JPH02191283A - ペニシラン酸誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は一般式 式中、Ｒは水素、容易に加水分解し得るエステル基また
は保護基であり、Ｒ１は水素であり、モしてＲ１は水素
またはアシル基であるか、或いはＲ１及びＲ１は一緒に
なって基であり、ここで、ｎは５．６または７であり、
Ｘはフルオロ、チオシアナト、アジドまたははＣ２〜Ｃ
１，−アルキル、アリール、ヘテロサイクル、−（ＣＨ
，）ｍ−アリール、−（ＣＨ２）ｍ　−ヘテロサイクル
、ヘテロサイクル−低級アルケニルまたはアリール−低
級アルケニルであり、Ｒ３はＣＩ”’　ＣＩ４−アルキ
ル、アリール、ヘテロサイクル、−（ＣＨりｌ１１−ア
リール、−（ＣＨ，）ｍ　−ヘテロサイクル、ヘテロサ
イクル−低級アルケニルまたはアリール−低級アルケニ
ルであり、Ｒ４及びＲ１／は独立に、水素、低級アルキ
ル、低級アルケニルまたは低級アルキニルであり、Ｒａ
は水素、ハロゲン、アミノ、アミノ−低級アルキル、カ
ルボキシ、カルバモイル、カルボキシ−低級アルキル、
カルバモイル−低級アルキルまたは低級カルボアルコキ
シ−低級アルキルであり、ｍは１〜４であり、ｐは３．
４または５であり、ただし、Ｒが保護基である場合、Ｘ
はフルオロ以外のものである、 の化合物に関する。Ｒが水素である場合、また該化合物
の水和物、塩、並びに該塩の水和物が含まれる。 本発明を要約すれば、人間を含めた哺乳動物におけるバ
クテリア感染の予防及び処置のための抗バクテリア剤（
ａｎｔｉ−ｂａｃｔｅｒｉａｌ　ａｇｅｎｔｓ）として
有用な一般式 式中、Ｒは水素、容易に加水分解し得るエステル基また
は保護基であり　Ｒ１は水素であり、そしてＲ１は水素
またはアシル基であるか、或いはＲ１及びＲ２は一緒に
なって基であり、ここで、ｎは５．６または７であり、
Ｘはフルオロ、チオシアナト、アジドまたはＳ はＣ２〜ｃｈｉ−アルキル、アリール、ヘテロサイクル
、−（ＣＨ，）＋ａミーアリール−（ＣＨ，）ｍ　−ヘ
テロサイクル、ヘテロサイクル−低級アルケニルまたは
アリール−低級アルケニルであり、Ｒ３はＣ４〜Ｃ，、
−アルキル、アリール、ヘテロサイクル、−（ＣＨｔ）
ｍ−アリール、−（ＣＨ，）ｍ−ヘテロサイクル、ヘテ
ロサイクル−低級アルケニルまたはアリール−低級アル
ケニルであり、Ｒ４及びＲ４／は独立に、水素、低級ア
ルキル、低級アルケニルまたは低級アルキニルであり、
Ｒａは水素、ハロゲン、アミノ、アミノ−低級アルキル
、カルボキシ、カルバモイル、カルボキシ−低級アルキ
ル、カルバモイル−低級アルキルまたは低級カルボアル
コキシ−低級アルキルであり、ｍは１〜４であり、ｐは
３．４または５であり、ただし、Ｒが保護基である場合
、Ｘはフルオロ以外のものである、 の化合物、Ｒが水素である場合、その水和物、容易に加
水分解し得るエステルまた塩、或いは該エステルまたは
塩の水和物である。 本化合物は人間を含めた哺乳動物におけるバクテリア感
染の予防及び処置のための抗バクテリア剤として有用で
ある。 式■の化合物及び本明細書全体の化合物の構造式におい
て、ぬりつぶしたテーパー付線（−）はβ−配位におけ
る置換基を示しく即ち、分子または紙面の上）、そして
破線（・−）はａ−配位における置換基を示す（即ち、
分子または紙面の下）。 本明細書に用いた如き「低級アルキル」なる用語は炭素
原子１〜８個、好ましくは１〜４個を有する直鎖状また
は分校鎖状の飽和炭化水素基、例えば、メチル、エチル
、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ、−ブチル等を示
す。 「低級アルコキシ」なる用語は、「低級アルキル」部分
が上に定義した低級アルキル基である直鎖状または分枝
鎖状ヒドロカルボッキシ基、例えばメトキシ、エトキシ
、プロポキシ等を示す。 「ハロ」、「ハロゲン」及びｒＨａｌＪなる用語は、特
記せぬ限り、４種クロロ、ブロモ、ヨード及びフルオロ
を表わすために用いる。 「アリール」なる用語は置換されにまたは未置換芳香族
部分、例えばフェニル、ナフチル等を意味し、該基は１
〜３個の適当な置換基、例えばハロ（フルオロ、クロロ
、ブロモ、等）、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ
、カルボキシ、カルバモイル、低級カルボアルコキシ、
カルボキシ−低級アルキル、カルバモイル−低級アルキ
ル、低級カルボアルコキシ−低級アルキル、アミノ−低
級アルキル、低級アルカノイルオキシ等をもっていても
よい。 「置換されたフェニル」なる用語はハロ（クロロ、ブロ
モ、フルオロ、等）、低級アルキル、アミノ、ニトロま
たはトルフルオロメチルで一置換または二置換されたフ
ェニルを意味する。 「置換されたアルキル」なる用語は例えばハロ（クロロ
、フルオロ、ブロモ、等）、トルフルオロメチル、アミ
ノ、シアノ、等で置換されたアルキル部分を意味する。 「低級アルケニル」なる用語は炭素原子２〜８個を有す
るオレフィン性二重結合を含む直鎖状または分枝鎖状炭
化水素基、例えばアリル、ビニル、等を意味する。 ［低級シクロアルキル」なる用語は３〜８員の炭素環式
部分、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロヘ
キシル、等を意味する。 「ヘテロサイクル」なる用語は原子の１タイプ以上を含
む環を意味する。適当な複素環式基は例えば環に窒素原
子１〜４個を含む不飽和の５〜８員のへテロサイクル（
例えばピロール、ピラゾール、イミダゾール、ジヒドロ
イミダゾール及びテトラゾール）、環に窒素原子１〜３
個を含む不飽和の縮合したヘテロサイクル（例えばイン
ドール）、環に硫黄原子を含む不飽和の５〜８員のへテ
ロサイクロ（例えばチオフェン）、環に硫黄原子１〜３
個を含む不飽和の縮合したヘテロサイクル（例えばチア
ントレン）、環に硫黄原子及び窒素原子１〜２個を含む
不飽和の５〜８員のへテロシクリル（例えばチアゾール
、ジヒドロチアゾール、チアジアゾール）、環に硫黄原
子及び窒素原子１〜２個を含む不飽和の縮合したヘテロ
サイクル（例えばベンゾチアゾール）、環に酸素原子を
含む不飽和の５〜８員のへテロサイクル（例えばフラン
）、環に酸素原子及び窒素原子１〜２個を含む不飽和の
縮合したヘテロサイクル（例えばベンズオキサゾール）
、環に酸素原子及び窒素原子１〜２個を含む不飽和の５
〜８員のへテロサイクル（例えばオキサジアゾール）、
等である。 これらの複素環式基は未置換であるか、或いは低級アル
キル、低級カルボアルキル、低級アルコキシ、低級アル
キルチオ、ヒドロキシ、メルカプト及びオキソで一置換
、二置換または一置換されていでもよい。 本明細書においてＲ２に関して用いた「アシル」なる用
語はカルボン酸からヒドロキシル基の除去によって誘導
された全ての有機基を意味し、そしてこれらを含む。基
Ｒ２は多くのアシル基のいずれかであることができるが
、あるアシル基が好ましい。 ６−アミノペニシラン酸及び誘導体並びに７−アミノ七
７７０スポラン酸及び誘導体をアシル化するために従来
用いられたアシル基が好例である：例えばフリン（Ｆｌ
ｙｎｎ）によって編集されたセ（Ａｃａｄｅｍｉｃ　Ｐ
ｒｅｓｓ）　（１９７２）、１９７８年ｌＯ月７日に公
開されたベルギー国特許ｖｃ８６６゜０３８号、１９７
８年１２月１１日に公開されたベルギー国特許第８６７
．９９４号、１９７９年５月１日に発行された米国特許
第４．１５２，４３２号、１９７６年７月２７日に発行
された米国特許第３．９７１，７７８号及び１９７９年
１０月２３日に発行された米国特許第４．１７３，１９
９号参照。種々なアシル基を述べているこれらの文献の
部分を参照として本明細書に加える。次のアシル基のリ
ストを、「アシル」なる用語を更に説明するために示す
が、しかし、これが全てを含むものとすべさではない。 好例のアシル基は次のものである： （ａ）式 式中、Ｒ６は水素、低級アルキル、低級シクロアルキル
、低級アルコキシ、低級アルケニル、低級シクロアルケ
ニル、シクロへキサジェニル、或いは１個またはそれ以
上のハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、メルカプト、
アルキルチオもしくはシアノメチルチオ基で置換された
低級アルキルまたは低級アルケニルである、 を有する脂肪族アシル基。 （ｂ）式 を有する芳香族アシル基。 好ましい芳香族アシル基には式 式中、ｎは０、ｌ、２または３であり、ＲいＲ７及びＲ
，は独立に、水素、ノ＼ロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、
アミノ、シアノ、トリフルオロメチル、炭素原子１〜４
個のアルキル、炭素原子１〜４個のアルコキシまにはア
ミノメチルであり、モしてＲ９゜はアミノ、アシルアミ
ノ、ヒドロキシ、カルボキシもしくはスルホ塩、保護さ
れたカルボキシ、ホルミルオキシまたはアジドである、 を有する基が含まれる。 Ｒｓｓは好ましくはアミノ基、ヒドロキシ基、またはカ
ルボキシもしくはスルホ塩である。 本発明の目的に適する他の芳香族アシル基の例はスルホ
フェニルアセチル、ヒドロキシスルホニルオキシフェニ
ルアセチル、スルファモイルフェニルアセチル、（フェ
ノキシカルボニル）フェニルアセチル ェニルアセチル、ホルミルオキシフェニルアセチノＬ／
，カルボキシフェニルアセチル、ホルミルアミノフェニ
ルアセチル、ベンジルオキシカルボニルフェニルアセチ
ル、２−　（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル”）　−
２−フェニルアセチル、等である。 （ｃ）式 ％式％ 式中、ｎは０、１、２または３であり；Ｒ，。は上に定
義したとおりであり：そしてＲ　１９１は窒素、酸素及
び硫黄から選ばれるヘテロ原子１，２、３または４個（
好ましくは１個または２個を含む置換されたまたは未置
換の５−　６−または７−員の複素環式環である、 を有するヘテロ芳香族アシル基。好例の複素環式環はチ
エニル、フリル、ピロリル、ピリジニル、ピラジニル、
チアゾリノ呟　ピリミジニル及びテトラゾリルである。 好例の置換基はハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ
、シアノ、トリフルオロメチル、炭素原子１〜４個のア
ルキルまたは炭素原子１〜４個のアルコキシである。 好例のへテロ芳香族アシル基にはＲ　、、、が２−アミ
ノ−４−チアゾリル、２−アミノ−５−ハロー４−チア
ゾリル、４−アミノピリジン−２−イノ呟２−アミノ−
１，３，４−チアジアゾル−５−イル、２−チエニル、
２−７ラニル、４−ピリジニルまたは２．６−ジクロロ
−４−ピリジニルである上記式の基が含まれる。 （ｄ）式 式中、Ｒ，１１は低級アルキル１、低級ヒドロキシアル
キルまたは芳香族複素環式もしくは炭素環式基、例えば
式 級アルキル（該アルキル基は１個またはそし以上のハロ
ゲン、シアノ、ニトロ、アミノまたはメルカプト基で置
換される）である、 を有する［［（４−置換された−２．３−ジオ側ソー１
−ピペラジニル）カルボニル］アミノ］アセチル基、例
えば４−低級アルキル（好ましくはエチルまたはメチル
）−２，３−ジオキソ−１−ピペラジンカルボニル−Ｄ
−フェニルグリシル。 （ｅ）式 の基であり、ここで、Ｒａ、Ｒｙ及びＲ，はすでに定義
したか、またはＲ１゜、の定義内に含まれる如きヘテロ
芳香族基であり；そしてＲ１！。は低級アルキル、置換
された低Ｒ１・１ 式中、Ｒ１゜、は上に定義したとおりであり、モしてＲ
１３゜は水素、低級アルキル、Ｃ１〜Ｃ７−シクロアル
キルまたは置換された低級アルキル

【ここで、該低級ア
ルキル基は１個またはそれ以上のハロゲン、シアノ、ニ
トロ、アミノ、メルカプト、低級アルキルチす、芳香族
基（Ｒ１□１によって定義した如きもの）、カルボキシ
（その塩も含む）、アミド、カルバモイル、低級アルコ
キシカルボニル、フェニルメトキシカルボニル、ジフェ
ニルメトキシカルボニル、ヒドロキシアルコキシホスフ
ィニル、ジヒドロキシホスフィニル、ヒドロキシ（フェ
ニルメトキシ）ホスフィニルまたはジ（低級アルコキシ
）ホスフィニルで置換される］或いはカルボキシ−〇、
〜Ｃ７−シクロアルキルである、 を有する（置換されたオキシイミノ）アリールアセチル
基。 基 の例は［２−［（クロロアセチル）アミノコ−４−チア
ゾリル］　（メトキシアミノ）アセチル、（２−アミノ
−４−チアゾリル）（ｌ−メチルエトキシイミノ）アセ
チル、（２−アミノ−４−チアゾリル）（メトキシイミ
ノ）アセチル、（２−フリル）（メトキシイミノ）アセ
チル、（４−ヒドロキシフェニル）（メトキシイミノ）
アセチル、（メトキシイミノ）（フェニル）アセチル、
（ヒドロキシイミノ）（フェニル）アセチル、（ヒドロ
キシイミノ）（２−チエニル）アセチル、［［（ジクロ
ロアセチル）オキシ１イミノ］　（２−チエニル）アセ
チル、［５−クロロ−２−［（クロロアセチル）アミノ
コ−４−チアゾリル］　（メトキシイミノ）アセチル、
（２−アミノ−５−クロロ−４−チアゾリル）（メトキ
シイミノ）アセチル、［［［１−（１，１−ジメチルエ
トキシ）カルボニル］−１−メチルエトキシ１イミノ］
−２−スルホアミノ−４−チアゾリルコアセチル、［［
［１’−（１，１−ジメチルエトキシカルボニル］−１
−メチルエトキシイミノ］　　［［２−（）リフェニル
メチル）アミノコ−４−チアゾリル］アセチル、（メト
キシイミノ）（２−スルホアミノ−４−チアゾリル）ア
セチル、［（ｌ−メチルエトキシ）イミノ］［２−［（
メトキシスルホニル）アミノ】−４−チアゾリル］アセ
チル、［（３−メチルスルホニル）−２［３Ｈ］　−チ
アゾリルイミン−４−イル］［ｌ−（メチルエトキシ）
イミノ］アセチル、［［（２−クロロアセチル）アミノ
コ−４−チアゾリル］　　［［［［（４−ニトロフェニ
ル）メトキシ］カルボニル］メトキシ１イミノ］アセチ
ル、（２−アミノ−４−チアゾリル）［（カルボキシメ
トキシ）イミノ］アセチル、（２−アミノ−４−チアゾ
リル）［１−カルボキシ−（ｌ−メチルエトキシ）イミ
ノ１アセチル、（２アミノ−４−チアゾリル）［［（ア
ミノカルボニル）メトキシコイミノ１アセチルである。 （ｆ）式 式中、Ｒ１１１は上記９に定義したとおりであり、モし
てＲｏ。は不飽和へテロサイクル、式 （但し、Ｒ６、Ｒ７及びＲ，は上に定義したとおりであ
る）の基、水素、低級アルキノ呟置換された低級アルキ
ル、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ（低級アルキル）
アミノ、（低級シアノアルキル）アミノ、ヒドラジノ、
低級アルキル−ヒドラジノ、アリール−ヒドラジノまた
はアシル−ヒドラジノである、 を有する（７′シルアミノ）アセチル基。 上記式の好ましい（アシルアミノ）アセチル基にはＲ１
４゜がアミノまたはアシルアミノである基が含まれる。 またＲ　Ｉｌｌがフェニルまたは２−チエニルである基
が好ましい。 （ｇ）式 式中、Ｒ１，１及びＲ１４゜は上に定義したとおりであ
り、モしてＲｏ及びＲｏは水素及び低級アルキルからな
る群より独立に選ばれるか、またはＲｏ及びＲ２３はこ
れらが結合した炭素原子と一緒になって、Ｃ３〜Ｃ７−
炭素環式環、例えばシクロプロピル、シクロブチルまた
はシクロペンチルを形成する、を有する置換されたオキ
シイミノアセチル基。 上記式の好ましい置換されたオキシイミノアセチル基に
はＲ１４゜がヒドロキシまたはアミノである基が含まれ
る。またＲ　ｉｌｌが２−アミノ−４−チアゾリルであ
る基が好ましい。 （ｈ）式 式中、Ｒ１１１は上に定義したとおりであり、モしてＲ
ｌｉは水素、低級アルキルスルホニル、アリールメチレ
ンアミノ（即ち、−Ｎ＝ＣＨＲ＋　ｒ　＋、但し、Ｒ１
１１は上に定義したとおりである）、−ＣＯＲ，、（但
し、Ｒ１，は水素、低級アルキルまたはハロゲン置換さ
れた低級アルキルである）、芳香族基（Ｒｏｌによって
定義した如きもの）、低級アルキルまたは置換された、
低級アルキル（ここで、該低級アルキル基は１個または
それ以上のハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノまたはメ
ルカプト基で置換される）である、 を有する［［［３−置換された−２−オキソ−１−イミ
ダゾリジニル１カルボニル］アミノ］アセチル基。 上記式の好ましい［［〔３−置換された２−オキソ−１
−イミダゾリジニル１カルボニル〕アミノ］アセチル基
にはＲＩｌｌがフェニルまたは２−チエニルである基が
含まれる。またＲＩＢが水素、メチルスルホニル、フェ
ニルメチレンアミノまたは２−フリルメチレンアミノで
ある基が好ましい。 式Ｉの好ましい化合物はＸがＲ”ａＣＯ！−１Ｒ３−Ｃ
−Ｓ−−−５Ｒ３及び−〇Ｒ”である化合物である。 特に好ましい化合物はＨＪ＆及びＲ３が独立に、アリー
ルまたはへテロサイクルである化合物である。 式Ｉの化合物の容易に加水分解し得るエステルとして、
そのカルボキシ基（複数）（即ち、２−カルボキシ基）
が容易に加水分解し得るエステル基の状態で存在する式
Ｉの化合物であると理解されたい。普通のタイプである
ことができるかかるエステルの例は低級アルカノイルオ
キシアルキルエステル（例えばアセトキシメチル、ピバ
ロイルオキシメチル、ｌ−アセトキシメチル及びｌ−ピ
バロイルオキシエチルエステル）、低級アルコキシカル
ボニルオキシアルキルエステル（例えばメトキシカルボ
ニルオキシメチル、ｌ−エトキシカルボニルオキシエチ
ル及びｌ−インプロポキシカルボニルオキシエチルエス
テル）、ラクトニルエステル（例えばフタルジル及びチ
オフタルジルエステル）、低級アルコキシメチルエステ
ル（例えばメトキシエステル）及び低級アルカノイルア
ミノメチルエステル（例えばアセトアミドメチルエステ
ル）である、また他のエステル（例えばベンジル及びシ
アノメチルエステル）を用いることができる。 式Ｉの化合物の塩の例はアルカリ金属塩、例えばナトリ
ウム及びカリウム塩、アンモニウム塩、カリウム土類金
属塩、例えばカルシウム塩、有機塩基による塩、例えば
アミンによる塩（例えばＮ−エチル−ピペリジン、プロ
力イン、ジベンジルアミン、Ｎ、Ｎ’−ジベンジルエチ
レンジアミン、アルキルアミンまたはジアルキルアミン
による塩）並びにアミノ酸による塩、例えばアルギニン
またはリジンによる塩である。塩は一塩、二塩または三
鷹であることができる。 また式Ｉの化合物は有機酸または無機酸によって付加塩
を生成する。かかる塩の例はハロゲン化水素塩酸（例え
ば塩化水素酸塩、臭化水素酸塩及びヨウ化水素酸塩）、
並びに他の無機酸塩、例えば硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩
等、アルキルスルホネート及びモノアリールスルホネー
ト、例えばエタンスルホネート、トルエンスルホネート
、ベンゼンスルホネート等、及びまた他の有機酸塩、例
えば酢酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、安
息香酸塩、サリチル酸塩、アスコルビン酸塩等である。 式Ｉの化合物、その塩及びエステル並びにこれらの化合
物の水和物は哺乳動物、例えばイヌ、ネコ、ウマ、及び
人間におけるバクテリア感染（尿道及び気道感染を含め
て）を防除するための薬剤として有用である。本化合物
はダラム陰性バクテリアの広い範囲に対して活性を示す
。 寒天ウェル拡散法（Ａｇａｒ　Ｗｅｌｌ　Ｄｉｆｆｕｓ
ｉｏｎ　Ｍｅｔｈｏｄ）を用いて、種々なダラム陰性細
菌に対してミリリッター当りのマイクロダラム（ｍｃｑ
／ｍｌ）における最少抑制濃度（ＭＩＣ）として測定し
た際の本発明の化合物の試験管内活性を次の第１表に示
す；表中、評価した化合物は次のとおりである：化合物
Ａ：　　［２Ｓ　　［２ａ、３ｅ、５ｅ、６β（Ｒ本）
］］　−６−［［［［（４−エチル−２，３−ジオキソ
−１−ピペラジニル）カルボニル］アミノ］フェニルア
セチル］アミノ］−３−メチル−３−［［（１−メチル
−１Ｈ−テトラゾルー５−イル）チオ］メチル１−７−
オキソー４−チア−１−アザビシクロ［３，２，０］へ
ブタン−２−カルボン酸−ナトリウム塩セスキ水和物 化合物Ｂ：　　［２Ｓ−（２ａ、３ｇ、５ｇ、６β）］
−］３−メチルー３−［（１−メチル−１Ｈ−テトラゾ
ルー５−イル）チオＪメチル−７−オキソ−６−［（フ
ェニルアセチル）アミノ］−４−チアー１−アザビシク
ロ［３，２，０］へブタン−２−カルボン酸−ナトリウ
ム塩 化合物Ｃ：　　［２Ｓ　　［２ｅ、３ａ、５ａ、６β（
Ｚ）］］　−６−［［（２−アミノ−４−チアゾリル）
（メトキシイミノ）アセチル］アミノ］　−３−（アジ
ドメチル）−３−メチル−７−オキソ−４−チア−１−
アザビシクロ［３，２，０１へブタン−２−カルボン酸
−ナトリウム塩 化合物Ｄ：　　［２Ｓ−（２σ、３ａ、５ａ、６β）］
−３−（アジドメチル）−３−メチル−７−オキソ−６
−［（フェニルアセチル）アミノ１−４−チア−１−ア
ザビシクロ［３゜２．０１へブタン−２−カルボン酸−
ナトリウム塩 化合物Ｅ　：　　［２Ｓ−（２ａ、３ａ、５ａ、６β）
］−］１−［２−カルボキシ−３−メチル−７−オキソ
−６−［（フェニルアセチル）アミノコ−４−チア−１
−アザビシクロ［３，２，０］ヘプト−３−イル］メチ
ルピリジニウムヒドロキシド分子内塩 化合物Ｆ：　　［２Ｓ　　（２α、３ｇ、５ａ、６β）
］−３−［［２，５−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２−
メチル−５−オキソ−１，２，４−トリアジン−３−イ
ル）チオ〕メチル］−３−メチル−７−オキソ−６−［
（フェニルアセチル）アミノコ−４−チア−１−アザビ
シクロ［３，２，０］へブタン−２−カルボン酸二ナト
リウム塩 化合物Ｇ：　　［２Ｓ−（２σ、３σ、５α、６β）］
−３−ＥＣアセチルチオ）メチル］−３−メチル−７−
オキソ−６−［（フェニルアセチル）アミノ１−４−チ
ア−１−アザビシクロ［３，２，０］へブタン−２−カ
ルボン酸−ナトリウム塩 化合物Ｈ：　　［２５−（２α、３ａ、５α、６β）１
−３−　［［［３，４−ビス（アセチルオキシ）ベンゾ
イル１チ第１メチル１−３−メチル−７−オキソ−６−
［（フェニルアセチル）アミノＪ−４−チアー１−アザ
ビシクロ［３，２，０］へブタン−２−カルボン酸ナト
リウム塩 化合物 ＡＴＣＣ８０４３ ７，８ ６２，５ ０，９８ ７，８ ０，０３ ０，４９ ０，２４ ０，０３ ０，１２ （Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ　ａｕｒｅｕｓ）３６
４７ＢＡＴＣＣ９３４１ ＡＴＣＣ８０１１ ＮＲＲＬ　　５５８ ７．８ １５．６ ０．２４ ０．９８ ７．８ ６２．５ ０．０３ １．９５ ０．２４ ０．０６ ０．１２ ０．１２ ０．４９ ０．１２ ０．０６ ０．１２ ０．０３ ０．１２ 哺乳動物におけるバクテリア感染を防除するために、本
発明の化合物を約５　ｍｇ／　ｋｇ体重／日〜１００ａ
＋ｇ／ｋｇ体重／日、最も好ましくは約１０ｍｇ／ｋｇ
体重／日〜５５ａ＋ｇ／ｋｇ体重／日の量で哺乳動物に
投与することができる。 また感染部位にペニシリン及びセファロスポリン抗生物
質を与えるこれまで普通に用いられたいずれかの投与方
法を本発明の化合物に実際に使用することが考えられる
。かかる投与方法には静脈内、筋肉内、皮下及び腸内的
、例えば座薬としての投与が含まれる。 式■の化合物を含む製薬学的組成物は製薬学的に許容し
得る担体、例えば当該分野において公知の担体を含有す
ることを理解されたい。 次の反応式は本発明の式■の目的化合物の製造方法及び
有用な中間体の製造方法を示すものである。 反応式において、反応中に化学的に変化し得る置換基が
分子に存在する場合、この置換基を保護基を用いて保護
された状態で存在させるべきである。この目的に適する
保護基は当該分野に精通せる者にとってはよく知られた
普通の物質から選ぶことができる。例として、アミノ基
を、ペプチド化学において用いられる容易に除去し得る
保護基、例えばアルキルカルボニル基、例えばホルミル
、アセチル、プロピオニル、等、アルコキシカルボニル
基、例えばｔ−ブトキシカルボニル等、アルコキシアル
キルカルボニル基、例えばメトキシアセチル、メトキシ
プロピオニル、等、置換されたアルコキシカルボニル基
、例えばトリクロロエトキシカルボニル、等、置換され
たアルキルカルボニル基、例えばモノクロロメチルカル
ボニル、モノクロロエチルカルボニル、ジクロロメチル
カルボニル、ジクロロエチルカルボニル、トリクロロメ
チルカルボニル、トリクロロエチルカルボニル、トリク
ロロプロピルカルボニル、等、アラルキルオキシカルボ
ニル基、例えばベンジルオキシカルボニル、等、置換さ
れたアラルキルオキシカルボニル基、ｆｉ、ｔｌｆｐ−
二ドロペンジル力ルボニル、等、或いは蛋白質で保護さ
れるアミノ基を用いて保護することができる。 本発明の目的に対してアミノ−保護基として好ましいも
のはベンジルオキシカルボニル、（−ブチルオキシカル
ボニルまたはシリル保護基、例えばトリメチルシリルで
ある。 アミノ−保護基の除去は、例えばと−ブトキシカルボニ
ルの場合には酸処理によって、ｐ−ニトロベンジルオキ
シカルボニルの場合には触媒的還元によって、或いはト
リクロロエトキシカルボニルの場合には亜鉛で処理する
ことによって普通に行われる。 分子におけるカルボン酸基に対する保護基として、酸ま
たはアルカリにより、または還元によって温和に処理し
た際に、エステル基を容易にカルボン酸基に転化し得る
エステル基を用いることができる。かかるカルボン酸保
護基の例はβ−メチルスルホニルエチル、トリメチルシ
リル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ベンズヒドリル、β
−β−β−トリクロロエチル、７エナシル、ｐ−メトキ
シベンジル、ｐ−ニトロベンジル、メトキシメチル、等
である。 反応式において　ＲＩはカルボン酸保護基（上に例示し
た如きもの）を表わし、Ｒｈは基フェニルを意味し、Ｍ
は金属カチオン（例えばナトリウムまたはカリウムイオ
ン）を表わし、モしてＲ１Ｒ’、Ｘ及びＨａｌはすでに
定義した通りである。 反応式１ ％式％ 反応式１ ｍ−−−−−一→■ 弐■の化合物、このものは公知であり、そして公知の方
法で製造し得る、を選んだ求核試薬の塩と反応させる。 反応を適当な溶媒中で行う。求核試薬の適当な塩は例え
ばナトリウム、カリウム、セシウム、銀またはテトラブ
チルアンモニウムである。好ましいハロゲンは臭素であ
る。反応を約−１０℃乃至８０℃で行い、室温（例えば
２３〜２５℃）が好ましい。 ＩＶ−−−−−一→Ｖ 弐■の化合物をその後、用いたエステル保護基と適合す
る試薬を用いて、式Ｖの所望の生成物を得るために脱保
護する。次の試薬及び対応する適合エステルを用いるこ
とができる：ｐ−ニトロベンジルを、炭素に担持させた
パラジウムによって、または硫化ナトリウムの存在下に
おいて溶媒例えばジメチルホルムアミド（水性）中で、
約または０℃以下乃至室温で加水分解によって除去する
；ｔ−ブチルまたはジフェニルメチルエステルをアニソ
ールの存在下において補溶媒、例えば塩化メチレンを用
いて、または用いずに約０℃乃至室温でトリフルオロ酢
酸との反応によって除去する：アリルエステルを２−二
チルヘキサン酸のナトリウムまたはカリウム塩の存在下
において、パラジウム−触媒されたアリル転換によって
除去する；例えばジャーナル・オブ・オーガニック・ケ
ミストリイー（Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、）　４７．５８
７　（１９８２）参照。 Ｖ　−−−−−一→■ 式（Ｖ）の化合物をアルカリ金属水酸化物、炭酸塩また
は重炭酸塩によって式Ｉの塩に転化する。 好ましい試薬は重炭酸ナトリウムまたは重炭酸カリウム
である。この転化を溶媒、例えば水または水と有機溶媒
との混合物中で行うことができる。 反応式２ ％式％ 反応式２ ■−−−−→■ 弐■の化合物の式■の化合物への転化は反応式１に述べ
た同一条件を用いて行われる。 ■−−−−→■ 式■の化合物を約−２０℃乃至４０°Ｃ１好ましくは一
１Ｏ℃の温度でＰＣｌ）またはＰＢｒ％及びピリジンま
ｔ；はルチジンと反応させて化合物■に転化する。塩素
化された溶媒、例えばＣＨＩＣｌ、、ＣＨＣｌ、または
ＣＩ、ＣＩＣＨ，ＣＩを用いる。続いてのアルコール、
好ましくはｎ−フロパノールまたはイソグロバノール、
及び水との反応により、塩基性にした後、式■の化合物
を生成する。 ■−−−−→■ 式■の化合物におけるアミノ基を、当該分野において公
知の方法に従って、活性化されたカルボン酸との反応に
よってアシル化し、Ｒ”（Ｒ’＝Ｈ）を導入し、式■の
化合物が得られる。例えば溶媒、例えば塩化メチレン、
酢酸エチルまたはジメチルホルムアミドを用いて、化合
物■を式Ｒ，−Ｃ−Ｚ、但し、Ｚはアシルを活性化する
基である、のアシル化剤と反応させる。活性化する基Ｚ
はハロゲン、反応を約Ｏ℃〜３０℃で約２〜２４時間行
う。 Ｒ２自体を保護された官能基を含む状態で導入する場合
、続いて保護基を当該分野において公知の適当な方法に
よって除去する。 Ｒ１及びＲ２が一緒になって である式■の化合物は塩素化された炭化水素、例えば塩
化メチレン中にて約−２０℃乃至４０℃の温度で が好ましい。 との反応によって得られる。 ■−−−−→■−−−−→■ 式■から■の化合物への転化及び式■から式Ｉの化合物
への転化は、式■からＶ及び式ＶからＩへの転化に対し
て反応式Ｊ１こ述ぺた同一条件を用いて行われる。 反応式３ Ｃｏ、Ｈ １’Ｃ０，Ｍ ＣＯ，Ｒ’ ＣＯ，Ｒ’ ＣＯ，Ｒ’ 反応式３ ％式％ 反応条件は式■から■への転化に対して反応式２に述べ
た如きものと同一である。 ■−−−−→■ 反応条件は弐■から■への転化に対して反応式ｌに述べ
た如きものと同一である。 ■−−−−→■ 反応条件は式■か■への転化に対して反応式２に述べた
如きものと同一である。 反応条件は式■から■及び■からＩへの転化に対して反
応式２に述べた如きものと同一である。 反応式４ ％式％ 反応式４ ■−−−−→■ 反応条件は■から■への転化に対して反応式２に述べた
如きものと同一である。 ■−−−−→Ｘ 反応条件は■から■への転化に対して反応式２に述べた
如きものと同一である。 Ｘ−−一−→■ 反応条件は■から■への転化に対して反応式ｌに述べた
如きものと同一である。 ■−−−−→■−−−−→　Ｉ 反応条件は■から■及び■からＩへの転化に対ＣＯよＲ
′ して反応式２に述べた如きものである。 式！の化合物のカルボン酸の容易に加水分解し得るエス
テルを製造するために、該カルボン酸を好ましくはエス
テル基を含む適当なハライド、特にアイオダイドと反応
させる。反応を塩基、例えばアルカリ金属水酸化物また
は炭酸塩、或いは有機アミン、例えばトリエチルアミン
によって促進させることができる。エステル化反応を通
常不活性有機溶媒、例えばジメチルアセトアミド、ヘキ
サメチルリン酸ブロマイド、ジメチルスルホキシドまた
はジメチルホルムアミド、好ましくはジメチルホルムア
ミド中で行う。温度は好ましくは約０°Ｃ〜４０℃の範
囲である。 式！の化合物の塩及び水和物、まＩ；は該塩の水和物を
公知の方法において、例えば式Ｉのカルボン酸を適当な
らば水性または非水溶媒、例えば水、エタノール、メタ
ノールまたはアセトン中で所望の塩基の当量と反応させ
ることによって製造することができる。塩生成の温度は
一般に室温（例えば約２３°Ｃ）であるが、しかし、ま
た室温以上または以下、例えば０℃〜５０℃であること
ができる。 水和物の生成は通常、最初に無水の生成物の吸湿性の結
果として、製造工程中に自動的に起こる。 調節された水和物を製造するために、完全または一部無
水物（式１のカルボン酸、エステルまたはその塩）を約
０℃乃至＋４０℃の温度で湿った分囲気に付すことがで
きる。 以下の実施例において、立体化学的配置を、化合物に対
する化学名中に、「アルファ」　（“σ′）または「ベ
ータ」　（“β”）表示で示す。 実施例１ ［２３−（２σ、３α、５α、６β）］−３−（ブロモ
メチル−３−メチル−７−オキソ−６−［（フェニルア
セチル）アミノコ−４−チア−１−アザビシクロ［３，
２，０］へブタン−２−カルボン酸（４−ニトロフェニ
ル）−メチルエステル（２０１，１ｍｇ１０．３ロアミ
リモル）及び５−メルカプト−１−メチルテトラゾール
、ナトリウム塩（７９，１ｍｇ、０．５７３ミリモル）
をアセトニトリル［２，５−）に溶解し、周囲温度で２
３（時間撹拌した。次に混合物を濃縮し、ヘキサン中の
４０％及び５０％酢酸エチルで溶離しながら、フラッシ
ュクロマトグラフィーによって精製し、非晶質の固体生
成物（８７，８ｍｇ、０．１５０ミリモル、収率４１．
０％）を得た。 実施例２ チル−３−［［（１−メチル−１Ｈ−テトラゾルー５−
イル）チオ］メチル］−７−オキソ−６［（フェニル）
アミノコ−４−チア−１−アザビシクロ［３，２，０］
へブタン−２−カルボン酸（４ニトロフエニル）メチル
エステル（１３１，８報、０．２２６ミリモル）を、エ
タノール（０，２５論ｌ）を含むテトラヒドロフラン（
１１，１ｍｊりに溶解した。触媒、１０％　Ｐｄ／Ｃ（
２６８，９ｍｇ）を加え、混合物を水素下にて周囲温度
で３時間撹拌した。反応混合物をセライトを通して濾過
し、濾液を濃縮した。粗製の生成物（１３１，８ｍｇ）
をテトラヒドロフラン（０，７−及び酢酸エチル（２−
）に溶解した。この溶液に重炭酸ナトリウム（３８，１
ｍｇ、０．４５３ミリモル）及び水（４ｍｊりを加えた
。水層をＨＰＬＣによって、水中のアセトニトリルで溶
離して精製した。凍結乾燥後、白色の非晶質性固体２６
．９ｍｇ　（０，０５７２ミリモル、収率２２．７％）
が得られた。 実施例３ ［２Ｓ−（２α、３α、５σ、６β）］−３−メセチル
オキシ）メチル］−３−メチル−７−オキステル 酢酸カリウム（３３７ｅｐｇ、　３．４３４ミリモル）
をエタノール（９，５ｍｊｌ）に溶解し、［２Ｓ−（２
α、３σ、５α、６β）］　−３−（ブロモメチル）−
３−メチル−７−オキソ−６−［（フェニルアセチル）
アミノ］−４−チアー１−アザビシクロ［３，２，０］
へブタン−２−カルボン酸４−にトロフェニル）メチル
エステル（５００，４ｍｇ１０．９１２ミリモル）に加
えた。反応混合物を周囲温度で撹拌した。２時間２５分
後、多量のオレンジ−黄色の固体がまだ存在した。上澄
液をピペットで除去し、酢酸エチル（９０ａ＋ｉ）で希
釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液（ｌｏｏｍｌ、次に塩
水（１００−）で抽出した。酢酸エチル相をＮａ、Ｓｏ
、上で乾燥した。固体分を塩化メチレン（ｌ−）及び酢
酸カリウム（３３７Ｆａｇ、３．４３４ミリモル）を含
むエタノール（９，５ｍｊｌ）に溶解した。１時間１５
分後、エタノールを蒸発させ、残渣を酢酸エチル（１０
０Ｔａｉ）に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム溶液、次に
塩水（１００−）で洗浄した。酢酸エチル相をＮａ！Ｓ
ｏ、上で乾燥した。双方の酢酸エチル抽出液を濾過し、
そして濃縮した。 最初のものから８０ｍｇ、次のものから３６０ｍｇが得
られた。双方を合わせ、フラッシュクロマトグラフィー
にかけ、合計生成物１１７ｍｇ　（０，２２２モル、収
率２４．３％）を得た。 実施例４ ナトリウム塩 アセトン（１５ｍｊ２）及び水（３−）中の［２Ｓ−（
２σ、３α、５σ、６β）］−３−（ブロモメチル）−
３−メチル−７−オキソ−６−〔（フェニルアセチル）
アミノ］−４−チアー１−アザビシクｔ’　［３，２，
０］へブタン−２−カルボン酸（４−ニトロフェニル）
メチルエステル（０，２５５ｇ、０．４７ミリモル）の
溶液に室温でテトラヒドロ−６−ヒドロキシ−２−メチ
ル−５−オキソ−３−チオキソ−１，２，４−トリアジ
ンの二ナトリウム塩（０，１０６ｇ、　　０．５２ミリ
モル）を−夜にわたって加えた。アセトンを真空下で除
去し、水層を凍結乾燥した。残渣を水に採り入れ、逆相
カラムＣ１８５ｅｐ−Ｐａｋ　［ウォーターズ（Ｗａｔ
ｅｒｓ　Ａｓ５ｏｃ、）　］に加え、ＣＨ，ＣＮ／Ｈ！
Ｏ（０−４０％）で溶離した（生成物をｌＯ％ＣＨ３Ｃ
Ｎ／Ｈ，０１Ｒｆ（ＳｉＯｔ）　＝　０．３　６０　：
　３　：　ｌ　　酢酸エチル／アセトン／酢酸／水で溶
離した）。適当なフラクションを合液し、アセトニトリ
ルを真空下で除去し、水相を凍結乾燥し、淡黄色の綿状
粉末（０，０６５ｇ、２１％）を得た。 実施例５ ［２Ｓ　　　（２σ、３ｃｒ、５ｇ、６β）］−３−［
［酢酸エチル（２−）及び重炭酸ナトリウム水溶液（０
，１Ｍ、０．８８ｍｊｔ）中（’）［２Ｓ−（２α。 ３α＋５ａ＋６β）］　−３−［［２，５−ジヒドロ−
６−ヒドロキシ−２−メチル−５−オキソ１．２．４−
トリアジン−３−イル）チオ〕メチル］３−）チル−７
−オキソ−６−［（フェニルアセチル）アミン］−４−
チアー１−アザビシクロ［３，２，０］へブタン−２−
カルボン酸（４−二トロフェニル）メチルエステル−ナ
トリウム塩（０，０５７ｇ、０．０８８ミリモル）の溶
液に１０％　Ｐｄ、’ｃ　（０，０６ｇ）を加えた。不
均質懸濁液を脱気し、水素を５回吹き込み、水素雰囲気
下で４時間撹拌した。セライトを通して反え混合物を濾
過し、セライトを水で洗浄した。有機溶媒を真空下で除
去し、得られた水溶液を凍結乾燥した。残渣を逆相カラ
ムＣ１８５ｅｐ−Ｐａｋ（Ｗａｔｅｒｓ　Ａｓ５ｏｃ、
）でクロマトグラフィーにかけ、Ｃ）ＩｘＣＮ／ＨｚＯ
（０〜４０％）で溶離した。適当なフラクションを合液
し、アセトニトリルを真空下で除去し、水溶液を凍結乾
燥した。更に残渣を逆相高速クロマトグラフィーにかけ
［ワットマン間９−パーティシル（Ｗｈａｔｍａｎ　Ｍ
９−Ｐａｒｔｉｓｉｌ）　１０−ＯＤＳ−２、直線勾配
溶離０−１００％ＣＨ，ＣＮ／Ｈ２０）　、白色綿状粉
末として、［２Ｓ−（２σ、３σ、５α、６β）］　　
−３−［［（２，５−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２−
メチル−５−オキソ−１，２，４−トリアジン−３−イ
ル）チオ］メチル］−３−メチル−７−オキソ−６−［
（フェニルアセチル）アミノ］−４−チアー１−アザビ
シクロ［３，２，０］へブタン−２−カルボン酸二ナト
リウム塩を得た。 実施例６ ［２Ｓ−（２σ、３σ、５σ、６β）］　−３−（アジ
ドメチル）−３−メチル−７−オキソ−６−アセトン（
４０−）及び水（１８＋ｓＪ）中の［２Ｓ−（２ａ、３
σ、５ｇ、６β）］−３−（ブロモメチル）−３−メチ
ル−７−オキソ−６−［（フェニルアセチル）アミノＪ
−４−チアー１−アザビシクロ［３，２，０］へブタン
−２−カルボン酸（４−ニトロフェニル）メチルエステ
ル（２，１３ｇ、３．８９ミリモル）の溶液にナトリウ
ムアジド（０，７８ｇ、１１．６６ミリモル）を加えた
。 ４時間後、アセトンを真空下で除去し、生じた混合物を
酢酸エチル（１００ｍ＋１）で分配した。酢酸エチル層
を水（２Ｘ５０ａｊり、次に塩水（ｌ×２５ｍｊｔ）で
洗浄し、乾燥しくＮａｔｓｏ４）　、濾過し、真空下で
濃縮した。シリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ（
酢酸エチル／石油エーテル２：３）、［２Ｓ−（２ａ、
３ａ、５＋ｒ、６β）］　−３−（アジドメチル）−３
−メチル−７−オキソ−６−［（フェニルアセチル）ア
ミノ１−４−チア−１−アザビシクロ（３，２，０１へ
ブタン−２−カルボンＭＣ４−二トロフェニル）メチル
エステル１．０３ｇを得た。 実施例７ 酢酸エチル（４−）中の（２５−（２α、３σ。 ５α、６β）］　−３−（アジドメチル）−３−メチル
−７−オキソ−６−［（フェニルアセチル）アミノ】−
４−チア−１−アザビシクロ［３，２゜０１へブタン−
２−カルボン酸（４−ニトロフェニル）メチルエステル
（０，１９８ｇ、　０．３９ミリモル）の溶液にアルゴ
ン下で１０％　Ｐｄ／（：）（０，１７５ｇ）を加えた
。不均質懸濁液を脱気し、水素を５回吹き込み、水素雰
囲気下で５時間撹拌した（バルーンを介して放出）。反
応混合物をセライトを通して濾過し、セライトをテトラ
ヒドロ７ランで洗浄した。濾液に重炭酸ナトリウム（０
，０４９ｇ、　０．５８ミリモル）及び水（２ｍｊ２）
を加え、有機溶媒を真空下で除去した。生じた水溶液を
凍結乾燥し、逆相液体クロマトグラフィーによって精製
しくＷｈａｔｍａｎ　Ｍ９−Ｐａｒｔｉｓｉｌ　ｌ　Ｏ
−０ＤＳ−２、直線勾配溶離ＣＨ３ＣＮ／Ｈ，Ｏ）　、
白色綿状粉末として、［２Ｓ−（２α、３σ、５σ、６
β）］−３−（アジドメチル）−３−メチル−７−オキ
ソ−６−［（フェニルアセチル）アミノ１−４−チアー
■−アザビシクロ［３，２，０］ヘプタン−２−カルボ
ン酸−ナトリウム塩を得た。 実施例８ チル アセトン（１２＋＋ｊ）及び水（２−）中の［２Ｓ−（
２α、３α、５α、６β）］−］３−ブロモメチル−３
−メチル−７−オキソ−６−［（フェニルアセチル）ア
ミノ］　−１−アザ−４−チア−ビシクロ［３，２，０
］へブタン−２−カルボン酸（４−ニトロフェニル）メ
チルエステル（０，７９ｇ、１．４４ミリモル）の溶液
にチオ酢酸カリウム（０，３３ｇ、２．９ミリモル）を
加えた。室温で２時間撹拌した後、アセトンを真空下で
除去し、残った溶液を酢酸エチル及び水量に分配させた
。水層を酢酸エチルで洗浄し、酢酸エチル層を合液し、
硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した
。残渣をシリカゲル上で、酢酸エチル石油エーテル（３
０〜４０％）を用いてクロマトグラフィーにかけ、収率
３５％として、〔２Ｓ　　（２σ、３ａ、５ａ、６β）
］−３−［（アセチルチオ）メチル］−３−メチル−７
−オキソ６−［（フェニルアセチル）アミン］−４−チ
アー１−アザビシクロ［３，２，０］へブタン−２カル
ボン酸（４−ニトロフェニル）メチルエステルを得た。 実施例９ 酢酸エチル（１ｍｌ中の［２Ｓ−（２σ、３σ。 ５σ、６β）］　−３−［（アセチルチオ）メチル］３
−メチル−７−オキソ−６−［（フェニルアセチル）ア
ミノ１−４−チア−１−アザビシクロ［３，２，０］へ
ブタン−２−カルボン酸（４−ニトロフェニル）メチル
エステル（０，１６４ｇ。 ０．３ミリモル）の溶液に１０％　Ｐｄ／Ｃ（０゜１５
４ｇ）を加えた。この溶液を脱気し、水素を５回吹き込
み、水素雰囲気下で４時間、バルーンを介して放出しな
がら撹拌した。反応混合物をセライトを通して濾過し、
セライトをテトラヒドロ７ランで洗浄した。溶液を真空
下で濃縮し、残渣に重炭酸ナトリウム（０，０２５ｇ、
０．３ミリモル）、テトラヒドロフラン（０，５＋＋／
ｌ）及び水（１ｍｊりを加えた。テトラヒドロフランを
真空下で除去し、残った水層を凍結乾燥した。逆相カラ
ムＣｌ　８　　Ｓ　ｅ　ｐ−Ｐ　ａ　ｋ　（Ｗａｔｅｒ
ｓ　Ａｓ５ｏｃ、）でＣＨ，ＣＮ／Ｈ，Ｏ（０−２０％
）を用いてクロマトグラフィーにかけ、白色綿状粉末と
して、［２Ｓ−（２α。 ３σ、５ａ、６β）］　−３−［（アセチルチオ）メチ
ル１−３−メチル−７−オキソ−６−［（フェニルアセ
チル）アミノ］−４−チアー１−アザビシクロ［３，２
，０］へブタン−２−カルボン酸−ナトリウム塩５３ｍ
ｇ（４１％）を得た。 実施例１０ ［２Ｓ　　　（２ｅ、３ｅ、５ａ、６β）］−３−（ブ
ロモメチル）−３−メチル−７−オキソ−６−［（フェ
ニルアセチル）アミノコ−１−アザ−４チアービシクロ
［３，２，０］へメタン−２−カルボン＃（４−ニトロ
フェニル）メチルエステルをＤＭＦ　（６，５５−）に
溶解し、テトラヒドロ−２−メチル−３−チオキソ−１
，２，４−トリアシアー５．６−シオ７　（３７８，５
ｍｇ、　　１．１９１ミリモル）を加え、周囲温度で１
６時間５０分撹拌した。酢酸エチル層を水（Ｘ５５ｍｊ
Ｑ及び塩水（５５ｍｌ）で洗浄し、次にＮａ　、　Ｓｏ
　４上で乾燥し、濾過シ、濃縮し、残渣を塩化メチレン
中の３％ＴＨＥを用いてフラッシュクロマトグラフィー
によって精製した。これにより所望の生成物Ｃ３０１，
８ｍｇ、０．４８２ミリ七ノ呟収率２５．１％）及び追
加の純粋でない生成物（１４８，１ｍｇ、　０．２３６
ミリモル、収率１２．３％）を得た。 このｐ−ニトロベンジルエステル生ｆ１．物ｃ２８９ｓ
＋ｇ、　０．４６１ミリモル）を酢酸エチル（９，５８
−りに溶解し、０　、１　Ｎ　ＮａＨＣＯｓ（４，６１
ｍＪｌｏ　−４６１ミリモル）を加え、次に１０％Ｐｄ
／Ｃ触媒（２９２，４■）を加えた。混合物を水素下に
て周囲温度で撹拌した。２時間４５分後、反応混合物を
セライトを通して過濾し、セライトを水及び酢酸エチル
で洗浄した。蒸発後、水層を０．５ＩＩＩｌミリポアシ
リンジフイルターに通し、凍結乾燥し、粗製の生成物（
１０６，４ｍｇ）を得た。この生成物をアセトニトリル
／Ｈ，Ｏを用いてＨＰＬＣによって精製した。比較的純
粋な生成物（５３゜９ｍｇ）、加えて純度の低いフラク
ション（１３゜２ａ＋ｇ）が得られた。これらを更にＨ
ＰＬＣカラムで精製し、良好な生成物（１５，７■）を
得た。 実施例１１ ５σ、６β）］−３−（ブロモメチル）−３−メチル−
７−オキソ−６−［（フェニルアセチル）アミノコ−４
−チア−１−アザビシクロ［３，２゜０］ヘプタン−２
−カルボン酸（４−ニトロフェニル）メチルエステル３
５１ｍｇ　（０，６４１ミリモル）及び水（１０ｍＪ）
の混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を、２相
を生じるまで、減圧下で濃縮し、このものを酢酸エチル
及び塩水間に分配させた。有機相を分離し、塩水（２×
）で抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。乾燥剤
を濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた後、残渣をシリカ
ゲル上でクロマトグラフィーにかけ（ｌ：ｌヘキサン：
酢酸エチルで溶離）、生成物２４８Ｂを得た。 実施例１２ ２−フランカルボン酸８２ｍｇ　（０，６４１ミリモル
）、アセトン３０−１重炭酸ナトリウム５４ｍｇ（０，
６４３ミリモル）、　［２Ｓ　　　（２ａ、３ｇ。 炭素に担持させた１０％パラジウム２５０ｍｇ。 脱イオン水４０−１重炭酸ナトリウム４０ｍｇ（Ｑ。 ４フロミリモル）、２Ｓ　　　（２ａ、３ａ、５ａ、６
β）］　−３−［［（２−７ラニルカルポニル）チオ］
メチル］−３−メチル−７−オキソ−６−［（フェニル
アセチル）アミノコ−４−チア−ｌ−アザビシクロ［３
，２，０］へブタン−２−カルボン酸（４−ニトロフェ
ニル）メチルエステル２４８ｍｇ　（０，４１７ミリモ
ル）及び酢酸エチル４０ｔａｌの混合物をパル（Ｐａｒ
ｒ）装置中で、水素雰囲気下にて（初期圧５５．５　ｐ
ｓｉ）　、周囲温度で２時間浸盪した。触媒を半融ガラ
ス円形ロート上のセライトパッドを通して濾別し、フィ
ルターケーキを冷水で洗浄した。合液した濾液及び洗液
に固体塩化ナトリウムを加えた。水相を分離し、酢酸エ
チル（２×）で抽出し、そして凍結乾燥した。 残渣を脱イオン水４５ａｊ！に溶解し、直列に連結した
３本のＣ１８Ｓｅｐ　　Ｐａｋｓに入れた。水及びアセ
トニトリルの溶媒勾配溶離しく１００％水〜３３％アセ
トニトリル）、次に凍結乾燥し、生成物３６ｍｇが得ら
れた。 実施例１３ 脱イオン水３ｍｌ中のフッ化銀４６ｍｇ（０，３６２ミ
リモル）の溶液を周囲温度で、アセトン３０鯵！中の［
２Ｓ−（２σ、３σ、５α、６β）］−３−（ブロモメ
チル）−３−メチル−７−オキソ［（フェニルアセチル
）アミノ］−４−チア〜１−アザビシクロ［［３，２，
Ｏ］へブタン−２−カルボンＭＣ４−二トロフェニル）
メチルエステル２００ｍｇ　（０，３６５ミリモル）の
撹拌された溶液に滴下した（７ラスコをアルミニウムホ
イルでおおって光から保護した）。反応混合物を室温で
５％時間撹拌し、そして濾過した。濾液を減圧下で、２
相を生じるまで濃縮し、酢酸エチル及び塩水間に分配さ
せた。有機相を分離し、塩水（３Ｘ）で洗浄し、無水硫
酸ナトリウム上で乾燥した。乾燥剤を濾別し、溶媒を減
圧下で蒸発させ、残渣をシリカゲル上でクロマトグラフ
ィーにかけた。ヘキサン：酢酸エチルｌ：ｌで溶離し、
生成物４７−ｇを得た。 実施例１４ 炭素に担持させた１０％パラジウム１２０ｍｇ。 脱イオン水４０−１重炭酸ナトリウム２５ｍｇ（０゜２
９８ミリモル）、　［２Ｓ−（２σ、３σ、５σ。 ６β）］−３−（フルオロメチル）−３−メチル＝７−
オキソ−６−［（フェニルアセチル）アミノコ−４−チ
ア−１−アザビシクロ［３，２，０］へブタン−２−カ
ルボン酸（４−ニトロフェニル）メチルエステルｌ　２
０ａｉｇ　（０，２４６ミリモル）及び酢酸エチル４０
ｍＡの混合物をパル装置中で、水素雰囲気下にて（初期
圧５５．５ｐｓｉ、　３８３ｋＰａ）、周囲温度で２時
間浸盪した。触媒を半融ガラス円形ロート上のセライト
バットを通して濾過し、フィルターケーキを冷水で洗浄
した。合液した濾液及び洗液に固体の塩化ナトリウム（
２゜０ｇ）を加えた。水相を分離し、酢酸エチル（２×
）で抽出し、そして凍結乾燥した。残渣を脱イオン水４
５ｍＡに溶解し、直列に連結した３本のＣ１８Ｓｅｐ　
　Ｐａｋｓに入れた。水及びアセトニトリルの溶媒勾配
溶離しく１００％水〜３３％アセトニル）、次に凍結乾
燥し、生成物３６ｍｇが得られた。 実施例１５ ナトリウム塩 ３．４−ビス（アセチルオキシ）ベンゼンカルボチオン
酸（１１３，６ｍｇ、　０．４４７ミリモル）をＯ−Ｉ
　Ｎ　ＫＨＣＯ３（４，２４−１０，４２４ミリモル）
及びアセトン１Ｏ１６−に溶解した。［２Ｓ−（２ａ、
３σ、５α、６β）］−３−（ブロモエチル−３−メチ
ル−７−オキソ−６−［（フェニルアセチル）アミノコ
−４−チア−１−アザビシクロ［３，２，０］へブタン
−２−カルボン酸（４ニトロフエニル）メチルエステル
（２３１ｍｇ。 ０．４２１ミリモル）を加え、反応混合物を窒素下にて
周囲温度で撹拌した。５０分後、酢酸エチル（１００ｍ
ｌ及び重炭酸ナトリウム（ｌｏＯ−）を加えた。酢酸エ
チル層を分離した後、このものを塩水（ｌｏＯ−）で洗
浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮し、粗
製の生成物（２４８ｍｇ）を得た。この生成物（純粋な
らば、１５６斡、０．２１６ミリモル）をエタノール（
０，５ｍ［ｌを含むテトラヒドロフラン（ｌｏｎｅ）に
溶解した。 触媒、１０％　Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ）を加え。反応混
合物を水素下にて周囲温度で撹拌した。２時間２５分後
、反応混合物をセライトを通して濾過し、濃縮し、残渣
を直ちにテトラヒドロフラン（２〜３−）に再溶解し、
子分な水（２−）を加えて溶液を透明にした。次にＯｌ
ｌ　Ｎ　ＮａＨＣＯｓ　（１−５＋ｅｊｔ、０．１５ミ
リモル）を十分なＴＨＦと共に加え、再び透明な溶液に
した（注ニアセトニトリル（１〜２−）を加えた）。次
にＴＨＦ及びアセトニトリルを除去し、黄色スラリか得
られ、これを水（３−）で希釈し１．セライトを介して
濾過した（極めて徐々に）。濾液をアセトニトリル／水
を用いて、ＨＰＬＣによって精製した。生成物は２２．
８ｍｇ　（０−０３７５ミリモル、収率１７．３４％）
であった。 実施例１６ トリウム塩 ［２Ｓ−（２α、３σ、５σ、６β）］−３−（ブロモ
メチル）−３−メチル−７−オキソ−６−［（フェニル
アセチル）アミノ］−４−チアー１−アザビシクロ［３
，２，０］へブタン−２−カルボン酸（４−ニトロフェ
ニル）メチルエステル２００ｍｇ　（０，３６５ミリモ
ル）、３．４−ジヒドロキシ安息香酸６０ｍｇ（０，３
９ミリモル）、重炭酸ナトリウム４２ｍｇ（０，３９ミ
リモル）、アセトン４０ｍｊｉ）及び脱イオン水ｌ〇−
の混合物を室温で２４時間撹拌し、２相を生ずるまで、
減圧下で濃縮した。混合物を酢酸エチル及び塩水間に分
配した。有機相を分離し、塩水（３×）で洗浄し、無水
硫酸ナトリウム上で乾燥した。乾燥剤を濾別し、溶媒を
減圧下で蒸発させた後、残渣を炭素に担持させた１０％
パラジウム１８０−ｇ１脱イオン水４０−１重炭酸ナト
リウム３０−ｇ（０，３５７ミリモル）及び酢酸エチル
４〇−混合物に加えた。混合物を室温で２時間水素添加
した（５７゜５　　ｐｓ　１．３９６　　ｋＰａ）ｏ触
媒を半融円形ガラスロート上のセライトパッドを通して
濾別し、フィルターパッドを水で洗浄した。合液した濾
液及び洗液に固体塩化ナトリウムを加えた。水相を分離
し、酢酸エチル（２×）で抽出し、−夜凍結乾燥した。 残渣を脱イオン水２１−に溶解し、直列に連結した３本
のＣ１８Ｓｅｐ　　Ｐａｋｓに入れた。水及びアセトニ
トリルの溶媒勾配溶離（１００％水〜３３％アセトニト
リル）で溶離し、凍結乾燥し、生成物２１ｍｇが得られ
た。 実施例１７ ［２Ｓ−（２ａ　、３ａ　、５ａ　、６β）］−３−（
ブロモメチル）−３−メチル−７−オキソ−６−［（フ
ェニルアセチル）アミノコ−４−チアー■−アザビシク
ロ［３，２，０１へブタン−２−カルボン酸（４−ニト
ロフェニル）メチルエステル２００ｍｇ（０，３６５ミ
リモル）、３−（４−イミダゾリルプロパン酸７０ｍｇ
（０，５ミリモル）、重炭酸ナトリウム４２ｍｇ（０，
５ミリモル）、アセトン２０＋ｎ＜２及び水７ｍＱの混
合物を室温で２０時間撹拌し、２相を生じるまで減圧下
で濃縮し、酢酸エチル及び塩水間に分配した。有機相を
分離し、塩水で抽出しく３×）、無水硫酸ナトリウム上
で乾燥した。乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧下で除去した
後、残渣を、炭素に担持させた１０％パラジウム２１０
ｍｇ、脱イオン水５Ｑｍ１２．重炭酸ナトリウム３０ｍ
ｇ（０，４５ミリモル）及び酢酸エチル５０ｍ１２の混
合物に加えた。この混合物をパル装置中にて室温で１　
’／。 時間水素添加した（５５．０ｐｓｉ、　３７９　ｋ　Ｐ
　ａ）。 触媒を半融円形ガラスロート上のセライトのバラ、ドを
通して濾過し、パッドを水で洗浄した。合液した濾液及
び洗液に固体の塩化ナトリウムを加えた。水相を酢酸エ
チル（２Ｘ）で抽出し、そして−夜凍結乾燥した。残渣
を脱イオン水２３ｍ（２に溶解し、直列に連結した３本
のＳｅｐ　　Ｐａｋｓに入れた。水及びアセトニトリル
の溶媒勾配溶離しく１００％水〜５０％アセトニトリル
）、凍結乾燥し、生成物１７ｍｇが得られた。 実施例１８ アルゴン雰囲気下にて乾燥した風袋をはかった薬びんに
ＡｇＢＦ４（０，０４５３ｇ、０．２３４ミリモル）を
加えた。アルゴン雰囲気下で乾燥した分離丸底フラスコ
に［２Ｓ（２α、３ａ、５ｙ、６β）］−３−（ブロモ
メチル）−３−メチル−７−オキソ−６−［（フェニル
アセチル）アミノ］−４−チアー１−ビシクロ［３，２
，０］へブタン−２−カルボン酸（４−ニトロフェニル
）メチルエステル（０，１６ｇ、　０．２１ｍ１２）、
乾燥ＣＨ，ＣＱ２（３ｖ２）、及び乾燥ピリジン（５０
＋ｍｇ、　０．４６ミリモル）を磁気撹拌子と共に入れ
た。溶液を室温で速かに撹拌した際、ＡｇＢＦ４をガラ
ス紙からつくったコートを介して速かに加えた。反応混
合物は濁つＩ；白色になった。フラスコをアルミホイル
でおおった。３′八時間後、反応混合物をセライトのパ
ッドを通して濾過し、セライトをＣＨ，ＣＱ。 で洗浄し、次に真空下で濃縮して白色固体を得た。 固体をＨ！Ｏ，次に５％、１０％、２０％ＣＨ３ＣＮ　
／　Ｈ＊　Ｏ溶液ですすぎ（白色懸濁液を生じた）、各
樹脂溶液（約１０＋＋＋Ｑ）をＣ１８Ｓｅｐ　　Ｐａｋ
に加え、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ，Ｏで溶離した。所望の化合物
をカラムからｌθ〜４０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ，０で溶離し
た。適当な７ラクシヨンを合液し、有機溶媒を真空下で
除去し、水層を凍結乾燥し、白色綿状固体として、［２
Ｓ−（２α、３α、５σ、６β）］−］１−［３メチル
−２−［［（４−ニトロフェニル）メトキシ］カルボニ
ル］−７−オキソ−６−［（フェニルアセチル）アミノ
コ４−チア−１−アザビシクロ［３，２，０１ヘプト−
３−イルコメチルピリジニウムテトラフルオロポレート
を得　ｌこ　；（ＲｆＳｉＯｘ）−０、５［（ＥｔＯＡ
ｃ／ＡｃＯＨ／ＨｚＯ）６　：　２　：　ｌ）］　。得
られた物質をＨ！０中にて室温で２４〜４８時間保存し
ｌ；際、スポットはＲｆ＝０．２ｏｎＴＬＣ（Ｓ　ｉｏ
、）に低化した。所望の生成物はＥｔＯＡｃ％ＣＨ，Ｃ
（２ｆ。 ＣＤＣＱ３、ＣＨ，ＣＯＣＨ３に可溶性であり（＞ＩＩ
ＩＩｇ／　＋＋＋Ｑ）、Ｈ！　Ｏにはわずかに可溶性で
あった。 ＴＨＦ（ｌｏｎ＋＜１）及びＨｚＯ（１００ｍ＜１）中
の［２Ｓ−（２ａ　、３ｒ　、５ｇ　、６β）］−］１
−［３−メチル−２−［［（４−ニトロフェニル）メト
キシ］カルボニル］−７−オキソ−６−［（フェニルア
セチル）アミノ】−４−チア−１−アザビシクロ［３，
２，０］ヘプト−３−イル］メチル］ピリジニウムテト
ラフルオロボレート（０，２００ｇ、　０．３２ミリモ
ル）にｌＯ％Ｐｄ／Ｃ及びＮａＨＣＯ３（０，１ミリモ
ル、３　、２　ｆｆ１１２）並びに磁気撹拌子を加えた
。はげしく撹拌した懸濁液を含むフラスコを脱気し、次
に３回窒素を吹き込んだ。２時間後、フラスコ内を真空
にし、アルゴンを吹き込み、懸濁液をセライトの詮を通
して濾過した。濾液中のＴＨＦを真空下で除去し、残っ
た水層を直列に連結した３本のＣ１８Ｓｅｐ　　Ｐａｋ
ｓに通した。アセトニトリル／水溶液（０，２，５，１
Ｏ１２０，１００％、各２０ｍｆｆ）をＣ１８−カラム
に通した。適当なフラクション（５〜ｌＯ％ＣＨ，ＣＮ
／Ｈ，Ｏ）を捕集し、ＣＨ，ＣＮを真空下で除去し、水
層を凍結乾燥し、白色粉末として所望の生成物２５ｍｇ
を得た。 実施例１９ 際、フラスコをアルミホイルでおおい、水浴中に入れた
。反応混合物を０°Ｃで５時間撹拌し、シリカゲル（ア
セトンで湿らせた）の短いカラムを介して濾過した。カ
ラムをアセトン１００ｍ１２で洗浄し、合液しｔ；濾液
及び洗液から溶媒を減圧下で除去した。残渣をシリカゲ
ル（２３０〜４００メツシユ）上でクロマトグラフィー
にかけ（１：　１ヘキサン：酢酸エチル）、生成物２４
２ｍｇを得た。 実施例２０ 乾燥アセトニトリル２０ｍ（２中のジアセチルオキシ安
息香酸銀２５０ｍｇ（０，７３ミリモル）を乾燥アセト
ン２０＋ａ１２中の［２Ｓ−（２ｙ　、３ａ　、５σ、
６β）］−３−（ブロモメチル）−３−メチル−７−オ
キソ−６−［（フェニルアセチル）アミノコ−４−チア
−１−アザビシクロ［３，２，０］へブタン−２−カル
ボン酸（４−ニトロフェニル）メチルエステル０．４　
ｇ（０，７３ミリモル）の０℃で撹拌された溶液に２０
分間にわたって滴下し、その炭素に担持させたｌＯ％パ
ラジウムｔｏｏｍｇ、脱イオン水５０ｍ１２、重炭酸ナ
トリウム１２ｍｇ（０゜１４３ミリモル）、［２Ｓ−（
２ｅ　、３ａ　、５ａ、６β）］−３−［［〔３，４−
ビス（アセチルオキシ）ベンゾイル〕オキソ］メチル］
−３−メチル−７−オキソ−６−［（フェニルアセチル
）アミノコ−４−チア−１−アザビシクロ［３，２，０
］ヘプタン−２−カルボン酸（４−ニトロフェニル）メ
チルエステルｌ　ＯＯｍｇ（０，１４２ミリモル）及び
酢酸エチル５０ｍ１２の混合物をパル装置中にて室温で
水素雰囲気下にて（初期圧５５　ｐ　ｓ　ｉ、３７９　
Ｋ　Ｐ　ａ　）で３時間振盪した。触媒を半融円形ガラ
スロート上のセライトパッドを通して濾別し、フィルタ
ーケーキを少量の冷水で洗浄した。合液した濾液及び洗
液を分液ロートに入れた。水層を除去し、そして凍結乾
燥した。残渣をＣ１８５ｅｐ−Ｐａｋｓ（１００％Ｈ！
０−４０％アセトニトリル／水）に通して精製し、生成
物３８ｍｇを得た。 実施例２１ ［２Ｓ−（２ａ、３ａ、５ａ、ｅβ）］−３−（ブロモ
メチル）−３メチル−７−オキソ−６−［（フェニルア
セチル）アミノコ４−チア−１−アザビシクロ［３，２
，０］ヘプタン−２−カルボンＩＩＩ　（４−ニトロフ
ェニル）メチルエステル（０゜５４１ｇ、１．０６ミリ
モル）、アセトン（１０ｄ）及び水（１０ｍ１２）を含
む溶液にＫＳＣＮ（０，１１３ｇ、１．１７モル）を加
えた。室温で７時間後、アセトンを真空下で除去し、生
じた懸濁液にＥｔＯＡｃ（５０＋ｎＱ）を加えた。ＥＬ
ＯＡｃ層を水（３０＋ｏｄ）、塩水３０ｍ１２で洗浄し
、Ｎａ、ＳＯ２上で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃
縮した。残渣を最少量のＣＨ，ＣＱ、に溶解し、フラッ
シュカラム（Ｓ　ｉ　Ｏ１２０ｇ、　４０％ＥｔＯＡｃ
／石油エーテル、２０ｍＱフラクフラクションえ、溶離
し、灰色かがった白色の非晶質固体として、０．２８ｇ
を得た。［２Ｓ−（２σ、３α、５σ、６β）１−３−
メチル−７−オキソ−６−［（フェニルアセチル）アミ
ノ］−３−［（チオシアナート）メチル１−４−チア−
１−アザビンクロ［３，２，０］へブタン−２−カルボ
ン酸（４−ニトロフェニル）メチルエステル（０，１６
７ｇ、　０．３２ミリモル）、ＥＬＯＡｃ（２ｍｇ）、
水（３ｍ＋２）及びＮ　ａ　ＨＣＯ３（０，０４ｇ）の
溶液をｌＯ％Ｐｄ／ＣＯ，１７ｇ及び磁気撹拌子に加え
た。はげしく撹拌された懸濁液を含むフラスコを脱気し
、次に水素ガスを３回充填した。 反応混合物を水素雰囲気下にて（バルーンを介して放出
）室温で３′八時間撹拌した後、フラスコを空にし、ア
ルゴンを充填し、セライトパッドを通して濾過した。濾
液中のＥｔＯＡｃを真空下で除去し、生じた水性懸濁液
を凍結乾燥した。生じた固体を直列に連結した３歩かの
Ｓｅｐ　　ＰａｋｓからなるＣ１ｇカラムに加えた。カ
ラムを０〜１００％ＣＨｓＣＮ／ＨｘＯの勾配溶離し、
適当なフラクションを捕集し、真空下で濃縮してＣＨ，
ＣＮを除去し、凍結乾燥し、綿状粉末として所望の生成
物を得た。（Ｒｆ　＝　０．３（ｓ　ｉ　Ｏｔ）、６０
：３　：　ｌ　Ｅ　ｔ　ＯＡ　ｃ　／　Ａ　ｃ　ＯＨ／
　Ｈｘ　Ｏ）。Ｃｌ８−Ｍｇワットマンカラムを用いて
ＨＰＬＣによって第二の精製を行い、ＣＨｓＣＮ／Ｈ，
Ｏで溶離し、試験に対して純粋な状態で所望の生成物を
得た。 実施例２２ アミノ　−４−チア−１−アザビシクロ［３，２，０１
へブタン−２−カルボン酸−ナトリウム塩 ［２Ｓ−（２σ、３ｇ　、５ａ　、６β）］−３−（ブ
ロモメチル）−３メチル−７−オキソ−６−［（フェニ
ルアセチル）アミノコ−４−チア−１−アザビシクロ［
３，２，０］へブタン−２−カルボン酸（４−ニトロフ
ェニル）メチルエステル２００ｍｇ（０，３６５ミリモ
ル）、ウロカン酸ナトリウム７６ｍｇ（０，４７５ミリ
モル）、アセトン２０ｍｆｆ及び水７ｍＱの溶液を室温
で２４時間撹拌した。２相を生ずるまで、反応混合物を
減圧下で濃縮し、このものを酢酸エチル及び塩水間に分
配させた。 有機相を塩水で抽出しく２×）、無水硫酸ナトリウム上
で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣、
炭素に担持させたｌＯ％パラジウム２００ｍｇ、脱イオ
ン水４０ＩＩｌ１２、酢酸エチル４０ｎ＋＋２及び重炭
酸ナトリウム２４ｍｇ（０，２８６ミリモル）をパル装
置中で、水素雰囲気下にて（４２ｐｓｉ。 ２９０ＫＰａ）周囲温度で２時間振盪しＩ；。半融円形
ガラスロート上のセライトパッドを通して触媒を濾別し
、フィルターケーキを冷水で洗浄した。 合液した濾液及び洗液に固体の塩化ナトリウムを加えた
。水相を分離し、酢酸エチルで抽出しく２Ｘ）、そして
凍結乾燥した。残渣を脱イオン水１９ｍＱに溶解し、直
列に連結した３本のＣ１８Ｓｅｐ　　Ｐａｋｓに加えた
。水及びアセトニトリル（１００％水〜５０％アセトニ
トリル）の溶媒勾配溶離し、凍結乾燥し、生成物５５ｍ
ｇを得た。 塩 ＣＨＣＱｓＣ９ｍ（＋）中の［２Ｓ−（２α、３α、５
σ、６β）］−］３−メチルー［（ｌ−メチル−ＩＨ−
テトラゾルー５−イル）チオ］メチル１−７−オキソ−
６−［（フェニルアセチル）アミノ］−４−チアー１−
アザビシクロ［３，２，０１へブタン−２−カルボン酸
（４−ニトロフェニル）メチルエステル（０，７４１ｇ
５１．２７ミリモル）、ピリジン（０゜１２６ｇ５１．
５９ミリモル）の冷浴（−１５〜−１０℃）中の溶液１
：Ｐ　Ｃａ５（０，２９１ｇ１１．４０ミリモル）を固
体として一度に加えた。−１５〜ｌＯ℃で１時間撹拌し
た後、ｎ−プロパツール（０，７６ｇ、１２．７ミリモ
ル）を加え、４０分後、塩水（５＋ＩＩＱ）を加えた。 生じた混合物を０℃で１５分間撹拌し、その後、分液ロ
ートに入れた。ＥｔＯＡｃ（５０ｍｆｆ）を加え、混合
物をＮ　ａ　ＨＣＯｓ（飽和）、水及び塩水で洗浄し、
Ｎ　ａ　ＨＣＯｓ上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮し
た。残渣をＣＨ２（１，（ＩＱ　ｍＱ）に溶解し、生じ
た溶液にＳ−［２−ベンゾチアゾリル］−２−アミノ−
４−チアゾログリオキシレート（Ｅ　）−０−メチルオ
キシムを加えた。ＴＬＣ（Ｓｉ０２、ＥｔＯＡｃ）で測
定して約３〜４時間で反応終了後、反応混合物を真空下
で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーにかけ（Ｓｉ
ｎ、、ＥｔＯＡｃ）、白色の非晶質固体として、［２Ｓ
−（２σ、３σ、５σ、６β（Ｚ）］　］−６−［［２
−（２−アミノ−４−チアゾリル）−（メトキシイミノ
）アセチル］アミノ１−３−メチル−

【【（ｌ−メチル
−ＩＨ−テトラゾルー５−イル）チオコメチル】−７−
オキソ−４−チアー■−アザビシクロ［３，２，０］ヘ
プタン−２−カルボン酸（４−ニトロフェニル）メチル
エステルを得た。 ［２Ｓ−（２α、３α、５σ、６β（Ｚ）］　］−６−
［［２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−（メト
キシイミノ）アセチル］アミノ］−３−メチル−３−［
［（１−メチル−ＩＨ−テトラゾルー５イル）チオ］メ
チル１−７−オキソー４−チア−１−アザビシクロ［３
，２，０］へブタン−２−カルボン酸（４−ニトロフェ
ニル）メチルエステル（０，０５８ｇ、　０．０９ミリ
モル）、ＥｔＯＡｃ（２＋ｍｆｆ）及び水性ＮａＨＣ０
３（０，１Ｍｌｏ　、８９　＋ｍ（＋）に１０％Ｐｄ／
Ｃ０，０６ｇ及び磁気撹拌子を加えた。速かに撹拌され
た溶液を含むフラスコを脱気し、３回水素ガスを充填し
、内容物を水素雰囲気下にて室温で撹拌した（バルーン
を介して水素を放出した。２１八時間後、反応混合物を
セライトのパッドを通して濾過し、ＥｔＯＡｃ真空下で
除去し、凍結乾燥によって水を除去した。生じた固体を
水溶解し、直列に連結した３本のＣｌ８Ｓｅｐ　　Ｐａ
ｋｓによるクロマトグラフィーで、ＣＨｓ　ＣＮ　／　
Ｈｘ　Ｏの勾配溶離によって精製した。適当なフラクシ
ョンを合液し、ＣＨ，ＣＮを真空下で除去し、生じた溶
液を凍結乾燥した後、白色綿状粉末として、［２Ｓ−（
２σ、３α。 ５ａ、６β（Ｚ）月−６−［［２−（２−アミノ−４−
チアゾリル）−２−（メトキシイミノ）アセチル］アミ
ノ］−３−メチル−３−［［（１−メチル−１）１−テ
トラゾルー５−イル）チオ］メチルー７−オキソー４−
チア−１−アザビシクロ［３，２，０］へブタン−２−
カルボン酸−ナトリウム塩を得た。 実施例２４ 五塩化リン（３２０，４ｍｇ、　　１．５３９ミリモル
）を塩化メチレン（５，８ｍｆｆ）に溶解し、ピリジン
（１４１，８ｍ１２．１．７５３ミリモル）を加え、ア
ルゴン下で撹拌した。この溶液を−ｌＯ〜１５℃に冷却
した（冷却開始直後に白色沈殿を生じた）。５〜ｌＯ分
後、［２Ｓ−（２α、３ａ　、５α、６β）］−３−（
アジドメチル）−３−メチル−７−オキソ−６−［（フ
ェニルアセチル）アミノ〕−４−チアー１−アザビシク
ロ［３，２，０］へブタン−２１ルボン酸（４−ニトロ
フェニル）メチルエステル（７１６＋ｎｇ、１．４０２
ミリモル）を塩化メチレン（４，３ｍＱ）と共に加えた
。ｌｌｌ待時間後インブタノール（１，２９ｍｆｆ、１
４．０２ミリモル）を加え、４５分後、塩水（１５ｍ１
２）を加え、混合物を１０分間撹拌した。この混合物に
飽和重炭酸ナトリウム（１５ｍｆｆ）を加えた。分離後
、有機層を他の飽和重炭酸ナトリウム（１５＋ａａ）で
、次に塩水で洗浄した。次にこの層を硫酸ナトリウム上
で乾燥した。 この溶液をＳ−［２−ベンゾチアゾリル］−２−アミノ
−４−チアゾログリオキシレート（Ｅ）−０−メチルオ
キシム（４４４，５ｍｇ、　　１．３９６ミリモル）を
含むフラスコに移し、アルゴン下にて周囲温度で１　’
／ｘ時間撹拌した。これをセライトを通して濾過し、酢
酸エチル及び石油エーテル（３／ｌ）並びに酢酸エチル
、メタノール及び塩化メチレン（９１０，２５／　６　
、ｖ　／　ｖ　／　ｖ　）を用いてフラッシュクロマト
グラフィーによって精製した。ｐ−ニトロベンジルエス
テル生成物２００ａ＋ｇ（０，３４８ミリモル、収率２
４．９％）を得た。 この生成物（１６４＋＋＋ｇ、　０．２８５ミリモル）
をテトラヒドロフラン（ｌｏ、８＋ｎｆｆ）に溶解し、
ｌＯ％Ｐ　ｄ／Ｃ（１６５ｍｇ）を加えｔ；。混合物を
水素下にて周囲温度で２時間撹拌した。このものをセラ
イトを通して濾過し、ＴＨＦで洗浄した。重炭酸ナトリ
ウム（２６，６ｍｇ、０．３１７ミリモル）を水に溶解
し、ＴＨＦ溶液に加えた。次に十分な水及びＴＨＦを加
えて、溶液を透明に保持した。次にＴＨＦを真空下で除
去し、黄色スラリを生じ、このものを濾過した（一部発
泡）。濾液を０．４５ｍｍミリボアシリンジフィルター
に通し、凍結乾燥した（２６．４ｍｇ）。次にこのもの
をアセトニトリル及び水を用いてＨＰＬＣによって精製
し、生成物１７．６ｍｇ（０，０３８！１ミリモル、収
率１３．３％）を得た。 実施例２５ 一アミノー４−チアゾリルー２−（メトキシイミノ）ア
セチル］アミノー３−メチル−７−オキソ−４−チア−
１−アザ乾燥アルゴン寡囲気下で、乾燥塩化メチレン４
ｍＱ中の五塩化リン６１−２ｍｇ　（０，２９４ミリモ
ル）の撹拌された混合物を氷−塩浴で一１２℃に冷却し
、乾燥ピリジ１０．００６１１ａ（０，７５ミリモル）
を加えた。［２Ｓ−（２ｒ、３ａ、５ａ、６β）］　−
３−［［［３，４−ビス（アセチルオキシ）ベンゾイル
】オキシ］メチル］−３−メチル−７−オキソ−６−（
（７エニルアセチル）アミノ］−４−チアー１−アザビ
シクロ［３，２，Ｏ］へブタン−２−カルボン酸（４−
ニトロフェニル）メチルエステル１８７ｍｇ（０，２６
５ミリモル）及び乾燥塩化メチレン２ｍａを加えた後、
撹拌された反応混合物の温度を氷−塩浴でほぼ−１２℃
に３％時間保持した。乾燥イソブチルアルコール（０，
１５ｍｇ、１　。 ６ミリモル）を滴下し、撹拌を１時間１５分続け、温度
を−１１”ｏ近くに保持した（氷−塩浴）。飽和塩水０
．５−の滴下し、撹拌された反応混合物の温度を−１０
℃近くにＸ時間保持し、反応混合物を塩化メチレン６１
１ｆｉ、飽和塩水３−及び飽和重炭酸ナトリウムＱ、５
ｍｆｆで希釈した。有機相を分離し、飽和塩水（３ｘ）
で洗浄し、無水硫酸ナリトウム上で乾燥した。乾燥剤を
濾別し、［２Ｓ−（２α。 ３σ、５σ、６β）］　−３−［［［３，４−ビス（ア
セチルオキシ）ベンゾイル］オキシ］メチル］−７−オ
キソ−６−アミノ−４−チア−１−アザビシクロ［３，
２，０］へブタン−２−カルボン酸（４−ニトロフェニ
ル）メチルエステルの塩化メチレン溶液を乾燥塩化メチ
レン３０ｍＱ中のＳ−［２−ベンゾチアゾリル］−２−
アミノ−４−チアゾログリオキシレート（Ｅ）−０−メ
チルオキシム７０ｍｇ（０，２ミリモル）の撹拌された
溶液に周囲温度で滴下した。反応混合物を充溢で５％時
間撹拌し、飽和重炭酸ナリトウム（ＩＸ）次に飽和塩水
（３ｘ）で抽出して洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾
燥した。乾燥を濾別し、溶媒を蒸発させた後、残渣をシ
リカゲル上で、ｌ：４ヘキサン：酢酸エチルを用いてク
ロマトグラフィーにかけ、生成物４７ｍｇを得た。 実施例２６ ［２Ｓ−［２σ、３ａ　、５ｒ　、６β（Ｚ）］］−３
−［［［３，４−ビス（アセリウム塩 炭素に担持させた１０％パラジウム７０ｍｇ５脱イオン
水２０ｍｆｌ、重炭酸ナトリウムｌｏｍｇ（０゜１２ミ
リモル）　、［２Ｓ−［２ａ、３ａ、５ａ、６β（Ｚ）
］　］−３−［［［３，４−ビス（アセチルオキシ）ベ
ンゾイル］オキシ］メチル］−６−［［２−（２−アミ
ノ−４−チアゾリル）−２−（メトキシイミノ）アセチ
ル］アミノ］−３−メチル−７−オキソ−４−チア−１
−アザビシクロ［３，２，０］へブタン−２−カルボン
酸（４−ニトロフェニル）メチルエステル７０ｍｇ（０
，０９１ミリモル）及び酢酸エチル３０ｍ１２の混合物
をパル装置中で水素雰囲気下にて（初期圧５６　ｐｓｉ
、　３８６　ｋＰａ）室温で２３（時間振盪した。触媒
をシンターグラスロート上のセライトのパッドを通して
濾過し、フィルターケーキを冷水で洗浄した。合液した
濾液及び洗液に固体の塩化ナトリウムを加えた。有機相
を分離した。水相を酢酸エチル（３Ｘ）で抽出し、そし
て−夜凍結乾燥した。水（１５ｍｆｆ）に溶解した残渣
を直列に連結した２本のＣＱ　８　　Ｓ　ｅｐ　Ｐ　ａ
ｋｓに加えた。水及びアセトニトリルの溶媒勾配溶離（
１００％水〜３３％アセトニトリル／水）で溶離し、生
成物を凍結乾燥し、生成物１４ａ＋ｇを得た。 実施例２７ 五塩化リン（２０５，６ｍｇ、　０．９８７ミリモル）
ヲクロロホルム（３，９３ｍＬアルミニウムを介して新
しく乾燥したもの）に溶解した。ピリジン（９０，７社
、１．１２１ミリモル）を加え（直ちに沈澱を生じた）
、懸濁液を窒素下（乾燥）で−１０℃〜−１５°Ｃに冷
却した。５分後、［２Ｓ−（２α。 ３α、５α、６β）］−３−（ブロモメチル）−３−メ
チル−７−オキソ−６−［（フェニルアセチル）アミノ
］−４−チアー１−アザビシクロ［３，２，０１へブタ
ン−２−カルボン酸（４−二トロフェニル）メチルエス
テル（４９２，４ｍｇ。 ０．８９８ミリモル）を加えた。１時間後、塩水（１０
ｍ＜２）を加え、５分間撹拌し、飽和重炭酸ナトリウム
（１０ｍＱ）及びクロロホルム（２ｍｆｆ）を加え、５
分間撹拌した。クロロホルム層を塩水で洗浄し、Ｎａ、
ＳＯ，上で乾燥し、セライトを通して濾過した。濾液に
Ｓ−［２−ベンゾチアゾリルゴー２−アミノ−４−チア
ゾログリオキシレート（Ｅ）−０−メチルオキシム（２
８５，８ｍｇ、０．８９８ミリモル）をクロロホルム２
．３ｍｇと共に加えた。次に濾液を窒素（乾燥）下にて
周囲温度で撹拌した。２時間後、溶媒を除去し、残渣（
６８６、４ｍｇ）を塩化メチレンに溶解し、ｌ／ｌ及び
２／１酢酸工チル／石油エーテルを用いてフラッシュク
ロマトグラフィーによって精製した。 上記の生成物（１１９＋＋＋ｇ、　０．１９４ミリモル
）をアセトン（２ｍｇ）及び水（１−２５ｍｆｆ）に溶
解した。テトラヒドロ−２−メチル−３−チオキソ−１
，２，４−トリアジン−５，６−シオンのニナトリウム
塩（３９，４ｍｇ、０．１９４ミリモル）をアセトン（
４，２７ｍＱ）と共に加え、窒素（乾燥）下で１５時間
撹拌した。次にアセトンをストリッピングした（発泡を
起こした）。残渣を酢酸エチル及び水に再溶解し、セラ
イトを通して濾過、した。 水層の部分をＣｌ　８　　Ｓｅｐ　Ｐａｋで精製し、生
成物２．８＋＋＋ｇを得た。 実施例２８ ［２Ｓ−［２ａ　、３ａ　、５α、６β（Ｚ）］　］−
６−［［２−（２−アミノ・−４−チアゾリル）−２−
（メトキシイミノ）アセチル】アミノ］−３−［［（２
，５−ジヒドロ−６−ヒドロキ・ン−２−メチルー５−
オキソ−１，２，４−トリアジン−３−イル）チオ］メ
チル］−３−メチル−７−オキソ−４−チア−１−アザ
ビシクロ［３，２，０］へブタン−２−カルボン酸（４
−ニトロフェニル）メチルエステル−ナトリウム塩（２
０，４ｍｇ、０．０２８６ミリモル）を酢酸エチル０．
６−に溶解し、０．ＩＮ　　ＮａＨＣＯｓ（０−２８ｍ
（２，０゜０２８ミリモル）及び触媒１０％Ｐｄ／Ｃ（
２１。 ２　ｍｇ）を加えた。混合物を水素下に周囲温度で撹拌
した。３時間４５分後、酢酸エチル（ｌ　ｔｔＩｎ）及
び０．１　Ｎ　　ＮａＨＣＯ３（１ｍｆｆ）を加え、反
応混合物をセライトを通して濾過し、層を分離した。 水層を２本のＣｌ　８　　Ｓｅｐ　Ｐａｋに通し、凍結
乾燥後、生成物１３．４＋ｎｇを得た。このものを更に
アセトニトリル／水を用いてＨＰＬＣによって精製した
。 実施例２９ （ｌ−メチル−ＩＨ−テトラゾルー５−イル）チオ］メ
チル］−７−オキソー４−チア−１−アザビシクロ［３
，２，０］へブタステル （Ｒ）−σ−［［（４−エチル−２，３−ジオキソピペ
ラジニル）カルボニル］アミノ］ベンゼンー酢酸（１５
７，９ｍｇ、　０．４９５ミリモル）及び２−メルカプ
トベンゾチアゾール（８４，１ｍ５ｂＯ，５０４ミリモ
ル）をクロロホルム（３，１５ｍＭ）に溶解した。１．
３−ジシクロへキシルカルボジイミド（’１０１．６ｍ
ｇ、　０．４９３ミリモル）をクロロホルム（１−８８
＋ａｌｌ）に溶解し、これを最初の溶液に加えた。この
ものを周囲温度で１時間４５分撹拌した。［２Ｓ−（２
σ、３σ、５α、６β）］−］３−メチルー３−［（１
−メチル−１８−テトラゾール−３−イル）チオコメチ
ル１−フーオキソ−６−［（７エニルアセチル）アミノ
１−４−チア−１−アザビシクロ［３，２，０１へブタ
ン−２−カルボン酸（４−ニトロフェニル）メチルエス
テルの遊離アミンを同時に、次の如くして製造した二五
塩化リン（９０ｍｇ、　０．４３２ミリモル）をクロロ
ホルム（アルミナを通したもの）２ｍｆｆに溶解し、ピ
リジン（３９，７ｍ１２．０．４９１ミリモル）を加え
た（直ちに沈澱を生じた）。混合物を−１５乃至−２０
°Ｃに１０分間冷却し、［２Ｓ−（２α。 ３σ、５σ、６β）〕−〕３−メチルー３−［（１−メ
チル−ＩＨ−テトラゾルー３−イル）チオ］メチル］−
７−オキソ−６−［（フェニルアセチル）アミノ】−４
−チア−１−アザビシクロ［３，２゜０］へブタン−２
−カルボン１１（４−ニトロフェニル）メチルエステル
を加えた。１時間１５分後、ｎ−プロパツール（３，０
５＋ａ１２．４．０８０ミリモル）を加えた。１時間４
０分後、塩水（３ｍｍ’）を加えて１０分間撹拌し、層
を分離し、飽和重炭酸ナトリウム（４ｍｇ）及びクロロ
ホルム（２ｍ１２）を加えた。水層をクロロホルム（２
ｍ（２）で抽出した。 全てのクロロホルム層を合液し、ＮａｚＳＯａで乾燥し
、次に濾過し、濾液を最初の部分で製造した反応溶液に
加えた。 ２時間後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウムで抽出し
、有機層をＮａ１ＳＯａ上で乾燥し、濾過し、溶離剤と
して９１０．２５／６酢酸エチル／メタノール／塩化メ
チレンを用いてフラッシュクロマトグラフィーによって
精製した。一部端製した生成物を酢酸エチル／塩化メチ
レンを用いてＨＰＬＣによって更に精製し、生成物６１
．６ｍｇ（０，０８０３ミリモル、収率２０．３％）を
得た。 実施例３０ ［２Ｓ−［２α、３ａ、５ａ、６β（Ｒ＊）］　］−６
−［［２−［［（４−エチル−２，３−ジオキソ−１−
ピペラジニル）カルボニル］アミノ］−２−フェニルア
セチル］アミノ］−３−メチル−３−［［（ｌ−メチル
−ＩＨ−テトラゾルー５−イル）チオ］メチル］−７−
オキソー４−チア−１−アザビシクロ［３，２，０］へ
ブタン−２−カルボン酸（４−ニトロフェニル）メチル
エステル（３８，５ｍｇ、　０−０５０２ミリモル）を
酢酸工９”ル（１，７４ｍｇ）　Ｌ：溶解し、ｌＯ％Ｐ
　ｄ／　Ｃ（３９，２＋ｎｇ）を加えた。次に水（２，
６ｍ１２）を加え、次にＮａＨＣＯｓ　（０，６ｍｆｆ
、０．０６ミリモル）を加えた。混合物を水素下に周囲
温度で撹拌した。 １時間５５分後、混合物をセライトを通して濾過し、セ
ライトを酢酸エチル及び水で洗浄した。このものを０．
２２ｏ＋ｍミリポアシリンジフィルターを通して濾過し
、１時間分離させた。水層をアセトニトリル／水を用い
てＨＰＬＣによって精製し、アセトニトリルをストリッ
ピングし、水層を凍結乾燥して生成物１５．０ｍｇ（０
，０２２９ミリモル、収率４５．７％）を回収した。 実施例３１ 乾燥塩化メチレン５ｍ（＋中の五塩化リン９１ｍｇ（０
，４３７ミリモル）の撹拌された混合物を氷−塩浴によ
って一１３℃に冷却し、乾燥ピリジン０゜０７＋ｏＱ（
０，８７ミリモル）を加えた。［２Ｓ−（２ａ。 ３σ、５α、６β月−３−［［［３，４−ビス（アセチ
ルオキシ）ベンゾイル】オキシコメチル］−６−［（フ
ェニルアセチル）アミノコ−３−メチルーフ−オキソ−
４−チア−１−アザビシクロ［３，２，Ｏ］ヘプタン−
２−カルボン酸（４−ニトロフェニル）メチルエステル
２８０＋ｉｇ（０，４ミリモル）を加えた後、反応混合
物を−１５℃近くで３時間撹拌し、乾燥イソブチルアル
コール０．２１１１１２（２，１８ミリモル）を滴下し
た。反応混合物を更に１時間、温度を−１２℃近くに保
持しながら撹拌し、飽和塩水０．６ｍＱを加えた。最後
の添加後、撹拌を１５分間続け、撹拌された混合物を塩
化メチレン２０−で希釈した。有機相を分離し、飽和重
炭酸ナトリウム（ｌｘ）、次に塩水（３ｘ）で抽出した
。無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、乾燥剤を濾別し
、濾液を、あらかじめ製造した（Ｒ）−Ｎ−［２−ＩＨ
−ベンゾトリアゾル−１−イル−オキシ−２−オキソ−
１−フェニルエチル］−４−エチル−２，３−ジオキソ
−１−ピペラジンカルボキシアミド（（Ｒ）−σ−［［
（４−エチル−２，３−ジオキソピペラジニル）カルボ
ニル］アミノ］フェニル酢酸８０ｍＦ（０，２５１ミリ
モル）、ｌ−ヒドロキシベンゾトリアゾール３４ｍ、？
（０，２５ミリモル）、Ｎ、Ｎ−ジシクロへキシルカル
ボジイミド５２ｍ、？（０，２５ミリモル）及び乾燥テ
トラヒドロ７ラン１Ｏｖ２の混合物を室温で２時間撹拌
したもの）１０９．５１（０，２５１ミリモル）の撹拌
されたテトラヒドロフラン溶液に加えた。反応混合物を
室温で一夜撹拌し、減圧下で濃縮乾固させた。残渣を酢
酸エチル（４ｘ）と共に砕解し、そして濾過した。濾液
を希釈重炭酸ナトリウム（ｌｘ）、塩水（３ｘ）で抽出
し、次に無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。乾燥を濾別
し、溶媒を蒸発させた後、残渣をシリカゲル上でクロマ
トグラフィーにかけ（酢酸エチルのみで溶離）生成物４
１ｍｊを得た。 実施例３２ ２Ｓ−Ｃ２ａ　、３ａ　、５α、６β（２本）］］−３
−［［［３，４−ビス（アセチルオキシベンゾイル］オ
キシ　メチル］−６−［［２炭素に担持させた１０％パ
ラジウム６０Ｊ、脱イオン水３ＱｍＱ、重炭酸ナトリウ
ム１４ｍ２（１７ミリモル）　、［２Ｓ４２ｒ、３α、
５α、６（Ｒ”）月−３−［［［３゜４−ビス（アセチ
ルオキシ）ベンゾイル］オキシ］メチル］−６−［［２
−［［（４−エチル−２，３−ジオキソ−１−ピペラジ
ニル）カルボニル］アミノ］−３−メチル−７−オキソ
４−チア−１−アザビシクロ［３，２，０１へブタン−
２−カルボン酸（４−ニトロフェニル）メチルエステル
５６Ｉｎ、？（０，０６３ミリモル）及び酢酸エチル３
０ｍＱの混合物をパル装置中で水素雰囲気下（初期圧５
３．５ｐｓｉｔ　３６９　Ｋ　Ｐ　ａ　）にて室温で２
時間振盪した。触媒を半融円形ガラスロート上のセライ
トのパッドを通して濾別し、フィルターケーキを冷水で
洗浄した。合液した濾液及び洗液に固体の塩化ナトリウ
ムを加えた。水相を酢酸エチル（３ｘ）で抽出し、そし
て−夜凍結乾燥した。脱イオン水３５ｍ１２に溶解した
残渣を直列に凍結した２本の０１８　　Ｓｅｐ　Ｐａｋ
に入れた。水及びアセトニトリルの溶媒勾配溶離（１０
０％水〜５０％アセトニトリル／水）により、生成物１
６＋ｍｊ？が得られた。 実施例３３ ［２Ｓ−［２ｙ　、３ａ　、５ｒ　、６β）］−３−（
ブロモメチル）−３−メチル−６−［［２−ｔ（（４−
エチル−２，３−ジオキソ−１−ピペラジニル）カルボ
ニル］アミノ］−２−フェニルアセチル］アミノ］−７
−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３゜２．０］
へブタン−２−カルボン酸（４−ニトロフェニル）メチ
ルエステル２５０ｍｊ（０，３４ミリモル）、３．４−
ジヒドロキシ安息香酸６０ｍｊ（０，３９ミリモル）、
重炭酸ナトリウム４２ｍＩＩ（０，５ミリモル）、アセ
トン４０ｍＱ及び脱イオン水１０ｍ１２の混合物を室温
で１９時間保存した。反応混合物を２相を生じるまで減
圧下で濃縮し、酢酸エチル及び塩水間に分配させた。有
機相を分離し、塩水（３Ｘ）で抽出し、無水硫酸ナトリ
ウム上で乾燥した。 乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧下で蒸発させた後、残渣を
炭素に担持させたｌＯ％パラジウム２００ｍ１．脱イオ
ン水４０ｍＱ、重炭酸ナトリウム２５す（０，２９８ミ
リモル）及び酢酸エチル４０ｍ＋２の懸濁液に加えた。 混合物をパル装置で２時間水素添加（５５，０ｐｓｉ、
　３７９ｋＰａ）した。触媒を半融円形ガラスロート上
のセライトのパッドを通して濾別し、フィルターパッド
を冷水で洗浄した。合液した濾液及び洗液に固体の塩化
ナトリウム（２，Ｏｊ）を加えた。水相を分離し、酢酸
エチル（２ｘ）で抽出し、そして−夜凍結乾燥した。 脱イオン水１８−に溶解した残渣を直列に連結した３本
のＣｌ　８　　Ｓｅｐ　Ｐａｋに入れた。水及びアセト
ニトリル（水１００％〜５０％アセトニトリル／水）の
溶媒勾配溶離により、生成物２１．３ｍ７が得られた。 実施例３４ ２−フランカルボン酸５０＋ｎＪ？（０，３９ミリモル
）、アセトン６０ｍＬ重炭酸ナトリウム３４ｆｆｉ２（
０，４１ミリモル）、［２Ｓ−［２ａ、３ａ、５ａ、６
β（Ｒ＊）１１−３−（ブロモメチル）−６−［［２−
［［（４−エチル−２，３−ジオキソ−１−ピペラジニ
ル）カルボニル］アミノ］−２−フェニルアセチル］ア
ミノ］−３−メチル−７−オキソ−４−チア−１−アザ
ビシクロ［３，２，０］へブタン−２−カルボンＭ　（
４−ニトロフェニル）メチルエステル１９７ｍｊＪ（０
，２７ミリモル）及び脱イオン水２０ｍ（Ｉの溶液を室
温で１時間撹拌した。反応混合物を、２相を生じるまで
、減圧下で濃縮し、酢酸エチル及び塩水間に分配させた
。有機相を分離し、塩水（３Ｘ）で抽出洗浄し、無水硫
酸ナトリウム上で乾燥した。乾燥剤を濾別し、溶媒を減
圧下で蒸発させ、残渣を炭素に担持させたｌＯ％パラジ
ウム１７０ｍ２、重炭酸ナトリウム２１ｍ、？（０，２
５ミリモル）、脱イオン水５０ｍ１２．酢酸エチル５０
−の混合物に加えた。この混合物をパル装置中で水素雰
囲気下（初期圧５６　ｐｓｉｓ　　３８６　ｋＰａ）に
て周囲温度で１に時間振盪した。触媒を半融円形ガラス
ロート上のセライトのパッドを通して濾別し、フィルタ
ーケーキを冷水で洗浄した。合液した濾液及び洗液に固
体の塩化ナトリウムを加えた。水相を分離し、酢酸エチ
ル（２ｘ）で抽出し、そして凍結乾燥した。残渣を脱イ
オン水２５１１１２に溶解し、直列に連結した３本のＣ
ｌ　８　　Ｓｅｐ　Ｐａｋに加えた。水及びアセトニト
リルの溶媒勾配溶離（１００％水〜５０％アセトニトリ
ル／水）シ、凍結乾燥し、生成物２３ＩＩ１１が得られ
た。 実施例３５ ［２Ｓ−［２ｒ　、３ａ　、５ａ　、６β（Ｒ＊）１１
−６−［［２−［［（４−エチル−２，３−ジオキソ−
１−ピペラジニル）カルボニル】アミノ　−２−フェニ
ルアセチルアミノ］−３−［［（２，５−ジヒ（Ｒ）−
α−［［（４−エチル−２，３−ジオキソピペラジニル
）カルボニル］アミノ］フェニルー酢酸（２６３，５＋
ｏｊ’、　０．８２６ミリモル）及び２−メルカプトベ
ンゾチアゾール（１３８，３ｍｊ、０．８２７ミリモル
）を塩化メチレン（１１，７ｍ１２）に溶解した。１．
３−ジシクロへキシルカルボジイミド（１７１，３叶、
０．８３０ミリモル）を塩化メチレン（２，５ｍｆｆ）
に溶解し、最初の溶液に加え、次に窒素（乾燥）下にて
周囲温度で撹拌した。次の方法に従って、［２Ｓ−［２
σ、３α、５σ、６β）］−３−（ブロモメチル）−３
−メチル−７−オキソ−６−アミノ−４−チア−ニーア
ザビシクロ［３，２，０］へブタン−２−カルボン酸（
４−ニトロフェニル）メチルエステルの遊離アミンを同
時に製造した； 五塩化リン（１９２，７１！Ｊ、　０．９２５ミリモル
）を塩化メチレン（３，３１２）に溶解した。ピリジン
（８３，５ｍ１２．１．０３２ミリモル）を加え（直ち
に沈澱を生じた）、この沈澱液を一１５℃に冷却した。 ５−１ｏ分後、［２Ｓ−（２ｇ　、３ａ　、５ｇ　、６
β）］−３−（ブロモメチル）−３−メチル−７−オキ
ソ−６−［（フェニルアセチル）アミノコ−４−チア−
１−アザビシクロ［３゜２．０］へブタン−２−カルボ
ンＩＩ　（４−ニトロフェニル）メチルエステル（４５
２，３■、０．８２５ミリモル）を加え、窒素（乾燥）
下で撹拌した。２時間後、反応混合物をピペットで飽和
重炭酸ナトリウム溶液（１２ｍ１２）に移した。次に塩
化メチレン層を更に飽和重炭酸ナトリウム（７ｍ１２）
、最後に塩水（１５ｍ１２）で洗浄した。次にこのもの
を試験管中のＮａ、Ｓｏ、上で乾燥した。　この溶液を
最初に製造した活性化したエステルに加えた。添加前に
、活性化したエステル溶液の容量を５〜ｌＯ−に減じた
。この溶液を周囲温度で一夜撹拌した。 ２時間２５分後、容量を５〜ｌＯ−に減じ、セライトを
通して濾過し、石油エーテル中の酢酸エチルを用いて、
フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。 ［２Ｓ−［２ｉ、３ａ、５ａ、６β（２本）月−３−（
ブロモメチル）６−　［［２−［［（４−エチル−２，
３−ジオキソ−１−ピペラジニル）カルボニル］アミノ
］−２−７エニルアセチル］アミノ］−３−メチル−７
−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３，２，Ｏ］
へブタン−２−カルボン酸（４−ニトロフェニル）メチ
ルエステルの２種の７ラクシヨン（ＮＭＲにより純度約
８０％のもの８４■及び純度約３３％のもの１１５■）
が得られた。 上記の中間体（８０■、０．１０９ミリモル）をアセト
ン（１，３ｍ１２）に溶解し、水（０，６３ｍＱ）を加
えた。このミルク状溶液にテトラヒドロ−２メチルホア
ホチオキソ−１，２，４−）リアジン−５，６−シオン
ニナトリウム塩、次にアセトン（１，７４ｍ１１）を加
えた。透明な黄色溶液を周囲温度で一夜撹拌した。３時
間３０分後、水（５ｍ１２）を加え、アセトンを蒸発さ
せた（発泡を起こした）。 生成物をＣｌ　８Ｓｅｐ　Ｐａｋｓで、アセトニトリル
／水、Ｃ１８カラムを用いてＨＰＬＣで一部精製した。 ２種のフラクションを捕集し、それぞれ２６．９■及び
３．９■が得られた。 実施例３６ ［２５−［２σ　、３σ　、５α　、６β（２本）］　
−６−［［２−［［（４−エチル−２，３−ジオキソ−
１−ピペラジニル）カルボニル］アミノ］−２−フェニ
ルアセチル］アミノド３−［［（２，５−ジヒドロ−６
−ヒドロキシ−２−メチル−５−オキソ−１，２，４ト
リアジン−３−イル）チオコメチル−３−メチルーフ−
オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３，２，０］へ
ブタン−２−カルボン酸（４−二トロフェニル）メチル
エステル−ナトリウム塩（４０■、０．０４８１ミリモ
ル）を０．Ｉ　Ｎ　　ＮａＨＣＯｓＣｏ、４６ａｌｌ、
０．０４６ミリモル）に溶解し、水（０，４６ｎＱ）　
、次に酢酸エチル（１１１１１２）及びｌＯ％Ｐｄ／Ｃ
（４０■）を加えた。混合物を水素下にて周囲温度で撹
拌した。 ２時間後、水（ｌ−）及び酢酸エチル（１ｍ１２）を加
え、この懸濁液をセライトを通して濾過した。 水層を除去し、短時間ストリッピングし、次に凍結乾燥
し、粗製の生成物（３０，９１！Ｊ）が得られ、このも
のをアセトニトリル／水を用いてＨＰＬＣで精製し、２
種のフラクション（１８，９■及び６．５■）を得た。 実施例３７ リウム塩 アルゴン雰囲気下のフラスコに［２Ｓ−（２ａ、３σ、
５ａ、６β）］−３−（ブロモメチル）−３−メチル−
７−オキソ−６−［（フェニルアセチル）アミノコ−４
−チア−１−アザビシクロ［３，２，Ｏ］ヘプタン−２
−カルボン＃　（４−二トロフェニル）メチルエステル
　（６，７３＆、１２゜２７ミリモル）　、ＣＨ，Ｃｌ
２１（４１ｍＱ）を加え、この混合物を一５℃乃至−１
０℃に冷却した。この冷却した溶液に、ピリジン（１，
２１Ｆ、１５．３５ミリモル、１．２４ｍ１１）を加え
、５分後、固体としてｐｃら（２，８０８Ｊ、１３．５
ミリモル）を−度に加えた。この温度で３０分間撹拌し
た後、反応混合物を−１５乃至−２０℃に冷却し、イソ
ブタノール（５，４５ｊ、７３．６９ミリモル、６゜７
８ｍ１２）をフラスコの壁内にそって５分間にわたり徐
々に加えた。更に１５分間撹拌した後、ＮａＢ「の飽和
溶液（２０＋ｎ１２）を０℃で加え、反応フラスコを０
℃の水浴中に入れた。５分後、ＥｔｆｆｉＯ（４１ｍ１
２）を徐々に加え、所望の生成物が溶液にから沈澱した
。反応混合物を更に５分間速かに撹拌し、その後、反応
混合物をブフナロートで濾過し、生成物が見かけ上粒状
になり、ハロゲン化リンがもはや検出されなくなるまで
、固体分をＥｔ。 ０で洗浄した。固体を時計皿に移し、真空下でＣａ５Ｏ
，を含むデシケータ−で乾燥しプこ。得られた固体（４
，７７１）は所望の６−アミン臭化水素酸塩誘導体的５
０％を含有し、大部分の不純物はＮａＢｒであった。 Ｎ　ａ　ＨＣＯｓ、アセトン（１２ｍ１２）及び水（４
−）で処理してアミン臭化水素酸塩誘導体から得られた
［２Ｓ−（２ｙ　、３ａ　、５ａ　、６β）】−６−ア
ミノ−３−（ブロモメチル）−３−メチル−７−オキソ
−４−チア−１−アザビシクｏ　［３，２，０７へブタ
シー２−カルボン酸（４−ニトロフェニル）メチルエス
テルを含むフラスコに、チオ酢酸カリウム（０，３４ｊ
　、２．９８ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で
７％時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍ１２）を加えた
後、混合物を分液ロートに移し、ＨｔＯ（５０ｍＣ）　
、ＮａＨＣＯｓ（５０ｆｆ１１２）　、Ｈ２Ｏ（３０ｍ
Ｑ）及び塩水で洗浄し、Ｎａ。 Ｓ０４上で乾燥し、容量１〜２−に濃縮した。この溶液
を下記の反応混合物に加えた。 アルゴン雰囲気下のフラスコに（Ｒ）−ａ−［［（４−
エチル−２，３−ジオキソピペラジニル）カルボニル］
アミノ］フェニル酢Ｉ　（０，４７５２。 １．４９ミリモル）　、ＤＭＦ　（５ＴＩｔ１）及びｌ
−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール（０，２０１７，１
，４９ミリモル）を加え、この溶液を水浴中で０℃に冷
却した。５分後、ジシクロへキシルカルボジイミド（０
，３３７２、１，６４ミリモル）を加え、反応混合物を
更に１０分間撹拌した。この時点で、上記節に述べた溶
液をＣＨ＊Ｃ４２１（２〜３ｍ１２）と共に加えた。得
られた溶液を室温で一夜撹拌した。ＥｔＯＡｃ（ｌ　Ｏ
Ｏｄ）を加え、分液ロートでＨｚＯ（３Ｘ　ｌ　００ｍ
１２）　、ＮａＨＣＯ３（５０−）及び塩水（５０ｄ）
で洗浄し、Ｎａ、ＳＯ。 上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をフラッ
シュクロマトグラフィー（ＳｉＯｚ（５１ｊ？　）、Ｅ
ｔＯＡｃ）によって精製し、灰色がかった白色の非晶質
固体として［２５−［２ａ　、３ａ　、５σ、６β（２
本）１１−３−［（アセチル）チオ］メチル］−３−メ
チル−６−［［２−［［（４〜エチル−２，３−ジオキ
ソ−１−ピペラジニル）カルボニル］アミノ］−２−フ
ェニルアセチル］アミノ〕−７−オキソ−４−チア−１
−アザビシクロ［３，２，０１へブタン−２−カルボン
酸（４−ニトロフェニル）メチルエステル０．３７５ｊ
　　（３５％）を得た。 ［２Ｓ−［２ｒ　、３ｍ　、５ｒ　、６β（Ｒ＊）］］
−３−［（アセチル）チオ］メチル］−３−メチル−６
−［［２−［［（４−エチル−２，３−ジオキソ−１−
ピペラジニル）カルボニル］アミノ］−２−フェニルア
セチル］アミノ］−７−オキソ−４−チア−１−アザビ
シクロ［３，２，０］へブタン−２−カルボンＩ！（４
ニトロフエニル）メチルエステル（０，２０２２，０，
２７８ミリモル）　、ＥｔＯＡｃ（ａｒｒｔｌ）及び水
性ＮａＨＣＯ３（０，１Ｍ、５．５６ｍＱ）の溶液に１
０％Ｐｄ（Ｃ）０．２０１及び磁気撹拌子を加えた。速
かに撹拌された懸濁液を含むフラスコを脱気し、水素ガ
スを３回充填した。反応混合物を水素を雰囲気下にて室
温で２時間撹拌した後（バルーンによって放出）、反応
混合物をセライトのパッドを通して濾過し、ＥｔＯＡｃ
を真空下で除去し、生じた水性懸濁液を凍結乾燥した。 凍結乾燥後得られた固体を直列に連結した３本の５ｅｐ
ＰａｋでＣ１８クロマトグラフィーによって精製し、Ｃ
Ｈ３ＣＮ／Ｈ，０（０〜１００％）の勾配溶離で溶離し
た。適当なフラクションを合液しく１０〜２０％ＣＨ，
ＣＮ／Ｈ，Ｏ）　、ＣＨ３ＣＮを真空下で除去し、生じ
た水溶液を凍結乾燥し、白色綿状粉末として所望の生成
物０．０６３２を得た。この固体をワットマン−Ｍ９Ｃ
１８カラムでＨＰＬＣによって精製し、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ
，Ｏ（１５〜５０％勾配溶離）を用いて溶離し、ＣＨ３
ＣＮ及び水を除去した後、［２Ｓ−［２ｒ　、３ａ　、
５ｇ　、６β（２本））］−３−［（アセチル）チオ］
メチル］−３−メチル−６−［［２−［［（４−エチル
−２，３−ジオキソ−１−ピペラジニル）カルボニル］
アミノ］−２−フェニルアセチル］アミノ］−７−オキ
ソ−４−チア−１−アザビシクロ［３，２，０］へブタ
ン−２−カルボン酸−ナトリウム塩０．０３４１を得た
。 塩 脱イオン水３ｍ１２中の［２Ｓ−［２α、３σ、５σ、
６β（Ｒ＊）］−３−（ブロモメチル）−６−［［２−
（ＣＣ４−エチル−２，３−ジオキソ−１−ピペラジニ
ル）カルボニルＪアミノ］−２−フェニルアセチル］ア
ミノ］−３−メチル−７−オキソ−４−チア−１−アザ
ビシクロ［３，２，０］へブタン−２−力Ｊレポン酸（
４−ニトロフェニル）メチルエステル１３７ｍ１２（０
，１９ミリモル）（反応フラスコをアルミホイルでおお
った）、アセトン３〇−及びフッ化銀２４ｍＧ　（０，
１９ミリモル）の混合物を室温で５に時間撹拌した。ミ
リポアフィルタ−を通して濾過し、炉液からはほとんど
のアセトンを減圧下で除去した。残渣を酢酸エチル及び
塩水間に分配させた。有機相を分離し、塩水（３×）で
洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。乾燥剤を炉別し
、酢酸エチルを減圧下で蒸発させた後、剤を炭素に担持
させた１０％パラジウム４０■、脱イオン水３０ｍ１２
．重炭酸ナトリウム１０１９　（０，１２ミリモル）及
び酢酸エチル２０−の混合物に加えた。 混合物をパル装置中で水素雰囲気下にて（初期圧５６ｐ
ｓｉ、　３８６ｋＰａ）で３時間周囲温度テ［盪した。 触媒を半融円形ガラスロート上のセライトのパッドを通
して濾過し、フィルターケーキを冷水で洗浄した。合液
した炉液及び洗液に固体の塩化ナトリウム（５２１，７
■）を加えた。水相を分離し、酢酸で抽出し、そして凍
結乾燥した残渣を脱イオン水１５ｍ１２に溶解し、直列
に連続した３本のＣｌ　８　Ｓｅｐ　Ｐａｋに入れた。 水及びアセトニトリルの溶媒勾配溶離（１００％水〜５
０％アセトニトリル／水）により、そして凍結乾燥し、
精製物１０■が得られた。 実施例３９ 五塩化燐（４２３，２ｍｇ、２．０３２ミリモル）を塩
化メチレン（５，７３＊Ｉ２）に溶解し、次いでピリジ
ン（１８７ｍＬ　２．３１２ミリモル）を添加した（白
色沈澱が生じる）。混合物をアルゴン下でアセトン／氷
浴（−１０℃ないし一１５℃）に冷却し、５分間後に［
２Ｓ−（２ｒ　、３ａ　、５ｅ　、６β）］−３−（ブ
ロモメチル）−３−メチル−７−オキソ−６−［（フェ
ニルアセチル）アミノ］−１−アザー４−チア−１−ビ
シクロ［３，２，０］へブタン−２−カルボン酸（４−
ニトロフェニル）メチルエステル（１，０１５６９，１
，８５２ミリモル）を添加した。４５分後に、インブタ
ノール（１，７０ｔａＱ、　　１８．４’２　ミ！Ｊ％
ル）ヲ添加シ、アセトン／氷浴中で撹拌を継続した。４
０分間後に、臭化ナトリウム溶液（１００肩ＱＨ，Ｏに
７０９のＮａＢｒを溶解した溶液１３ｍｆｆ）を添加し
、周囲温度で撹拌した。５分間後に、ジエチルエーテル
（６ｍＱ）を添加し、数分間激しく撹拌した。得られる
混合物を粗い焼結ガラス濾斗中で濾過し、臭化ナトリウ
ム溶液で洗浄した（或いは冷却して、或いは周囲温度で
）、この後で、各々１２．５ｍｇのジエチルエーテルで
四回洗浄を行った。固形物を濾斗上で風乾し、塩化メチ
レン（５ｒａｎ）中及び飽和炭酸水素ナトリウム（５１
ｔｆｆ）中に再溶解した。 塩化メチレン層をｉｕ＊ナトリウム上で乾燥し、次いで
同時に下記のように調製された活性化したエステルに添
加した： ２−メルカプトベンゾチアゾール（３１１，５ｍ１９．
１．８６２ミリモル）及び（Ｒ）−、−［［４−エチル
−２，３−ジオキシピペラジニル）カルボニル］アミノ
］フェニル酢酸（５８０，４１１９，１，８６２ミリモ
ル）を塩化メチレン（２４＊ａ）に溶解した。１．３−
ジクロロへキシルカルボジイミド（３８５，６１１９，
１，８６９ミリモル）を塩化メチレン（７鱈）に溶解し
、最初の溶液に添加した。溶液を周囲温度で２１／３時
間アルゴン下で撹拌した。容積を始めの容積の四分の−
に濃縮し、上記のように製造された遊離のアミン溶液を
添加し、アルゴン下で周囲温度で撹拌した。２時間ｌＯ
分後、セライトを通して溶液を濾過し、石油エーテル中
の酢酸エチルを用いてフラッシュ・クロマトグラフィー
により精製した。二つの両分が得られた。 純粋な両分（７２ｍｇ、０．０９８ミリモル、［２Ｓ−
（２σ、３ｙ、５σ、６β）］−３−（ブロモメチル）
−３−メチル−７−オキソ−６−［［２−［［（４−エ
チル−２，３−ジオキソ−１−ピペリジニル）カルボニ
ル］アミノ］−２−７二二ルアセチル］アミノ］−４−
チア−１−ビシクロ［３，２，０１へブタン−２−カル
ボン酸（４−二トロフェニル）メチルエステルを基準と
して５．３％の収率）及び３，４−ビス（アセチルオキ
シ）ベンゼンカルボチオン酸Ｃ２６，７ｍｇ、０．１０
５ミリモル）をアセトン及び０．１Ｎ炭酸水素カリウＡ
　（１＋ｍＬ　Ｏ，１ミリモル）中に溶解した。３０分
間後、酢酸エチル（２０ｍ１２）及び飽和炭酸水素ナト
リウム（２０１１１２）を添加した。酢酸エチル層を硫
酸ナトリウム（無水）上で乾燥し、対で濾過し、濃縮し
て残渣を得た。 残液をテトラヒドロフラン（、５１１２）に溶解シ、及
び１０％Ｐｄ担持炭素（７２，１１９）を添加した。反
応混合物を周囲温度及び水素の加圧下で撹拌した。２時
間後、セライトを通して濾過し、透明な溶液を生じるの
に充分なテトラヒドロフランと共に０．１Ｎ炭酸水素ナ
トリウム（０，９３ｔＱ。 ０．０９３ミリモル）及び水（２＋ｍ（２）を添加した
。 テトラヒドロフランを留去し、水性部分をセライトを通
して濾過した。濾液を二つのＣ１８セプ・バク（Ｓｅｐ
　Ｐａｋ）カートリッジ（直列）を通し、水及び水中の
５％、１０％、２０％及び４０％アセトニトリルの混合
物（各々ＩＯ＋１２．１５＊ｆｆ及び５ｍｇの採取され
た両分であった２０％を除く）で溶離した。二組みの画
分（４、１１９及び２．２ｔｓｙ、合計ｏ、ｏｏｇｏミ
リモル、［２Ｓ−（２α、３α、５σ、６β）］−３−
（ブロモメチル）−３−メチル−７−オキソ−６−［（
フェニルアセチル）アミノ］−１−アザー４−チアービ
シクロ［３，２，０］へブタン−２−カルボン酸（４−
ニトロフェニル）メチルエステルから０．４３％）を回
収した。 生成物をアセトニトリル−水混合物を用いて更に精製し
た。 実施例４０ １５８１１９　（０，４９６ミリモル）の（Ｒ）−ａ　
−［［（４−エチル−２，３−ジオキソ−１−ピペラジ
ニル）カルポニル］アミノ］−２−フェニル酢酸、８３
１Ｇ（０，４９６ミリモル）の２−メルカプトベンゾチ
アゾール、１０３＋１９（０，５ミリモル）のＮ、Ｎ’
−ジシクロへキシルカルボジイミド及び２５１１９の乾
燥テトラヒドロフランの溶液を室温で２時間撹拌した。 １６ｍ１２の塩化メチレンに溶かした１７５ｍｇ（０，
４１ミリモル）の［２Ｓ−（２ｒ　、３ａ　、５ａ　、
６β）］−］６−アミノー３−ブロモメチル）−３−メ
チルづ−オキソー４−チアー１−アザビシクロ［３，２
，０１へブタン−２−カルボン酸（４−ニトロフェニル
）メチルエステルの溶液を周囲温度で滴下して加えた。 反応混合物を更に２時間室温で撹拌し、減圧下で濃縮乾
固した。残渣を酢酸エチル及び希薄な炭酸水素ナトリウ
ムの間で分別した。 有機層を分離し、対で水（２×）及び食塩水（ｌＸ）で
抽出した。濾過及び減圧下で溶剤を蒸発して乾燥剤を除
去後、残渣をシリカゲル上でクロマトグラフ（単味の酢
酸エチルで溶離）にかけ、２５０ｍｇの精製物を得た。 実施例４１ ２Ｓ−Ｃ２ａ　、３ａ　、５ａ　、６β）］−６−［［
［３，４−ビス（アセチルオキシ）ベンゾイルアミノ】
フェニルアセチル］ナトリウム塩 乾燥塩化メチレン（５ｉ）中の（３，４−ビスアセトキ
シベンゾイルアミノ）−フェニル酢酸（０，０５５９，
０，１５ミリモル）、ｌ−ヒドロキシベンゾトリアゾー
ル（０，０２５９，０，１６ミリモル）及びＮ、Ｎ″−
ジシクロへキシルカルボジイミド（０゜０３４ｇ、０．
１６ミリモル）の混合物を３０分間撹拌した。上記の溶
液に［２Ｓ−（２ａ、３ｒ　、５ａ　、６β）］−６−
［［［３，４〜ビス（アセチルオキシ）ベンゾイルアミ
ノ］フェニルアセチル］アミノ］−３−［［３，４−ビ
ス（アセチルオキシ）ベンゾイルオキシ］メチル］−３
−メチル−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［
３，２，０］へブタン−２−カルボン酸（４−ニトロフ
ェニル）メチルエステル（実施例３１で製造されたよう
な０．１１２ｇ、０．１８ミリモル）を添加し、反応混
合物を室温で３時間撹拌した。実施例３１に記載された
方法と同様な処理及び精製を行うと、［２Ｓ−（２α、
３σ、５α、６β）］−６−［［［３，４−ビス（アセ
チルオキシ）ベンゾイル］アミノ］フェニルアセチル］
アミノ］−３−［［３，４−ビス（アセチルオキシ）ベ
ンゾイルオキシ１メチル１−３−メチル−７−オキソ−
４−チア−１−アザビシクロ［３，２，０１へブタン−
２−カルボン酸（４−ニトロフェニル）メチルエステル
（３３＋ｇ、２６．６％）が得られた。 ＴＨＦ−ＨｓＯ（１：　ｌ−２４１１ａ）中の上記のエ
ステル（３３１１１９，０，０４ミリモル）及び１０％
Ｐｄ担持木炭（３５ｍ！９）を室温で２時間水素（４５
ｐｓｉ１３１０ｋＰａ）で水素化した。炭酸水素ナトリ
ウムでナトリウム塩に転換した後、粗製生成物をＣｌ８
−カラム上で精製し、主要な両分を凍結乾燥して標題化
合物（１８，４１９，５，６％）を得　Ｉこ　。 実施例４２ ル）カルボニル］アミノ］−２−フェニルアセチル］ア
ミノ］−３−メチル−７−オキソ−４−チア−１−アザ
ビシクＤＭＦ　（１３ｍ１２）に溶かした［２Ｓ−［２
ａ　、３ａ　、５ａ。 ６β（Ｒ）］］−３−ブロ］３−ル−６−［［２−［［
（４−エチル−２゜３−ジオキソ−１−ピペリジニル）
カルボニル］アミノ］−２−７ｘニルアセチル１アミノ
］−３−メチル−７−オキソ−４−チア−１−アザビシ
クロ［３，２，０］へブタン−２−カルボン酸（４−ニ
トロフェニル）メチルエステル（０，２６９，０，３５
ミリモル、実施例４０）の溶液に室温でＮ−エチル−４
−チオピリドン（０，０６４ｙ、０．４６ミリモル）を
添加し、混合物を４０℃で８時間撹拌した。溶剤を除去
し、残渣を酢酸エチルで擦り潰した。沈澱をシリカゲル
上で精製し、塩化メチレンで、次いで２％の酢酸を含む
塩化メチレン−メタノール（９：　ｌ）で溶離すると、
［２Ｓ−［２ｒ　、３ａ　、５ａ　、６β（Ｒ＊）］］
−４−［［［６−［［２−［［（４−エチル−２，３−
ジオキソ−１−ピペラジニル）カルボニル］アミノ］−
２−７エニルアセチル］アミノ］−３−メチル−２−［
［（４−ニトロフェニル）メトキシ］カルポニル】−７
−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３，２，０］
ヘプト−３−イル］メチル］チオ］−１−エチルピリジ
ニウム　プロミド（４９１１９，１７％）が得られた。 上記のエステル（１５肩１？、０．０１９ミリモル）及
び１０％Ｐｄ担持木炭（１５１１９）をＴＨＦ−Ｈ。 ０　（１：Ｌ　　ｌ　０１１１２）中で、室温で２時間
水素（４５ｐｓｉ、　３１０ｋＰａ）で水素化した。Ｃ
１ａ−カラムを通して精製し、主要な両分を凍結乾燥し
て標題化合物（６，７＋１９．５５．８％）を得た。 実施例４３ ＤＭＦ　（４，８ｍＱ）に溶かした［２Ｓ−（２α、３
ａ　、５ａ、５β）］−３−（ブロモメチル）−３−メ
チル−７−オキソ−６−［（フェニルアセチル）アミノ
１−４−チア−１−アザビシクロ［３，２，０］へブタ
ン−２−カルボン酸（４−ニトロフェニル）メチルエス
テル（０，２７４ｇ　、０．５ミリモル）の溶液に室温
で４−エチル−４−チオピリジン（０，０８２９，０，
５８ミリモル）を添加し、混合物を一夜撹拌した。溶剤
を真空中で除去し、残渣を製造用シリカ・プレート上で
塩化メチレン−メタノール（９２：　８）で溶離して精
製すると、［２Ｓ−（２＃　、３α、Ｓａ、６β）］　
−］４−［［［２−［Ｉ４−ニトロフェニルメトキシ］
カルボニル］−６−［（フェニルアセチル）アミノ】−
３−メチル−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ
［３，２，０］ヘプト−３−イル］メチル］チオ］−１
−エチルピリジニウム　プロミド（０，１０８９，３１
％）が得られた。 上記のエステル（０，１４４９，０，２０ミリモル）及
び１０％Ｐｄ担持木炭（１６０ｍｇ）をＴＨＦ　　Ｈｚ
Ｏ（１：　ｌ　−１０１１ｆｆ）中で室温で２時間水素
（４５ｐｓｉ、　３１０ｋＰａ）で水素化した。Ｃ１゜
−カラムを通して精製し、主要な両分を凍結乾燥して標
題化合物（３６，７＋＋＋９．３７．５％）を得た。 実施例４４ −７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３，２，
０］へブタ塩化メチレン（５、７ｍＱ）中のｐ−トルエ
ンスルホン酸＜４８．２ｍｇ、０．２５ミリモル）及び
Ｎ、Ｎ−ジイソプロピル−エチルアミン（０，０４４＋
＊ｆｆ、０゜２５ミリモル）の混合物に［２Ｓ−（２ｒ
　、３ａ　、５ｒ　、６β）］−３−［［［３，４−ビ
ス（アセチルオキシ）ベンゾイル］オキシ］メチル］−
６−アミノ−３−メチル−７−オキソ−４−チア−１−
アザビシクロ［３，２，０１へブタン−２−カルボン１
ｍ　（４−ニトロフェニル）メチルエステル（２８４ｍ
９．０．４６５ミリモル、実施例３７のようにして製造
された）を添加し、アルゴン下で室温で撹拌した。引き
続き、Ｎ−ホルミルへキサメチル−エンイミンジメチル
アセタール（０，３２ｍｆｆ、１．８３ミリモル）を上
記の混合物に添加し、反応混合物を同じ温度で１時間撹
拌した。反応混合物を酢酸エチル中に注加し、水、飽和
炭酸水素ナトリウム及び食塩水で洗浄した。溶剤を除去
し、ＴＨＦ−ＨｚＯ（５，７峠；５．７ｍＱ）中に溶解
した残渣を１０％Ｐｄ担持木炭（５６０ｍｇ）及びＨｚ
（１気圧）を用いて２時間水素化した。濾過して触媒を
除去し、粗製生成物を０１．カラムを用いて精製すると
、標題化合物（３３ｍ＋９．１３．５％）が得られた。 実施例４５ 塩化メチレン（ｌＯＩＩ１１２）中の［２Ｓ−（２σ、
３σ、５α。 ６β）］−３−［［［３，４−ビス（アセチルオキシ）
ベンゾイル］オキシ】メチル］−６−アミノー３−メチ
ル−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３，２
，０］へブタン−２−カルボンＩＩ　（４−ニトロフェ
ニル）メチルエステル（３６０１１９，０，５９ミリモ
ル、実施例３１のようにして製造された）及びピリジン
（０，０６６＋ｌ（２゜０．８２３ミリモル）の溶液に
ジフルオロメチルチオアセチルクロリド（１０＋＊１２
，０．７３ミリモル）を添加し、得られる混合物を室温
で５時間撹拌した。反応後、溶液を希薄ＨＣ１、希薄Ｎ
ａＨＣｏ、溶液及び食塩水で洗浄した。粗製生成物をシ
リカゲルカラム上で酢酸エチル−石油エーテル（１：　
ｌ）で溶離して精製すると、［２Ｓ−（２ａ　、３ａ　
。 ５α、６β）］　−３−［［［３，４−ビス（アセチル
オキシ）ベンゾイル］オキシ］メチル］−６−［［［（
ジフルオロメチル）チオ］アセチル］アミノ］−３−メ
チル−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３，
２，０］へブタン−２−カルボンＭ　（４−ニトロフェ
ニル）メチルエステル（１０３１Ｉｇ、２５．７％）が
得られた。 上記のエステル（８７，３ｍｇ、０．１２８ミリモル）
及び１０％Ｐｄ担持木炭（９２１９）をＴ）ＩＦＨｚＯ
（３，２ｍ４：　２．２ｍ４）中で１気圧の水素で水素
化した。Ｃ１，−カラムを通して精製すると、標題化合
物（３９１１９，５１％）が得られた。 キン−４−チア−１〜アザビシクロ［３，２，Ｏ］ヘプ
タン−２−カルボン酸−ナトリウム塩 乾燥塩化メチレン（５−）中の（Ｒ）−Ｎ−（４−ニト
ロベンジルオキシ）カルボニル−フェニルグリシン（１
４７１１１９，０，４５５ミリモル）、１−ヒドロキシ
ベンゾトリアゾール（６０ｍｇ、０．４４ミリモル）及
びＮ、Ｎ−ジシクロへキシルカルボジイミド（９８，５
１９，０，４７８ミリモル）の混合物を室温で２．５時
間撹拌した。上記の溶液に［２Ｓ−（２，ａ、３σ、５
σ、６β）］−３−［［［３，４−ビス（アセチルオキ
シ）ベンゾイル］オキシ］メチル］−６−アミノ−３−
メチル−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３
，２，０］へブタン−２−カルボン酸（４−ニトロフェ
ニル）メチルエステル（２６２ｍｇ、０．４６ミリモル
、実施例３１のようにして製造された）を添加し、反応
混合物を室温で２時間撹拌した。実施例３１に記載され
た方法と同様に処理及び精製すると１．　［２Ｓ−［２
α、３σ。 ５α、６β（Ｒ束）１Ｆ−３−［［［３，４−ビス（ア
セチルオキシ）ベンゾイルＪオキシ］メチル］−６−［
［（４−ニトロベンジルオキシ）カルボニル］アミノ］
−（フェニルアセチル）アミノ１−３−メチル−７−オ
キソ−４−チア−ニーアザビシクロ［３，２，０］へブ
タン−２−カルボン酸（４−ニトロフェニル）メチルエ
ステル（１４６＋Ｉ１ｇ、３７゜６％）が得られた。 上記のエステル（１０７，７ｍ９．０．１２２ミリモル
）及び１０％Ｐｄ担持木炭（９２１１９）をＴ）ｉｐ−
Ｈ，ＯＣ３ｍＱ：　３ｍＱ＞中で１気圧の水素で３時間
水素化した。ＮａＨＣＯ３でナトリウム塩に転換後、粗
製生成物をＣ１Ｍカラムを用いて精製し、主要画分を凍
結乾燥すると、標題化合物（２５゜６ｍｇ、３３゜６％
）が得られた。 実施例４７ ［２Ｓ−［２ｇ　、３ａ　、５ｇ　、６β（Ｚ　）］］
−６−［［（２−アミノ−４−チアゾリル）（メトキシ
イミノ）アセチル］アミノ］７３−ブロモメチル−３−
メチル−７−オキソ−４−チア−ｌ−アザビシクロ［３
，２，０］へブタン−２−カルボン酸（４−ニトロフェ
ニル）メチルエステル（３００ｍｇ、Ｑ。 ４９ミリモル、実施例２７のようにして製造された）及
びピリジン（０，１１５ｍｆｆ、　　１．４２ミリモル
）の溶液にＡｇＢＦａ（ｌ　ｌ　９１１ｇ、０．１６ミ
リモル）を添加し、混合物を室温で４時間撹拌した。反
応混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮後、Ｃ１１−カ
ラムを用いて精製した。主要画分を凍結乾燥すると［２
Ｓ−［２σ、３ａ　、５ｒ　、６β（Ｚ）］　］−１−
［６−［［［（２−アミノ−４−チアゾリル）（メトキ
シイミノ）アセチルコアミノ］−２−（４−ニトロベン
ジルオキシカルボニル）−３−メチル−７−オキソ−４
−チア−１−アザビシクロ［３，２゜０］ヘプト−３−
イルコメチル１ピリジニウムテトラフルオロポレート（
８７１１９，２５，４％）が得られた。 上記のテトラフルオロボレート（８７１１９，０゜１２
４ミリモル）をアセトニトリル−ＨｔＯ（４ｍｌｌ：５
ｍｆｆ１）に溶解し、Ｎ　ａ　ＨＣＯ３（０−Ｉ　Ｎ　
、　２　。 ４８１１１２．０．２４８ミリモル）を添加した。得ら
れる混合物を１０％Ｐｄ担持木炭（９６１９）上で１気
圧の水素で２時間水素化すると、Ｃｌａカラムで精°製
後、標題化合物（１１，２１１１９，１９，２％）が得
られた。 塩化メチレン（８、７ｒａＱ’）中に溶かした［２Ｓ−
［２α、３α、５σ、６β（Ｒ）１１−３−ブロモメチ
ル−６−［［［［（４−エチル−２，３−ジオキソ−１
−ピペラジニル）カルボニル］アミノ］フェニルアセチ
ル］アミノ］−３−メチル−７−オキソ−４−チア−１
−アザビシクロ［３，２，０］へブタン−２−カルボン
Ｍ　（４−二トロフェニル）メチルエステル（４４３ｍ
ｇ、０．６０ミリモル、実施例４０）及びビリジ７　（
０，１４！Ｊ＋Ｌ　　ｌ　、８４ミリモル）の溶液にＡ
ｇＢＦｓ（１４４ｒｉｇ、０．７４ミリモル）を添加し
、反応混合物を３時間撹拌する。溶剤を除去し、残渣を
Ｃ１，−カラムを用いてＣＨｓＣＮ−Ｈ，０で勾配溶離
すると、［２５−［２σ、３α、５ａ、５β（Ｒ）］］
−１−［［２−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル
］アミノ］フェニルアセチル］アミノ］−３−メチル−
７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３，２，０
］ヘプト−３−イルコメチルｌピリジニウムテトラフル
オロボレー）（１１３，６１９，２３％）が得られた。 上記のテトラフルオロポレート（８０ｍｇ、０゜０９８
ミリモル）をアセトニトリル−Ｈ＊Ｏ（３ｍβ：８．７
ｍ１２）中に溶解し、Ｎ　ａ　ＨＣＯｓ　（０−Ｉ　Ｎ
　。 ０．９８１１１２．０．０９８ミリモル）を添加した。 得られる混合物を１０％Ｐｄ担持木炭（８０１１９）を
使用し、ｌ気圧の水素で３時間水素化し、Ｃ１，−カラ
ム上で精製すると、標題化合物（２１，３１９，３６，
７％）が得られた。 適当なフェニル酢酸化合物を代わりに使用する以外は、
上記の実施例３１及び３２と類似の方法を用いると、以
下の実施例４９−５３に挙げるような下記の化合物が製
造された。 実施例４９ ［２Ｓ４２ａ、３ａ、５ａ、６β（５京）月−３−［［
［３，４−ビス（アセチルオキシ）ベンゾイル］オキシ
　メチル−６−クロ［３，２，０］へブタン−２−カル
ボン酸−ナトリウム塩 ム塩 実施例５０ ム塩 ム塩 実施例５１ アミノ】−３−メチル−７−オキソ−４−チア−１−ア
ザビシ本発明の主なる特徴及び態様は以下のとおりであ
る。 １、−殺伐 式中、Ｒは水素、容易に加水分解し得るエステル基また
は保護基であり、Ｒ１は水素であり、モしてＲ２は水素
またはアシル基であるか、或いはＲ１及びＲ２は一緒に
なって基であり、ここで、ｎは５．６または７であり、
Ｘはフルオロ、チオシアナト、アジドまたははＣ２〜ｃ
ｐｓ−アルキル、アリール、ヘテロサイクル、−（ＣＨ
，）ｍ−アリール、−（ＣＭ、）ｍ−ヘテロサイクル、
ヘテロサイクル−低級アルケニルまたはアリール−低級
アルケニルであり、Ｒ３はＣ，−Ｃ，、−アルキル、ア
リール、ヘテロサイクル、−（ｃＨ８）ｍ−アリール、
−（ＣＨ，）ｍ−ヘテロサイクル、ヘテロサイクル−低
級アルケニルまＩ；はアリール−低級アルケニルであり
、Ｒ４及びＲ”は独立に、水素、低級アルキル、低級ア
ルケニルまたは低級アルキニルであり、Ｒａは水素、ハ
ロゲン、アミン、アミノ−低級アルキル、カルボキシ、
カルバモイル、カルボキシ−低級アルキル、カルバモイ
ル−低級アルキルまたは低級カルボアルコキシ−低級ア
ルキルであり、ｍは１〜４であり、ｐは３，４または５
であり、条件として、Ｒが保護基である場合、Ｘはフル
オロ以外のものである、 の化合物、Ｒが水素である場合、その水和物、容易に加
水分解し得るエステルまたは塩、或いは該エステルまた
は塩の水和物。 ２、Ｒが保護基である上記ｌに記載の化合物。 ３、Ｒ１及びＲ２が水素である上記ｌに記載の化合物。 ４、Ｒ’が水素であり、モしてＲ２がアシルである上記
ｌに記載の化合物。 ５、Ｒ１及びＲ２が一緒になって基 である上記１に記載の化合物。 ６、アシル基Ｒ２が式 式中、Ｒ１は水素、低級アルキル、低級シクロアルキル
、低級アルコキシ、低級アルケニル、低級シクロアルケ
ニル、シクロへキサジェニル、或いは１個またはそれ以
上のハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、メルカプト、
アルキルチオもしくはシアノメチルチオ基で置換された
低級アルキルまたは低級アルケニルである、 の脂肪族アシル基である上記４に記載の化合物。 ７、アシル基Ｒ２が基 式中、ｎは５．６または７である、 ＳＯ，−Ｍ” 式中、ｎはＯ，ｌ、２または３であり、Ｒ６、Ｒ７及び
Ｒ８は独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、
アミノ、シアノ、トリフルオロメチル、炭素原子１〜４
個のアルキル、炭素原子１〜４個のアルコキシまたはア
ミノメチルであり、そしてＲＩＧはアミノ、アシルアミ
ノ、ヒドロキシ、カルボキシもしくはスルホ塩、保護さ
れたカルボキシ、ホルミルオキシまたはアジドである、 からなる群より選ばれる芳香族アシル基である上記４に
記載の化合物。 ８、アシル基Ｒ２が基 Ｒ９゜ 式中、Ｒ１１＋は低級アルキル、低級ヒドロキシアルキ
ル、式 式中、ｎは０，１．２または３であり；Ｒ９゜は上記７
に定義したとおりであり；そしてＲ８゜１は窒素、酸素
及び硫黄からなる群より選ばれヘテロ原子１，２．３ま
たは４個を含む置換されたまたは未置換の５−６−また
は７−員の複素環式環である、 からなる群より選ばれるヘテロ芳香族アシル基である上
記４に記載の化合物。 ９、アシル基Ｒ２が式 の芳香族基、但し、ＲいＲ７及びＲ８は上記７に定義し
たとおりである、或いは窒素、酸素及び硫黄からなる群
より選ばれたヘテロ原子１，２．３または４個を含む置
換されたまたは未置換の５−６−または７−員の複素環
式環であり、そしてＲ１２゜は低級アルキルまたは置換
された低級アルキル（ここで、該アルキル基は１個また
はそれ以上のハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノまたは
メルカプト基で置換される）である、 の［［（４−置換された−２，３−ジオキソ−１−ピペ
ラジニル）カルボニルコアミノ】アセチル基である上記
４に記載の化合物。 １０、アシル基Ｒ１が式 式中、ＲＩｌｌは上記９に定義したとおりであり、モし
てＲ１４゜は不飽和へテロサイクル、式 （但し、Ｒ６、Ｒ２及びＲ，は上記７に定義したとおり
であり、そしてｎは０．１１２または３である）の基、
水素、低級アルキル、置換された低級アルキル、アミノ
、低級アルキルアミノ、ジ（低級アルキル）アミノ、（
低級シアノアルキル）アミン、ヒドラジノ、低級アルキ
ル−ヒドラジノ、アリール−ヒドラジノまたはアシル−
ヒドラジノである、を有する（アシルアミノ）アセチル
基である上記４に記載の化合物。 １１、アシル基Ｒ２が式 式中、Ｒ１□は上記９に定義したとおりであり、Ｒｏ、
は上記ｌＯに定義したとおりであり、モしてＲｏ及びＲ
ｏは水素及び低級アルキルからなる群より独立に選ばれ
るか、またはＲ１及び、Ｒ１３はこれらが結合しＩ；炭
素原子と一緒になって、０３〜Ｃ７−炭素環式環を形成
する、 を有する（置換されたオキソイミノ）アセチル基である
上記４に記載の化合物。 １２、アシル基Ｒ１が式 １３、アシル基Ｒ２が 式中、Ｒ，、、は上記９に定義したとおりであり、そし
てＲＩＳは水素、低級アルキルスルホニル、アリールメ
チレンアミノ（即ち、−Ｎ＝ＣＨＲ，、、、但しＲ１１
Ｉは上記９に定義したとおりである）　、−ＣＯＲＩＩ
　（但し、Ｒ１，は水素、低級アルキルまたはハロゲン
置換された低級アルキルである）、芳香族基（上記９に
おいてＲＩｌｌによって定義した如きもの）、低級アル
キルまたは置換された、低級アルキル（ここで、該低級
アルキル基はｌ（Ｉまたはそれ以上のハロゲン、シアノ
、ニトロ、アミノまたはメルカプト基で置換される）で
ある、の

【［［３−置換された−２−オキソ−１−イミ
ダゾリジニル１カルボニル］アミノ］アセチル基である
上記４に記載の化合物。 Ｒ３゜。 式中、Ｒｒｏｒは上記８に定義したとおりであり、モし
てＲ１３゜は水素、低級アルキル、Ｃ１〜Ｃ７−シクロ
アルキルまたは置換された低級アルキル〔ここで、該低
級アルキル基は１個またはそれ以上のハロゲン、シアノ
、ニトロ、アミノ、メルカプト、低級アルキルチオ、芳
香族基（上記９においてＲ１□によって定義した如きも
の）、カルボキシ（その塩も含む）、アミド、カルバモ
イル、低級アルコキシカルボニル、フェニルメトキシカ
ルボニル、ジフェニルメトキシカルボニル、ヒドロキシ
アルコキシホスフィニル、ジヒドロキシホスフィニル、
ヒドロキシ（フェニルメトキシ）ホスフィニルまたはジ
（低級アルコキシ）ホスフィニルで置換される】或いは
カルボキシ−Ｃｓ　””　Ｃｙ−シクロアルキルである
、のアシル基である上記４に記載の化合物。 １４　、　ＸカＲ”ａＣＯｌ−１Ｒ”−ＣＯ３−１−５
Ｒ”　ｔ　タハ−ＯＲ”であり、そしてＲ３ａ及びＲ３
が独立に、アリールまたはへトロサイクルである上記１
−１３のいずれかに記載の化合物。 １５、［２Ｓ　　（２ｇ、３ｇ、５ｇ、６β）１３−メ
チル−３−［［（１−メチル−３−

【［（ｌ−メチル−
ＩＨ−テトラゾルー５−イル）チオ］メチル−７−オキ
ソ−６−［（フェニルアセチル）アミノ】−４−チア−
１−アザビシクロ［３，２，０］へブタン−２−カルボ
ン酸−ナトリウム塩である上記ｌに記載の化合物。 １６、［２Ｓ−（２ｅＩ、３ｇ、５ｇ、６β）］−３−
［［（２，５−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２−メチル
−５−オキソ−１，２，４−トリアジン−３−イル）チ
オＪメチル］−３−メチル−７−オキソ−６−［（フェ
ニルアセチル）アミノコ−４−チア−１−アザビシクロ
［３，２，０］へブタン−２−カルボン酸二ナトリウム
塩である上記ｌに記載の化合物。 １７、　［２Ｓ　−（２ｇ、３ｔｔ、５ｇ、６β）］−
３−〔（アセチルチオ）メチル〕−３−メチルー７−オ
＊ソー６−　［（フェニルアセチル）アミノコ−４−チ
ア−１−アザビシクロ［３，２，０］へブタン−２−カ
ルボン酸−ナトリウム塩である上記ｌに記載の化合物。 １８、［２５−（２ｅ１．３ｔ！、５σ、６β）］−３
−［［（２，５−ジヒドロ−３−メルカプト−２−メチ
ル−５−オキソ−１，２，４−）リアジン−６−イル）
オキシ］メチル］−３−メチル−７−オキソ−６−［（
フェニルアセチル）アミノ】−４−チア−１−アザビシ
クロ［３，２，０］へブタン−２−カルボン酸−ナトリ
ウム塩である上記ｌに記載の化合物。 １９、［２５−（２ａ、３ｇ、５σ、６β）］−３−［
［（２−ツラニル力ルボニル）チオコメチル］　−７−
オキソ−６−［（フェニルアセチル）アミノコ−４−チ
ア−１−アザビシクロ［３，２，０］ヘプタン−２−カ
ルボン酸−ナトリウム塩である上記ｌに記載の化合物。 ２０、　［２Ｓ−（２ａ、３　ａ、５ｇ、６β）］３−
（フルオロメチル）−３−メチル−７−オキソ−，６−
［（フェニルアセチル）アミノコ−４−チア−１−アザ
ビシクロ［３，２，０］へブタン−２−カルボン酸ナト
リウム塩である上記ｌに記載の化合物。 ２１、［２Ｓ−（２ｇ、３ａ、５ｇ、６β）］−３−［
［［３，４−ビス（アセチルオキシ）ベンゾイル］チオ
］メチル】−３−メチル−７−オキソ−６−［（フェニ
ルアセチル）アミノ］　−４−チア−１−アザビシクロ
［３，２，０］ヘプタン−２−カルボン酸ナトリウム塩
である上記ｌに記載の化合物。 ２２、（２Ｓ−（２ｇ、３ｇ、５ａ、６β）１３−［（
３，４−ジヒドロキシベンゾイル）オキシ］メチル］−
３−メチル−７−オキソ−６−［（フェニルアセチル）
アミノコ−４−チア−１−アザビシクロ［３，２，Ｏ］
ヘプタン−２−カルボン酸−ナトリウム塩である上記ｌ
に記載の化合物。 ２３、　　［２Ｓ−（２σ、３σ、５１！、６β）］−
３−［［３−（ＩＨ−イミダゾルー４−イル）−１−オ
キソプロポキシ）］　メメチルー−３−メチルーフ−オ
キソ６−　［（フェニルアセチル）アミノコ−４−チア
−１−アザビシクロ［３，２，０］へブタン−２−カル
ボン酸ナトリウム塩である上記ｌに記載の化合物。 ２４−　　［２Ｓ−（２ｇ、３ｇ、５ａ、６β）］−］
１−１２−カルボキシ−３−メチル−７−オキソ−６−
［（フェニルアセチル）アミノ】−４−チア−１−アザ
ビシクロ［３，２，０］ヘプト−３一イルＪメチルピリ
ジニウムヒドロキシド分子内塩である上記ｌに記載の化
合物。 ２５、［２Ｓ−（２σ、３σ、５σ、６β）］−３−［
［［３，４−ビス（アセチルオキシ）ベンゾイル］オキ
シ］メチル］−３−メチル−７−オキソ−６−［（フェ
ニルアセチル）アミノコ−４−チア−１−アザビシクロ
［３，２，０］へブタン−２−カルボン酸−ナトリウム
塩である上記ｌに記載の化合物。 ２６−　　［２Ｓ　　　（２ａ、３　ａ（Ｅ）、５　ａ
、６β）］−］３−［［［３−（ＩＨ−イミダゾルー４
−イル）−１，−オキソ−２−プロペニル］オキシ１メ
チル１−３−メチル−７−オキソ−６−［（フェニルア
セチル）アミノ］−４−チアー１−アザビシクロ［３，
２，０］へブタン−２−カルボン酸−ナトリウム塩であ
る上記ｌに記載の化合物。 ２７、［２ｓ−［２ｒ、３α、５α、６β（Ｚ　）］］
−６−［［（２−アミノ−４−チアゾリル）（メトキシ
イミノ）アセチル］アミノ］−３−メチル−３−［［（
１−メチル−ＩＨ−テトラゾルー５−イル）チオ］メチ
ル］−７−オキソー４−チア−１−アザビシクロ［３，
２，０］へブタン−２カルボン酸−ナトリウム塩である
上記ｌに記載の化合物。 ２８、［２Ｓ　　［２ａ、３ａ、５σ、６β（２）］］
６−［［（２−アミノ−４−チアゾリル）（メトキシイ
ミノ）アセチルコアミノ］　−３−（アジドメチル）−
３−メチル−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ
［３，２，０］へブタン−２−カルボン酸−ナトリウム
塩である上記ｌに記載の化合物。 ２９、［２Ｓ　　［２α、３ｇ、５ｃｒ、６β（２）］
］−］］３−　［［３，４−ビス（アセチルオキシ）ベ
ンゾイル］オキシ］メチル］　−６−［［（２−アミノ
−４−チアゾリル）（メトキシイミノ）アセチル］アミ
ノ］−３−メチル−７−オキソ−４−チア−１−アザビ
シクロ［３，２，０］へブタン２−カルボン酸−ナトリ
ウム塩である上記ｌに記載の化合物。 ３０−　　［２Ｓ　　［２σ、３ａ、５ｆｆ、６β（Ｚ
　）］］−６−［［（２−アミノ−４−チアゾリル）（
メトキシイミノ）アセチルコアミノ］−３−［［（２，
５−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２−メチル−５−オキ
ソ−１，２，４−トリアジン−３−イル）チ第１メチル
］−３−メチル−７−オキソ４−チア−１−アザビシク
ロ［３，２，０］へブタン−２−カルボン酸二ナトリウ
ム塩である上記ｌに記載の化合物。 ３１−　　　［２Ｓ　−［２ｇ、３　　ａ　、５ｇ、６
　　β（２本）１］６−［［［［（４−エチル−２，３
−ジオキソ−１−ピペラジニル）カルボニルアミノコフ
ェニルアセチル１アミノ−３−メチル−３−［［（１−
メチル−ＩＨ−テトラゾルー５−イル）チオコメチル１
−フーオキソー４−チア−１−アザビシクロ［３，２，
０］へブタン−２−カルボン酸−ナトリウム塩セスキ水
和物である上記ｌに記載の化合物。 ３２、　　　［２Ｓ　　　　［２ａ　、３　　α　、５
ａ、６　　β（２本）］］−］］３−　［［３，４−ビ
ス（アセチルオキシ）ベンゾイル］オキシ］メチル］　
−６−［［［［（４−エチル−２，３−ジオキソ−１−
ピペラジニル）カルボニル］アミノ］フェニルアセチル
］アミノ］−３−メチル−７−オキソ−４−チア−１−
アザビシクロ［３，２，０１へブタン−２−カルボン酸
−ナトリウム塩である上記ｌに記載の化合物。 ３３、　　　［２Ｓ　　　　［２ｇ、３　　ａ　、５　
　σ　、６　　β（２本）］１−６−　［［［［（４−
エチル−２，３−ジオキソ−１−ピペラジニル）カルボ
ニル］アミノ］フェニルアセチル］アミノ］　−３−［
［（２，３−ジヒドロキシベンゾイル）オキシ１メチル
］−３メチル−７−オキソ−４−チア−１−アザビシク
ロ［３，２，０］へブタン−２−カルボン酸−ナトリウ
ム塩である上記ｌに記載の化合物。 ３４、［２Ｓ−［２ｇ、３σ、５ａ、６β（２本）］］
−６−［［［［（４−エチル−２，３−ジオキソ−１−
ピペラジニル）カルボニル］アミノ］フェニルアセチル
アミノ］　−３−［［（２−フラニルカルボニル）チ第
１メチル］−３−メチル−７−オキソ−４−チア−１−
アザビシクロ［３，２，０］へブタン−２−カルボン酸
ナトリウム塩である上記ｌに記載の化金物。 ３５　　、　　［２Ｓ　　−（２ｇ、３ｇ、５　　α　
、６　　β（２本））］−６−［［［［（４−エチル−
２，３−ジオキソ−１−ピペラジニル）カルボニル］ア
ミノ］フェニルアセチルアミノ］　−３−［（（２，５
−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２−メチル−５−オキソ
−１，２，４−トリアジン−３−イル）チオ］メチル］
−３−メチル−７−オキソ−１−アザ−４チアビシクロ
［３，２，Ｏ］へブタン−２−カルボン酸二ナトリウム
塩である上記ｌに記載の化合物。 ３６．［２３−［２＋ｙ、３ａ、５α、６α（２本）］
］］］３−アセチル）チオメチル］−３−メチル−６−
［［［［４−エチル−２，３−ジオキソ−１−ピペラジ
ニル）カルボニルコアミノ］　フェニルアセチル］アミ
ノ］　−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３
，２，Ｏ］ヘプタン−２−カルボン酸−ナトリウム塩で
ある上記ｌに記載の化合物。 ３７、［２Ｓ−［２α、３σ、５σ、６β（’Ｒ＊）］
］］］３−フルオロメチル−６−［［［［（４−エチル
−２，３−ジオキソ−１−ピペラジニル）カルボニル１
アミノ］フエニルアセチル］アミノ］−３−メチル−７
−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３，２，０］
へブタン−２−カルボン酸ナトリウム塩である上記ｌに
記載の化合物。 ３８、Ｃ２Ｓ　　［２α、３α、５ｇ、６β（Ｒ＊）］
］］］３−　［［３，４−ビス（アセチルオキシ）ベン
ゾイル］メチル］　−６−［［［［（４−エチル−２，
３−ジオキソ−１−ピペラジニル）カルボニル１アミノ
］フエニルアセチル］アミノ］−３−メチル−７−オキ
ソ−４−チア−１−アザビシクロ［３，２，０］へブタ
ン−２−カルボン酸−ナトリウム塩である上記ｌに記載
の化合物。 ３９、　　　［２Ｓ−［２α　、３　σ　、５　σ　、
６　β（２本）］１−３−　［［［３，４−ビス（７セ
チルオキシ）ベンゾイル］オキシ］メチル］　−６−［
アミノ（フェニルアセチル）アミノコ−３−メチルーフ
−オキソ−４−チア−ｌ−アザビシクロ［３，２，Ｏ］
ヘプタン−２−カルボン酸−ナトリウム塩である上記ｌ
に記載の化合物。 ４０、　　　［２Ｓ−［２σ　、３　σ　、５　α　、
６　β（２本）］］−４−［［［２−カルボキシ−６−
［［［［（４−エチル−２，３−ジオキソ−１−ピペラ
ジニル）カルボニル］アミノ］フェニルアセチル−３−
メチル−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３
．２．０］ヘプト−３−イル］チオ］メチル］ー１ーエ
チルピリジニウムヒドロキシド分子内塩である上記ｌに
記載の化合物。 ４１、［２Ｓ−［２σ．３α．５α，６β）］−４−［
［［２−カルボキシ−３−メチル−７−オキソ−６−［
（フェニルアセチル）アミン］ー４ーチアーｌーアザビ
シクロ［３．２．０］ヘプト３−イル１メチル］チオ］
−１−エチルピリジニウムヒドロキシド分子内塩である
上記ｌに記載の化合物。 ４２、［２Ｓ−　［２α．３α，５α，６β）］３−［
　［　［３．４−ビス（アセチルオキシ）ベンゾイル］
オキシ１メチル］　−６−（［ヘキサヒドロ−ＩＨ−ア
ゼピン−１−イル）メチレン］アミノ］−７−オキソ−
４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］へブタン−
２−カルボン酸である上記ｌに記載の化合物。 ４３、［２Ｓ−　［２σ，３α，５σ，６β］−３−［
［［３．４−ビス（アセチルオキシ）ベンゾイル］オキ
シ］メチル］　−６−　［［［（ジフルオロメチル）チ
オ］アセチル］アミノ］−３−メチル−７−オキソ−４
−チア−ｌ−アザビシクロ（３．２．０］へブタン−２
−カルボン酸−ナトリウム塩である上記ｌに記載の化合
物。 ４４、　　［２Ｓ　−　　（２ａ，３α，５ａ，６β）
］−６−［［［３．４−ビス（アセチルオキシ）ベンゾ
イルアミノ］フェニルアセチル］アミノ］−３［［３．
４−ビス（アセチルオキシ）ベンゾイルオキシ］メチル
］−３−メチル−７−オキソ−４−チア−１−アザビシ
クロ［３．２．０］へブタン−２−カルボン酸−ナトリ
ウム塩である上記ｌに記載の化合物。 ４５、［２５−　［２α，３α，５α，６β（Ｚ）］］
−］］１−−　［　［　［（２−アミノ−４−チアゾリ
ル）（メトキシイミノ）アセチル］アミノ］−２−力ル
ボキシ−３−メチル−７−オキソ−４−チア−ｌ−アザ
ビシクロ［３．２．０］ヘプト−３−イル］メチル］　
ピリジニウムヒドロキシド分子内塩である上記ｌに記載
の化合物。 ４６、　　　［２Ｓ　　−　　［２　　ａ　、３ａ，５
ｇ．６　　β（２本）］］−］］１−２−カルボキシ−
６−［［［［（４−エチル−２．３−ジオキシド−１−
ピペラジニル）カルボニル１アミノ］フエニルアセチル
］アミノ］−３−メチル−７−オキソ−４−チア−１−
アザビシクロ［３，２，０］ヘプト−３−イル］メチル
】−ピリジニウムヒドロキシド分子内塩である上記ｌに
記載の化合物。 ４７−　　　［２Ｓ　−［２ａ　、３ｇ、５ｇ、６　　
β（５本）］］−３−［（［３，４−ビス（アセチルオ
キシ）ベンゾイルＪオキシ」メチル］　−６［［［［（
４−ヒドロキシ−６−メチル−３−ピリジニル）カルボ
ニルコアミノ］　　（４−ヒドロキシフェニル）アセチ
ルコアミノ−３−メチル−７−オキソ−４−チア−１−
アザビシクロ［３，２，０］へブタン−２−カルボン酸
−ナトリウム塩である上記１に記載の化合物。 ４８、［２５−［２ｇ、３ｇ、５ａ、６β（Ｒ”）１１
−３−　［［［３，４−ビス（アセチルオキシ）ベンゾ
イル］オキシ］メチル］　−６−［［［［（４−ヒドロ
キシ−６−メチル−３−ピリジニル）カルボニルコアミ
ノ］　　（４−ヒドロキシフェニル）アセチルコアミノ
−３−メチル−７−オキソ−４−チア−１−アザビシク
ロ［３，２，０］へブタン−２−カルボン酸−ナトリウ
ム塩である上記ｌに記載の化合物。 ４９、　　　［２Ｓ−［２σ、３ａ、５　　ａ　、６　
　β（Ｒ車）］］−３−［［［３，４−ビス（アセチル
オキシ）ベンゾイル］オキシ］メチル］−６−［［［［
（４−エチル−２，３−ジオキソ−１−ピペラジニル）
カルボニルコアミノ］　　（４−ヒドロキシフェニル）
アセチル］アミノ】−３−メチル−７−オキソ−４−チ
ア−１−アザビシクロ［３，２，０］へブタン−２−カ
ルボン酸−ナトリウム塩である上記ｌに記載の化合物。 ５０　　、　　［２５−［２ｇ、３ｇ、５　　ａ　、６
　　β（２本）］］−３−［［［３，４−ビス（アセチ
ルオキシ）ベンゾイル］オキシＪメチル］　−６−［［
［［（４−エチル−２，３−ジオキソ−１−ピペラジニ
ル）カルボニル アセチルコアミノ−３−メチル−７−オキソ−４−チア
−１−アザビシクロ［３．２．Ｏ］へブタン−２−カル
ボン酸−ナトリウム塩である上記ｌに記載の化合物。 ５１　　、　　［２Ｓ−［２　　ａ　、３ｇ．５ａ．６
　　β（Ｒ，Ｓ）］］コー３−［　［　［３．４−ビス
（アセチルオキシ）ベンゾイル］オキシ］メチル］　−
６−　［　［　［３．４−ビス（アセチルオキシ）フェ
ニルＪＥＥＣ４ーエチル−２．３−ジオキソ−ｌ−ピペ
ラジニル）カルボニル］アミノ］アセチル１アミノ］　
−３−メチル−７−オキソ−４−チア−ｌ−アザビシク
ロ［３．２．０］へブタン−２−カルボン酸−ナトリウ
ム塩である上記１に記載の化合物。 ５２、治療的活性物質として使用するための上記１〜５
１のいずれかに記載の化合物。 ５３、抗生物質として使用するための上記１〜５１のい
ずれかに記載の化合物。 ５４、ａ）−殺伐 式中、Ｈａｌはハロゲンであり、Ｒ′は保護基であり、
モしてＲ１及びＲ′は上記ｌに定義した通りである、 の化合物を一般式 式中、Ｘは上記ｌに定義したとおりである、の化合物の
塩と反応させるか、 ｂ）−殺伐 式中、Ｒ′は上に定義したとおりであり、そしてＸは上
記１に定義したとおりである、の化合物をｐｃｔｓまた
はＰＢ　ｒｓ及びピリジンまたはルチジンと反応させる
か、 Ｃ）−殺伐 式中　Ｒｐは上に定義したとおりであり、モしてＸは上
記ｌに定義したとおりである、の化合物を一般式 式中、ｎは上記ｌに定義したとおりであり、そしてＲｂ
は低級アルキルである、 の化合物と反応させるか、或いは ｄ）上記の一般伐■の化合物をカルボン酸またはその反
応性誘導体でアシル化し、そして必要に応じて ｅ）Ｒがエステル保護基である場合の得られる化合物に
おけるエステル保護基を除去し、Ｒが水素である場合の
得られる化合物を容易に加水分解し得るエステルまたは
塩に転化し、モして／またはＲが水素または容易に加水
分解し得るエステルもしくはその塩である場合の得られ
る化合物を水和物に転化する ことからなる上記１〜５Ｉのいずれかに記載の化金物の
製造方法。 ５５、上記１〜５１のいずれかに記載の化合物及び治療
的に不活性な担体物質を含有する製薬学的組成物。 ５６、上記１〜５１のいずれかに記載の化合物及び治療
的に不活性な担体物質を含有する抗生物質的に活性な製
薬学的組成物。 ５７、病気の抑制または予防における上記１〜５１のい
ずれかに記載の化合物の使用。 ５８、感染病の抑制または予防における上記１〜５１の
いずれかに記載の化合物の使用。 ５９、抗生物質的に活性な製薬学的組成物を製造するた
めの上記１〜５１のいずれかに記載の化合物の使用。 ６０、上記５４に記載の方法または明らかにその化学的
に同等の方法で製造した上記１〜５１のいずれかに記載
の化合物。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ I 式中、Ｒは水素、容易に加水分解し得るエステル基また
   は保護基であり、Ｒ＾１は水素であり、そしてＲ＾２は
   水素またはアシル基であるか、或いはＲ＾１及びＲ＾２
   は一緒になつて基▲数式、化学式、表等があります▼ であり、ここで、ｎは５、６または７であり、Ｘはフル
   オロ、チオシアナト、アジドまたは基Ｒ＾３＾ａＣＯ＿
   ２−、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化
   学式、表等があります▼、−ＳＲ＾３、−ＯＲ＾３、▲
   数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼もしくは▲数式、化
   学式、表等があります▼であり、Ｒ＾３＾ａ はＣ＿２〜Ｃ＿１＿８−アルキル、アリール、ヘテロサ
   イクル、−（ＣＨ＿２）ｍ−アリール、−（ＣＨ＿２）
   ｍ−ヘテロサイクル、ヘテロサイクル−低級アルケニル
   またはアリール−低級アルケニルであり、Ｒ＾３はＣ＿
   １〜Ｃ＿１＿８−アルキル、アリール、ヘテロサイクル
   、−（ＣＨ＿２）ｍ−アリール、−（ＣＨ＿２）ｍ−ヘ
   テロサイクル、ヘテロサイクル−低級アルケニルまたは
   アリール−低級アルケニルであり、Ｒ＾４及びＲ＾４＾
   ′は独立に、水素、低級アルキル、低級アルケニルまた
   は低級アルキニルであり、Ｒａは水素、ハロゲン、アミ
   ノ、アミノ−低級アルキル、カルボキシ、カルバモイル
   、カルボキシ−低級アルキル、カルバモイル−低級アル
   キルまたは低級カルボアルコキシ−低級アルキルであり
   、ｍは１〜４であり、ｐは３、４または５であり、条件
   として、Ｒが保護基、水和物、容易に放水分解エステル
   または保護基である場合、Ｘはフルオロ以外のものであ
   る、 の化合物Ｒが水素である場合、その水和物、容易に加水
   分解し得るエステルまたは塩、或いは該エステルまたは
   塩の水和物。 ２、治療的活性物質として使用するための請求項１記載
   の化合物。 ３、抗生物質として使用するための請求項１記載の化合
   物。 ４、ａ）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼Ｘ 式中、Ｈａｌはハロゲンであり、Ｒ′は保護基であり、
   そして Ｒ＾１及びＲ＾２は請求項１に定義したとおりである、 の化合物を一般式 ＨＸ 式中、Ｘは請求項１に定義したとおりである、の化合物
   の塩と反応させるか、 ｂ）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼IV 式中、Ｒ′は上に定義したとおりであり、そしてＸは請
   求項１に定義したとおりである、の化合物をＰＣｌ＿５
   またはＰＢｒ＿５及びピリジンまたはルチジンと反応さ
   せるか、 ｃ）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼VI 式中、Ｒ′は上に定義したとおりであり、そしてＸは請
   求項１に定義したとおりである、の化合物を一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
   式、表等があります▼ 式中、ｎは請求項１に定義したとおりであり、そしてＲ
   ｂは低級アルキルである、 の化合物と反応させるか、或いは ｄ）上記の一般式VIの化合物をカルボン酸またはその反
   応性誘導体でアシル化し、そして必要に応じて ｅ）Ｒがエステル保護基である場合の得られる化合物に
   おけるエステル保護基を除去し、Ｒが水素である場合の
   得られる化合物を容易に加水分解し得るエステルまたは
   塩に転化し、そして／またはＲが水素または容易に加水
   分解し得エステルもしくは塩である場合の得られる化合
   物を水和物に転化する ことを特徴とする請求項１記載の化合物の製造方法。 ５、請求項１記載の化合物及び治療的に不活性な担体物
   質を含有する製薬学的組成物。 ６、請求項１記載の化合物及び治療的に不活性な担体物
   質を含有する抗生物質的に活性な製薬学的組成物。 ７、病気の抑制または予防における請求項１記載の化合
   物の使用。 ８、感染病の抑制または予防における請求項１記載の化
   合物の使用。 ９、抗生物質的に活性な製薬学的組成物を製造するため
   の請求項１記載の化合物の使用。 １０、請求項４に記載の方法または明らかにその化学的
   に同等の方法で製造した請求項１に記載の化合物。