JPH02221276A - ７―フェニル―１，２，４―トリアゾロ［２，３―ｃ］ピリミジン―５―アミンのジオール代謝化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の背景 不発明は新規化合物、新規組成物、それらの使用方法お
よびそれらの表遣方法全提供する。不発明に係る化合物
は、哺乳動物における尿排泄の誘発に、および哺乳動物
における高血圧の処直に、薬理学的に有用である。さら
に詳細には、不発明の化付物は、７−フェニル−１，２
，４−）リアゾロ（２，３−ｃ）ビリミシン−５−アミ
ンの経ロ活性ゾオール代謝中間体であり、この化付物は
その前駆体と均等の利尿活性を有するが、副作用、特に
心臓毒性の副作用の兄庄は嘔らに低い。

利尿剤は腎臓によって排泄嘔れる尿の量を増加させるた
めに使用される医薬である。これらは、原則的に、浮腫
および腹水の軽減に使用される。

これらはまた、高血圧の処置に特に有用である。

これらの症状は心臓、腎臓および肝臓の病気で住じる。

利尿剤は心臓性＃腫、特に光血性心臓障害を伴なう浮腫
の処置に最も有効である。これらはまた、硬変による腹
水、ネフローゼ症候群、尿崩症、高血圧症、妊娠による
浮腫に、および脳背髄および眼内の液圧の減少にも使用
される。若干の利尿剤は緑ＦＦ３陣、カリウム過剰血症
、ブロマイド中毒症、狭心症症候群、てんかん症、片頭
痛および月経前期症候群（すなわち、浮腫が存在しない
か、また扛少なくとも決定的には生じていない症状）に
、極めて特異的に使用されている。

最も単純な用語として、血液からの尿の形成は糸球体濾
過ならびに選択的細管再吸収および排泄よりなる。糸球
体濾液が細管を通過すると、血液および組織に必須の物
質−水、グルコース、塩類およびアミノ酸類−は再吸収
される。糸球体濾液甲の他の物質、たとえば尿素、は細
管によっては容易に吸収されない。すなわち、尿細管で
は、各イオンの権送に特異的なメカニズムが存任し、そ
の能力は全く異なるものと考えられる。たとえば、尿細
管の億酸イオンの吸収能力は制限される。これに対して
、ホスフェートの尿細管吸収能に、正常な細胞外レベル
を維持するのに光分のホスフェートが再吸収嘔れ、過剰
のものは排泄δれるような能力である。他方、重炭酸塩
イオンおよびクロ２イドイオンはそのほとんど大量が再
ａ収ちれることができる。

チアシト利尿剤は、主として、釆端細管の初めの方の（
厚い）部分でナトリウムを迩断じ、そしてクロライドを
再吸収する。これらはまた、温和な抗カルボニックアン
ノーイドラーゼ作用を有する。

生じたナトリウム排泄増加は、カリウム、重炭酸塩、ク
ロライドおよび水の排泄の増加を伴なう。

チアシト化合物の抗高血圧作用は２つの因子に反映しう
る：（ａ）ナトリウムの枯渇および引続く皿漿量の減少
および価）寧梢抵抗力の減少。後省（１）Ｊは動脈血管
壁からのす）　ＩＪウムの消失または血管床に対する直
接作用によるものと考えられる。延らに、ノルエピネフ
ィリンの昇圧活性の若干の抑制が見られる。他方、利尿
剤に対する定量的過敏症にしばしば・（遇する。別の可
能な欠点には、カリウム欠乏症、マグネシウム欠乏症、
膵尖、減少したグルコース耐容性、増大した尿酸レベル
、および増大した抗凝血作用がある。

一般式！： で示される化合物は本国％計第４．４０５，７８０号に
記載されている。この化付物は哺乳動物において、糸球
体濾過速度および腎臓血液流を急淑に増加させるトリア
ゾロピリミジン利尿剤である。慢性的経口投与は腎臓血
液流、糸球体濾過速度およびナトリウム排泄の有意の増
加を示した。

−紋穴ｌ： で示される化合物は米国性ｉｆＭ４，４８３．９８７号
に記載されている。化合物置は化合物Ｉの０−デアルキ
ル化代謝中間体であ゛る。この発明では、化合物置がラ
ットにおいて脂肪族ヒドロキフル化を受けることが引続
いて見い出されている。これは、類似の代紺中間体が入
間に見られないことから、驚くべきことであり、また予
想外のことである。

ｃの引ｆｆ＜ヒドロキシル化工機の生成物は構造式［： で示さｎる。この化合物１１２、上記のどちらの前駆化
合物にも優る、６つの異なる焉くべき、予想外の利点を
有する。すなわち、化合物量は、さらに水浴性であジ、
嘔らに缶体利用法でめり、かつまた、ラットにおいて、
心臓壽性鯛作用の個候を示芒ない。

本発明は、式 で示される化合物およびその医薬的に許容される塩を提
供する。この化合物は高血圧症、−＃腫および腹水の処
置に有用であり、また、このような逃直によって回復す
る病的状態の処置に有用である。

本発明は嘔らにまた、経口投与および非経口投与に適す
る投薬単位形態を提供する。

不明細書で使用する用語として、「利尿」の用語は、尿
の排泄の増加を意味する。「高血圧」の用語は、継続す
る高い動脈血圧をｉｈ、味する。

「医薬的に許容される塩」の用１ｍは、本発明の化合物
の非毒性塩を意味し、この塩は一般に、遊離塩基を適当
な有機酸ま′ｆｃは無機酸と反応させることによって姻
造される。代表的な塩は、塩酸塩、ヨー化水素醗塩、臭
化水素酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、酢酸塩、シェラ酸塩、
パレリアン酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステ
アリン酸塩、ラウリル酸塩、ホウ酸塩、安息香酸塩、乳
醗塩、リン酸塩、トシル酸塩、クエン酸塩、マレイン酸
塩、７マール酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナプシル酸
塩（ｎａｐｇｙｌａｔｅ　）、クラバラン酸塩（ｃｌａ
ｖｕｌａｎａｔｅ）などの塩を包含する。

不発ＢＡｔ−代表する、最も臀に好ましい化合物は１−
（５−アミノ−７−フェニル−（１，２，４３トリアゾ
ロ（１，５−ｃ）ビリミシン−８−イル）−１，２−エ
タンジオールおよびその医薬的に許容される塩であ夛、
この化合物は次式で示される：本発明の化合物は、容易
に入手できる原料物質、反応剤および慣用の合成処理手
段を使用し、下記の反応経路またはその変法に従い、容
易に製造することができる。

本発明の化合物は、錠剤、カプセル、丸剤、粉末、顆粒
、エレキシル、チンキ剤、懸濁液、シロップ剤および工
叩ルゾヨンのような経口投薬形態で投与することができ
る。同様に、本発明の化合物はまた、調剤技術で通常の
技術を有する名に知られている全ての形態を使用し、静
脈内、腹腔円、皮下または筋肉内に投与することもでき
る。−政に、好ましい投与形式は０口でるる。有効であ
るが、非毒性の量の化合物を、腹水、浮腫、高血圧、充
血性心不全または腎不全の処置に使用する。不発明の化
合物を使用する投薬計画は、！＃ｊＡ省のタイプ、種族
、年令、体重、性別および医療状態；処置する症状の重
篤度；投与経路、患名の腎臓および肝掘の機能；および
使用する特定の化合物またはその塩を包含する種々の因
子によって選ばれる。

通常の技量を有する獣医師または医師は、症状の防止、
処置または軽減に必要な医薬の有効量を容易に決定する
ことができ、指示することができる。

前記の効果を得るために使用する場合に、不発明の化合
物の経口投薬量は、約０．１Ｗ／／体重り／日（ダ／ゆ
７日）〜約１．０００η／ゆ７日の範囲、好ましくは１
．Ｌ）〜１００■／ユ／日である。有利には、不発明の
化合物は一日一回の薬用量で投与することがでさ、ある
いは総−目薬用量ｔ−１日２．６°またに４１ｇ１に分
割した投薬量で投与することができる。

本光明の医薬組成物および不発明の方法において、上記
で評細に説明した、前記化合物が活性成分でおり、これ
は、代表的には、過当な調剤用稀釈剤、賦形剤または相
体（これらｔ総会して、ここで「担体」材料と記するン
と混合して投与され、これらは意図する投与形態に関連
して、すなわち、経口錠剤、カプセル、エレキシル、シ
ロップ剤などと関連して過当に遇択石れ、慣用の調剤技
術の範囲内にある。

一例として、錠剤またはカプセルの形態で経口投与する
場合には、活性医薬成分を、乳糖、デンプン、ショ糖、
クルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシ
ウム、リン酸シカルシウム、硫酸カルシウム、マンニト
ール、ソルビトールなどのような経口非毒性の医薬的に
許容される不活Ｊ＆指担体組合せることができる。液体
形態で経口投与する場合には、Ｉｌ′ｉ！Ｉ性医薬成分
全医薬成分ル、グリセロール、水などのような、いずれ
かの経口非毒性の医薬市民計容される不活性担体と組付
せることができる。さらにまた、所呈または必要な場合
には、これらの混合物に、適当ｌ結合剤、滑剤、崩壊剤
および着色剤を配合することもできる。

過当な６合剤な、デンプン、ゼラチン、天然糖類（たと
えば、グルコースまたはベーター乳糖）、トウモロコシ
せ＃、科、天然および合成のガム（たとえば、アラビτ
コゞム、トラガカントゴムまたはアルイニン酸ナトリウ
ム）、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリ
コールおよびワックスを包合する。こｎらの投薬形態に
使用する嘴庁」は、ステアリン酸マグネシウム、安息香
酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、ステアリン故ナトリウ
ム、塩化ナトリウム、オレイン酸ナトリウムなど全包合
する。崩壊剤は、これらＶＣ，１ｆｉｌｊ限ちれないが
、デンプン、メチルセルロース、礫大、ベントナイト、
キサフタ／ガムなどを包含する。

本発明の化合物は、腹水、高血圧、光面性心不全、浮ｊ
厘および腎不全の処置に有用な利尿活性を示す。本発明
の化合物の、この活性を自走するために使用される試験
方法を下記（説明する。

例１ 試験動物は先金で、正常な雄のラツ）　（０ｈａｒｌａ
ｓＲ１ｖｅｒ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、Ｗｉｌｍｉ
ｎｇｔｏｎｌｌＭａａｓａｃｈｕｓｅｔｔｅａ）であり
、この動物は適時に水を与えて、−夜にわたシ絶食させ
る。この動物に実該当日に、等張塩＠溶ｇ、２５Ｉｌｊ
／′Ｋｇを両日投与し、その容積全増加させる。被験化
合物および標準化合物は、懸濁液として経口投与する。

この試験の標準としては、ハイドロクロロチアシト？０
．２．０．６および１．８ｗ／ｍの投与量で、通例に従
って使用する。しかしながら、この実験の標準として、
明らかな薬効を示すことが明白にされている他の標準物
質を使用することもできる。対照動物には、等張塩類浴
液だけを与える。

塩類溶液および（ｔたは）化合換金投与した後に、ラッ
トを排尿させ、渭潔なステンレス鋼製代謝カゴに１対に
して入れ、４時間、尿を採納する。

５時間目の終りに、ラットは書ひ、その残留する膀胱内
の尿全強制的ＶＣ，排尿させ、医いでカコ″刀λら増り
出丁。尿の量は０．１ｉ＋ｊに最も近い単位まで創足し
、尿排泄童として、■／ゆ７時間で表わ丁。

化合物Ｉ全投与した結果全添付図面ｒこ示す。この図面
において、ａ）は平均値上ＥＩＲＭ、Ｎ　−５の結果を
表わし、ｂ）は非対称ｔ−テスト（ｐ＜Ｌｌ−Ｌ）５ノ
による埴類浴ｇ、対照からの有意の差違を表わし、セし
てＣ）μ非対称ｔ−テスト（ｐ＜０．０５）による標準
物質（Ｈｅ　、　０．６　ＭＶ／　ｎ　）からの有意の
差違を表わす。

不発明の化付物は上記油性の数点から、利尿剤として有
用である。

例２ 化合物置の心臓毒性試験 雌のＣｈａｒｌｅｓ　Ｒｌｖｅｒ　ＣＤラット（１０匹
／投与１）に、化ｅｖｌＪＩ　ｋ　４０　ｑ／ｋｙ、８
０１１１＆／ｍ、１６０〜／に１ｉ１および６２０■／
１９で、６日間、−日一回、強制冑内投与した。別の一
群のラットには、６日の間、溶媒を与え、対照にした。

この試験の目的は、化合物■お工び化合物ｌで処置した
ラットに見い出される心筋の摘果および関連変化が化合
物ｌによってもまた、鋳発されるか否かを側足すること
にある。さらに別の一群のラット（６匹／投与童）は、
１日目の投与の後の２時間目に犠牲にし、皿［−採取し
、仁の血液試料を分析し、化合物ｌの血漿娠度を画定し
た。

死亡したラットは無かった。全体的検ｆまたは組織学的
試験によって、心Ｍｔたは細腎の摘果はどのラットにも
見られなかった。

化合物Ｉの平均血漿製置は、４０．８０．１６０および
６２０■／）Ｃ１ｉＦで、それぞれ１６．８．１９．８
．６６．７および４７．Ｏｎａｇ　／−であった。これ
らの濃度は化合物■および化合物ＩＯ心−毒性栗用量で
見ることが予想される濃度よりも光分に過剰である。

このデータにもとづき、化合物ｌは心臓毒性であるよう
には見えず、従って化合物！および化合物Ｉの場合に見
られる心臓毒性に対して責任はない。化合物Ｉの投与に
よる排尿誘発能力は、心筋のアフターロードを減じるの
に光分な排尿を酵発させることにより、そしてまた、そ
れ自体が光面性心臓障害症候群の悪循環を開始６せる、
減少した心臓排出量の原因の一つでめ９うる不急ａ高血
圧症を処置することによって、光面性心臓障害の処直に
有用であることを予期させるものである。

下記の非制限的例は不発明の化合物の製造ｔ−詳細に説
明するものである。下記の製造方法の条件および処理に
係る既矧の変更を、これらの化付物の装造に適用できる
ことン工当業名に容易に理解賂れることである。全ての
温度は、別設のことわ夛がないかぎり、摂氏度である。

別設のことわ勺がないかぎ９、工、Ｒ０およびＮ、Ｍ、
Ｒ，スペクトルは推定構造と一致した。

例６ ８−（２−ヒドロキシエチル）−７−フェニル−１，２
，４１リアゾロ（２，３−ａ）ピリミジン−５−アミン ８−（２−エトキシエチル）−７−フェニル−１，２，
４−トリアゾロ（２，３−０３ピリミクン−５−アミン
２８　ＩＩＣ０，１ミリモル）（この化合物は米国特許
第４．４０５．７８０号に記載の方法によって製造され
、この特許の全記載ｔここに引用して組入れる）の溶液
に、１Ｎ三塩化ホウ素およびジクロロメタン２００ｄｋ
加える。この混合物を次いで、室温で一夜にわたり攪拌
し、その後、水５００ｄを卯える。６時間後に、生成し
九沈殿を濾取する。この濾液の水性相は分離し、炭酸ナ
トリウム水溶液で中性にし、第２次の沈殿を得る。

固形物を集め、カラムクロマトグラフィにより精製し、
標題の化合物を得る。融点＝１９４〜１９５′ 元素分析：　０１３Ｈ１３Ｎ５０に対して、計算値　：
ｃ６１．１７；Ｎ５．１３；Ｎ２７．４３笑醐値　：　
ａ　６０．７５　；　Ｈ５，０６；　Ｎ　２７．４０例
４ ８−（２−ブロモ）−７−フェニル−１，２゜４−トリ
アゾロ［２，３−０３ビリミクン−５−アミン 例６の生成物の浴液を、エタノール５０ｄによりｖｓｍ
し、このｓｇに、４３　’ｆｏ　ＨＢｒ　６　ｉ’）ｉ
ｉおよびＨ２８０４２酒ｆｊｃ滴下してＷえる。この溶
液を水蒸気浴上で、０．５時間、加熱し、欠いて室温で
一夜にわた夛ｍｔｌｌする。朝方に、ａ２ｓｏ４２滴を
さらに加え、Ｗ熱金６．５時間継続する。残笛物金次い
で、ＯＨ−水浴撤甲に取り、酢敵エテルで抽出し、生成
物を生成する。

例５ ８−（１，２−エチレンイル）−７−７エールー１．２
．４−トリアゾロ（２，３−ｏ）ピリミジン−５−アミ
ン 例４の生成物１６１■から（０，４９ミリモルノをジメ
チルホルムアミド（ＤＭＦ）　１−中の１．８−ゾアデ
ピシクロ（５，４，０）ランダーツ−エン（ＤＢＵ）　
１００１１１９に加える。この溶液を水蒸気浴上でＶ５
時間、加熱する。反応ａ合物を冷却させ、水１に加え、
沈殿を結晶固形物として採取し、標題の化合物を得る。

融点：２０８°。

例６ ８−（１，２−クヒドロキシエテル）−７−フェニル−
１，２，４−トリアゾロ（２，３−ｏ）ビリミシン−５
−アミン 例５のオレフィン化合物２６７■（１ミリモル）をア七
ドア１０ｙ（２，２２ミリモル）に加え、オレフィン化
合物ヲ浴解δせるに光分に温め、久いて室温まで冷却し
、その後、ｎ−ブタノール中のＮ−メチルモルホリン−
オキサイド６００■中のオスミウムテトラオキサイド（
ＯｓＯ４，）　１０　”９　ｋ　ＪＸＩえる。この反応
混合物を攪拌し、０ｓＣ１４７に溶解させる。この溶液
に、次いでＯθ０．／ｌ−ブタノール溶液０．５１１ｊ
（この溶液は０Ｂ０４１　（Ｓ’　／　ｔ−ブタノール
５ＣＩＪから主成される）を加える。反応混合物は直ち
に、旅緑色に変わる。５分後に、色は相当に消失する。

１５分後に、反↓−６混合物に明黄色である。この反応
混会物ｔ−久いで、１．５時間攪拌する。この反応混合
物に、次いでＮａ２Ｂ２０３１，５／およびＨ２Ｏ５−
の浴液１ｄを加え、この浴欣を、暗色の残留物が溶液か
ら分離するまで、数分間攪拌する。セライトの床に通し
、残留物から溶媒全傾斜分離する。ｍ液七分離し、生成
物８０Ｉ＃９を白色針状物として採取する。ｋＪＥ、放
物は１１０’で減圧の下に、１時間１ｆｔ燥させる、融
点：１９９〜２００°。

元素分析：Ｃ工。Ｈ□３Ｎ５０２に対して、計算値：　
ｏ５７．５６　；Ｈ４，８３；Ｎ２５．８２実側値：　
ｏ５７．３４　；Ｈ４，８９；Ｎ２５．７１不発明を、
その成る特別の態様に関して説明し、また例示したが、
本発明の精神および範囲から逸脱することなく、撫々の
変更、修飾および直き挾えをなしうることは、当朶名に
飴識嘔扛ることである。たとえば、上記に示した好適範
囲以外の有効投薬ｆを重、！１な高血圧、光面性心不全
または腎不全を処理しようとする哺乳動物の応答性にお
ける変化、存在する場合に、その投楽童関連副作用、お
よび同様の考慮に応じて、使用することができる。また
、見い出される替定の楽理字的応答は選択された特定の
活性化合物に従い、そして’Ｅ７ｔ％定の活性化合物に
応じて、あるいは成る極の調剤用担体が存在するか否か
によって、また製剤のタイプおよび使用される投与形式
によって、変化することがあり、結果に対するこのよう
な予想される変化もしくは差違は本発明の目的および実
施に従い予想されることである。従って、本発明が特許
請求の範囲によってだげ１ｂ１」限され、こりような特
許錆Ｘの範囲の記載は妥当７２：かぎり広いものと解釈
されるべきである。

た結果を示すものである。

ａ・・・結果線平均１直＊　８ＦｉＭ、Ｎ　””　５で
ある；ｂ・・・非対ｔ−テストによる塩類溶液対照から
の有意の差違（ｐ＜０．０５）； Ｃ・・・非対ｔ−テストによる標準物質（Ｈａ、０．６
１ｎ９／ｋｇ）からの有意の差違（ｐ＜０．０５）。

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. （１）構造式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される化合物およびその医薬的に許容される塩。
2. （２）請求項１に記載の化合物、すなわち、１−（５−
   アミノ−７−フェニル−〔１，２，４〕トリアゾロ〔１
   ，５−ｏ〕ピリミジン−８−イル）−１，２−エタンジ
   オールおよび医薬的に許容される、非毒性の担体を含有
   する医薬組成物。