JP2004250543A

JP2004250543A - キトサン誘導体の製造方法及びキトサン誘導体

Info

Publication number: JP2004250543A
Application number: JP2003041425A
Authority: JP
Inventors: Yoshifumi Ichinose; 佳史一瀬; Isao Nakamura; 勲中村; Isamu Onishi; 勇大西; Naoki Yamamori; 直樹山盛; Seiichi Aiba; 誠一相羽; Hitoshi Sashiwa; 仁之指輪; Junzo Sunamoto; 順三砂本
Original assignee: Nippon Paint Co Ltd; National Institute of Advanced Industrial Science and Technology AIST
Current assignee: Nippon Paint Co Ltd; National Institute of Advanced Industrial Science and Technology AIST
Priority date: 2003-02-19
Filing date: 2003-02-19
Publication date: 2004-09-09

Abstract

【課題】親水性、疎水性等の性質を付与し、幅広い用途に適用することができるキトサン誘導体の製造方法及びそれにより得られるキトサン誘導体を提供する。
【解決手段】下記式（１）；
【化１】

［式中、Ｒ^１は、同一又は異なって、
【化２】

（式中、Ｒ^２は、水素又はメチル基で表される。ｊは、１又は２で表される。ｋは、２〜２０の整数で表される。）で表される基である。ａ及びｂは、正数であって、０≦ａ≦０．７、０．１５≦ｂ≦０．８５の関係を満たす。］で表されるアルカリ可溶性キトサン誘導体と、単官能アルデヒド化合物、単官能エポキシ化合物及びアクリル酸エステルからなる群より選択される少なくとも１種とを、ｐＨが６．５〜１２の条件下で反応させるキトサン誘導体の製造方法。
【選択図】なし

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、キトサン誘導体の製造方法及びキトサン誘導体に関する。
【０００２】
【従来の技術】
キチンは、廃棄物であるエビ殻、カニ殻等に含まれており、キトサンは、その脱アセチル化体である。キトサンは、中性、アルカリ性の水には不溶であるが、希薄な無機酸、有機酸の酸性水溶液には溶解するため、その利用範囲はキチンより広い。
【０００３】
キトサンは、Ｄ−グルコサミンがβ−１，４結合した直鎖状の多糖であり、遊離のアミノ基の存在によりポリカチオン構造をとることができる。そのため、保水作用、金属吸着作用、抗菌作用等の有用な特性が知られており、排水用の凝集剤等に利用されている。また、キトサンは、天然由来の多糖であるため、生分解性を有しており、環境負荷の極めて少ない材料である。
【０００４】
キトサンは、本来、中性、アルカリ性水溶液には、不溶であるが、化学反応を用いてキトサンを化学修飾することによって、中性、アルカリ性水溶液への可溶化が可能となることが提案されている。例えば、キトサンにおけるアミノ基にポリオキシアルキレン基を導入することによって、水溶性、親水性、安定性を改善し、かつ、キトサンの基本的化学構造が大きく損なわれておらず、キトサンが本来有する生理活性、生体親和性等を保持しているキトサン誘導体が開示されている（特許文献１参照。）。
【０００５】
１級アミノ基を有する多糖化合物としてのキトサンと、電子吸引基のα位に炭素−炭素原子間の不飽和基を有する化合物とを反応させることによって、水溶性の改善された化合物を得る方法が開示されている（例えば、特許文献２参照。）。
【０００６】
しかしながら、これらによって得られるキトサン誘導体は、酸条件下で良好に導入することができるような化学修飾しか行うことができないものであり、これらの方法によってキトサンを変性させる方法には、限界があった。このため、幅広い用途に適用できるキトサン誘導体、例えば、親水性、疎水性等の性質を付与したキトサン誘導体及びその製造方法の開発が望まれていた。
【０００７】
【特許文献１】
特開平１１−７１４０６号公報（第２頁）
【特許文献２】
特開２００２−３０８９０１号公報（第２頁）
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、上記に鑑み、親水性、疎水性等の性質を付与し、幅広い用途に適用することができるキトサン誘導体の製造方法及びキトサン誘導体を提供することを目的とするものである。
【０００９】
【課題を解決するための手段】
本発明は、下記式（１）；
【００１０】
【化８】

【００１１】
［式中、Ｒ^１は、同一又は異なって、
【００１２】
【化９】

【００１３】
（式中、Ｒ^２は、水素又はメチル基で表される。ｊは、１又は２で表される。ｋは、２〜２０の整数で表される。）で表される基である。ａ及びｂは、正数であって、０≦ａ≦０．７、０．１５≦ｂ≦０．８５の関係を満たす。］で表されるアルカリ可溶性キトサン誘導体と、単官能アルデヒド化合物、単官能エポキシ化合物及びアクリル酸エステルからなる群より選択される少なくとも１種とを、ｐＨが６．５〜１２の条件下で反応させることを特徴とするキトサン誘導体の製造方法である。
【００１４】
本発明は、上記キトサン誘導体の製造方法により得られることを特徴とするキトサン誘導体である。
【００１５】
本発明はまた、下記式（２）；
【００１６】
【化１０】

【００１７】
［式中、Ｒ^１は、同一又は異なって、
【００１８】
【化１１】

【００１９】
（式中、Ｒ^２は、水素又はメチル基で表される。ｊは、１又は２で表される。ｋは、２〜２０の整数で表される。）で表される基である。Ａは、同一又は異なって、下記式（ａ１）、下記式（ａ２）又は下記式（ａ３）；
【００２０】
【化１２】

【００２１】
【化１３】

【００２２】
【化１４】

【００２３】
（式中、Ｒ^３、Ｒ^４及びＲ^５は、同一又は異なって、炭素数１〜２０の炭化水素基で表される。）で表される基である。ｘ、ｙ及びｚは、正数であって、０≦ｘ≦０．７、０．１５≦ｙ≦０．８５、０≦ｚ≦０．８４、０．５＜ｘ＋ｙ＋ｚ＜０．９９の関係を満たす。］で表されるものであることを特徴とするキトサン誘導体でもある。
以下、本発明を詳細に説明する。
【００２４】
本発明のキトサン誘導体の製造方法は、上記式（１）で表されるアルカリ可溶性キトサン誘導体と、単官能アルデヒド化合物、単官能エポキシ化合物及びアクリル酸エステルからなる群より選択される少なくとも１種とを、ｐＨが６．５〜１２の条件下で反応させるものである。この製造方法を用いることにより、親水性、疎水性等の性質を有するキトサン誘導体を得ることができ、より広い用途に好適に使用することができるキトサン誘導体を製造することができる。
【００２５】
即ち、従来のキトサン誘導体は、酸条件下で化学修飾する方法により得られる誘導体であるため、親水性、疎水性等の性質を付与されたキトサン誘導体を得ることが困難であったが、本発明のキトサン誘導体の製造方法は、酸条件だけでなく、アルカリ性条件でも可溶である上記式（１）で表されるアルカリ可溶性キトサン誘導体を用いる方法であるため、アルカリ性条件下でも所望の化学修飾を行うことができる。このため、従来では行うことが困難であった化学修飾を行うことができ、親水性、疎水性等の性質を所望により適宜付与することができる。従って、上記製造方法を用いることにより、用途に応じて適用できるキトサン誘導体を好適に製造することができる。
【００２６】
上記式（１）で表されるアルカリ可溶性キトサン誘導体において、上記Ｒ^１は、同一又は異なって、
【００２７】
【化１５】

【００２８】
で表される基である。このような構造を有する基を有する化合物であることにより、上記アルカリ可溶性キトサン誘導体の水溶性を向上させることができる。上記Ｒ^２は、同一又は異なって、水素又はメチル基である。上記ｊは、１又は２である。２を超えると、アルカリ水溶液に対する溶解性が不充分である。上記ｋは、下限２、上限２０の整数である。２未満である場合、２０を超える場合には、アルカリ水溶液に対する溶解性が不充分である。
【００２９】
上記式（１）で表されるアルカリ可溶性キトサン誘導体は、アクリル酸又はその誘導体をキトサンに反応させることによって得ることができる。この場合、用いられるアクリル酸又はその誘導体は、水に溶解するものであれば特に限定されず、例えば、アクリル酸ヒドロキシエチル、アクリル酸ヒドロキシプロピル、アクリル酸ヒドロキシイソプロピル、アクリル酸ヒドロキシイソブチル、ポリエチレングリコールアクリレート、ポリプロピレングリコールアクリレート、２−アクリロイルオキシエチルトリメチルアンモニウムクロリド等を挙げることができる。なかでも、アクリル酸、アクリル酸ヒドロキシエチル、アクリル酸ヒドロキシプロピルが好ましい。
【００３０】
上記キトサンは、セルロースに類似した構造を有し、例えば、カニ、エビ等の甲殻類、キノコ、昆虫類等から抽出されるキチンを完全に又は部分的に脱アセチル化することにより得られるものである。従って、このようなキトサンは、アミノ基を有している。キチンの脱アセチル化は、例えば、キチンをアルカリで処理することにより行うことができる。用いられるアルカリとしては特に限定されず、例えば、水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カリウム水溶液等を挙げることができる。また、キトサンは、市販品を用いることもできる。
【００３１】
上記キトサンは、数平均分子量が、下限２０００、上限１００００００であることが好ましい。２０００未満であると、充分な機械的強度を有する膜を形成するのが困難となるおそれがある。１００００００を超えると、均一な膜を形成することが困難となるおそれがある。上記下限は、３０００であることがより好ましく、上記上限は、８０００００であることがより好ましい。
【００３２】
上記キトサンの脱アセチル化度としては特に限定されないが、下限３０％、上限１００％であることが好ましい。３０％未満であると、キチンの性質が強くなって酸性溶剤に溶解しなくなるおそれがある。なお、脱アセチル化度は、キチンを脱アセチル化する際に用いるアルカリの濃度、処理温度又は処理時間を適宜調整することにより所望の値に調節できる。
【００３３】
上記アクリル酸又はその誘導体と上記キトサンとの反応において、上記キトサンと上記アクリル酸又はその誘導体との量比は、キトサンの目的とするＮ−アルキル化の度合（即ち、Ｎ−アルキル基の置換度）等によって適宜決めればよい。反応温度は、通常、３５〜９０℃とすればよい。反応終了後、精製し、目的物が得られる。反応生成物の同定はプロトン核磁気共鳴（^１ＨＮＭＲ）スペクトルによって行うことができる。また、反応終了後に精製しなくても構わない。この場合、反応終了後、精製せずに単官能アルデヒド化合物、単官能エポキシ化合物、アクリル酸エステルと反応させ、親水性、疎水性等の性質を有するキトサン誘導体を得ることができる。
【００３４】
例えば、上記アルカリ可溶性キトサン誘導体中の化合物１（Ｒ^１がｒ^１−１である場合）及び化合物２（Ｒ^１がｒ^１−２である場合）のキトサン誘導体を得るには、キトサンをアクリル酸の水溶液に溶解し、３５℃以上にて２日間以上攪拌し、化合物１の場合は反応液をそのまま、化合物２の場合は反応溶液を水酸化ナトリウム水溶液で中和し、脱イオン水に対して２日間透析によって精製後、凍結乾燥して得られる。得られる化合物１及び化合物２のキトサン誘導体は、ｐＨ１〜１３におけるすべてのｐＨ範囲で溶解するものである。
【００３５】
また、上記アルカリ可溶性キトサン誘導体中の化合物３（Ｒ^１がｒ^１−３である場合）、化合物４（Ｒ^１がｒ^１−４である場合）、化合物５（Ｒ^１がｒ^１−５である場合）のキトサン誘導体を得るには、キトサンを酢酸、ギ酸、乳酸等の水溶液に溶解し、各種のアクリル酸エステルを添加後、３５℃以上にて２日間以上攪拌し、反応溶液を炭酸水素ナトリウムで中和し、脱イオン水に対して２日間透析によって精製後、凍結乾燥して得られる。得られる化合物３〜５のキトサン誘導体はｐＨ１〜１３におけるすべてのｐＨ範囲で溶解するものである。
【００３６】
上記式（１）において、ａはキトサンのアセチル化度を表す。上記ａは、正数であって、０≦ａ≦０．７の関係を満たす。０．７を超えるとキチンの性質が強くなって酸性溶剤に溶解しなくなるおそれがある。
【００３７】
上記式（１）において、ｂはＮ−アルキル基の置換度を表す。上記ｂは、正数であって、０．１５≦ｂ≦０．８５の関係を満たす。０．１５未満であると、アルカリ水溶液に対する溶解性が不充分である。
【００３８】
上記キトサン誘導体は、上述した方法により得られるアルカリ可溶性キトサン誘導体と、単官能アルデヒド化合物、単官能エポキシ化合物及びアクリル酸エステルからなる群より選択される少なくとも１種とを、ｐＨが下限６．５、上限１２の条件下で反応させることによって得ることができる。上記単官能アルデヒド化合物、上記単官能エポキシ化合物、上記アクリル酸エステルを適宜選択することによって、親水性、疎水性等の性質を有するキトサン誘導体を得ることができる。
【００３９】
上記アルカリ可溶性キトサン誘導体と、上記単官能アルデヒド化合物、上記単官能エポキシ化合物及び上記アクリル酸エステルからなる群より選択される少なくとも１種とを反応させる方法としては特に限定されず、例えば、以下の方法で得ることができる。反応温度は、通常、２０〜９０℃、反応時間は１〜７２時間とすればよい。反応終了後、精製し、目的物が得られる。反応生成物の同定はプロトン核磁気共鳴（^１ＨＮＭＲ）スペクトルによって行うことができる。また、反応において、例えば、溶媒としては水の他に、メタノール、エタノール等を添加してもよい。
【００４０】
上記反応における反応液のｐＨは、下限６．５、上限１２の範囲内である。６．５未満であると、反応が遅かったり、進行しない。１２を超えると、当該官能基が切断される。
【００４１】
具体的には、アルカリ可溶性キトサン誘導体を水に溶解し、更に必要に応じてメタノール、エタノール等を添加した後、単官能アルデヒド化合物、単官能エポキシ化合物、アクリル酸エステルと反応させ、次いで、必要に応じて炭酸水素ナトリウムを添加して所定のｐＨにすることよってキトサン誘導体を得ることができる。
【００４２】
また、上述したような方法でのアクリル酸又はその誘導体とキトサンとの反応の終了後に精製せず、更に必要に応じてメタノール、エタノール等を添加した後、単官能アルデヒド化合物、単官能エポキシ化合物、アクリル酸エステルと反応させ、次いで、必要に応じて炭酸水素ナトリウムを添加して所定のｐＨにすることよってキトサン誘導体を得ることもできる。
【００４３】
上記単官能アルデヒド化合物は、アルデヒド基を１個有する化合物であれば特に限定されず、例えば、カプロンアルデヒド、カプリルアルデヒド、カプリンアルデヒド、ラウリンアルデヒド、ステアリンアルデヒド、オレインアルデヒド等の脂肪族アルデヒド；ベンズアルデヒド、ｐ−ｎ−ヘキシルベンズアルデヒド、ｐ−オクチルベンズアルデヒド、ｐ−オレイルベンズアルデヒド、バニリン、ピペロナール等のベンズアルデヒド誘導体；サリチルアルデヒド、桂皮アルデヒド等を挙げることができる。これらは、単独で用いてもよく、２種以上を併用してもよい。
【００４４】
上記単官能エポキシ化合物は、オキシラン環を１個有するエポキシ化合物であれば特に限定されず、例えば、カチオン重合による開環反応によって重合可能なオキシラン環を１個有する脂肪族化合物又は芳香族化合物であって、その形態としてはモノマーからなるものであってもよく、オリゴマーやポリマーからなるものであってもよい。また、上記単官能エポキシ化合物は、窒素、硫黄、リン等の原子を分子内に含有するものであってもよい。
【００４５】
上記単官能エポキシ化合物としては、例えば、ブチルグリシジルエーテル、２−エチルヘキシルグリシジルエーテル、アルキルモノグリシジルエーテル、フェニルグリシジルエーテル、クレジルグリシジルエーテル、アリルグリシジルエーテル、ｐ−ｔ−ブチルフェニルグリシジルエーテル、ノニルフェニルグリシジルエーテル、ｐ−ｓｅｃ−ブチルフェニルグリシジルエーテル、アルキルフェノールモノグリシジルエーテル、バーサティック酸モノグリシジルエステル、直鎖アルコールモノグリシジルエーテル、グリセロールモノグリシジルエーテル、ポリグリコールグリシジルエーテル等を挙げることができる。これらは、単独で用いてもよく、２種以上を併用してもよい。
【００４６】
上記アクリル酸エステルとしては特に限定されず、例えば、アクリル酸メチル、アクリル酸エチル、アクリル酸ｎ−ブチル、アクリル酸イソブチル、アクリル酸ｔ−ブチル、アクリル酸２−エチルヘキシル、メタクリル酸ラウリル、アクリル酸フェニル、アクリル酸イソボルニル、メタクリル酸シクロヘキシル、アクリル酸ｔ−ブチルシクロヘキシル、アクリル酸ジシクロペンタジエニル、アクリル酸ジヒドロジシクロペンタジエニル、アクリル酸ヒドロキシエチル、アクリル酸ヒドロキシプロピル、アクリル酸ヒドロキシイソプロピル、アクリル酸ヒドロキシイソブチル、ポリエチレングリコールアクリレート、ポリプロピレングリコールアクリレート、２−アクリロイルオキシエチルトリメチルアンモニウムクロリド等を挙げることができる。これらは、単独で用いてもよく、２種以上を併用してもよい。
【００４７】
上記単官能アルデヒド化合物、上記単官能エポキシ化合物及び上記アクリル酸エステルの配合量としては特に限定されないが、後述する上記式（２）で表されるキトサン誘導体を得ることができるように適宜配合することが好ましい。
【００４８】
上記キトサン誘導体の製造方法により得られるキトサン誘導体は、上記単官能アルデヒド化合物、上記単官能エポキシ化合物、上記アクリル酸エステルを適宜選択することよって、親水性、疎水性等の性質を付与された誘導体である。このため、広い用途に適用することができるキトサン誘導体であり、このようなキトサン誘導体も本発明の１つである。また、上記キトサン誘導体は、キトサンの基本的化学構造も維持している化合物であるため、生理活性、生体親和性等にも優れているものである。
【００４９】
上記キトサン誘導体は、数平均分子量が、下限２０００、上限１００００００であることが好ましい。２０００未満であると、充分な機械的強度を有する膜を形成するのが困難となるおそれがある。１００００００を超えると、均一に溶解することが困難となるおそれがある。上記下限は、３０００であることがより好ましく、上記上限は、８０００００であることがより好ましい。
【００５０】
上記式（２）で表されるキトサン誘導体は、親水性、疎水性等の性質を有する化合物であるため、このような性質が付与されたキトサン誘導体が要求される用途に対して、より好適に適用することができる。例えば、上記式（２）で表されるキトサン誘導体を含有する組成物を用いて得られる塗膜は、塗膜と塗膜に接する液体との摩擦抵抗を低減させる等の効果を有するものである。このようなキトサン誘導体も本発明の１つである。上記式（２）で表されるキトサン誘導体は、例えば、上述のキトサン誘導体の製造方法により得ることができる。
【００５１】
上記式（２）で表されるキトサン誘導体におけるＲ^１は、上述のアルカリ可溶性キトサン誘導体におけるＲ^１と同様の基である。
上記式（２）で表されるキトサン誘導体において、上記Ａは、同一又は異なって、上記式（ａ１）、上記式（ａ２）又は上記式（ａ３）で表される基である。このような構造で表される基を有することにより、本発明のキトサン誘導体に親水性、疎水性等の性質を更に付与することができる。
【００５２】
上記式（ａ１）、上記式（ａ２）、上記式（ａ３）において、上記Ｒ^３、上記Ｒ^４及び上記Ｒ^５は、同一又は異なって、炭素数が下限１、上限２０の炭化水素基で表される。上記Ｒ^３、上記Ｒ^４、上記Ｒ^５は、下限１、上限２０の炭化水素基であれば特に限定されず、直鎖状、分岐状、環状のいずれであってもよい。また、脂肪族、脂環族、芳香族のいずれであってもよい。また、炭化水素基中に、エチレンオキサイド、プロピレンオキサイド等のアルキレンオキサイドを含んでいてもよい。
【００５３】
上記式（２）において、上記ｘは、正数であって、０≦ｘ≦０．７の関係を満たす。０．７を超えるとキチンの性質が強くなって酸性溶剤に溶解しなくなるおそれがある。
【００５４】
上記式（２）において、上記ｙは、正数であって、０．１５≦ｙ≦０．８５の関係を満たす。０．１５未満であると、アルカリ水溶液に対する溶解性が不充分である。
上記式（２）において、上記ｚは、正数であって、０≦ｚ≦０．８４の関係を満たす。
【００５５】
上記式（２）において、０．５＜ｘ＋ｙ＋ｚ＜０．９９の関係を満たす。０．５未満であると、中性、アルカリ性水溶液に対する溶解性の改善が充分でないおそれがある。
【００５６】
本発明のキトサン誘導体の製造方法は、上記式（１）で表されるアルカリ可溶性キトサン誘導体と、単官能アルデヒド化合物、単官能エポキシ化合物及びアクリル酸エステルからなる群より選択される少なくとも１種とを、ｐＨが６．５〜１２の条件下で反応させる方法であることから、親水性、疎水性等の性質を有するキトサン誘導体を製造することができる。即ち、上記単官能アルデヒド化合物、上記単官能エポキシ化合物、上記アクリル酸エステルを適宜選択することによって、キトサンに親水性、疎水性等の所望の性質を付与することができ、より広い用途に用いることができるキトサン誘導体を製造することができる方法である。また、得られるキトサン誘導体は、キトサンの基本化学構造を維持する化合物であるため、キトサンが本来有する生理活性、生体親和性等も保持するものである。従って、上記キトサン誘導体は、塗料、アフィニティークロマトグラフィー担体等の生化学分析用の担体、微生物固定用担体、抗菌剤、保水剤等への適用が期待できる高分子材料である。
【００５７】
【実施例】
以下本発明について実施例を掲げて更に詳しく説明するが、本発明はこれらの実施例のみに限定されるものではない。また実施例中、「部」は特に断りのない限り「質量部」を意味する。
【００５８】
製造例１〔Ｎ−カルボキシエチルキトサン（１）の合成〕
キトサン２ｇ（甲陽ケミカル、ＳＫ−１０、数平均分子量４．２万、重量平均分子量８．０万、脱アセチル化度８５％、アミノ基１０ｍｍｏｌ）をアクリル酸０．６９ｍＬ（アミノ基に対して１当量）を含む蒸留水１００ｍＬに溶解し、５０℃にて２日間攪拌した。反応物を脱イオン水に対して２日間透析（分画分子量１２０００の透析膜を使用）し、凍結乾燥により生成物（化合物１）を得た。キトサンからの生成物の回収率は９５％、カルボキシエチル基の置換度は０．２であった。
化合物１は、下記式で表されるアルカリ可溶性キトサン誘導体である。
【００５９】
【化１６】

【００６０】
製造例２〔Ｎ−カルボキシエチルキトサンナトリウム塩（２）の合成〕
キトサン（ＳＫ−１０）２ｇをアクリル酸０．６９ｍＬ（アミノ基に対して１当量）を含む蒸留水１００ｍＬに溶解し、５０℃にて２日間攪拌した。反応溶液に１ＭＮａＯＨを反応溶液のｐＨが１０以上になるまで添加し、脱イオン水に対して２日間透析後、凍結乾燥により生成物（化合物２）を得た。キトサンからの生成物の回収率は９２％であった。
生成物の構造、置換度は^１ＨＮＭＲにより確認した。生成物の構造はδ＝２．０６（Ｎ−アセチル基，０．４５Ｈ），２．９０（メチレン基ｂ：−ＣＨ _２−ＣＯＯＮａ，２ｘ），３．３１（未置換グルコサミン残基（ＧｌｃＮ）及びＮ−アルキル基置換（Ｎ−ＧｌｃＮ）の２位，０．８５Ｈ），３．４−４．１（メチレン基ａ：−ＮＨ−ＣＨ _２−、Ｎ−アセチルグルコサミン残基（ＧｌｃＮＡｃ）の２−６位、ＧｌｃＮ，Ｎ−ＧｌｃＮの３−６位），４．８７（ＧｌｃＮの１位），５．００（Ｎ−ＧｌｃＮの１位）。生成物の置換度（ｘ）はδ＝２．０６ｐｐｍにあるＮ−アセチル基のシグナル（０．４５Ｈ）に対する２．９０ｐｐｍのメチレン基ｂのシグナル（２ｘ）の比より求め、０．１８であった。
化合物２は、下記式で表されるアルカリ可溶性キトサン誘導体である。
【００６１】
【化１７】

【００６２】
製造例３〔Ｎ−ヒドロキシエトキシカルボニルエチルキトサン（３ａ）の合成〕キトサン２ｇ（ＳＫ−１０）を酢酸１．０ｍＬを含む蒸留水１００ｍＬに溶解し、アクリル酸ヒドロキシエチルを２．３ｍＬ（アミノ基に対して２当量）添加した。５０℃にて２日間攪拌後、反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を反応溶液のｐＨが８程度になるまで添加した。脱イオン水に対して２日間透析後、凍結乾燥により生成物（化合物３ａ）を得た。キトサンからの生成物の回収率は９８％であった。また置換度は０．４４であった。
化合物３ａは、下記式で表されるアルカリ可溶性キトサン誘導体である。
【００６３】
【化１８】

【００６４】
製造例４〔Ｎ−ヒドロキシプロポキシカルボニルエチルキトサン（３ｂ）の合成〕
アクリル酸ヒドロキシエチルを２．３ｍＬの代わりに、アクリル酸ヒドロキシプロピルを２．６ｍＬ（アミノ基に対して２当量）を用いた以外は製造例３と同様に行い、置換度０．５０の生成物（化合物３ｂ）を回収率は９７％で得た。
化合物３ｂは、下記式で表されるアルカリ可溶性キトサン誘導体である。
【００６５】
【化１９】

【００６６】
製造例５〔Ｎ−ヘプタエチレングリコールカルボニルエチルキトサン（４ａ）の合成〕
アクリル酸ヒドロキシエチルを２．３ｍＬの代わりに、ポリエチレングリコールアクリレート（Ｍｎ＝３７５）を７．５ｇ（アミノ基に対して２当量）を用いた以外は製造例３と同様に行い、置換度０．３９の生成物（化合物４ａ）を回収率９７％で得た。
化合物４ａは、下記式で表されるアルカリ可溶性キトサン誘導体である。
【００６７】
【化２０】

【００６８】
製造例６〔トリメチルアンモニウムエトキシカルボニルエチルキトサンクロリド（５）の合成〕
アクリル酸ヒドロキシエチルを２．３ｍＬの代わりに、２−アクリロイルオキシエチルトリメチルアンモニウムクロリドの８０質量％水溶液を０．３９ｇ（アミノ基に対して２当量）を用いた以外は製造例３と同様に行い、置換度０．４３の生成物（化合物５）を回収率９５％で得た。
化合物５は、下記式で表されるアルカリ可溶性キトサン誘導体である。
【００６９】
【化２１】

【００７０】
実施例１〔Ｎ−カルボキシエチルキトサン（１）のラウリル化〕
製造例１で得たＮ−カルボキシエチルキトサン（１）１ｇを蒸留水２０ｍＬに溶解し、更にメタノール２０ｍＬで希釈後、ラウリルアルデヒドをアミノ基に対して０．４当量（０．２６ｇ）添加し、室温にて１日間攪拌した。反応物を脱イオン水に対して２日間透析（分画分子量１２０００の透析膜を使用）し、凍結乾燥により生成物を得た。化合物１からの生成物の回収率は９６％であった。ラウリル基の置換度は０．０５であった。
【００７１】
実施例２〔Ｎ−カルボキシエチルキトサンナトリウム塩（２）のラウリル化〕
製造例２で得たＮ−カルボキシエチルキトサンナトリウム塩（２）１ｇを蒸留水２０ｍＬに溶解し、更にメタノール２０ｍＬで希釈後、ラウリルアルデヒドをアミノ基に対して０．４当量（０．２６ｇ）添加し、室温にて１日間攪拌した。反応溶液に飽和炭酸ナトリウム水溶液を反応溶液のｐＨが９以上になるまで添加した。この混合物を脱イオン水に対して１日透析した後、凍結乾燥した。乾燥物をメタノール５０ｍＬで３回洗浄し、真空乾燥して生成物を得た。化合物２からの生成物の回収率は９７％であった。生成物の構造、置換度は^１ＨＮＭＲにより確認した。
生成物の構造はδ＝０．８７（ラウリルのメチル基，３ｙ）、１．２７−１．５７（ラウリルのメチレン基，１８ｙ）、２．０６（Ｎ−アセチル基，０．４５Ｈ），２．１９−２．３２（ラウリルのメチレン基：−Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ _２−，２ｙ）、２．９０（メチレン基ｂ，２ｘ），３．３１（未置換グルコサミン残基（ＧｌｃＮ）及びＮ−アルキル基置換（Ｎ−ＧｌｃＮ）の２位，０．８５Ｈ），３．４−４．１（メチレン基ａ、Ｎ−アセチルグルコサミン残基（ＧｌｃＮＡｃ）の２−６位、ＧｌｃＮ，Ｎ−ＧｌｃＮの３−６位），４．８７（ＧｌｃＮの１位），５．００（Ｎ−ＧｌｃＮの１位）。生成物の置換度（ｘ）はδ＝２．０６ｐｐｍにあるＮ−アセチル基のシグナル（０．４５Ｈ）に対する２．９０ｐｐｍのメチレン基ｂのシグナル（２ｘ）及びメチル基のシグナル（３ｙ）の比より求めた。ラウリル基の置換度は０．１４であった。
【００７２】
実施例３〔Ｎ−カルボキシエチルキトサンナトリウム塩（２）のラウリル化〕
メタノールで希釈しない以外は実施例２と同様に行い、ラウリル基の置換度０．１２の誘導体を９５％の回収率で得た。
【００７３】
実施例４〔Ｎ−カルボキシエチルキトサンナトリウム塩（２）のラウリル化〕
ラウリルアルデヒドの量をアミノ基に対して０．８当量（０．５６ｇ）にした以外は実施例２と同様に行い、ラウリル基の置換度０．２２の誘導体を９５％の回収率で得た。
【００７４】
実施例５〔Ｎ−カルボキシエチルキトサンナトリウム塩（２）のラウリル化〕
ラウリルアルデヒドの量をアミノ基に対して０．２当量（０．１３ｇ）にした以外は実施例２と同様に行い、ラウリル基の置換度０．０５の誘導体を９５％の回収率で得た。
【００７５】
実施例６〔Ｎ−ヒドロキシエトキシカルボニルエチルキトサン（３ａ）のラウリル化〕
製造例３で得たＮ−ヒドロキシエトキシカルボニルエチルキトサン（３ａ）を用いた以外は実施例２と同様に行い、ラウリル基の置換度０．１３の誘導体を９５％の回収率で得た。
【００７６】
実施例７〔Ｎ−ヒドロキシプロポキシカルボニルエチルキトサン（３ｂ）のラウリル化〕
製造例４で得たＮ−ヒドロキシプロポキシカルボニルエチルキトサン（３ｂ）を用いた以外は実施例２と同様に行い、ラウリル基の置換度０．２３の誘導体を９５％の回収率で得た。
【００７７】
実施例８〔Ｎ−ヘプタエチレングリコールカルボニルエチルキトサン（４ａ）のラウリル化〕
製造例５で得たＮ−ヘプタエチレングリコールカルボニルエチルキトサン（４ａ）を用いた以外は実施例２と同様に行い、ラウリル基の置換度０．２３の誘導体を９５％の回収率で得た。
【００７８】
実施例９〔トリメチルアンモニウムエトキシカルボニルエチルキトサンクロリド（５）のラウリル化〕
製造例６で得たトリメチルアンモニウムエトキシカルボニルエチルキトサンクロリド（５）を用いた以外は実施例２と同様に行い、ラウリル基の置換度０．２３の誘導体を９５％の回収率で得た。
【００７９】
実施例１０〔Ｎ−カルボキシエチルキトサン（１）のマイケル付加〕
製造例１で得たＮ−カルボキシエチルキトサン（１）１ｇを蒸留水２０ｍＬに溶解し、ポリエチレングリコールアクリレート（Ｍｎ＝３７５）をアミノ基に対して２当量（２．６８ｇ）添加し、５０℃にて１日間攪拌した。反応物を脱イオン水に対して２日間透析（分画分子量１２０００の透析膜を使用）し、凍結乾燥により生成物を得た。乾燥物をメタノール５０ｍＬで３回洗浄し、真空乾燥して生成物を得た。化合物１からの生成物の回収率は９６％であった。置換度は０．１６であった。
【００８０】
実施例１１〔Ｎ−カルボキシエチルキトサンナトリウム塩（２）のマイケル付加〕
製造例２で得たＮ−カルボキシエチルキトサンナトリウム塩（２）１ｇを蒸留水２０ｍＬに溶解し、ポリエチレングリコールアクリレート（Ｍｎ＝３７５）をアミノ基に対して２当量（２．６８ｇ）添加し、５０℃にて１日間攪拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を反応溶液のｐＨが８〜９になるまで添加した。この混合物を脱イオン水に対して１日透析した後、凍結乾燥した。乾燥物をメタノール５０ｍＬで３回洗浄し、真空乾燥して生成物を得た。化合物２からの生成物の回収率は９７％であった。置換度は０．２６であった。
【００８１】
実施例１２〔Ｎ−カルボキシエチルキトサン（１）とエポキシとの反応〕
製造例１で得たＮ−カルボキシエチルキトサン（１）１ｇを蒸留水２０ｍＬに溶解し、フェノキシポリエチレングリコールグリシジルエーテル（Ｍｎ＝３７０）をアミノ基に対して１当量（１．３２ｇ）添加し、室温にて１日間攪拌した。反応物を脱イオン水に対して２日間透析（分画分子量１２０００の透析膜を使用）し、凍結乾燥により生成物を得た。乾燥物をメタノール５０ｍＬで３回洗浄し、真空乾燥して生成物を得た。化合物１からの生成物の回収率は９６％であった。
置換度は０．２であった。
【００８２】
実施例１３〔Ｎ−カルボキシエチルキトサンナトリウム塩（２）エポキシとの反応〕
製造例２で得たＮ−カルボキシエチルキトサンナトリウム塩（２）１ｇを蒸留水２０ｍＬに溶解し、フェノキシポリエチレングリコールグリシジルエーテル（Ｍｎ＝３７０）をアミノ基に対して１当量（１．３２ｇ）添加し、室温にて１日間攪拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を反応溶液のｐＨが８〜９になるまで添加した。この混合物を脱イオン水に対して１日透析した後、凍結乾燥した。乾燥物をメタノール５０ｍＬで３回洗浄し、真空乾燥して生成物を得た。化合物２からの生成物の回収率は９７％であった。
【００８３】
実施例１４
キトサン（ＳＫ−１０）１ｇをアクリル酸０．３５ｍＬ（アミノ基に対して１当量）を含む蒸留水２０ｍＬに溶解し、５０℃にて２日間攪拌した。反応液をメタノール２０ｍＬで希釈し、ラウリルアルデヒドをキトサンのアミノ基に対して０．４当量（０．３８ｇ）添加し、室温にて１日間攪拌した。反応溶液に飽和炭酸ナトリウム水溶液又を反応溶液のｐＨが１０以上になるまで添加した。この混合物を脱イオン水に対して２日透析した後、凍結乾燥した。乾燥物をメタノール５０ｍＬで３回洗浄し、真空乾燥して生成物を得た。キトサンからの生成物の回収率は９８％であった。生成物の置換度はカルボキシエチル基が０．２８、ラウリル基が０．０４であった。
【００８４】
実施例１５
キトサン（ＳＫ−１０）１ｇをアクリル酸０．３５ｍＬ（アミノ基に対して１当量）を含む蒸留水２０ｍＬに溶解し、５０℃にて２日間攪拌した。反応液にラウリルアルデヒドをキトサンのアミノ基に対して０．４当量（０．３８ｇ）添加し、室温にて１日間攪拌した。反応溶液に飽和炭酸ナトリウム水溶液を反応溶液のｐＨが１０以上になるまで添加した。この混合物を脱イオン水に対して２日透析した後、凍結乾燥した。乾燥物をメタノール５０ｍＬで３回洗浄し、真空乾燥して生成物を得た。キトサンからの生成物の回収率は９８％であった。生成物の置換度はカルボキシエチル基が０．２５、ラウリル基が０．０１であった。
【００８５】
実施例１６
キトサン（ＳＫ−１０）１ｇをアクリル酸０．３５ｍＬ（アミノ基に対して１当量）を含む蒸留水２０ｍＬに溶解し、５０℃にて２日間攪拌した。反応液にポリエチレングリコールアクリレート（Ｍｎ＝３７５）をアミノ基に対して２当量（３．８１ｇ）添加し、５０℃にて１日間攪拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を反応溶液のｐＨが８〜９になるまで添加した。この混合物を脱イオン水に対して１日透析した後、凍結乾燥した。乾燥物をメタノール５０ｍＬで３回洗浄し、真空乾燥して生成物を得た。キトサンからの生成物の回収率は９８％であった。生成物の置換度はカルボキシエチル基が０．２５、カルボキシポリエチレングリコール基が０．１６であった。
【００８６】
実施例１７
キトサン（ＳＫ−１０）１ｇをアクリル酸０．３５ｍＬ（アミノ基に対して１当量）を含む蒸留水２０ｍＬに溶解し、５０℃にて２日間攪拌した。反応液にフェノキシポリエチレングリコールグリシジルエーテル（Ｍｎ＝３７０）をアミノ基に対して１当量（１．８８ｇ）添加し、室温にて１日間攪拌した。反応溶液に飽和炭酸ナトリウム水溶液を反応溶液のｐＨが９以上になるまで添加した。この混合物を脱イオン水に対して１日透析した後、凍結乾燥した。乾燥物をメタノール５０ｍＬで３回洗浄し、真空乾燥して生成物を得た。キトサンからの生成物の回収率は９８％であった。生成物の置換度はカルボキシエチル基が０．２５、ラウリル基が０．２であった。
【００８７】
実施例で得られたキトサン誘導体は、^１ＨＮＭＲにより、上記式（２）で表される誘導体であることが明らかとなった。これにより、親水性、疎水性等の性質をキトサンに付与することができることが判り、各種用途に好適に使用することができるものであることが示唆された。
【００８８】
【発明の効果】
本発明のキトサン誘導体の製造方法は、上述の構成よりなるので、キトサンに対して親水性、疎水性等の性質を付与することができる。また、キトサンの基本的化学構造を維持する化合物であるため、生理活性、生体親和性等も保持しているものである。従って、得られるキトサン誘導体は、幅広い用途に適用することができるものであると期待される化合物である。

Claims

下記式（１）；

［式中、Ｒ^１は、同一又は異なって、

（式中、Ｒ^２は、水素又はメチル基で表される。ｊは、１又は２で表される。ｋは、２〜２０の整数で表される。）で表される基である。
ａ及びｂは、正数であって、０≦ａ≦０．７、０．１５≦ｂ≦０．８５の関係を満たす。］
で表されるアルカリ可溶性キトサン誘導体と、
単官能アルデヒド化合物、単官能エポキシ化合物及びアクリル酸エステルからなる群より選択される少なくとも１種とを、ｐＨが６．５〜１２の条件下で反応させることを特徴とするキトサン誘導体の製造方法。
請求項１記載のキトサン誘導体の製造方法により得られることを特徴とするキトサン誘導体。
下記式（２）；

［式中、Ｒ^１は、同一又は異なって、

（式中、Ｒ^２は、水素又はメチル基で表される。ｊは、１又は２で表される。ｋは、２〜２０の整数で表される。）で表される基である。
Ａは、同一又は異なって、下記式（ａ１）、下記式（ａ２）又は下記式（ａ３）；

（式中、Ｒ^３、Ｒ^４及びＲ^５は、同一又は異なって、炭素数１〜２０の炭化水素基で表される。）で表される基である。
ｘ、ｙ及びｚは、正数であって、０≦ｘ≦０．７、０．１５≦ｙ≦０．８５、０≦ｚ≦０．８４、０．５＜ｘ＋ｙ＋ｚ＜０．９９の関係を満たす。］
で表されるものであることを特徴とするキトサン誘導体。