JPH02219583A

JPH02219583A - 光学活性４―ブタノリドの製造法

Info

Publication number: JPH02219583A
Application number: JP1039464A
Authority: JP
Inventors: Kunihiko Takabe; 高部　圀彦; Hidemi Yoda; 秀実依田; Masaya Tanaka; 田中　昌弥; Masahisa Sugimoto; 昌久杉本; Takayuki Ishioka; 石岡　貴之; Akira Miyazaki; 明宮崎
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1989-02-21
Filing date: 1989-02-21
Publication date: 1990-09-03

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】［産業上の利用分野Ｊ本発明は下記一般式［ＩＩ］で表わされる光学活性４−
ブタノリドの製造法に関する。

Ｒ（但し式中Ｒは水素原子または水酸基の保護基を示す、
）［従来の技術］上記一般式［■］で表わされる化合物はＡ−ファクター
やファクターＩの如く微生物に対し生理活性をもつ化合
物や昆虫フェロモン、香料などを合成する際の原料とな
る重要なもので、原料の段階から光学活性であることが
要求される場合が多い。

しかしながら、従来から知られていた方法、たとえばニ
ッケル、パラジウム、白金などの触媒を用いる還元方法
また水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウムな
どの還元剤を用いる方法では２−ブテン−４−オリドか
ら生成する４−ブタノリドはすべてラセミ体である。こ
のため、これから光学活性体を得るにはラセミ分割とい
う操作が必要であり、作業が煩雑となる。

［発明が解決しようとする課題］本発明の目的は、２−ブテン−４−オリドから、ラセミ
分割操作を必要としない光学活性４−ブタノリドを製造
する方法を提供することにある。

［課題を解決するための手段及び作用］本発明者らは、
２−ブテン−４−オリドな立体選択的に還元して光学活
性４−ブタノリドを製造する容易かつ経済的な方法につ
いて鋭意研究を進めたところ、驚くべきことに２−ブテ
ン−４−オリドをパン酵母の酵素で還元することにより
目的を達成しうることを知り本発明を完成するに至った
。

即ち、本発明は一般式［Ｉ］で表わされる２−ブテン−
４−オリドな不斉的に還元して一般式［ＩＩ］で表わさ
れる光学活性な４−ブタノリドを生成させる立体選択的
還元能を有する酵素を、一般式［Ｉ］で表わされる２−
ブテン−４−オリドに作用させることにより、一般式［
ＩＩ］で表わされる光学活性４−ブタノリドを製造する
方法である。

ｑ（式中、Ｒは水素原子または水酸基の保護基を示す）以下に本発明の詳細な説明する。

本発明方法の原料である一般式［Ｉ］で表わされる２−
ブテン−４−オリドは例えば下記のような経路で合成で
きる。

３．３−ジメチルアクリル酸３−アセトキシメチル −２−ブテン−４−オリド（エステル体）Ｈ３−ブロモメチル−２− ブテン−４−オリド（ブロム体）３−ヒドロキシメチル−２一ブテンー４−オリド（ヒドロキシル体）３−ベンジルオキシメチル−２−ブテン−４−オリド（エーテル体）本発明において使用する酵素は、一般式［ＩＩ］で表わ
される２−ブテン−４−オリドな立体選択的に還元して
一般式［ＩＩ］で表わされる光学活性４−ブタノリドを
製造する能力を有する酵素であれば起源は問わないので
あるが、パン酵母の酵素が好適に使用できる。酵素は単
離したものでもよいが湿潤ないし乾燥酵母自体を用いて
も好結果が得られる。反応は水性媒体中で行なうのが好
ましく、原料の２−ブテン−４−オリドな５〜５０％（
ｗ／ｖ）の範囲で反応媒体に溶解もしくは懸濁させ、パ
ン酵母を適量、たとえば原料と乾燥酵母の重量比ｌ：ｌ
ないし１００　：　１の割合で加え、温度２０〜４０℃
の範囲で撹拌しながら反応を行なう。反応液のｐＨは４
．５〜８．５の範囲が好ましく、反応途上ｐＨが変化し
、そのことにより酵素作用が低下することもあるので、
反応媒体中にリン酸塩類などの緩衝能を有する塩類を加
えると一層効果が上がる場合もある。

また原料の２−ブテン−４−オリドの溶解性を考慮に入
れ、有機溶媒例えばペンタン、ヘキサン、ヘプタンなど
の炭化水素を反応媒体に混合して使用してもよい。

またこの還元反応はパン酵母ないし還元酵素をアルギン
酸やカラゲニンなどのゲル内に固定化することにより連
続的にまた繰り返し行なうことができる。反応の経時変
化は反応液の一部を採取し、高速液体クロマトグラフィ
ーや薄層クロマトグラフィーで分析を行ない求めること
ができる。

生成した４−ブタノリドは溶剤で反応液から抽出し、カ
ラムクロマトグラフィーなどの手段で精製、単離できる
。

以下に本発明の実施例を示し、本発明を具体的に説明す
る。

［実施例］見立■ユｌ）原料（３−アセトキシメチル−２−ブテン−４−オ
リド）の製造３．３−ジメチルアクリル酸３．５ｇ　（３５ミリモル
）とＮ−ブロモコハク酸イミド１２．４ｇ　（７０ミリ
モル）を四塩化炭素６５ｍＡ’に加え加温し、還流が始
まった時点で過酸化ベンゾイル０．１ｇを加え４．５時
間反応を行なった。その後室温まで冷却し、生成したコ
ハク酸イミドを　別し、　液を加熱して四塩化炭素を留
去し、粗ジブロマイド９．９ｇを得た。水酸化ナトリウ
ム１．８ｇ　（４４ミリモル）を水７０ｍｊ！に溶かし
、この溶液を０℃において粗ブロマイドに１時間かけて
滴下し、更に室温で１２時間撹拌しながら反応を行なっ
た。反応終了後ジクロロメタンで抽出し、抽出液は無水
硫酸ナトリウムで乾燥した。その後ジクロロメタンを減
圧下留去し、残留物的４ｇをシリカゲルクロマトグラフ
ィーにかけ（展開剤　酢酸：ｎ−ヘキサン＝１：４）３
−ブロモメチル−２−ブテン−４−オリド３．７８ｇ　
（２１，４ミリモル）を得た。収率は６１％であった。

次に３−ブロモメチル−２−ブテン−４−オリド３．７
８ｇ　（２１，４ミリモル）をアセトニトリル３０ｍｌ
１に溶かし、酢酸カリウム２．３１　ｇ　（２３，５ミ
リモル）、！８−クラウン６　０．４０ｇ　（１，５ミ
リモル）を加え６０℃に加温し、３時間、撹拌しながら
反応を行なった０反応終了後アセトニトリルを減圧下留
去し、次いでジクロロメタンを加え希釈した後　過し、
　液からジクロロメタンを減圧下留去した。

残留物をエーテルに溶かしシリカゲルクロマトグラフィ
ーな行ない、３−アセトキシメチル−２−ブテン−４−
オリド２．３４ｇ　（１５，０ミリモル）を得た。収率
は７０％であった。

２）３−アセトキシメチル−２−ブテン−４−オリドか
も３−アセトキシメチル−４−ブタノリドの製造サッカ
ロース５．０ｇを水８０ｍｆに溶かし、３５℃に加温し
、パン酵母５．０ｇを加え、約１０分間予備発酵を行な
った。次いで３−アセトキシメチル−２−ブテン−４−
オリド０．２３５ｇ　（１，５１ミリモル）を加え、８
時間撹拌した。その後サッカロースの２５％水溶液２５
ｍＡ＋を加え、更に８時間撹拌しながら反応を行なった
０反応終了後、ラジオライトを用いて酵母を　別し、酢
酸エチルで洗浄後塩析を行ない、酢酸エチルで抽出した
。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を
留去し、残留物をエーテルに溶かしシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーを行ない、３−アセトキシメチル−４
−ブタノリド０．１４３ｇ　（０，９０ミリモル）を得
た。収率は６０％で、　［ａ　ｌｏ　　＋　３４．５１
ｒ　（Ｃ４，１１ＣＨＣｌ’ｓ）の光学活性体であった
。

夾１１ＪＩユｌ）原料（３−ヒドロキシメチル−２−ブテン−４−オ
リド）の製造３−アセトキシメチル−２−ブテン−４−オリド０．３
９０　ｇ　（２，５１ミリモル）をエタノール２５ｍ１
’に溶かし、塩化アセチル０．５９３ｇ　（７，５５ミ
リモル）を滴下し、５０℃に加温し、４時間撹拌を行な
った。

反応後エタノールを減圧下留去し、ベンゼン５ｄを加え
再び減圧留去した。同じ操作を３回繰り返し、残留物を
シリカゲルクロマトグラフィー（展開剤　酢酸エチル：
ｎ−ヘキサン＝２　：　１）を行ない、３−ヒドロキシ
メチル−２−ブテン−４−オリド０．２００　ｇ　（１
，７５７ミリモル）を得た。収率は７０％であった。

２）３−ヒドロキシメチル−２−ブテン−４−オリドか
ら３−ヒドロキシメチル−４−ブタノリドの製造サッカ
ロース５ｇを水１００−に溶かし、３５℃に加温、パン
酵母５ｇを加え約ｌＯ分間予備発酵を行なった。その後
３−ヒドロキシメチル−２−ブテン−４−オリド０．２
３　ｇ　（２，０ミリモル）を加え、２４時間撹拌しな
がら反応を行なった０反応終了後、活性炭を加え、約１
時間撹拌後、ラジオライトを用いて酵母を　別し、　液
は減圧下で濃縮し、脱水した。残留物をシリカゲルクロ
マトグラフィー（展開剤　酢酸エチル）にかけ、粗生成
物０，０４９ｇを得た。　’Ｈ−ＮＭＲ分析によりこの
ものは３−ヒドロキシメチル−４−ブタノリドと３−ヒ
ドロキシメチル−２−ブテン−４−オリドの混合物であ
りモル比は５：８であることがわかった。粗収率は７％
で、［ａ　ｌｏ　　＋　２２．２ｆ　（ｃ　０．７５　
ＣＨＣム）の光学活性体であった。

東１糺旦ｌ）原料（３−ペンシロオキシメチル−２−ブテン−４
−オリド）の製造窒素気流下、３−ヒドロキシメチル−２−ブテン−４−
オリド１．５０ｇ　（１３，１ミリモル）とベンジルト
リクロロアセトイミド３．３２５ｇ　（１３，２ミリモ
ル）を塩化メチレン４０ｍ１とシクロヘキサン３０ｍＲ
の混液に溶かし、０℃に冷却した。その後トリフルオロ
メタスルホン酸７０１Ｒを加え、２０℃に加温し、６時
間撹拌しながら反応を行なった。反応後、溶液な０℃に
再び冷却し、生成したトリクロロアセトイミドの結晶を
　別し、　液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液次いで飽
和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。

溶媒を減圧留去した後、残留物をシリカゲルクロマトグ
ラフィー（展開剤　ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝５：１
）を行ない、３−ベンジルオキシメチル−２−ブテン−
４−オリド　１．６１５ｇ　（７，９２ミリモル）を得
た。収率は６０％であった。

２）３−ペンシロオキシメチル−２−ブテン−４−オリ
ドから３−ペンシロオキシメチル−４−ブタノリドの製
造水１００ｍ１）にサッカロース５．０ｇ、硫酸マグネシ
ウム０．５ｇ、炭酸カルシウム１．３ｇを加え、３５℃
に加温後、パン酵母５．０ｇを加え、約ｌＯ分間予備発
酵を行なった。その後、３−ベンジルオキシメチル−２
−ブテン−４−オリド０．１２１ｇ　（０，５９ミリモ
ル）の工２ノール溶液２ｍＲを加え、撹拌しながら反応
を行なった。−日毎にサッカロース０．５ｇ、水３０−
、パン酵母０．５ｇを加え、７日間反応を行なった０反
応液はラジオライトで　過後、酢酸エチルで洗浄し、　
液の塩析を行ない、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水
硫酸ナトリウム上で乾燥した。その後酢酸エチルを減圧
下留去し、残留物のシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（展開剤　ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝６：１）を行
ない、３−ペンシロオキシメチル−４−ブタノリド４１
ｍｇ（０，２０ミリモル）を得た。収率は３４％で、［
αｌｏ’　＋　３２．５Ｖ　（ｃ　Ｏ，９３ＣＨＣｌ’
ｉ）の光学活性体であった。

［発明の効果］本発明によれば、２−ブテン−４−オリドから、ラセミ
分割操作を必要としないで、容易かつ経済的に光学活性
４−ブタノリドを製造することができるため、産業上の
利用価値の極めて高いものである。

Claims

【特許請求の範囲】

（１）一般式［ I ］で表わされる２−ブテン−４−オ
リドを不斉的に還元して一般式［II］で表わされる光学
活性な４−ブタノリドを生成させる立体選択的還元能を
有する酵素を、一般式［ I ］で表わされる２−ブテン
−４−オリドに作用させることにより、一般式［II］で
表わされる光学活性４−ブタノリドを製造する方法。 ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
式、表等があります▼［ I ］ ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
式、表等があります▼［II］（式中、Ｒは水素原子または水酸基の保護基を示す）
（２）上記の立体選択的還元酵素がパン酵母のものであ
る請求項１記載の光学活性４−ブタノリドの製造法。