JPH0220640B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、１，３，３，５，５−ペンタハロ−
１−チア−２，４，６−トリアザ−３，５−ジス
ホスホリン−１−オキシド（以下、S₁という）と
１，３，５，５−テトラハロ−１，３−ジチア−
２，４，６−トリアザ−５−ホスホリン−１，３
−ジオキシド（以下、S₂という）とを含有するホ
スフアチアゼンハライド混合物からS₁を選択的に
取り出す新規なS₁の製造法に関する。 S₁の有利な合成方法として、ハロゲン化リン、
塩化アンモニウムおよびスルフアミン酸を原料と
するグランベルらの方法が有利であることが知ら
れている（H.H.Baalmann and Vande
Grampel、Recl.Trav.Chim.、91、935〜941
（1972）参照）。しかし該方法によれば、S₁のほか
にS₂がつねにS₁と同量または同量以上副生するの
が普通であり、S₁とS₂とを分別することが必要で
ある。その分別方法としては、一般的には分別再
結晶、蒸留または昇華によるが、いずれも分別効
率はよくなく、とくに大量の分別を行なうには不
適当である。いずれにしても、S₁およびS₂は実際
的な面での利用価値がまつたくみられなかつたた
め、学問的な興味でのみ研究が行なわれていた。
そのため、S₁のみを選択的に合成する方法やS₁と
S₂を効率よく分離する方法の研究は行なわれてい
なかつた。1979年にいたり、S₁のハロゲン原子を
エチレンイミンで置換した１，３，３，５，５−
ペンタアジリジノ−１−チア−２，４，６−トリ
アザ−３，５−ジホスホリン−１−オキシドが制
ガン剤としてきわめて高い効能を有することが発
見された（J.F.Labarre、Eur.J.Cancer、15、637
〜643（1979）参照）。その結果S₁は前記制ガン物
質合成のための前駆体として注目を集めるように
なり、同時にその製造方法についても改めて検討
が加えられるようになつてきている。しかしなが
ら、S₁のみを選択的に合成する方法は末だ見出さ
れておらず、現在までのS₁合成技術ではS₁以外の
副生成物が多量に混入してくる。したがつて反応
生成物からS₁をいかにして効率よく取り出すかが
当面の重要な課題となつている。従来法ではS₁を
分離する方法として、ｎ−ヘキサンまたはｎ−ヘ
プタンおよびエチルエーテルから分別結晶を行な
い、さらに昇華によつて精製する方法が採用され
ている。 つぎに従来法の一実施態様についてのべる。 まずS₁とS₂とを含有するホスフアチアゼンハラ
イド混合物の粗結晶１ｇあたり20mlのｎ−ヘキサ
ンまたはｎ−ヘプタンを加えて30分間還流後、常
圧下で熱時過し、液と残渣に分ける。残渣に
ついて同じ操作を再度行ない、えられる液を最
初の液と合わせる。該液をその溶積が60〜80
％程度になるまで濃縮したのち、２〜３時間冷凍
庫中で−20℃に放置冷却してS₁の結晶を析出させ
る。ついでこれを過し、液の溶媒を留去した
のち、残渣を100〜200mlのエーテルに溶解させ、
冷凍庫中で−20℃に放置冷却して結晶を析出させ
る。この結晶はさらに昇華によつて精製し、純粋
なS₁をうることができる。 かかる従来法によればS₁およびS₂の両者とも
種々の有機溶媒にほぼ同程度溶解するため、溶媒
の組み合せを変えてもS₁のみを選択的に混合物か
ら取り出すことは困難であり、さらに昇華法によ
る精製を行なわなければならず、操作がきわめて
煩雑であり、しかも昇華のための特別な装置を必
要とするため、工業上きわめて不利な方法といわ
ざるをえない。 S₁制ガン剤の前駆体として脚光を浴びるにつれ
て、効率的なS₁の製造法を発見すべく多くの研究
が進められているにもかかわらず、未だ満足しう
る報告がなされていないのが現状である。 本発明は叙上の現状に鑑みなされたものであ
り、S₁とS₂とを含有するホスフアチアゼンハライ
ド混合物からS₁のみを選択に効率よく取り出す方
法を提供することを目的とする。 本発明者らは、まずS₁およびS₂のそれぞれの性
質について詳細に検討したところ、S₁は塩基に対
して安定であるのにくらべてS₂は非常に不安定で
あり、微量の塩基の存在下で容易に分解して水力
性の無機塩となることを見出した。そこで本発明
者らはS₁およびS₂を含有するホスフアゼンハライ
ド混合物を水と混合しない有機溶媒に溶解させ、
これに塩基性水溶液を加え、２層系にて撹拌した
ところ、S₂が分解されて水層に移動し、有機層に
は純粋なS₁のみが残留するという新事実を見出
し、本発明を完成するにいたつた。 すなわち本発明は、 S₁とS₂とを含有するホスフアチアゼンハライド
混合物を水と混合しない有機溶媒に溶解させ、つ
いで塩基性水溶液の１種または２種以上を添加し
てえられる２層系を撹拌し、さらに有機層を分離
し濃縮することを特徴とするS₁の製造法に関す
る。 本発明に用いるS₁およびS₂としてはそのハロゲ
ン原子がフツ素原子、塩素原子、臭素原子または
ヨウ素原子のものがあげられるが、なかんづく塩
素原子のものが好ましい。 S₁およびS₂が安定に溶解し、かつ水と混合しな
い溶媒としては、たとえばクロロホルム、塩化メ
チレン、四塩化炭素などの塩素系有機溶媒、ペン
タン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサンなど
の鎖状もしくは環状炭化水素系溶媒、ベンゼン、
クロルベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香
族炭化水素系有機溶媒またはジエチルエーテル、
テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル
系溶媒などがあげられる。 塩基性水溶液はとくに限定されないが、たとえ
ば水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアル
カリ金属水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウ
ムなどの炭酸アルカリ金属塩、重炭酸ナトリウ
ム、重炭酸カリウムなどの重炭酸アルカリ金属塩
またはトリエチルベンジルアンモニウムハイドロ
オキサイド、トリブチルメチルアンモニウムハイ
ドロオキサイド、トリブチルアンモニウムハイド
ロオキサイドなどの水酸化第四級アンモニウムを
水に溶かしてえられる水溶液が好ましい。 ２層系の撹拌は室温ないし約100℃で行なわれ
うるが、通常室温下で充分な効果がえられる。２
層系を撹拌したのち、静置して２層が充分に上層
と下層に分離したことを確認し、有機層を分取す
る。分取した有機層はさらに無水硫酸ナトリウム
または無水硫酸マグネシウムなどの乾燥剤で乾燥
し、最後に溶媒を留去する。以上の操作によつ
て、高純度のS₁がほぼ100％近い回収率でS₁とS₂
との混合物から回収することができる。 つぎに実施例をあげて本発明をより詳細に説明
するが、本発明はそれらの実施例のみに限定され
るものではない。 実施例 １ グランペルらの合成法（Recl.Trav.Chim.、
91、935〜941（1972）参照）にしたがつて、五塩
化リンと塩化アンモニウムをテトラクロルエタン
とニトロベンゼンの混合溶媒中で加熱して反応さ
せ、生成物をスルフアミン酸と加熱溶融して反応
させたのち、熱分解することによつて閉環させ、
蒸留後加水分解してハロゲン原子が塩素原子であ
るS₁を70％（重量％、以下同様）およびS₂を30％
含有するホスフアチアゼンクロライド混合物をえ
た。この混合物1.30Kgを５の三ツ口フラスコに
採り、塩化メチレン2.5を加えて溶解させたの
ち、20％炭酸ナトリウム水溶液2.5を加えて２
層系とし、室温下で24時間撹拌した。撹拌終了
後、反応液を分液ロートに移し、少量の塩化メチ
レンと水を加えて振とうしたのち、有機層を分取
した。えられた有機層を無水硫酸ナトリウム上で
乾燥し、Na₂SO₄を除いたのちロータリーエバポ
レーターで濃縮してS₁の白色結晶0.90Kgをえた。 えられた結晶をガスクロマトグラフによつて分
析したところ、S₁の純度は99.8％であつた。 これらの結果から、回収率98.7％が算出され
た。 実施例 ２〜６ ホスフアチアゼンクロライド混合物、有機溶媒
ならびに塩基性水溶液の種類と使用量および撹拌
条件を第１表に示すものに代えたほかは実施例１
と同様にして実験を行ない、ハロゲンが塩素原子
であるS₁を白色結晶としてえた。 えられたS₁の回収量、ガスクロマトグラフによ
つて分析した純度およびそれらによつて算出され
るS₁の回収率を第１表に示す。 【表】 【表】 以上述べたように本発明によれば、S₁を高純度
かつ高収率で製造できることがわかる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ １，３，３，５，５−ペンタハロ−１−チア
   −２，４，６−トリアザ−３，５−ジホスホリン
   −１−オキシドと１，３，５，５−テトラハロ−
   １，３−ジチア−２，４，６−トリアザ−５−ホ
   スホリン−１，３−ジオキシドとを含有するホス
   フアチアゼンハライド混合物を水と混合しない有
   機溶媒に溶解させ、ついで塩基性水溶液の１種ま
   たは２種以上を添加してえられる２層系を撹拌
   し、さらに有機層を分離し濃縮することを特徴と
   する１，３，３，５，５−ペンタハロ−１−チア
   −２，４，６−トリアザ−３，５−ジホスホリン
   −１−オキシドの製造法。 ２ 塩基性水溶液がアルカリ金属水酸化物、炭酸
   アルカリ金属塩、重炭酸アルカリ金属塩または水
   酸化第四級アンモニウムの水溶液である特許請求
   の範囲第１項記載の製造法。