JPH02209811A - 関節軟骨および骨再生用組成物および骨格組織移植組織の製造および骨格組織の再生方法 - Google Patents
関節軟骨および骨再生用組成物および骨格組織移植組織の製造および骨格組織の再生方法Info
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- A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
- A61F2/00—Filters implantable into blood vessels; Prostheses, i.e. artificial substitutes or replacements for parts of the body; Appliances for connecting them with the body; Devices providing patency to, or preventing collapsing of, tubular structures of the body, e.g. stents
- A61F2/02—Prostheses implantable into the body
- A61F2/30—Joints
- A61F2002/30001—Additional features of subject-matter classified in A61F2/28, A61F2/30 and subgroups thereof
- A61F2002/30003—Material related properties of the prosthesis or of a coating on the prosthesis
- A61F2002/3006—Properties of materials and coating materials
- A61F2002/30062—(bio)absorbable, biodegradable, bioerodable, (bio)resorbable, resorptive
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
- A61F2210/00—Particular material properties of prostheses classified in groups A61F2/00 - A61F2/26 or A61F2/82 or A61F9/00 or A61F11/00 or subgroups thereof
- A61F2210/0004—Particular material properties of prostheses classified in groups A61F2/00 - A61F2/26 or A61F2/82 or A61F9/00 or A61F11/00 or subgroups thereof bioabsorbable
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S530/00—Chemistry: natural resins or derivatives; peptides or proteins; lignins or reaction products thereof
- Y10S530/827—Proteins from mammals or birds
- Y10S530/838—Marrow; spleen
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
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- Y10S530/00—Chemistry: natural resins or derivatives; peptides or proteins; lignins or reaction products thereof
- Y10S530/827—Proteins from mammals or birds
- Y10S530/84—Bones; tendons; teeth; cartilage
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
発明の背崇
生体分解可能の性質の「生体重」を形成する、トロンビ
ン、族プロテアーゼ、ブイプリノーゲン、細胞外マトリ
ックスおよび1種またはそれ以上の生長因子からなるビ
ヒクルまたはゲルに包埋された表現型能を有する増殖性
軟骨細胞構造を含む材料の移植による骨および軟骨の補
修に使用する組成物は、米国特許第4.642.120
号明細書に記載されている。移植前に、細胞を組織培養
において生長させ、次いで収穫し、しかも軟骨細胞集団
を、謬mM1当たりioo、ooo個〜500゜000
個の細胞の濃度において生体重に包埋する。
ン、族プロテアーゼ、ブイプリノーゲン、細胞外マトリ
ックスおよび1種またはそれ以上の生長因子からなるビ
ヒクルまたはゲルに包埋された表現型能を有する増殖性
軟骨細胞構造を含む材料の移植による骨および軟骨の補
修に使用する組成物は、米国特許第4.642.120
号明細書に記載されている。移植前に、細胞を組織培養
において生長させ、次いで収穫し、しかも軟骨細胞集団
を、謬mM1当たりioo、ooo個〜500゜000
個の細胞の濃度において生体重に包埋する。
この配合物を使用する前に、設または他の関節と同様に
、損傷した軟骨および骨を手術によって切除する。次い
で、配合物の適合移植を、骨節を用いるかまたは用いず
に空洞に挿入して容積の1部を充てんする。細胞増殖は
、系によって生成した許容し得る環境において続行し、
一方外部の影響は制限される。軟骨細胞および造骨細胞
(骨形成l[ll1)は発達して既存の構造と接合する
ので、ある時開後、移植された構造は周囲の材料から事
実上区別できない。
、損傷した軟骨および骨を手術によって切除する。次い
で、配合物の適合移植を、骨節を用いるかまたは用いず
に空洞に挿入して容積の1部を充てんする。細胞増殖は
、系によって生成した許容し得る環境において続行し、
一方外部の影響は制限される。軟骨細胞および造骨細胞
(骨形成l[ll1)は発達して既存の構造と接合する
ので、ある時開後、移植された構造は周囲の材料から事
実上区別できない。
例えば股関節の、低摩擦金属−プラスチック補綴による
置換に比較して関節軟骨の補修におけるこのアプローチ
から多くの利点が得られる。骨と補綴要素の間の生物力
学的性質の差は、主要な問題である。補綴の移植によっ
て筋肉制御にフィードバックを与える関節嚢における機
械的受容器系が無能になり、摩耗が生じ、逐には置換が
必要になる。回転およびl!勤運動におけるように、機
械的受容器系の欠如の故に、関節に必要な運動の多重自
由度は提供できない。ざらに、最良の低摩擦補綴は、介
在前液を有する自然軟骨組織の100倍より大きい摩擦
を有し、またこの理由のために、摩耗および分解は避け
られない。
置換に比較して関節軟骨の補修におけるこのアプローチ
から多くの利点が得られる。骨と補綴要素の間の生物力
学的性質の差は、主要な問題である。補綴の移植によっ
て筋肉制御にフィードバックを与える関節嚢における機
械的受容器系が無能になり、摩耗が生じ、逐には置換が
必要になる。回転およびl!勤運動におけるように、機
械的受容器系の欠如の故に、関節に必要な運動の多重自
由度は提供できない。ざらに、最良の低摩擦補綴は、介
在前液を有する自然軟骨組織の100倍より大きい摩擦
を有し、またこの理由のために、摩耗および分解は避け
られない。
米国特許第4,642.120号明細−の組成物は、関
節軟骨の補修について証明された可能性を有するが、ま
たさらに実S研究の結果として、多くの$1111を有
することも認められた。必要な細胞増殖能は、胚性軟骨
輻I!(幼若コミッテッド軟骨細胞)において最も利用
できるが、ヒト用には、有効性が限定され、しかも主な
問題が免疫系反応から生じ得る。骨■幹細胞はこの特許
明細−において、自己分化あるいは、軟骨形成要素の指
示の下に軟骨細胞への変換の可能性を有する間葉輻胞と
共に異なった可能な細胞源として挙げられているにすぎ
ない。これらの前駆細胞を用いる研究はなされていない
。これ以上の詳細な情報および論議は[ユース・オプ・
カルチュアード・チック・エピフィシアル争コンドOサ
イツ・アズ・ゲラフッ・フォア・デイフエクツ・イン・
チック・アーテイキュラー・カーティラージ(Ijse
ofCultured Chick Epiphyse
al Chondrocytes asGrafts
for Defects in Chick Arti
cularCartilaae ) Jと題するS、
1tayらによる論文、クリニカル・オーソピデイクス
(CIinicalOrthopedics ) 、2
84頁〜302頁、7月、1987に含まれている。
節軟骨の補修について証明された可能性を有するが、ま
たさらに実S研究の結果として、多くの$1111を有
することも認められた。必要な細胞増殖能は、胚性軟骨
輻I!(幼若コミッテッド軟骨細胞)において最も利用
できるが、ヒト用には、有効性が限定され、しかも主な
問題が免疫系反応から生じ得る。骨■幹細胞はこの特許
明細−において、自己分化あるいは、軟骨形成要素の指
示の下に軟骨細胞への変換の可能性を有する間葉輻胞と
共に異なった可能な細胞源として挙げられているにすぎ
ない。これらの前駆細胞を用いる研究はなされていない
。これ以上の詳細な情報および論議は[ユース・オプ・
カルチュアード・チック・エピフィシアル争コンドOサ
イツ・アズ・ゲラフッ・フォア・デイフエクツ・イン・
チック・アーテイキュラー・カーティラージ(Ijse
ofCultured Chick Epiphyse
al Chondrocytes asGrafts
for Defects in Chick Arti
cularCartilaae ) Jと題するS、
1tayらによる論文、クリニカル・オーソピデイクス
(CIinicalOrthopedics ) 、2
84頁〜302頁、7月、1987に含まれている。
前記の論文は、全体として論題に一般に関連のある多く
の論文を挙げている。これらの3件の論文は、特別に興
味がある。なぜならば、これらの論文は、軟骨細胞を、
少なくとも1部分は、適切な生体内分解性粘弾性材料の
欠如および軟骨生成が不可能のために成功が限られてい
る関節軟骨に移植する試みを明示しているからである。
の論文を挙げている。これらの3件の論文は、特別に興
味がある。なぜならば、これらの論文は、軟骨細胞を、
少なくとも1部分は、適切な生体内分解性粘弾性材料の
欠如および軟骨生成が不可能のために成功が限られてい
る関節軟骨に移植する試みを明示しているからである。
この3件の論文は、eent+ey G、らの「ホモ
トランスプランテーション・オブ・アイソレーテッド・
エビフィシアル・アンド・アーテイキュラー・カーティ
ラージ・コンドロサイト・オントウ・ジヨイント・サー
フエーシズφオブφラビツツ (HOIOtranSl)IantatlOn of
+so+atedepiphysealand art
+cu+ar Cartila(le chondro
cytes ont。
トランスプランテーション・オブ・アイソレーテッド・
エビフィシアル・アンド・アーテイキュラー・カーティ
ラージ・コンドロサイト・オントウ・ジヨイント・サー
フエーシズφオブφラビツツ (HOIOtranSl)IantatlOn of
+so+atedepiphysealand art
+cu+ar Cartila(le chondro
cytes ont。
Joint 5urfaces of rabbits
) 、ネイチュア(Nature) (1971)
、Dantley、G、らの「アイソレーテッド・エ
ビフィシアル・コンドロサイト・アログラフト・オント
ウ・ジヨイント・サーフェイス(Isolated E
piphyseal chondrocyteatlo
araHonto joint 5urface)−ア
ン・エクスペリメンタル・スタデイ・イン・ラビツツ(
Anexper+menta+ 5tudy in
rabbits ) 、およびHelbing
、G、らの[イン・ビトロ・ウンターズツフンゲン・ア
ン・イゾリールテンφコンドロツイテン・ツール・プロ
グノーゼ・7オン・クノル ベルトランスプランテン(
tn VitrOUnterSuChtln!1l13
n an 1sollerten ChOndrOZV
tenZur Pro(lnO8e VOn KnOr
DeltranSE)lantl) 、ヘルフエテイ・
シミルルギア・アクタ(He1v、Chir。
) 、ネイチュア(Nature) (1971)
、Dantley、G、らの「アイソレーテッド・エ
ビフィシアル・コンドロサイト・アログラフト・オント
ウ・ジヨイント・サーフェイス(Isolated E
piphyseal chondrocyteatlo
araHonto joint 5urface)−ア
ン・エクスペリメンタル・スタデイ・イン・ラビツツ(
Anexper+menta+ 5tudy in
rabbits ) 、およびHelbing
、G、らの[イン・ビトロ・ウンターズツフンゲン・ア
ン・イゾリールテンφコンドロツイテン・ツール・プロ
グノーゼ・7オン・クノル ベルトランスプランテン(
tn VitrOUnterSuChtln!1l13
n an 1sollerten ChOndrOZV
tenZur Pro(lnO8e VOn KnOr
DeltranSE)lantl) 、ヘルフエテイ・
シミルルギア・アクタ(He1v、Chir。
Acta)46: 21 (1979)t’ある。
米国特許第4,642.120号明1IIに指摘された
ように、かつて細胞の壊死を避けるためにゲル1−当た
り約500.000個のm胞の軟骨細胞濃度について限
界が認められるべきであると考えられた。また、11I
!当たり僅かに5単位〜50単位のトロンビンおよび約
25■/ml〜80119/mlのフィブリノーゲンを
用いるべきであり、ゲルの硬化は50単位/ml未満に
保たれなければならないトロンビンの濃度によって決定
される。これらの関係およびパラメーターは増殖速度お
よび能力および特に大欠損において移植組織が適当な表
現型表示に熟成および変換する能力を限定するこれ以上
の研究に見られる。従って、関節軟骨の補修に対するこ
のアプローチの拡張によって、新しい組成物および操作
が必要である。
ように、かつて細胞の壊死を避けるためにゲル1−当た
り約500.000個のm胞の軟骨細胞濃度について限
界が認められるべきであると考えられた。また、11I
!当たり僅かに5単位〜50単位のトロンビンおよび約
25■/ml〜80119/mlのフィブリノーゲンを
用いるべきであり、ゲルの硬化は50単位/ml未満に
保たれなければならないトロンビンの濃度によって決定
される。これらの関係およびパラメーターは増殖速度お
よび能力および特に大欠損において移植組織が適当な表
現型表示に熟成および変換する能力を限定するこれ以上
の研究に見られる。従って、関節軟骨の補修に対するこ
のアプローチの拡張によって、新しい組成物および操作
が必要である。
発明の要約
骨格組織の再生用の本発明による組成物は、軟骨形成表
現型を示すI[l胞を生成する細胞培養物を用いる。こ
れらとしては、骨髄由来軟骨細胞および筋肉線雑芽11
101由来軟骨細胞および胚性軟骨細胞がある。主に1
0%〜20%の血清の形の生長因子を、培地に用いて、
細胞増殖が容易になる。
現型を示すI[l胞を生成する細胞培養物を用いる。こ
れらとしては、骨髄由来軟骨細胞および筋肉線雑芽11
101由来軟骨細胞および胚性軟骨細胞がある。主に1
0%〜20%の血清の形の生長因子を、培地に用いて、
細胞増殖が容易になる。
組成物中の生体再吸収性固定化ビヒクル(BRIV)は
、血清約15%〜30%、フィブリノーゲン100q/
ml〜150ay/xi!、トロンビン 60単位/m
l〜90単位/ml1塩化カルシウム(Ca c、2)
6 o1+およびアプロトニン2000*位/ml(
KIU)を含む。移植組織中の[11116ef、80
X106個/Id BRIv〜160X106個/ml
BRIVの濃度である。
、血清約15%〜30%、フィブリノーゲン100q/
ml〜150ay/xi!、トロンビン 60単位/m
l〜90単位/ml1塩化カルシウム(Ca c、2)
6 o1+およびアプロトニン2000*位/ml(
KIU)を含む。移植組織中の[11116ef、80
X106個/Id BRIv〜160X106個/ml
BRIVの濃度である。
得られた組成物は、生体内で一層^速における細胞増殖
を可能にし、−層迅速に成熟し、次いで周囲の軟骨およ
び骨構造と組織的一致に一層容易に変換する。
を可能にし、−層迅速に成熟し、次いで周囲の軟骨およ
び骨構造と組織的一致に一層容易に変換する。
の 1
本発明は、軟骨および骨における欠損の補修における移
植組成として用いる組成物を指向している。組成物は、
トリプシン処理および組織の破壊による適当なm胞の単
離によって製造される。細胞は、適当な培地上で培養さ
れ、収穫され、次いでフィブリノーゲンをベースとする
生体再吸収性固定化ビヒクル(BRIV)と組み合され
る。包埋されたlIw!iを有するBRIVゲル組成物
は、直ちに利用でき、低温器中で限られた時間(2日〜
3日)貯蔵でき、3年まで低温保存し、あるいは収穫さ
れた細胞は、深冷および使用直前に解凍することによっ
て長時間保存でき、次いで望まれるゲル組成物に包埋で
きる。移植組織を利用する場合、損傷した軟骨および骨
を手術により切除し、ゲルをフィブリノーゲンの溶液に
浸漬し、移植の部位にトロンビンの溶液を噴霧し、次い
でゲル移植組織を欠損または損傷された部位に圧入する
。
植組成として用いる組成物を指向している。組成物は、
トリプシン処理および組織の破壊による適当なm胞の単
離によって製造される。細胞は、適当な培地上で培養さ
れ、収穫され、次いでフィブリノーゲンをベースとする
生体再吸収性固定化ビヒクル(BRIV)と組み合され
る。包埋されたlIw!iを有するBRIVゲル組成物
は、直ちに利用でき、低温器中で限られた時間(2日〜
3日)貯蔵でき、3年まで低温保存し、あるいは収穫さ
れた細胞は、深冷および使用直前に解凍することによっ
て長時間保存でき、次いで望まれるゲル組成物に包埋で
きる。移植組織を利用する場合、損傷した軟骨および骨
を手術により切除し、ゲルをフィブリノーゲンの溶液に
浸漬し、移植の部位にトロンビンの溶液を噴霧し、次い
でゲル移植組織を欠損または損傷された部位に圧入する
。
利用する細胞は、骨髄プロゲニタール細胞であるのが好
ましいが、筋肉線維芽細胞由来の胚性細1および軟骨細
胞または他の間菓由来の細胞も使用できる。骨髄前駆細
胞または筋肉線維芽細胞由来軟骨細砲によって、患者自
体は、適当な早期に供与体となることができ、自己免疫
応答の機会が一層少ない利点が得られる。
ましいが、筋肉線維芽細胞由来の胚性細1および軟骨細
胞または他の間菓由来の細胞も使用できる。骨髄前駆細
胞または筋肉線維芽細胞由来軟骨細砲によって、患者自
体は、適当な早期に供与体となることができ、自己免疫
応答の機会が一層少ない利点が得られる。
プラスチック上の細胞の培養によって、細砲増殉および
望まれる細胞型の選択に適当な生長環境が与えられる。
望まれる細胞型の選択に適当な生長環境が与えられる。
培地はウシ胎児血清10%〜20%を含有し、細胞の増
殖を容易にすることが判明するIGF FGF
TGFB、PDGFな工・ ■・ どの生長因子または任意の他の生長因子を任意に含有し
てもよい。細胞は、純粋な線維芽If胞様細Ill集団
が得られるまで継代培養される。純粋な線維芽細胞様細
胞集団をトリプシン処理し、次いで3×106個/ml
培地〜8X106個/j11!培地の密度で懸濁培養し
、次にウシ胎児血清(F、C。
殖を容易にすることが判明するIGF FGF
TGFB、PDGFな工・ ■・ どの生長因子または任意の他の生長因子を任意に含有し
てもよい。細胞は、純粋な線維芽If胞様細Ill集団
が得られるまで継代培養される。純粋な線維芽細胞様細
胞集団をトリプシン処理し、次いで3×106個/ml
培地〜8X106個/j11!培地の密度で懸濁培養し
、次にウシ胎児血清(F、C。
S、>10%およびアスコルビン酸ナトリウム50μg
/Idを有するF−12培地(Sigma Co、)中
の軟質寒天上で培養する。数日後、線維芽細胞は30個
〜60個の細胞の集塊にある。
/Idを有するF−12培地(Sigma Co、)中
の軟質寒天上で培養する。数日後、線維芽細胞は30個
〜60個の細胞の集塊にある。
あるいは、細胞をトリプシン処理し、次いで単細胞懸濁
液を2×105個/ml〜4X105個/mlの密度で
軟質寒天のHam F−10培地(Sig−a Co
、 )上で培養する。アスコルビン酸ナトリウム 30
μ9/CC〜50μ9/ccを培地に毎日添加する。
液を2×105個/ml〜4X105個/mlの密度で
軟質寒天のHam F−10培地(Sig−a Co
、 )上で培養する。アスコルビン酸ナトリウム 30
μ9/CC〜50μ9/ccを培地に毎日添加する。
移植組織に用いられる細胞を生体再吸収性固定化ビヒク
ル(BRIV)、粘弾性、生体内分解性、生体親和性、
再吸収性マトリックスに、濃度80X1061/ml
BRIV 〜160X1061mM/ml BRI
Vにおいて包埋する。BRIV組成物は、栄養液および
栄畏剤の良好な密着性および選択的浸透性を与える。ま
た、BRIVゲルは、細胞移動を機械的に防止する。さ
らに欠損部位における軟骨細胞固着の他に、BRIVは
、線維芽細胞浸透および増殖を防止しながら軟骨細胞の
生長および分化状態を維持して、適切な細胞外環境とし
ても有効に働く。
ル(BRIV)、粘弾性、生体内分解性、生体親和性、
再吸収性マトリックスに、濃度80X1061/ml
BRIV 〜160X1061mM/ml BRI
Vにおいて包埋する。BRIV組成物は、栄養液および
栄畏剤の良好な密着性および選択的浸透性を与える。ま
た、BRIVゲルは、細胞移動を機械的に防止する。さ
らに欠損部位における軟骨細胞固着の他に、BRIVは
、線維芽細胞浸透および増殖を防止しながら軟骨細胞の
生長および分化状態を維持して、適切な細胞外環境とし
ても有効に働く。
BRIVの組成は、血清約15%〜30%、フィブリノ
ーゲン100q/ml 〜15019/me、トロンビ
ン C0単位/lle〜90単位/ml、塩化カルシウ
ム(CaCl2)60mM、およびアプロトニンのよう
な族プロテアーゼを含む。BRIV移植組成物は、ウシ
胎児血W420%、フィブリノーゲン1501111f
f/ad、CaCJ2601H中のトロンビン 9部単
位/m1およびアプロトニン2000単位/me(KI
LJ>を含むのが好ましい。
ーゲン100q/ml 〜15019/me、トロンビ
ン C0単位/lle〜90単位/ml、塩化カルシウ
ム(CaCl2)60mM、およびアプロトニンのよう
な族プロテアーゼを含む。BRIV移植組成物は、ウシ
胎児血W420%、フィブリノーゲン1501111f
f/ad、CaCJ2601H中のトロンビン 9部単
位/m1およびアプロトニン2000単位/me(KI
LJ>を含むのが好ましい。
BRIVに利用する血清はウシ胎児血清、第2三か1期
からの臍帯血清、または馬血清であり得るが、ウシ胎児
血清が好ましい。一般にマトリックスの迅速溶解を防止
するために天然非血漿プロテアーゼ阻害剤を用いる。多
糖阻害剤と、血漿プロテアーゼ阻害剤および(または)
合成プロテアーゼ阻害剤の組み合せを使用できる。適当
なプロテアーゼ阻害剤は、約200■/II!ゲル〜4
00■/mlゲルの徨で用いられるε−アミノカブOン
酸および約200mg/mlゲル〜400q/aIeゲ
ルの量で用いられるトラネキサム81(tranexe
micacid)のような化学阻害剤である。多糖阻害
剤も使用できる。また、抗トリプシン(鶏卵白、Sig
ma 、 [1型)のような天然非血漿プロテアーゼ阻
害剤または適当な合成プロテアーゼ阻害剤を使用しても
よい。また血漿プロテアーゼ阻害剤を利用してもよい。
からの臍帯血清、または馬血清であり得るが、ウシ胎児
血清が好ましい。一般にマトリックスの迅速溶解を防止
するために天然非血漿プロテアーゼ阻害剤を用いる。多
糖阻害剤と、血漿プロテアーゼ阻害剤および(または)
合成プロテアーゼ阻害剤の組み合せを使用できる。適当
なプロテアーゼ阻害剤は、約200■/II!ゲル〜4
00■/mlゲルの徨で用いられるε−アミノカブOン
酸および約200mg/mlゲル〜400q/aIeゲ
ルの量で用いられるトラネキサム81(tranexe
micacid)のような化学阻害剤である。多糖阻害
剤も使用できる。また、抗トリプシン(鶏卵白、Sig
ma 、 [1型)のような天然非血漿プロテアーゼ阻
害剤または適当な合成プロテアーゼ阻害剤を使用しても
よい。また血漿プロテアーゼ阻害剤を利用してもよい。
本発明の生体移植組織は、種々の方法で利用できる。新
たに調製された移植組織(包埋された細胞を含有するB
RIV組成物)は、損傷部位または欠損に直接適用でき
る。さらに、包埋された細胞を有するBRIV組成物は
、F−12培地(Siua Company )および
ウシ胎児血清10%をもって被覆し、次いでC02定温
器中で約37℃において2日〜3日間貯蔵する。さらに
、移植組織は、解凍し、次いでBRIV中に包埋された
液体窒素中の低温保存細m<ウシ胎児血190%および
DMSO 10%)、(3年まで低温保存)から製造
できる。好ましい゛選択として、細胞は遠心分離によっ
て採取でき、しかもBRIVに包埋されたIt胞を有す
る完全移植組織は、−層長期間液体窒素中に低温保存で
きる(ウシ胎児血清90%およびジメチルスルホキシド
(DMSO)10%)。この場合の移植組織を、手術室
において解凍し、次いで直ちに移植する。移植組織は容
積の1部を充てんする骨節または代用骨を任意に含有し
てもよい。
たに調製された移植組織(包埋された細胞を含有するB
RIV組成物)は、損傷部位または欠損に直接適用でき
る。さらに、包埋された細胞を有するBRIV組成物は
、F−12培地(Siua Company )および
ウシ胎児血清10%をもって被覆し、次いでC02定温
器中で約37℃において2日〜3日間貯蔵する。さらに
、移植組織は、解凍し、次いでBRIV中に包埋された
液体窒素中の低温保存細m<ウシ胎児血190%および
DMSO 10%)、(3年まで低温保存)から製造
できる。好ましい゛選択として、細胞は遠心分離によっ
て採取でき、しかもBRIVに包埋されたIt胞を有す
る完全移植組織は、−層長期間液体窒素中に低温保存で
きる(ウシ胎児血清90%およびジメチルスルホキシド
(DMSO)10%)。この場合の移植組織を、手術室
において解凍し、次いで直ちに移植する。移植組織は容
積の1部を充てんする骨節または代用骨を任意に含有し
てもよい。
移植組織を利用する場合、am部位または欠損にトロン
ビン溶液を噴霧し、次いで細胞を含有するBRIV基質
を、フィブリノーゲンおよび抗プOテアーゼを含有する
溶液に浸漬する。欠損を充てんするように移植組織をa
m部位または欠損に圧入する。トロンビン溶液は、Ca
Cl2601H中にトロンビン 90単位/mlを含む
。
ビン溶液を噴霧し、次いで細胞を含有するBRIV基質
を、フィブリノーゲンおよび抗プOテアーゼを含有する
溶液に浸漬する。欠損を充てんするように移植組織をa
m部位または欠損に圧入する。トロンビン溶液は、Ca
Cl2601H中にトロンビン 90単位/mlを含む
。
移植後48時間以内に、軟骨細胞増殖が見られる。2週
間後、硝子質軟骨マトリックスがこれらの細胞を囲む。
間後、硝子質軟骨マトリックスがこれらの細胞を囲む。
8週間以内に、欠損は、界面に繊維質組織を形成せずに
隣接軟骨と円滑に一体化する硝子質軟骨で完全に充てん
される。補修組織における細胞含量およびプOチオグリ
カン合成速度は4か月間高く、次いで周囲軟骨の水準ま
で徐々に減退する。移16か月後、骨化前線以下の水準
における軟骨性補修組織は、脈管要素および軟骨の骨変
換による浸透を示す。移植13か月後、骨化前線下の全
移植組織は骨質要素に変換し、一方、移植組織の関節部
分は、元の軟骨の全性質をもって軟骨性である。移植組
織の免疫源拒絶反応または変性変化の徴候は認められな
い。逆に、移植された部分の関節表面は元の表面よりも
若く見える。
隣接軟骨と円滑に一体化する硝子質軟骨で完全に充てん
される。補修組織における細胞含量およびプOチオグリ
カン合成速度は4か月間高く、次いで周囲軟骨の水準ま
で徐々に減退する。移16か月後、骨化前線以下の水準
における軟骨性補修組織は、脈管要素および軟骨の骨変
換による浸透を示す。移植13か月後、骨化前線下の全
移植組織は骨質要素に変換し、一方、移植組織の関節部
分は、元の軟骨の全性質をもって軟骨性である。移植組
織の免疫源拒絶反応または変性変化の徴候は認められな
い。逆に、移植された部分の関節表面は元の表面よりも
若く見える。
本発明の組成物により、生体内で一1高速における細胞
増殖が可能になる。移植組織の細胞は一層迅速に成熟し
、次いで周囲の軟骨および骨組織と組織学的同一に一層
容易に変換する。移植の2か月以内に、欠損は、活性増
殖細胞で適切に充てんされ、次いで縁において、T/s
雑軟骨または他の軟組織とは良く一体化しない。2か月
〜6か月において、骨軟骨連結下の全移植組織は、骨に
変換し、一方関節軟骨はその軟骨性を保つ。移植組織の
生体内分解性BRIVは再吸収された。
増殖が可能になる。移植組織の細胞は一層迅速に成熟し
、次いで周囲の軟骨および骨組織と組織学的同一に一層
容易に変換する。移植の2か月以内に、欠損は、活性増
殖細胞で適切に充てんされ、次いで縁において、T/s
雑軟骨または他の軟組織とは良く一体化しない。2か月
〜6か月において、骨軟骨連結下の全移植組織は、骨に
変換し、一方関節軟骨はその軟骨性を保つ。移植組織の
生体内分解性BRIVは再吸収された。
最良態様を含む下記の特別の例は本発明をさらに具体的
に説明するために使用できる。例は記載のように製造お
よび試験された。
に説明するために使用できる。例は記載のように製造お
よび試験された。
例1
自己または相同性骨鑓は、腸骨稜または脚管がら青虫検
針を用いる吸引によって得られる。吸引された細胞は、
トリプシン0.25%を含有するリン酸緩衝生理食塩水
(PBS)に注入し、次いで逐次17ゲージ、13ゲー
ジおよび20ゲージの針を通して注入して、単@脂懸濁
液を得る。−層高ゲージの針は若干の細胞破壊を誘発す
ることが分かる。I細胞を15%F、C,S、を有する
BGJb培地(G I BGO)を供給した100dの
組織培りIl上に密度50X106個〜100x106
個において平板培養する。培地は毎日、または細胞の増
殖速度により必要に応じて取り替える。培地は、細胞の
増殖を容易にすることが分かるIGF IGF
TGFB、PDGFのよ工・ ■・ うな生長因子または任意の他の生長因子によって補足さ
れる。細胞は、毎週継代培養され、5回〜6回継代培養
侵に、はぼ純粋な線雑芽細胞ストローマ細胞集団が得ら
れる。この細胞集団を、次いでトリプシン処理し、次に
密度3X106個/I!!培地〜8X106個/ml培
地において懸濁液培養物に入れ、次に毎日培地に加える
F、C.S.10%およびアスコルビン酸ナトリウム
50μ9/Idを有するF−12培地(Si(lla
Co、 )中の軟質寒天上で培養する。線雑芽細胞スト
ローマ細胞は直ちに集合を開始し、しかも3日〜7日後
に、細胞はほとんど30〜60個の集塊にある。全集塊
は分析用組織化学および免疫組織化学プローブを用いて
求められる軟骨原性表現型を示す。
針を用いる吸引によって得られる。吸引された細胞は、
トリプシン0.25%を含有するリン酸緩衝生理食塩水
(PBS)に注入し、次いで逐次17ゲージ、13ゲー
ジおよび20ゲージの針を通して注入して、単@脂懸濁
液を得る。−層高ゲージの針は若干の細胞破壊を誘発す
ることが分かる。I細胞を15%F、C,S、を有する
BGJb培地(G I BGO)を供給した100dの
組織培りIl上に密度50X106個〜100x106
個において平板培養する。培地は毎日、または細胞の増
殖速度により必要に応じて取り替える。培地は、細胞の
増殖を容易にすることが分かるIGF IGF
TGFB、PDGFのよ工・ ■・ うな生長因子または任意の他の生長因子によって補足さ
れる。細胞は、毎週継代培養され、5回〜6回継代培養
侵に、はぼ純粋な線雑芽細胞ストローマ細胞集団が得ら
れる。この細胞集団を、次いでトリプシン処理し、次に
密度3X106個/I!!培地〜8X106個/ml培
地において懸濁液培養物に入れ、次に毎日培地に加える
F、C.S.10%およびアスコルビン酸ナトリウム
50μ9/Idを有するF−12培地(Si(lla
Co、 )中の軟質寒天上で培養する。線雑芽細胞スト
ローマ細胞は直ちに集合を開始し、しかも3日〜7日後
に、細胞はほとんど30〜60個の集塊にある。全集塊
は分析用組織化学および免疫組織化学プローブを用いて
求められる軟骨原性表現型を示す。
母層由来軟骨SWAはこの例において好ましいが、自己
または相同性源の軟骨細胞または遺骨細胞あるいは相同
コミツテッド軟骨II胞または問菓源の任意の他のプロ
ゲニタール細胞を使用し得る。この初期の配合物は、軟
骨形成または骨形成表現型を示す集団の精製、増殖およ
び操作を含むことが分かる。さらにとりわけ、増殖細胞
は貴簡ストローマ細胞、胚性始動軟骨細胞および任意の
未分化門葉I胞を含む類からのものである。
または相同性源の軟骨細胞または遺骨細胞あるいは相同
コミツテッド軟骨II胞または問菓源の任意の他のプロ
ゲニタール細胞を使用し得る。この初期の配合物は、軟
骨形成または骨形成表現型を示す集団の精製、増殖およ
び操作を含むことが分かる。さらにとりわけ、増殖細胞
は貴簡ストローマ細胞、胚性始動軟骨細胞および任意の
未分化門葉I胞を含む類からのものである。
細胞を生体内分解性粘弾性マトリックスに混入するため
に、細胞の得られたペレットをフィブリノーゲン(15
01/ml)およびウシ胎児血rR20%および商標「
TrasylolJ (2000Klu/+d)の下
に入手し得るアプトニンまたは他の抗プロテア−ぜを含
有する少容畿のリン酸塩緩衝生理食塩水に再懸濁する。
に、細胞の得られたペレットをフィブリノーゲン(15
01/ml)およびウシ胎児血rR20%および商標「
TrasylolJ (2000Klu/+d)の下
に入手し得るアプトニンまたは他の抗プロテア−ぜを含
有する少容畿のリン酸塩緩衝生理食塩水に再懸濁する。
溶液は、細胞(1度80X10 ai1/ml〜16
0X10’ll/a!(7)iIfi)、フィブリノー
ゲン、血W415%〜30%および杭プOテアーゼを含
有し、しかも溶液Aと呼び得る。
0X10’ll/a!(7)iIfi)、フィブリノー
ゲン、血W415%〜30%および杭プOテアーゼを含
有し、しかも溶液Aと呼び得る。
この例においては、とりわけBRIV 120x10
6個/ml、ウシ胎児血清20%、フィブリノーゲン1
50q/ml、60mM CaCl2中(7)トロン
ビン90単位/mlおよびアプロトニン2,000単位
を用いる。溶液Bと呼ぶ第2溶液はトロンビン(60m
M Ca c、2中90単位/ml)を含む。これら
の溶液を混合して、溶液A対Bの比を3:1(v/v)
に保つ。移植組織をF、C。
6個/ml、ウシ胎児血清20%、フィブリノーゲン1
50q/ml、60mM CaCl2中(7)トロン
ビン90単位/mlおよびアプロトニン2,000単位
を用いる。溶液Bと呼ぶ第2溶液はトロンビン(60m
M Ca c、2中90単位/ml)を含む。これら
の溶液を混合して、溶液A対Bの比を3:1(v/v)
に保つ。移植組織をF、C。
S、10%を含有するF−12培地に浸漬し、次いで直
ちに使用し得る。あるいは、移植組織は、F、C.S.
90%およびDMSO10%(または任意の他の低温保
存方式)中で低温保存してもよい(例えばLN2中)。
ちに使用し得る。あるいは、移植組織は、F、C.S.
90%およびDMSO10%(または任意の他の低温保
存方式)中で低温保存してもよい(例えばLN2中)。
移植において、欠損にトロンビン溶液を噴霧し、次いで
、移植組織を欠損に圧力はめする。
、移植組織を欠損に圧力はめする。
数種(鳥類および哺乳類)の骨―由来軟am胞および胚
由来軟骨細胞を用いる肉眼観察、組織学的切片および生
化学試験による実験において集めたデータから、2か月
以内の移植部位において欠員は1×11節表面において
完全な合同および界面における線維軟骨または他の軟組
織とは完全に一体化せずに適切に充てんされる。2か月
〜6か月において、関節軟骨はその軟骨性を保ちながら
、骨軟骨連結下の全移植組織は骨に変換される。長期追
跡期間後に、変性変化または免疫拒絶反応は認められな
い。
由来軟骨細胞を用いる肉眼観察、組織学的切片および生
化学試験による実験において集めたデータから、2か月
以内の移植部位において欠員は1×11節表面において
完全な合同および界面における線維軟骨または他の軟組
織とは完全に一体化せずに適切に充てんされる。2か月
〜6か月において、関節軟骨はその軟骨性を保ちながら
、骨軟骨連結下の全移植組織は骨に変換される。長期追
跡期間後に、変性変化または免疫拒絶反応は認められな
い。
この例において、血清は、ウシ胎児血清が優先的である
が、第2三か同期からの映帯血清または馬血清あるいは
これらの任意の組み合せを使用できる。m胞外マトリッ
クスの使用は必要ない。
が、第2三か同期からの映帯血清または馬血清あるいは
これらの任意の組み合せを使用できる。m胞外マトリッ
クスの使用は必要ない。
し
出発材料として、艮骨の前端(脛骨、大腿骨、上腕骨)
を用いた。胚性軟骨の単離操作は、前端のトリプシン処
理(1%豚ヒトリプシン、37℃における60分温装、
各10分閤隔の2分湯巻を起こさせ、その後テフロンの
流路をつけたホモジナイザーによる緩やかな機械的解砕
を含む。トリプシン活性は抗たん自分解酵素物質を含有
する血清によって求められる。得られた単II胞懸濁液
は、次イテ密[[2X10511/ml 〜4X105
1&I/mlにおいて軟質寒天(Harn F−12
中のBaCtO−agaro、 5%)で被覆された平
板上のHam F−12培地(Sigma Co、
)中で数日間(4日〜7日)接種する。アスコルビン酸
ナトリウム50μ9の量を毎日培地に加える。この生長
期中に、I!維芽*aはほとんど死滅し、しかも軟骨細
胞強化が起こる。細胞は、遠心分離によって捕集し、次
いで新グラフトとしてBRIVに直接使用する。
を用いた。胚性軟骨の単離操作は、前端のトリプシン処
理(1%豚ヒトリプシン、37℃における60分温装、
各10分閤隔の2分湯巻を起こさせ、その後テフロンの
流路をつけたホモジナイザーによる緩やかな機械的解砕
を含む。トリプシン活性は抗たん自分解酵素物質を含有
する血清によって求められる。得られた単II胞懸濁液
は、次イテ密[[2X10511/ml 〜4X105
1&I/mlにおいて軟質寒天(Harn F−12
中のBaCtO−agaro、 5%)で被覆された平
板上のHam F−12培地(Sigma Co、
)中で数日間(4日〜7日)接種する。アスコルビン酸
ナトリウム50μ9の量を毎日培地に加える。この生長
期中に、I!維芽*aはほとんど死滅し、しかも軟骨細
胞強化が起こる。細胞は、遠心分離によって捕集し、次
いで新グラフトとしてBRIVに直接使用する。
あるいは、完全グラフトを、低温保存するか、または細
胞を液体窒素中において一層長期闇低温保存(ウシ胎児
血清(F、C,S、)10%およびジメチルスルホキシ
ド(DMSO)) 、次いで後にBRIV中に包埋して
もよい、、lll胞を採取し、次いで濃度5oxio6
個/Id 例1と同じ粘弾性生体内分解性マトリック
スル160×106個ZIII 例1と同じ粘弾性生
体内分解性マトリックスにおいて包埋した。得られた結
果は例1のものと同等である。
胞を液体窒素中において一層長期闇低温保存(ウシ胎児
血清(F、C,S、)10%およびジメチルスルホキシ
ド(DMSO)) 、次いで後にBRIV中に包埋して
もよい、、lll胞を採取し、次いで濃度5oxio6
個/Id 例1と同じ粘弾性生体内分解性マトリック
スル160×106個ZIII 例1と同じ粘弾性生
体内分解性マトリックスにおいて包埋した。得られた結
果は例1のものと同等である。
旌l
自己または相同筋肉を、局部麻酔下に開放生検によって
得る。この筋肉を組織の微小片に細断し、次いで時折渦
巻を起こさせながら、P、B、S。
得る。この筋肉を組織の微小片に細断し、次いで時折渦
巻を起こさせながら、P、B、S。
中トリプシン0.5%およびエチレン ジアミン四酢1
! (E、D、T、A、”)中でトリプシン処理する。
! (E、D、T、A、”)中でトリプシン処理する。
このトリプシン処理されたl1lIIilを、次いで5
3ミクロン14iteXフイルターでろ過する。次にト
リプシン処理を、F、C.S.15%を含有する M、
E、M、(最小必須)培地(GIBCOCO,>によっ
て停止する。遠心分離後、細胞のベレットをF、C,S
、15%を含有する最小必須培地で洗浄する。次いで細
胞を組織培養皿100顯当たり5×10 個〜1oox
io’個で平板培養し、次にF、C,3,15%を有す
るM。
3ミクロン14iteXフイルターでろ過する。次にト
リプシン処理を、F、C.S.15%を含有する M、
E、M、(最小必須)培地(GIBCOCO,>によっ
て停止する。遠心分離後、細胞のベレットをF、C,S
、15%を含有する最小必須培地で洗浄する。次いで細
胞を組織培養皿100顯当たり5×10 個〜1oox
io’個で平板培養し、次にF、C,3,15%を有す
るM。
E、M、培地をもって毎日維持する。細胞をF。
C.S.15%を有するM、E、M、培地上で毎週継代
培養し、3回継代培養後、純粋な線維芽細胞様集団が得
られる。次いで、この細胞集団をトリプシン処理し、次
に濃度3X106個/ml培地〜8X106個/ml培
地で懸濁培養し、次いで培地に毎日添加するF、C.S
.10%およびアスコルビン酸ナトリウム 50μg/
meを有するF−12培地(Sigma Co、 )中
の軟質寒天上で培養する。線雑芽細胞は直ちに集合を開
始し、3日〜7日後に、細胞はほとんど30個〜60個
の集塊にある。全集塊は分析用組織化学および免疫組織
化学プローブを用いて、求められる軟骨形成表現型を示
す。
培養し、3回継代培養後、純粋な線維芽細胞様集団が得
られる。次いで、この細胞集団をトリプシン処理し、次
に濃度3X106個/ml培地〜8X106個/ml培
地で懸濁培養し、次いで培地に毎日添加するF、C.S
.10%およびアスコルビン酸ナトリウム 50μg/
meを有するF−12培地(Sigma Co、 )中
の軟質寒天上で培養する。線雑芽細胞は直ちに集合を開
始し、3日〜7日後に、細胞はほとんど30個〜60個
の集塊にある。全集塊は分析用組織化学および免疫組織
化学プローブを用いて、求められる軟骨形成表現型を示
す。
筋肉由来軟骨細胞は、この例において好ましいが、骨箱
由来軟骨Ill胞または始動軟骨細胞も使用できる。細
胞を、遠心分離によって採取し、次いで濃度80x10
6個/ml 例1におけると同じ粘弾性生体内分解性
マトリックス(BRIV)〜160X106個/ml
例1におけると同じ粘弾性生体内分解性マトリックス
(BRIV)で直接に包埋する。あるいは、細胞を液体
窒素中で長期間低温保存(F、C.S.90%およびD
MSO10%中)し、使用前に解凍し、濃度 80×1
0 個/ml〜160X106個/IdでBRIV中に
包埋し、次いで用いる。これ以上の別法として、全移植
組織をF、C.S.90%およびDMSO 10%中
に低温保存して、細胞をBRIVに包埋し、次いで手術
室中において使用前に解凍できる。、#Rられた結果は
例1のものと同等である。
由来軟骨Ill胞または始動軟骨細胞も使用できる。細
胞を、遠心分離によって採取し、次いで濃度80x10
6個/ml 例1におけると同じ粘弾性生体内分解性
マトリックス(BRIV)〜160X106個/ml
例1におけると同じ粘弾性生体内分解性マトリックス
(BRIV)で直接に包埋する。あるいは、細胞を液体
窒素中で長期間低温保存(F、C.S.90%およびD
MSO10%中)し、使用前に解凍し、濃度 80×1
0 個/ml〜160X106個/IdでBRIV中に
包埋し、次いで用いる。これ以上の別法として、全移植
組織をF、C.S.90%およびDMSO 10%中
に低温保存して、細胞をBRIVに包埋し、次いで手術
室中において使用前に解凍できる。、#Rられた結果は
例1のものと同等である。
の
骨欠損を再生するために、3法の1つを用いてもよい。
4A、 長さ21:1〜41の小欠損には、例1、例
2または例3に提案された移植組織を用いる。
2または例3に提案された移植組織を用いる。
4B、 大きい欠損には、天然骨のものに近い生物力
学的性質を有する支持マトリックスとして用いられる代
用骨の組成物グラフトを用いる。細胞は生体内分解性フ
ィブリノーゲンをベースとする接着剤を介してこのマト
リックスと結合する。
学的性質を有する支持マトリックスとして用いられる代
用骨の組成物グラフトを用いる。細胞は生体内分解性フ
ィブリノーゲンをベースとする接着剤を介してこのマト
リックスと結合する。
4G、 骨鑓ストローマ細胞は生体外で誘導して造骨
細胞表現型を示し、しかも4Aまたは4Bにおけるよう
に直接使用して骨欠損を修正できる。
細胞表現型を示し、しかも4Aまたは4Bにおけるよう
に直接使用して骨欠損を修正できる。
(これは前脳が骨欠損の患者由来の自己群にのみ使用で
きる。) L払 骨または関節軟骨の外a!(骨折)または病原(腫*>
あるいは変性疾患欠損を清浄にし、次いで幾何学形状(
立方形または円筒形)に付形する。
きる。) L払 骨または関節軟骨の外a!(骨折)または病原(腫*>
あるいは変性疾患欠損を清浄にし、次いで幾何学形状(
立方形または円筒形)に付形する。
関節表面の場合、全操作は、関節鏡によって実施できる
。
。
損傷された部分を製造した後、同一形状の冷凍移植組織
(例1、例2または例3において詳述されたように製造
)を、37℃において5分〜10分生理食塩水に入れる
ことによって迅速に解凍する。
(例1、例2または例3において詳述されたように製造
)を、37℃において5分〜10分生理食塩水に入れる
ことによって迅速に解凍する。
次いで、この移植組織をフィブリノーゲンの溶液に入れ
、次いで移植部位にトロンビン溶液を噴霧する。この移
植組織を、ここで欠損に圧ノJばめする。関節欠損にお
いて連続受動運動は直ちに開始する。
、次いで移植部位にトロンビン溶液を噴霧する。この移
植組織を、ここで欠損に圧ノJばめする。関節欠損にお
いて連続受動運動は直ちに開始する。
大欠損の場合、適当な形状の代用骨材料中に(上に)包
埋された、生体移植組織の複合グラフトを使用できる。
埋された、生体移植組織の複合グラフトを使用できる。
この移植組織は、特注または商業標準型である。
種々の代替および修正は前記に提案されたが、本発明は
これに限定されず、添付特許請求の範囲によるすべての
形態および変形を含むと理解される。
これに限定されず、添付特許請求の範囲によるすべての
形態および変形を含むと理解される。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 (1)自己または相同源の骨髄由来軟骨細胞もしくは造
骨細胞、または相同コミツテツド軟骨細胞、あるいは自
己または相同筋肉線維芽細胞由来軟骨細胞あるいは間葉
源からの任意の他のプロゲニタール細胞およびフィブリ
ノーゲン、トロンビン、CaCl_2、プロテアーゼ阻
害剤および血清約15%〜30%からなる生体分解性、
生体親和性、生体再吸収性固定化ビヒクル(BRIV)
接着剤膠からなることを特徴とする、移植による関節軟
骨および骨の再生用組成物。 (2)細胞80×10^6個/mlBRIV〜160×
10^6個/mlBRIVを含有する、特許請求の範囲
第1項に記載の組成物。 (3)前記血清15%〜30%が、第2三か月期からの
ウシ胎児血清または臍帯血清あるは馬血清またはこのよ
うな血清の任意の組み合わせを含む、特許請求の範囲1
項に記載の組成物。 (4)細胞が、培養中において誘発されて増殖でき、し
かも変換されて軟骨形成または骨形成表現型を示し得る
、濃度120×10^6個/mlBRIVにおいて骨髄
由来軟骨細胞のものである、特許請求の範囲1項に記載
の組成物。 (5)細胞が、培養中において誘発されて増殖でき、し
かも変換されて軟骨形成または骨形成表現型を示し得る
、濃度120×10^6個/mlBRIVにおいて筋肉
線維芽細胞由来軟骨細胞のものである、特許請求の範囲
第1項に記載の組成物。 (6)プロテアーゼ阻害剤が多糖類、血漿プロテアーゼ
、合成および天然非血漿プロテアーゼ阻害剤からなる群
から選ばれた、特許請求の範囲第1項の組成物。 (7)a、特別の軟骨形成または骨形成表現型を示す細
胞集団の精製、増殖および操作およ び b、細胞を、血清少なくとも約15%〜3 0%を含む生体再吸収性固定化ビヒクル (BRIV)に包埋する ことを特徴とする、骨格組織移植組織の製造方法。 (8)増殖細胞が、骨髄ストローマ細胞、胚性始動軟骨
細胞または筋肉線維芽細胞由来軟骨細胞および任意の未
分化間葉細胞からなる群から選ばれた、前記特許請求の
範囲第7項に記載の方法。 (9)細胞の濃度が、80×10^6個/mlBRIV
〜160×10^6個/mlBRIVであり、但しBR
IVはフィブリノーゲン100mg/ml〜150mg
/mlおよびトロンビン60単位/ml〜90単位/m
lを含み、さらにアプロトニン約2,000単位/ml
を含む、前記特許請求の範囲第8項に記載の方法。 (10)細胞が適当に付形された代用骨中のBRIVに
包埋されている、前記特許請求の範囲第7項に記載の方
法。 (11)a、自己骨髄ストローマ細胞を含む増殖細胞集
団を培養し、 b、濃度2×10^6個/ml培地より過剰の軟質寒天
上の懸濁液中においてこれらを少 なくとも5日間操作し、 c、細胞を収穫し、 d、細胞を、濃度80×10^6個/ml(血清10%
より過剰、フィブリノーゲン10 0mg/mlおよびCaCl_240mMより過剰中の
トロンビン60単位/mlおよびアプ ロトニン2,000単位を含む)生体再吸 収性固定化ビヒクル(BRIV)より過剰 において包埋し、 e、患者の骨格組織の損傷部分を除いて清 浄な幾何学的付形欠損を残し、次いで f、欠損を、少なくとも組み合された細胞 濃度およびBRIVを含む移植組織をもつ て充てんする ことを特徴とする、患者の骨格組織の再生方法。 (12)BRIVが血清15%〜30%およびCaCl
_260mMより過剰中のトロンビン60単位/mlを
含む、前記特許請求の範囲第11項に記載の方法。 (13)生体移植組織を、F.C.S.90%およびD
MSO10%を含有し、かつ血清約20%が存在する、
保存培地をもつて調製後、低温条件下に貯蔵する、前記
特許請求の範囲第11項に記載の方法。 (14)収穫された細胞を、F.C.S.90%および
DMSO10%を含有する保存培地をもつて調製後、低
温条件下に貯蔵し、次いで後にBRIVに包埋する、前
記特許請求の範囲第11項に記載の方法。 (15)補修する骨格組織が関節軟骨を含み、しかも手
術する関節を移植後連続受動運動に供する、前記特許請
求の範囲11項に記載の方法。 (16)血清がウシ胎児血清、第2三か月期からの臍帯
血清および馬血清からなる群から選ばれた、特許請求の
範囲第11項に記載の方法。 (17)a、自己筋肉線維芽細胞由来軟骨細胞を含む増
殖細胞集団を培養し b、細胞を、懸濁液中で操作し、次いで細 胞を濃度2×10^6個/ml培地より過剰において軟
質寒天上で少なくとも3日間培養 し、 c、細胞を収穫し、 d、細胞を、濃度80×10^6個/ml生体再吸収性
固定化ビヒクル(BRIV)より 過剰において包埋し、BRIVは、血清1 0%より過剰、フィブリノーゲン100mg/ml、C
aCl_240mMより過剰中のトロンビン60単位/
mlおよびアプロトニン2000単位を含み、 e、患者の骨格組織の損傷部分を除いて、 清浄な幾何学的付形欠損を残し、次いで f、欠損を、少なくとも組み合された細胞 濃度およびBRIVを含む移植組織をもつ て充てんすることを特徴とする、患者の骨 格 組織の再生方法。 (13)BRIVが血清15%〜30%およびCaCl
_260mMより過剰中のトロンビン60単位/mlを
含む、前記特許請求の範囲第17項の方法。 (19)生体移植組織を、FCS90%およびDMSO
10%を含有し、しかも血清約20%が存在する保存培
地をもつて調製後に低温条件下に貯蔵する、特許請求の
範囲第17項に記載の方法。 (20)収穫された細胞を、FCS90%およびDMS
O10%を含有する保存培地をもつて調製後低温条件下
に貯蔵し、次いで後にBRIV中に包埋する、前記特許
請求の範囲第17項に記載の方法。 (21)補修する骨格組織が、関節軟骨および骨を含む
、前記特許請求の範囲第17項に記載の方法。
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