンが０．５ＮないしＩＮの酸度の強
酸の溶液中に導入される。

好適な操作方式によれば、加水分解は、８０及び１２０
°Ｃの間の温度で、好適には約１００゜Ｃで５ないし３
０時間行われる。

次いで加水分解されたキトサンは、混合物をｌＯに近い
アルカリ性にすることによって沈澱される。

加水分解後得られた多糖類は、特に１０．０００ないし
８０．０００の間、更に特別に１０．０００ないし２０
，０００の間の平均分子量を脊している。第二段階で行
われる好適な方法によれば、第一段階から得られた加水
分解されたキトサンは、下記式： Ｒ，−ＣＨＯ　　　　　　　　　　　　　　　　　（Ｉ
Ｉ）上式中、 Ｒ２は、上記と同じ意味を有する、 のアルデヒドと縮合反応に付される。

アルデヒドと加水分解されたキトサンとの縮合は、５．
５ないし６の間のｐＨｔ特に約５．５で行われることが
好ましい。

縮合反応の溶剤は、好適にはメタノール、エタノール又
はインプロパノールから選択されたアルコールを含む水
性アルコール媒体である。水／アルコール重量比は０．
４５ないし０．６５の間であることが好ましい。

好適に使用される式（Ｉ［）のアルデヒドは下記グロパ
ナール、 ブタナール、 一ペンタナール、 一ヘキサナール、 一ヘプタナール、 一デカナール、 ドデカナール、 一テトラデカナール のような３ないしｌ４炭素原子を有する脂肪族アルデヒ
ドである。

本発明をより実効あるものとするためには、式（ｎ）の
アルデヒド対キトサンの平均オシド単量体単位のモル比
が１５よりも大きく、好適には約２０であることが好ま
しい。

好適な操作方式によれば、縮合反応は１０ないし５０℃
の間で、なお一層好適にはＩＯないし３０℃の間で行わ
れる。

アルデヒドと本発明の方法の第二段階から得られたキト
サンとの縮合反応生成物は、とりわけ二一ア七トンのよ
うなケトン、 一エタノールのようなアルコール から選択された有機溶剤によって抽出される。

本発明の工程の第三段階は、第二段階から得られた改質
キトサンをエステル化することである。

第二段階から得られた改質キトサンのエステル化は、式
： （ＲＣＯ）．Ａ （ＩＩＩ） 上式中、 ｎは、ｌ又は２であり、 Ａは、ｎ−１の時にはヒドロキシル基又はハロゲンであ
り、 Ａは、ｎが２である時には酸素であり、及びＲは、一つ
ないし三つの炭素原子を有するアルキル基を表す、 の酸又は酸誘導体で行われる。

アシル化は、好適にはＲが１ないし３炭素原子を含むア
ルキル基であり、及びとりわけＲが−ＣＨ，基である式
（ＩＩＩ）の酸又は酸誘導体で行われる。

式（Ｉ［Ｉ）の厳誘導体の中では酸無水物が好適に使用
され、無水酢酸が極めて好適である。

アシル化反応は、ピリジンのような有機溶剤中で好適に
行われる。

酸ハロゲン化物とキトサンとの間で反応が行われる時に
は、生成する水素酸を中和するために塩基を添加するこ
とが好適であり、又は例えばピリジンのような塩基性有
機溶剤が使用できる。

アシル化は、特にＩＯないし５０°Ｃの間の温度、好適
にはｌＯないし３０゜Ｃの間の温度で行われる。

第三段階から得られた改質キトサンは、例えば反応溶剤
を完全に蒸発し、アルカリ媒体で残分を洗浄し、不溶性
生成物をアセトン中に取り出し、遠心により不溶物を除
去することにより回収される。

得られるキトサンは、特に１０，０００ないし１１０，
０００の間の、とりわけ１０，０００ないし２５．００
０の間の平均分子量を有している。

この改質されたキトサンは： 一化粧品配合物の一成分として、 一不溶性錯体の生成を利用する重金属の封鎖剤として、 一フィルム、フィラメント、繊維及び被覆の製造用に、 一反舞動物の飼育を目的とする飼料添加剤又は生物学的
に活性な物質の被覆用に 使用することができる。

本発明によるキトサン誘導体は、アセトン、エタノール
又は塩化メチレンのような通常の有機溶剤に可溶である
。極めて興味あるキトサン誘導体は一般式（Ｉａ）及び
（Ｉｂ） 式中、Ｒ，は、２ないしｌ３炭素原子、とりわけ６ない
し９炭素原子を含むアルキル基を表し、アルデヒドの固
定の度合は、キトサンのオシド単量体に対して５５ない
し６５％であり、Ｒｌはアセチル基を表し、Ｒ３は、水
素原子又はアセチル基を表し、Ｒ４基のうち幾分かは水
素原子であり、他者はアセチル基である、 の構成単位のランダム配列から構成された誘導体である
。

例えば、一連の反応から得られた粗製生成物中の有機溶
剤可溶性の生成物の画分に対応する有機液体中の溶解度
は、ｌｏｇの摩砕したアセチル化生成物をｌＯＯｇの溶
剤中に入れ、溶解する生成物の量を測定することによっ
て定量することができる。

本発明によるキトサン誘導体は、５．５に等しいか又は
それより大きいｐＨを有する媒体中で安定であり、３．
５よりも小さいか又はそれに等しいｐＨを有する媒体中
では飼料添加剤又は生物学的に活性な物質の放出を可能
とする、主として反飼動物を対象とする飼料添加剤又は
生物学的に活性な物質を被覆するための組成物の製造に
特に有用である。

或種の生物学的に活性な物質（医薬、ビタミン、又はア
ミノ酸）を反舞動物に投与する時には、滞留時間（数時
間ないし数日）により、及びｐＨ（５ないし６の間）に
より促進されるこれらの物質の酵素分解が第一胃を通過
する間に起こる。その結果、分解される活性物質は、反
飼動物の第四胃及び腸内に到達する前にその効能の大部
分が失うこととなる。

従って、反桐動物の第一胃中で安定である、即ち、微生
物による分解に対し安定であり、消化系の一部で、より
詳細にはｐＨが３．５より低いか又はそれに等しい第四
胃で、生物学的に活性な物質を放出することが可能であ
る被覆によってこれらの生物学的に活性な物質を保護す
ることができることは重要である。第一胃中の保護の持
続時間は比較的長く（数時間ないし数日）なければなら
ないが、第四胃中の生物学的に活性な物質の放出は比較
的短時間（数分ないし数時間）内に起こらなければなら
ない。

本発明による新規キトサン誘導体は反飼動物を対象とす
る飼料添加剤又は生物学的に活性な物質のための被覆用
組成物中において、ｐＨ感受性物質として使用すること
ができる。特に、新規有機溶剤可溶性キトサン誘導体は
、都合良く、この種の組成物中に慣用される塩基性共重
合体、例えばスチレンとビニルピリジンの共重合体類の
ような合成ｐＨ感受性物質を完全に又は部分的に置き換
えることができる。

飼料中に許容し得る天然生成物から得られる、本発明に
よるキトサン誘導体は、器官中で動物に無毒な物質に加
水分解されるが、これが著しい実際的な利点に当る。

より詳細には、新規キトサン誘導体は、フランス国特許
第２．５１４．２６１号、２，５８２．９０２，６０３
．４５８号又は２，６０６．５９７号の主題である被覆
組成物中のｐＨ感受性物質として使用することができ、
且つ同様な方式で使用することができる。

下記の実施例は、本発明を例示するものである。

実施例　ｌ ■−キトサンの精製 工業用キトサン（シグマ（ＳＩＧＮＡｌ社製）（４０ｇ
）を４％（重量／容量）の酢酸水溶液中に溶解する。１
２５μｍのメッシュを有する篩を通して溶液を濾過する
。ｐＨが９−１１となるまで２５％水酸化ナトリウム水
溶液を添加してキトサンを沈澱させ、次いで濾別し、次
いで篩上で蒸留水で洗浄し、最後に無水エタノールで洗
浄する。繊維状沈澱を圧縮して溶剤を最大限抜き出し、
次いで無水エタノール（ＩＱ）中に分散させる。混合物
を８０゜Ｃに２時間加熱する。濾別後、精製されたキト
サンを減圧下で６０°Ｃのおいて乾燥する。こうして得
られｔ；精製されたキトサンは、下記の特−赤外スペク
トル（ＫＢｒとの混合錠剤を用いて測定された）：３．
４００、２，９００及び１，６５　０　ｃ　ｍ””に主
要な特性吸収帯−平均分子量：ｓｏｏ．ｏｏｏよりも大
。

平均分子量は、３１２５（２カラム）、１９０２、ｌ０
３８及び５４７人の多孔性のグリコフェース（ｇｌｙｃ
ｏｐｈａｓｅ）　Ｇ　／　Ｃ　Ｐ　Ｇ　（　Ｎ　．Ｄ　
．ピアス［Ｐｉｅｒｃｅｌ）を充填した長さ５０ｃｍの
５本のカラムを用いて、高性能液体クロマトグラフィー
により測定された。移動相は、ｐＨ４．２の０．２モル
酢酸ナトリウム及び０．３３モル酢酸緩衝液である。流
速は、Ｉｃｅ毎分で、検出は屈折率測定により行われる
。較正は５０６．０００ないし１１０，０００の分子量
を有するデキストラン（シグマ社製）の標準溶液を用い
て行われる。

一説アセチル化％：精製されたキトサンのオシド環の８
０％は遊離の第一アミン官能基を含んでいる。

脱アセチル化％は、次のようにして測定される：粉末状
に粉砕したキトサン試料（粒子の粒径約２０μｍ）を水
／ジメチルスルホキシド（容量比で９／１）中に懸濁し
、Ｏ．ＩＮ水酸化ナトリウム溶液を添加して液のｐＨを
１１とする。０．ＩＮ塩酸を用いて電位差滴定法で定量
を行う。

−元素分析： Ｃ％＝４０．９０、Ｈ％＝６．７６、 Ｎ％−７．５２、○％−４４．８２。

２一精製キトサンの酸加水分解 精製キトサン（２　５　ｇ）を０．５Ｎ塩酸（６５０ｃ
ｃ）に溶解する。溶液を油浴中で９８゜Ｃに１８時間加
熱する。冷却後、反応混合物のｐＨがｌＯに達するまで
５Ｎ水酸化ナトリウムを添加してキトサンを徐々に沈澱
させる。生成する塩を透析によって除去する。精製した
キトサンを濾過又は遠心によって分離し、無水エタノー
ルで洗浄し、次いで６０°Ｃで減圧下に乾燥する。こう
して下記の特性を有する加水分解されたキトサン（２１
ｇ）が得られる： −平均分子量：約１３，０００　（１９０２、ｌ０３８
、５４７及び２４２人の多孔性のグリコフエ−スＧ／Ｃ
ＰＧ　（Ｎ．Ｄ．ピアス）を充填した長さ５０ｃｍの４
本のカラム及び１１０，０００ないし９．０００の分子
量を有するデキストラン（シグマ社製）の標準溶液を用
いて、上記の条件下で測定）。

一元素分析： Ｃ％＝４０．１３、Ｈ％＝６．７６、 Ｎ％−７．７２、０％＝４５．３９。

３一加水分解されたキトサンとデカナールの縮合加水分
解されたキトサン（Ｉｇ）をｌＯ％酢酸水溶液（２　０
　ｃ　ｃ）中に溶解する。５Ｎ水酸化ナトリウム溶液を
添加してｐＨを４．５に調節し、次いでメタノール（４
　０　ｃ　ｃ）及びデカナール（２　３　ｃ　ｃ）を添
加する。粘稠な反応混合物を２０℃に近い温度で１８時
間撹拌する。縮合生成物をソックスレー装置中でアセト
ンで５時間抽出する。３５゜Ｃで減圧下に乾燥後、デカ
ナール／キトサン縮合生成物（１．４８ｇ）が得られ、
下記の特性を有する： −赤外スペクトル（ＫＢｒとの混合物として錠剤法で測
定された）：３４５０、２９３０及び２８６　０　ｃ　
ｍ−’に主要な特性吸収帯−デカナールの固定化率： ６０−６５％。

測定は、エタノール／水媒体（容量比で１／ｌ）中で水
素化硼素ナトリウムによりイミン結合を還元後に行われ
る。第ニアミン基の％は、酢酸／エタノール媒体（容量
比で２／ｌ）中に溶解した還元誘導体を０．１Ｎ過塩素
酸を用いて電位差滴定法により測定する。

４−デカノール／キトサン縮合生成物のアセチル化 デカノール／キトサン縮合生成物（１ｇ）を無水ビリジ
ン（２　５　ｃ　ｃ）中に分散させる。無水酢酸（５　
ｃ　ｃ）を添加する。反応混合物を２０゜Ｃに近い温度
で２４時間撹拌する。ビリジンを完全に蒸発した後、残
分をトルエン中に２回取り出し、次いでペンタン中に懸
濁する。懸濁物を濾過し、固形物をＯ．１Ｎ水酸化ナト
リウム溶液で洗浄し、次いで中性となるまで蒸留水で濯
ぐ。丸底７ラスコに移した後、アセトンで水を拌出する
ことにより生成物を乾燥する。

得られる生成物をアセトン（５０ｃｃ）中に溶解した後
、１６．０００回毎分で遠心することにより精製する。

上澄液を完全に蒸発した後、得られる残分をＮｏ．３ガ
ラス濾過器上でジエチルエーテルで洗浄する。

こうして下記式： の構成単位のランダム配列により形成される一般式（１
）の生成物（１．０７５ｇ）が得られ、下記の特性を有
している： −アルデヒドの固定′％：６０−６５％−アセチルアミ
ノの％：２０ないし３５−４０％−赤外スペクトル（Ｋ
Ｂｒとの混合錠剤法で測定された）：３４００、２９２
０−２８３０、１７５０−１２３０、ｌ６８０、ｌ６４
０　及び１５４　０　ｃ　ｍ−’に主要な特性吸収帯−
　Ｉ３ｃ核磁気共鳴スペクトル（９０ＭＨｚ一重水素化
クロロホルムーシフトｐｐｍ）：　１　７０（７セチル
のＣＯ）−　１　６９（ＣＨ＝Ｎ）−　１　０２（ＩＣ
”）−７２．７３及び７５．５（２−Ｃ，３−Ｃ，４−
Ｃ及び５−Ｃ）−６２．５　（６−Ｃ）−３　１．８（
２′一位におけるＣＨＩ）−２９．４　［アルデヒド鎖
中の（ｃＨｔ）ｓ］　−２　５（ＣＨ．Ｃｏ中のＣＨ，
）−２１６（９’一位におけるｃＨ２）−２０．８（３
’位におけるＣＨｚ）　　ｌ　４．Ｏ（ｌ　Ｏ’一位に
おけるＣ｝１３）。

一元素分析： Ｃ％−６１．００、Ｈ％−８．１　７、Ｎ％−３．２８
、０％−２７．５５。

一分子量多分散性指数７．１４を有し、Ｍｗｗ１５，０
００。

分子量Ｍｗは、６本のカラムを直列に用いて、即ち長さ
５ｃｍのプレカラム（ｌｏＯＡｐｔ，ゲＪレ），５０ｃ
ｍカラム（ショデックス［ＳｈｏｄｅｘｌＡ８０１）、
３０ｃｍカラム（１０６人ＰＬゲノレ）、６０ｃｍカラ
ム（ＩＯＯＡＰＬゲル）及び二種混合６０ｃｍカラム（
ＰＬゲル）を用いてゲル濾過により測定される。クロマ
トグラ７イーは、１．５ｃｃ毎分の流速でジクロ口メタ
ン中で行われる。検出は、屈折率測定により行われる。

１００ないし４・１０′の分子量のポリスチレンの標準
溶液が使用される。

生成物は、アセトン（３０ないし４０重量％）、エタノ
ール（１５重量％）及びジクロ口メタン（１０重量％）
に可溶である。

５−フィルム形成への使用 上記のようにして得られたキトサンをエタノール／ｌ，
２−ジクロ口エタン混合物（重量で５０／５０）（ｌｏ
ｏｍ（２）中に溶解する。グリセロールトリアセテート
（飼料用可塑剤）（５重量％）を上記の溶液に添加する
。

得られる溶液をポリエチレンのシート上に流延する。溶
剤を開放空気中に蒸発させる。５０ないし１２０μｍに
亙る厚さを有するフィルムが得られる。８枚の試験片Ｈ
ｚが切り取られる。これらをインストロン装置中で１ｍ
ｍ毎分の牽引に付する。

下記の特性が測定される： 一弾性率：２３０＋５０　　ＭＰａ −破壊特性： 破断強度：　１．８＋０．８　　Ｎ 破断歪み：６．３＋１．８　　ＭＰａ 破断時伸び：４．７＋２　％ 電子顕微鏡による検査の結果、可塑剤を用いｔ；フィル
ム及び可塑剤を用いないフィルムの両者において、何等
の亀裂又は細孔が認められなかった。

実施例　２ないし６ １ｇの加水分解されたキトサンを使用し、及び異なる脂
肪族アルデヒドを用いて、実施例ｌの方法に従って行う
：得られた結果は第２表に示されている。

実施例　７ 加水分解されたキトサン（Ｉｇ）をｌＯ％の酢酸水溶液
（２　０　ｃ　ｃ）中に溶解する。５Ｎの水酸化ナトリ
ウム溶液を添加して混合物のｐＨを４．５に調節する。

メタノール（ｌｏｃｃ）及び次いでメタノール（３　０
　ｃ　ｃ）に溶解した４−ヒドロキシ−３−メトキシー
ベンズアルデヒド（１８ｇ）の溶液を添加する。濃緑色
の反応混合物を２０６０に近い温度で１８時間撹拌する
。生じる沈澱をソックスレー装置中でアセトンを用いて
５時間抽出する。減圧下で３５゜Ｃで乾燥後、４−ヒド
ロキシー３−メトキシーベンズアルデヒドと加水分解さ
れたキトサンとの縮合生成物（１．６５ｇ）が得られ、
これを実施例１に記載された条件下でアセチル化する。

精製後、下記式 の構成単位のランダム鎖により形成される一般式（Ｉ）
の生成物（０．９　９　０　ｇ）が得られ、下記の特性
を有している： 一アルデヒドの固定％：６０−６５％ 一アセチルアミノの％：２０ないし３５−４０％一赤外
スペクトル（ＫＢｒとの混合錠剤法で測定された）：３
４００、２９４５−２８７３、ｌ７４５−１２２７、１
６９１，１６４７　　及び１６０２　　１５０７ｃｍ−
’に主要な特性吸収帯＋３Ｃ核磁気共鳴スペクトル（　
９　０　Ｍ　Ｈ　ｚ一重水素化クロロホルムーシフトｐ
ｐｍ）：ｌ７０．１（アセチルのＣｏ）−１　５２　（
５’−Ｃ）−１５１．８　（４’−Ｃ）　−　１　３　
５．３　（２’−ｃ）　−　１　２４．６　（７’−Ｃ
）−　１　２　３．４　（６’−Ｃ）　−　１　１１．
０　（３’−Ｃ）−　１　０　２．２（１−ｃ）−７　
５．９ないし７２．４（２−Ｃ、３−Ｃ、４−Ｃ及びＳ
−Ｃ）−６２．５（６−Ｃ）−５６．１（ＣＨ，−０）
。

実施例　８ 濃度９８％であり、０．６３ないし０．８０ｍｍの間の
平均直径を有する、球形粒子状の予め粗粒化されたメチ
オニン（３　５　０　ｇ）を、下記の組成： 一ステアリン酸（融点−６８−６９゜Ｃ；酸価１９４−
１９８）・・・・・・・・・・８８ｇ−実施例ｌに従っ
て改質されたキトサン・・・・・・・・・・・・・・・
２２ｇ一シクロ口メタン・・・・・・・５００ｃｃ一エ
タノーノレ赤●●●●−●●●５００ｃｃを有する溶液
を用いて、ウルスタ−（　ＷｔｌＲＳＴＥＲ）系を取り
付けたセル中で流動床技術により被覆（“噴霧被覆′）
する。

２８゜Ｃに保持された溶液を６０分間に亙って霧化する
。

メチオニン濃度７５％の粒子（４　４　５　ｇ）がこう
して得られる。

実施例　９ ０．８０ｍｍに近い平均直径を有する、球形粒子状の予
め粗粒化された塩酸リジン（３　５　０ｇ）を、実施例
８に記載された組成と同一の組成を有する溶液を用いて
、ウルスタ一系を取り付けたセル中で流動床技術により
被覆する。

２９℃に保持された溶液を１時間３４分間に互って霧化
する。

塩酸リジン濃度７０％の粒子（４　４　８９　）がこう
して得られる。

ｐＨ変化に対する被覆用組成物の感受性を示すために、
異なるｐＨ値で、特にｐＨ−６及びｐＨ一２で、活性物
質の放出が時間の関数として測定することができる試験
を適用する。

例えば、被覆された生成物中に存在する活性物質の塩析
を、一定のｐＨで温度４０℃に保たれた緩衝された媒体
中で、特定の条件下で、既知量の粒子を撹拌することに
より検査する。試料の放出速度を、異なるｐＨ値、及び
より詳細にはｐＨ−６で及びｐＨ＝２で比較する。

実施例８及び９の主題である粒子について得られた結果
が第３表に示されている。

本発明による被覆組成物の生体内効率は下記の試験で示
すことができる： 被覆された粒子試料（約０．５ｇ）を３００×３００μ
ｍのメッシュを有するナイロンサツシ工中に入れる。袋
を穿刺した雌羊の第一胃中に６時間、１５時間及び２４
時間入れる。袋を回収して洗浄する。袋中に存在する活
性物質の量を適当な方法で測定する。

得られた結果は第４表に示されている。

本発明の主なる特徴及び態様は以下の通りである。

１、下記式： 上式中、 −Ｒ．は、２ないし４炭素原子を含むアルキル力ルボニ
ル基を表し、 −Ｒ，は、２ないし２１炭素原子を含むアルキル基又は
ヒドロキシル又はアルコキシ基から選択された一つ又は
多数の同一又は異なる基で置換され又は置換されていな
いフエニル基を表し、 −Ｒ３は、水素原子、又は２ないし４炭素原子を含むア
ルキル力ルボニル基を表し、−Ｒ．は、水素原子、又は
２ないし４炭素原子を含むアルキル力ルポニル基を表す
、の構成単位のランダム鎖から成る有機溶剤可溶性のキ
トサン誘導体。

２．ｔｏ，０００及び１１０．０００の間の平均分子量
を有する、上記ｌに記載のキトサン誘導体。

３、１０．０００及び２５，０００の間の平均分子量を
有する、上記１に記載のキトサン誘導体。

４．６０ないし１００％の式（Ｉａ）の構成単位、及び
Ｏないし４０％の式（Ｉｂ）の構成単位から形成されて
いる、上記１に記載のキトサン誘導体。

５．Ｒ１及びＲ，がアセチルを表す、上記ｌに記載のキ
トサン誘導体。

６．Ｒ２が５ないし１２炭素原子を有するアルキル基を
表す、上記ｌに記載のキトサン誘導体。

７．Ｒ４がＲ，と同一である、上記ｌに．記載のキトサ
ン誘導体。

８． 一第一段階において、８０％以上まで脱アセチル化され
たキトサンを加水分解し； −第二段階において、式Ｒ．ＣＨＯの脂肪族又は芳香族
アルデヒドを第一段階から得られたキトサンと縮合させ
、及び ー第三段階において、第二段階から得られたキトサンを
エステル化する、 から成る工程から成る、 式： 上式中、 −Ｒ．は、２ないし４炭素原子を含むアルキル力ルポニ
ル基を表し、 −Ｒ！は、２ないし２ｌ炭素原子を含むアルキル基又は
ヒドロキシル又はアルコキシ基から選択された一つ又は
多数の同一又は異なる基で置換され又は置換されていな
い７エニル基を表し、 −Ｒ，は、水素原子、又は２ないし４炭素原子を含むア
ルキル力ルポニル基を表し、−Ｒ，は、水素原子、又は
２ないし４炭素原子を含むアルキルカルボニル基を表す
、の構成単位のランダム鎖から成るキトサン誘導体の製
造方法。

９．加水分解が塩酸、硫酸、硝酸及び支持された絋酸か
ら選択された強酸で行われる、上記８に記載の方法。

１０．各々２５ｇないし５０ｇのキトサンを加水分解す
るために、０．５ないしＩＮの酸度を有するＩＱの酸が
使用される、上記８に記載の方法。

１１．加水分解が８０ないし１２０℃の間の温度で行わ
れる、上記８に記載の方法。

１２．第二段階で使用されるアルデヒドが式Ｒ．−Ｃ｝
｛Ｏ　　　　　　　　　　　　ＣＵ）上式中＋Ｒｆｆは
３ないしｌ４炭素原子を有するアルキル基又はヒドロキ
シル及び／又はメトキシ基により置換されたフェニル基
を表す、のものである、上記８に記載の方法。

１３．第二段階がアルコールー水混合溶剤中で行われる
、上記８に記載の方法。

１４．縮合反応が５、５ないし６０間のｐＨで行われる
、上記８に記載の方法。

１５．アルデヒド対加水分解されたキトサンの平均オシ
ド単量体構成単位のモル比が１５より大きく、好適には
約２０である、上記８に記載の方法。

１６．縮合反応がＩＯないし５０゜Ｃの間の温度で行わ
れる、上記８に記載の方法。

１７．縮合反応がｌＯ°ないし３０゜Ｃで行われる、上
記ｌ６に記載の方法。

１８．第三段階が式： （ＲＣＯ）．Ａ　　　　　　　　　　　（Ｉ［［）上式
中 ｎはｌ又は２であり、 Ａはｎ−１の時にはヒドロキシル基又はハロゲンであり
、 Ａはｎが２である時には酸素であり、及びＲはｌないし
３炭素原子を有するアルキル基を表す、 の酸又は酸誘導体を用いて行われる、上記８に記載の方
法。

１９．式（ＩＩＩ）の酸誘導体が無水酢酸又は塩化アセ
チルである、上記ｌ８に記載の方法。

２０，縮合反応がピリジン中で行われる、上記８に記載
の方法。

２１．美容術において、金属の錯体化のために、又は７
イルム、繊維又は被覆の製造における、上記１に記載の
キトサンの使用。

２２．５より高いｐＨで安定であり、３．５より低いｐ
Ｈで添加剤又は活性物質の放出が可能であり、ｐＨの変
化に感受性のある物質として、上記ｌに記載のキトサン
誘導体を含む、反飼動物の飼育のための飼料添加剤又は
生物学的に活性な物質の被覆用組成物。

２３．６０°Ｃよりも高い融点を有する疎水性物質と会
合したキトサン誘導体から形成されている、上記２２に
記載の組成物。

２４．ｐＨにおける変化に感受性のある物質として、上
記ｌに規定されたようなキトサンの有機溶剤可溶性の誘
導体を含む被覆用組成物の連続したフィルムにより覆わ
れている活性物質の核から成る被覆された粒子。

２５．上記２３に記載の被覆用組成物の連続したフィル
ムにより覆われている活性物質の核から成る被覆された
粒子。

２６．活性物質が医薬、ビタミン又は必須アミノ酸であ
る、上記２４に記載の被覆された粒子。

２７．活性物質がメチオニン又はリジンである、上記２
６に記載の被覆された粒子。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、下記式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ａ）及び▲数
   式、化学式、表等があります▼（ I ｂ） 上式中、 ―Ｒ＿１は２ないし４炭素原子を含むアルキルカルボニ
   ル基を表し、 ―Ｒ＿２は、２ないし２１炭素原子を含むアルキル基又
   はヒドロキシル又はアルコキシ基から選択された一つ又
   は多数の同一又は異なる基で置換され又は置換されてい
   ないフェニル基を表し、 ―Ｒ＿３は、水素原子、又は２ないし４炭素原子を含む
   アルキルカルボニル基を表し、 ―Ｒ＿４は、水素原子、又は２ないし４炭素原子を含む
   アルキルカルボニル基を表す、 の構成単位のランダム鎖から成る有機溶剤可溶性のキト
   ザン誘導体。 ２、 ―第一段階において、８０％以上まで脱アセチル化され
   たキトサンを加水分解し； ―第二段階において、式Ｒ＿２ＣＨＯの脂肪族又は芳香
   族アルデヒドを第一段階から得られたキトサンと縮合さ
   せ、及び ―第三段階において、第二段階から得られたキトサンを
   エステル化する、 から成る工程から成ることを特徴とする、 式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ａ）及び▲数
   式、化学式、表等があります▼（Ｉｂ） 上式中、 ―Ｒ＿１は、２ないし４炭素原子を含むアルキルカルボ
   ニル基を表し、 ―Ｒ＿２は、２ないし２１炭素原子を含むアルキル基又
   はヒドロキシル又はアルコキシ基から選択された一つ又
   は多数の同一又は異なる基で置換され又は置換されてい
   ないフェニル基を表し、 ―Ｒ＿３は、水素原子、又は２ないし４炭素原子を含む
   アルキルカルボニル基を表し、 ―Ｒ＿４は、水素原子、又は２ないし４炭素原子を含む
   アルキルカルボニル基を表す、 の構成単位のランダム鎖から成るキトサン誘導体の製造
   方法。 ３．５より高いｐＨで安定であり、３．５より低いｐＨ
   で添加剤又は活性物質の放出が可能であり、ｐＨの変化
   に感受性のある物質として、請求の範囲１項に記載のキ
   トサン誘導体を含む、反芻動物の飼育のための飼料添加
   剤又は生物学的に活性な物質の被覆用組成物。