PT92663B - Processo para a preparacao de metabolitos diolicos de 7-fenil-1,2,4-triazol(2,3-c)pirimidinas-5-aminas - Google Patents

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Description

composto referido apresenta a fórmula:
ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis é preparado a partir de um composto de fórmula:
por reacção com HBr e H2S04, seguido de reacção com K2C0g em dimetilformamida e, finalmente, de reacção com acetona e OsO4 em óxido de N-metilmorfolina.
invento em consideração proporciona um composto novo, composições novas, processos para o seu emprego e processos para a sua manufactura, sendo tais compostos proveitosos farmacologicamente na provocação da diurese, num mamífero, e no tratamento da hipertensão, num mamífero. Mais especificamente, o composto do invento em consideração é uma metabolite de diol activa oralmente de uma 7-feni1-1,2,4-triazole/’2,3-c7pirimidina-5-anina, que tem uma actividade diurética, comparável à do seu precursor, mas com uma incidiência mais reduzida de efeitos secundários, especialmente efeitos secundários cárdiotóxí cos.
Diuréticos são medicamentos empregados para aumentar o volume da urina evacuada pelos rins. Eles são empregados, principalmente, para o alívio do edema e da ascite. Eles são, também, especialmente, proveitosos no tratamento da hipertensão. Estas circunstâncias surgem nas doenças do coração, dos rins e do fígado. Os diuréticos são o mais eficientes no tratamento do edema cardíaco, particularmente ao associado â insuficiência congestiva do coração. Eles são, também, empregados na ascite da cirrose, na síndroma nefrôtica, na diabeted insipidus, na hipertensão, no edema da gravidez, e para reduzir a tensão do fluido cerebrospinal e intraocular. Alguns diuréticos têm empregue, altamente especializados, no glaucoma, na hipercalemia, na intoxicação da bromídio. na síndroma anginal, na epilepsia, nas enxaquecas e na síndroma premenstrual (isto é. nas circunstancias emqée o edema não existe, ou, pelo menos, não está estabelecido definitivamente) .
A formação da urina a partir do sangue, nos seus termos mais simples, consiste na filtra ção glomerular e na reabsorção e na secreção, tubulares selectivas. A medida que o filtrado glomerular passa através
dos canais (veias e artérias), as substâncias essenciais ao sangue e aos tecidos - água, glucose, sais e amino-ácidos - são reabsorvidos. Outras substâncias do filtrado glomerular, tais como a ureia, não são absorvidas, não prontamente, pelos canais. Deste modo, pensa-se que, no canal renal, existe um mecanismo especifico, para o transporte de cada espécie iónica, cujas capacidades são considerávelmente diferentes. Por exemplo, a capacidade do canal renal, para reabsorver o ião do sulfato, é limitado. Em contraste, a capacidade dos canais , para a reabsorção do fosfato, é tal que o fosfato suficiente é reabsorvido, para se manter o grau extracelular normal, e qualquer excesso é evacuado. Por outro lado, quantidades muito maiores do iaão de bicarbonato e do ião de cloreto podem ser reabsorvidos .
Os diuréticos de tiazida actuam, principalmente, no bloquio da reabsorção do cloreto e do sódio, na primeira (espessa) parcela do canal distai. Eles têm também, um efeito de anidrase anti-catiónico moderado.
A natriurese resultante é acompanhada por uma excreção incrementada de potássio, de bicarbonato, de cloreto e de água.
A acção anti-hipertensiva das tiazidas é atribuível a dois factores (a) à libertação do sódio e à redução subsequente do volume do plasma, e (b) à redução da resistência periférica. Pensa-se que esta redução é devida i perda do sódio da parede arteriolar ou a uma acção directa na eamada vascular. Em complemento, existe uma certa inibição da actividade tensora da norepinarina. Por outro lado, a hipersensibi1 idade quantitativa aos diuréticos é, frequentemente, defrontada. Outros inconvenientes possíveis são a deficiência do potássio, a deficiência do magnésio, a pancreatite, a tolerância reduzida da glucose, os graus incrementados do ácido úrico e
-5os efeitos i ncrementados
dos vanticoagulantes.
composto da fórmula geral I;
é divulgado da América, xo do sangue oral crónica sangue renal ção do sódio pela Patente Ne 4.405.780, dos Estados Unidos Este composto da filtração glomerular e o flurenal. vivamente nos mamiferos. A dosagem revelou aumentos dignos de nota, no fluxo do , no ritmo da filtração glomerular e na evacua0 composto da fórmula geral II:
-6é divulgado pela Patente Ne 4.483.987, dos Estados Unidos da América. 0 composto II é o metabolito-desalquilado do Composto I. Foi descoberto, subsequentemente, neste invento, que o composto II Sofre uma hidroxialção alifática, no rato. Isto foi surpreendente e inerperado, visto que um metabolismo semelhante não se verifica no homem. 0 produto da fase de hidroxílação subsequente é representado pela fórmula estrutural III;
o composto da fórmula III proporciona três vantagens distintas, surpreendentes e inesperados, sobre qualquer dos compostos precursores. 0 composto III ê mais solúvel em água, é mais bio-uti1izável e não revela qualquer incidência de efeitos secundários cárdiotóxicos, nos ratos.
invento proporciona um compos to da fórmula
Sumário do Invento
e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Este composto é proveitoso no tratamento da hipertensão, do edema e na ascite, bem como nas doenças patológicas, que são melho radas, por esse meio.
invento proporciona, além dis so, modalidades de unidades de dosagen, adaptadas à admiistração por via oral e parentérica.
-8Descrição Pormenorizada do Invento
Tal como o empregado nesta Memória Descritiva, o termo diurese designa uma secreção incrementada da urina. 0 termo hipertensão designa uma tensão arterial do sangue, persistentemente elevada.
termo sais farmaceuticamente aceitáveis refere-se a sais não tóxidos dos compostos deste invento, que são preparados, de um modo geral, fazendo reagir uma base livre com um ácido inorgânico ou orgânico, adeQfldos. Os sais representantes incluem o cloridrato, o iodidrato, o bromidrato, o sulfato, o bissulfato, o acetato, o oxalato. o valerato, o oleato, o palmitato, o estearato, o laurato, o borato, o benzoato, o lactato, o fosfato, o tosilato, o citrato, o maleato, o fumarato, o succinato, o tartarato, o napsilato, o clavulanato e outros ais afins.
ír·^·
V'^·' composto preferido, mais especialmente, representante do invento, é o 1-(5-amino-7-fenil-/“1.2,47triazolo/1,5-c7pirimídin-8-il)-1,2-etanodiol, e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, e é da fórmula;
Os compostos do invento podem ser preparados prontamente, de acordo com o esquema da reacção, que se segue, ou das suas alterações, empregando materiais de partida fãcilmente adquiríveis, reagentes facilmente adquiríveis e processos de síntese convencionais. Nestas reacções, é, também, possível empregarem-se variantes, que sejam, elas próprias, conhecidas, mas que hão são mencionadas, nesta Memória Descritiva, em pormenor.
Esquema 1
Os compostos do invento em consideração podem ser administrados em modalidades de dosagem orais, tais como os comprimidos, as cápsulas, as pílulas, os pôs, os grânulos, os elixires, as tinturas, as suspensões, os xaropes e as emulsões. Do mesmo modo, eles podem ser administrados na modalidade intravenosa, intraperitonal, subcutânea ou intramuscular, todas empregando-se as modalidades conhecidas dos peritos normais das técnicas farmacêuticas. De um modo geral, a modalidade preferida é a administração por via oral. Uma quantidade eficiente, mas não tóxica, do composto é empregada, no tratamento da ascite, do edema, da hipertensão, da insuficiência congestiva do coração, ou da insuficiência renal. 0 regime da doiagem, utilizando o composto do invento em consideração, é escolhido de acordo com uma diversidade de factores, incluindo o tipo, a espécie, a idade, o peso, o sexo e a doença médica do doente, a gravidade da doença a ser tratada; a via da administração; a função hepática e renal do doente; e o composto, ou o seu sal, específico, a ser empregado. Um veterinário, ou um médico, normalmente perito, pode, facilmente, determinar e prescrever a quantidade eficiente do medicamento exigido para prevenir, tratar ou suspender, o desenvolvimento da doença.
As doses dos compostos do invento em consideração, quando empregados para os efeitos indicados, oscilarão entre cerca de 0,1 mg/kg do peso do corpo, por dia (mg/kg/dia. Com vantagem, o composto do invento em consideração pode ser administrado numa dose diária única, ou a dose diária total pode ser administrada em doses divididas em 2, 3 ou 4 vezes, por dia.
Nas composições farmacêuticas e nos processos farmacêuticos do invento em consideração, o composto precedente, descrito em pormenor, no precedente, constitui o ingrediente activo que é, tipicamente, adminis-12trado, em mistura com diluentes, excipientes ou veículos, farmacêuticos adequados, (designados, nesta Memória Descritiva, colectivamente, como materiais veículos), escolhidos adequadamente, colectivamente, como materiais veiculos), escolhidos adequadamente no que respeita à modalidade pretendida da administração, isto é, comprimidos, cápsulas, elixires, xaropes e outros afins, todos por via oral, e compatíveis com as técnicas farmacêuticas convencionais.
Por exemplo para a administração por via oral, na modalidade de comprimidos ou de cápsulas, o componente activo do medicamento pode ser combinado com um veículo inerte, farmaceuticamente aceitável, não tóxico, oral, tal como a lactose, a sacarose, a glucose, a metilcelulose, o estearato de magnésio, o fosfato de dicálcio, o sulfato de cálcio, o manitol o sorbitol e outros afins, para a administração por via oral, na modálidade de líquidos, o componente activo do medicamento pode ser combinado com qualquer veículo inerte, farmaceuticamente aceitável, não tóxico, oral, tal como o etanol, o glicerol. a água, e outros afins. Além disso, quando for desejado, ou necessário, agentes de ligação, lubrificantes, agentes de desintegração e agentes do coração, todos adequados, podem também ser incorporados. Agentes de ligação adequados incluem o amido, a gelatina, os açúcares naturais, tais como a glucose ou a beta-lactose. os edulcorantes de cereais, as gomas sintéticas e naturais, tais como a acácia, o tragacanto ou o alginato de sódio, a carboximetilcelulose, polietileno-giicol as ceras. Os lubrificantes, para emprego nestas modalidades de dosagem, incluem o estearato de magnésio, o benzoato de sódio, o acetato de sódio, o estearato de sódio, o cloreto de sódio, o oleato de sódio, e outros afins. Desintegrantes incluem, sem limitação, o amido, a metílcelulose. o agar, a bentoníte, a goma de xantano, e outros afins.
-130 composto deste invento exibe uma actividade diurética, proveitosa no tratamento da ascite, da hipertensão, da insuficientia congestiva do coração, do edema e da insuficiência renal. Os processos de análise, empregados para medir-se esta actividade do composto do invento em consideração. São descritos a seguir.
v- . · ·
Exemplo 1
Os animais em análise são ratazanas macho, normotensivas, intactas, Charles River, Laboratoires, Massachusettes), que são submetidas à fome, de um dia para o outro, com água a seu bel-prazer. Os animais são dilatados em volume, no dia da experiência, com 25 ml/ /Kg de salina isotânica, administrada intragastricamente.
Os compostos experientes e normalizados são administrados como uma suspensão numa ração normal. A hidroclorotiazida é empregada, rotineiramente, como o padrão, nesta experiência, a uma dose de 0,2, 0,6 e 1,8 mg/kg. Não obstante, outros padrões podem ser empregados, se considerados como adequados, com a ressalva de que essas potências sejam manifestamente expressas em termos relativos àquele padrão. Aos animais de controlo deu-se apenas e isoladamente a salina isotónica.
A segar à administração da salina e/ou do composto, as ratazanas são obrigadas a evacuar, e são colocadas aos pares em jaulas de metabolismo de aço inoxidável, limpas, para uma recolha de urina, durante cinco horas. No fim das cinco horas, os ratos são, mais uma vez, obrigados a eeacuar a urina residual da bexiga, e são retirados da jaula. 0 volume da urinaé medido, ao mais pró ximo 0,1 ml, e é expresso, como a secreção da urina, em ml/kg/hora. Os resultados da administração do composto III estão representados na Figura I.
-157-,
Controlo HC 0.6 da salina μ
SC 0.1 SC 0.3 SC 3.2 (mg/kg. IC)
Tratamento
a) Os resultados são a média + SEM, N=5.
b) Diferentes, de uma maneira digna de nota, do controlo da salina, por análise em t desirmanada (p < 0.05),
c) Diferentes, de uma maneira digna de nota, do padrão (HC), 0,6 mg/kg), por análise em t desirmanada (p<0,05)
Êor virtude da actividade descrita no precedente, o composto do invento é proveitoso como um diurético:
-16Exemplo 2
Estudo da cárdiotoxicidade do composto III composto III foi administrado por sondagem a 40 mg/kg, 80 mg/kg, 160 mg/kg e 320 mg/kg, a ratazanas fêmeas Charles River CD (10/dosagem), uma vez diãriamente, durante três dias. Um grupo suplementar de ratazanas recebeu o veículo, durante três dias, para servir de controlos. A finalidade deste estudo foi determinar se as lesões do miôcardio e as alterações associadas, verificadas nas ratazanas tratadas com os compostos I e II, podiam ser originadas pelo composto III. Grupos suplementares de ratos (3/dosagem) foram sacrificados, duas horas depois da dosagem no dia 1, o sangue foi recolhido, e os protótipos foram analisados, para se determinar as concentrações do plasma do composto III.
Nenhuma das ratazanas morreu.
Nenhumas lesões do coração ou da glândula supra-renal foram encontradas, em qualquer das ratazanas pelo exame grosseiro ou histológico.
As concentrações médias do plasma do composto III foram 13,8, 19,8, 36,7 e 47,0 mcg/ml, a 40, 80, 160 e 320 mg/kg, respectivamente. Estas foram em excesso em grau considerável das concentrações, que se podia esperar ver, às doses cárdiotoxicas dos compostos I e II.
Na base destes dados, o composto III não se afigurou ser cárdiotoxico e, por isso, não é responsável pela cárdiotoxicidade, verificada com os compostos I e II. A capacidade para dar origem à diurese, pela administração do composto III, pode ser esperada como sendo proveitosa, no tratamento da insuficiência congestiva do coração, dando origem â suficiente diurese, para se reduzir
a sobrecarga, do miócardio, bem como pelo tratamento da hipertensão essencial, a qual, ela própria pode ser uma das origens da potência cardíaca reduzida, que inicia o ciclo vicioso da síndroma da insuficência congestiva do coração.
Os exemplos seguintes, que não limitam, esclarecem a seguir os pormenores, para a preparação do composto do invento em consideração. Os peritos na técnica compreenderão, fãciimente, que as alterações conhecidas, das circunstâncias e dos processos, dos seguintes processos de preparação, podem ser utilizadas, para se prepararem estes compostos. Todas as temperaturas referem-se a graus Celsius, salvo indicação em contrário. Os espectros de infravermelhos e da Ressonância Magnética Nuclear eram compatíveis com a estrutura atribuída, salvo indicação em contrário.
-18Exemplo 3
8-(2-Hidroxieti1)-7-feni1-1,2.4-triazolo/“2,3-c7pirimidina-5-ami na
A uma solução de 28 gramas (0,1 mole) de 8-(2-etoxieti1)-7-feni1-1,2.4-triazolo/2.3-c7pirimidina-5-amina (que é preparada pelos processos descritos na Patente N® 4.405.780, dos Estados Unidos da América, a qual é incorporada, nesta Memória Descritiva, a título de referência adicionaram-se 200 ml de tricloreto de boro a 1N e diclorometano. A mistura foi, em seguida,agitada, â temperatura ambiente, de um dia para o outro, após o que se adicionaram 500 ml de água. Depois de três horas, o precipitado resultante foi recolhido, por filtração. A fase aquosa do filtro foi separada e neutralizada com o carbonato de sódio aquoso, dando origem a um segundo precipitado. Os sólidos reunidos foram purificados pela cromatografia de coluna, dando origem ao composto em epígrafe, com o ponto de fusão de 194 a 1959C.
Análise de C13H13N5O:
Calculada: Verificada :
C 61,17; H 5.13; C 60.75; B 5.06;
N 27.43. N 27.40.
Exemplo 4
8-(2-Bromo)-7-fenil-1,2,4-triazolo/2,3-c7pirimidina-5-amina
Uma solução do produto do Exemplo 3 é preparada em 50 ml de etanol, à qual se adicionam, gota a gota e lentamente, seis gotas de ãcido bromídrico e duas gotas de ácido sulfúrico. A solução é aquecida num banho de vapor, durante meio hora e, em seguida, é deixada a assentar-se, à temperatura ambiente, de um dia para o outro. Pela manhã, continua-se o aquecimento, com outras duas gotas de ácido sulfúrico, adicionadas durante seis horas e meia. 0 resíduo é, em seguida, recolhido numa solução de OH” aquosa, e é extraido com o acetato de etilo, para dar origem ao produto.
Exemplo 5
8-(1,2-Etilenoil)-7-feni1-1,2,4-triazolo/2,3-c7pirimidina-5-ami na
161 mg (0,49 mmole) do produto do Exemplo 4 foram adicionados a (DBU), em 1 ml de dimetilformamida (DMF). Esta solução foi aquecida num banho de vapor, durante 20 minutos. A mistura da reacção foi arrefecida, adicionou-se-lhe a água, e o precipitado foi recolhido, como um sólido cristalino, dando origem ao composto em epígrafe, com o ponto de fusão de 2089C.
Exemplo 6
8-(1, 2-Dihidroxieti1)-7-feni1-1,2,4-triazolo/”2.3-c7pi ri midina-5-amina
237 mg (1 mmole) da olefina do Exemplo 5 adicionaram-se a 10 ml (2,22 mmoles) de acetona, que foi aquecida, suficientemente, para se dissolver a olefina, e em seguida foi arrefecida até à temperatura ambiente, depois do que se adicionaram 10 mg de ósmiotetraóxido (0s04), em 300 mg de N-metilmorfoiina-óxido, em t-butanol.
A mistura da reacção foi agitada, para se dissolver o OsO^.
A solução, foi, em seguida, adicionado 0,5 ml de uma solução de 0s04/t-butanol (que foi feita a partir de um grama de 0s04/50 ml de t-butanol). A mistura da reacção tornou-se, imediatamente, verde escura. Depois de cinco minutos, a cor desbotou-se considerávelmente. Depois de quinza minutos, a mistura da reacção apresentou-se com uma mr amarelo pálido. A mistura da reacção foi, em seguida, agitada, durante uma hora e meia. A mistura da reacção, adicionou-se, em seguida. 1 ml de uma solução de um grama de Na2$203 e 5 ml de água, e a solução foi agitada durante muitos minutos, até que um resíduo escuro se separou da solução. 0 solvente foi decantado do resíduo, através de uma camada de Celite. 0 filtrado foi separado e recolhido, dando origem a 80 mg de um produto, como umas agulhas brancas. 0 produto foi seco a 110aC, durante uma hora, no vácuo.
Análise de Calculado: C 57,56; H 4,83; N 25,82;
Verificada: C 57,34; H 4,89; N 25,71; Ponto de fusão 199 a 200sC.
A medida que o invento foi descrito e esclarecido, no que respeita a determinados processos de realização preparados seus, os peritos na técnica compreenderão que diversas alterações, modificações e substituições podem ser feitas, sobre esse assunto, sem se afastar do espírito e do campo de acção do invento. Por exemplo, as dosagens eficientes, que não sejam as quantidades preferidas, como as estabelecidas nesta Memória Descritiva, no precendente, podem ser aplicáveis, como uma consequência de variações da sensibilidade do mamífero a ser tratado à gravidade da hipertensão, da insuficiência congestiva do coração, ou da insuficiência renal; a dosagem relacionada com os efeitos contrários, se alguns; e outras considetações análogas. Do mesmo modo, as reacções farmacológicas específicas observadas podem variar, de acordo com o dependendo do, composto activo especifico seleccionado, ou se existem determinados veículos farmacêuticos, bem como o tipo da composição e o modo da administração empregados, e tais variações esperadas ou diferenças esperadas nos resultados são contempladas, de acordo com os objectivos e as práticas do invento em consideração. Pretende-se, por isso, que o invento seja limitado unicamente pelo campo de acção das reivindicações, que se seguem, e que tais reivirdicações sejam ínterpretadas tão amplamente como sejam razoáveis.

Claims (3)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1«.
    Processo para a preparação de um composto de estrutura e dos seus sais farmacèuticamente aceitáveis, caracterizado por se proceder â reacçáo de um composto de fórmula com HBr e H^SO^. seguido formamida e, finalmente.
    de reacçáo com K2C03 em de reacçáo com acetona e OsO4 em
    -23em óxido de N-metilmorfolina.
  2. 2a. - Processo para a preparação de uma composição farmacêutica, caracterizado por se incluir na referida composição um veículo não tóxico, farmacêuticamente aceitável, e o composto de acordo com a reivindicação 1, nomeadamente 1-(5-amino-7-feni1-/~1,2,47triazolo/~1,5-c7pirimidín-8-i1)-1,2-etanodiol.
  3. 3a. - Método de originaraa diurese num mamífero, caracterizado por compreender a administração, ao referido mamífero, de uma quantidade farmacológicamente eficaz do composto de acordo com a 1, sendo a gama de dosagem, no caso da administração oral de 0.1 mg a 1000 mg por kg de peso corporal por dia. de preferência de 1,0 a 100 mg por kg de peso corporal por dia.
    'χμ4a. - Método de tratamento da hipertensão num mamifero, caracterizado por compreender a administração. ao referido mamífero, de uma quantidade farmacológicamente eficaz do composto, de acordo com a reivindicação 1, sendo a gama de dosagem, no caso da administração oral de 0.1 mg a 1000 mg por kg de peso corporal por dia, de preferência de 1,0 a 100 mg por kg de peso corporal por dia.
PT92663A 1988-12-22 1989-12-21 Processo para a preparacao de metabolitos diolicos de 7-fenil-1,2,4-triazol(2,3-c)pirimidinas-5-aminas PT92663B (pt)

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PT92663A PT92663A (pt) 1990-06-29
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