JPH02209814A - ウイルスの除去された蛋白質製剤の製造法 - Google Patents
ウイルスの除去された蛋白質製剤の製造法Info
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- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分野〕
本発明は医療用蛋白質製剤め製造方法に関する。
さらに詳しくは、本発明は脂質性のエンベロープ（以下
、脂質膜という）を有するウィルスを実質的に夾雑しな
い医療用蛋白質製剤の製造法に関する。
、脂質膜という）を有するウィルスを実質的に夾雑しな
い医療用蛋白質製剤の製造法に関する。
ウィルスの混入している恐れのある原料から医薬品を製
造しようとする場合、その製造工程中にウィルスを不活
化するか、除去するための工程を組み込むことが必要で
ある。ウィルス不活化の方法としては、液状または乾燥
状態で加熱処理を行って不活化する方法、紫外線照射に
よって不活化する方法、β−プロピオノラクトン等で化
学修飾して不活化する方法等が知られている。また、ウ
ィルスを除去する方法としては、ウィルス粒子の大きさ
に着目し、一定のポアサイズをもった膜で除去する方法
、ポリエチレングリコールのように分子量の大きなもの
で沈澱除去させることによって除去する方法がある。
造しようとする場合、その製造工程中にウィルスを不活
化するか、除去するための工程を組み込むことが必要で
ある。ウィルス不活化の方法としては、液状または乾燥
状態で加熱処理を行って不活化する方法、紫外線照射に
よって不活化する方法、β−プロピオノラクトン等で化
学修飾して不活化する方法等が知られている。また、ウ
ィルスを除去する方法としては、ウィルス粒子の大きさ
に着目し、一定のポアサイズをもった膜で除去する方法
、ポリエチレングリコールのように分子量の大きなもの
で沈澱除去させることによって除去する方法がある。
ところで、現在医療上特に問題となっているウィルスは
、ＨＩＶ （エイズウィルス）、ＨＢウィルス、非Ａ非
Ｂ肝炎ウィルス等の脂質膜を有するウィルスであり、こ
れらウィルスはいずれも蛋白質製剤、特に血漿蛋白質製
剤、尿由来製側においてその夾雑か危惧され、上記の処
理によっては当該ウィルスは十分不活化ないしは除去す
ることができないのが実情である。
、ＨＩＶ （エイズウィルス）、ＨＢウィルス、非Ａ非
Ｂ肝炎ウィルス等の脂質膜を有するウィルスであり、こ
れらウィルスはいずれも蛋白質製剤、特に血漿蛋白質製
剤、尿由来製側においてその夾雑か危惧され、上記の処
理によっては当該ウィルスは十分不活化ないしは除去す
ることができないのが実情である。
従って、本発明の目的は当該ウィルスを蛋白質製剤から
、効率的に、かつ有効に除去することによって安全な医
療用蛋白質製剤を堤供することである。
、効率的に、かつ有効に除去することによって安全な医
療用蛋白質製剤を堤供することである。
上記目的は本発明、即ち医療用蛋白質製剤の製造に際し
て、脂質膜を有するウィルスを夾雑する可能性ある蛋白
を疎水性担体によって処理することによって達成される
。
て、脂質膜を有するウィルスを夾雑する可能性ある蛋白
を疎水性担体によって処理することによって達成される
。
本発明は脂ＩｔｌＩｌを有するウィルスが特異的に疎水
性担体に吸着する性質を利用したものである。
性担体に吸着する性質を利用したものである。
（１）出発原料
本発明が適用される出発原料は、当該ウィルスの夾雑が
危惧される蛋白質であり、例えば人血漿蛋白質、尿由来
蛋白質が例示される０人血漿蛋白質としては、例えば血
液凝固因子、アルブミン、免疫グロブリン、ハプトグロ
ビン、アンチトロンビン■、■、■等が例示され、尿由
来蛋白質としては、例えばウロキナーゼ、カリクレイン
、トリプシンインヒビター等が例示されるが、本発明の
処理対象はこれら蛋白質に限定されるものではな（、広
く当該ウィルスの夾雑が危惧される蛋白質である。
危惧される蛋白質であり、例えば人血漿蛋白質、尿由来
蛋白質が例示される０人血漿蛋白質としては、例えば血
液凝固因子、アルブミン、免疫グロブリン、ハプトグロ
ビン、アンチトロンビン■、■、■等が例示され、尿由
来蛋白質としては、例えばウロキナーゼ、カリクレイン
、トリプシンインヒビター等が例示されるが、本発明の
処理対象はこれら蛋白質に限定されるものではな（、広
く当該ウィルスの夾雑が危惧される蛋白質である。
本発明の処理は、蛋白質製剤の製造工程の任意の工程に
おいて実施すればよいが、最終工程付近で行うことが効
率上好ましい。
おいて実施すればよいが、最終工程付近で行うことが効
率上好ましい。
（２）対象とされるウィルス
本発明において除去の対象とされるウィルスは脂質膜を
有するウィルスであり、特にウィルスの表面膜を脂質性
の膜によって構成されているウィルスをいい、具体的に
はＶＳＶ、ヘルペスシンプレックス、ＣＨＶ、シンドビ
ス、ムンプス、ワクチニア、ＭｅａｓｌｅＳＲｕｂｅｌ
ｌａ 、インフルエンザ、ヘルペスシスター、サイトメ
ガロ、バラ−インフルエンザ、ＥＢ、Ｈ［Ｖ、ＨＡ、、
ＨＢ、ＮＡＮＢ、ＡＴＬ等が例示される。
有するウィルスであり、特にウィルスの表面膜を脂質性
の膜によって構成されているウィルスをいい、具体的に
はＶＳＶ、ヘルペスシンプレックス、ＣＨＶ、シンドビ
ス、ムンプス、ワクチニア、ＭｅａｓｌｅＳＲｕｂｅｌ
ｌａ 、インフルエンザ、ヘルペスシスター、サイトメ
ガロ、バラ−インフルエンザ、ＥＢ、Ｈ［Ｖ、ＨＡ、、
ＨＢ、ＮＡＮＢ、ＡＴＬ等が例示される。
（３）疎水性担体
本発明で使用される疎水性担体は、疎水性のリガンドを
もつ担体であれば特に制限はなく、たとえばブチル基、
プロピル基等のアルキル基、フェニル基等のアリル基等
の基を有するものが例示され、より具体的には、ブチル
・トヨパール、フェニル・トヨパール等が挙げられる。
もつ担体であれば特に制限はなく、たとえばブチル基、
プロピル基等のアルキル基、フェニル基等のアリル基等
の基を有するものが例示され、より具体的には、ブチル
・トヨパール、フェニル・トヨパール等が挙げられる。
（４）処理条件
（ａｌ担体の前処理
本発明の疎水性担体による処理を行うに際しては、当該
処理前に、疎水性担体に対して前処理が行われているこ
とが好ましい。当該前処理としては、通常緩衝液による
処理が例示される。前処理緩衝液としては、具体的には
食塩水、リン酸緩衝液、硫安溶液等が例示され、より具
体的には前記緩衝液にて２〜４Ｍ、特に好ましくは３Ｍ
の濃度にて前もって平衡化された疎水性担体が使用され
る。
処理前に、疎水性担体に対して前処理が行われているこ
とが好ましい。当該前処理としては、通常緩衝液による
処理が例示される。前処理緩衝液としては、具体的には
食塩水、リン酸緩衝液、硫安溶液等が例示され、より具
体的には前記緩衝液にて２〜４Ｍ、特に好ましくは３Ｍ
の濃度にて前もって平衡化された疎水性担体が使用され
る。
（ｂ）処理条件
処理対象である蛋白の塩濃度は前記と同様の緩衝液にて
、特に好ましくは食塩で、２〜４Ｍ、特に好ましくは３
Ｍ程度に調整し、ｐＨ６，５〜８．５、好ましくはｐＨ
７，５程度とした後、前記の通り平衡化処理した疎水性
担体を充填したカラムにアプライする。そして２〜４Ｍ
、特に好ましくは３Ｍの食塩溶液等の前記の如き１１街
液で目的物を通過画分に回収し、脂質膜を有するウィル
スを疎水性担体に吸着させる。
、特に好ましくは食塩で、２〜４Ｍ、特に好ましくは３
Ｍ程度に調整し、ｐＨ６，５〜８．５、好ましくはｐＨ
７，５程度とした後、前記の通り平衡化処理した疎水性
担体を充填したカラムにアプライする。そして２〜４Ｍ
、特に好ましくは３Ｍの食塩溶液等の前記の如き１１街
液で目的物を通過画分に回収し、脂質膜を有するウィル
スを疎水性担体に吸着させる。
（Ｃ）後処理
ウィルスを吸着した疎水性担体は、例えば食塩を除いた
０、 ０２ Ｍクエン酸緩衝液等で充分洗浄することに
よって再生することができる。
０、 ０２ Ｍクエン酸緩衝液等で充分洗浄することに
よって再生することができる。
（６）精製
当該ウィルスの除去された非吸着画分からの目的とする
蛋白質の回収は常套手段によって行えばよく、例えば次
の如き方法が例示される。即ち、当該処理後、蛋白質を
含有する組成物を、例えばアフィニティークロマトグラ
フィーで処理する。
蛋白質の回収は常套手段によって行えばよく、例えば次
の如き方法が例示される。即ち、当該処理後、蛋白質を
含有する組成物を、例えばアフィニティークロマトグラ
フィーで処理する。
アフィニティークロマトグラフィーによって夾雑物、特
に非脂質膜性のウィルス、エコーウィルス、パルボウイ
ルス等が除去される。アフィニティークロマトグラフィ
ーは蛋白質の種類によって適宜に選択される０例えばア
ンチトロンビン−■の場合には固定化ヘパリンが使用さ
れる。
に非脂質膜性のウィルス、エコーウィルス、パルボウイ
ルス等が除去される。アフィニティークロマトグラフィ
ーは蛋白質の種類によって適宜に選択される０例えばア
ンチトロンビン−■の場合には固定化ヘパリンが使用さ
れる。
実施例１
アンチトロンビン−■を含む溶液に■Ｓｖを添加し、食
塩３Ｍに調製後、食塩３Ｍで平衡化したブチル・トヨパ
ールにアプライした。その結果、第１表および第１図に
示すように、アンチトロンビン−■は通過画分に素通り
し、ｖＳ■は通過画分には検出されなかった。そして、
バッファーから食塩を除去した０、 ０２ Ｍのクエン
酸緩衝液で洗浄することにより、吸着していた■Ｓｖが
初めて溶出された０通過画分を脱塩・濃縮した後、凍結
乾燥することによってアンチトロンビン−■凍結乾燥を
得た。
塩３Ｍに調製後、食塩３Ｍで平衡化したブチル・トヨパ
ールにアプライした。その結果、第１表および第１図に
示すように、アンチトロンビン−■は通過画分に素通り
し、ｖＳ■は通過画分には検出されなかった。そして、
バッファーから食塩を除去した０、 ０２ Ｍのクエン
酸緩衝液で洗浄することにより、吸着していた■Ｓｖが
初めて溶出された０通過画分を脱塩・濃縮した後、凍結
乾燥することによってアンチトロンビン−■凍結乾燥を
得た。
一方、アンチトロンビン−■を含む溶液に脂質膜を含ま
ないエコーウィルスを添加し、同様にして操作したとこ
ろ、第２表および第２図に示すように、エコーウィルス
は通過画分にもかなりの量が検出されカラムよりだらだ
らと溶出された。
ないエコーウィルスを添加し、同様にして操作したとこ
ろ、第２表および第２図に示すように、エコーウィルス
は通過画分にもかなりの量が検出されカラムよりだらだ
らと溶出された。
第１表
第２表
〔効果〕
上記実験例からも明らかなように、本発明の処理によっ
て、蛋白質製剤から脂質膜を有するウィルスが効率的に
、かつ有効に除去され、従って本発明によって安全な医
療用蛋白質製剤が捷供されるという効果がもたらされる
。
て、蛋白質製剤から脂質膜を有するウィルスが効率的に
、かつ有効に除去され、従って本発明によって安全な医
療用蛋白質製剤が捷供されるという効果がもたらされる
。
第１図は本発明処理によるアンチトロンビン−■と脂質
膜をもつウィルスとの分離状況を示すグラフであり、第
２図はアンチトロンビン−■と非脂質膜性ウィルスとの
分離状況を示すグラフである。 第１図中、・は脂質膜をもつウィルスのウィルス感染価
を、０はアンチトロンビン−■の溶出パターンを示し、
第２図中、・はエコーウィルスのウィルス感染価を、Ｏ
はアンチトロンビン−■の溶出パターンを示す。
膜をもつウィルスとの分離状況を示すグラフであり、第
２図はアンチトロンビン−■と非脂質膜性ウィルスとの
分離状況を示すグラフである。 第１図中、・は脂質膜をもつウィルスのウィルス感染価
を、０はアンチトロンビン−■の溶出パターンを示し、
第２図中、・はエコーウィルスのウィルス感染価を、Ｏ
はアンチトロンビン−■の溶出パターンを示す。
Claims (1)
- 医療用蛋白質製剤の製造に際して、脂質性のエンベロー
プを有するウィルスの夾雑可能性ある蛋白質を疎水性担
体によって処理することを特徴とする脂質性のエンベロ
ープを有するウィルスの実質的に除去された医療用蛋白
質製剤の製造法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1030312A JP2852307B2 (ja) | 1989-02-09 | 1989-02-09 | ウイルスの除去された蛋白質製剤の製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1030312A JP2852307B2 (ja) | 1989-02-09 | 1989-02-09 | ウイルスの除去された蛋白質製剤の製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH02209814A true JPH02209814A (ja) | 1990-08-21 |
| JP2852307B2 JP2852307B2 (ja) | 1999-02-03 |
Family
ID=12300269
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1030312A Expired - Lifetime JP2852307B2 (ja) | 1989-02-09 | 1989-02-09 | ウイルスの除去された蛋白質製剤の製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2852307B2 (ja) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2006296427A (ja) * | 2005-04-15 | 2006-11-02 | Samsung Electronics Co Ltd | 疎水性固体支持体を利用した細胞分離方法 |
| JP2008048735A (ja) * | 2006-08-21 | 2008-03-06 | Samsung Electronics Co Ltd | 非平面状の固体支持体を用いた微生物の分離方法及び分離装置 |
| JP2008048737A (ja) * | 2006-08-21 | 2008-03-06 | Samsung Electronics Co Ltd | イオン交換反応及び微生物閉じ込め手段を利用して試料から微生物を分離する方法、微生物試料の前処理用容器、及び微生物分離装置 |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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1989
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