HUT52102A - Process for producing penicillanic acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient - Google Patents

Description

Találmányunk /1/ általános képletű új vegyületek /mely képletben

R jelentése hidrogénatóm vagy valamely könnyen hidrolizálható észtercsoport vagy védőcsoportj

R¹ jelentése hidrogénatom és

R jelentése hidrogénatom vagy aollcsoportf vagy

R¹ és R² egyUtt valamely /1/ általános képletű csoportot képeznek, ahol n értéke 5, 6 vagy 7|

X jelentése fluoratom· tlocianato- vagy azldocsoport vagy valamely /2/, /3/, /4/. /5/. /6/, /7/, /8/, /9/, /10/ vagy /11/ általános képletU csoport, ahol

R^3a jelentése 2-16 szénatomos alkil-, arilcsoport, heteroolklikus csoport, -/CHg/^arll-· -/CHg/gj-heterooiklikus, heteroolkllkus-/kls szénatomszámú alkenil/vagy aril-/kis szénatomszámú alkenil/-csoport;

R^ jelentése 1-16 szénatomos alkil-, arilcsoport, heterociklikus csoport, -/CH₂/_m-aril-, -/CHg/^-heterociklikus-, heterociklikus-/kis szénatomszámú elken11/-, vagy arll-/kls szénatomszámú alkenilcsoport;

R* és R^’ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, kis szénatomszámú alkil-, kis szénatomszámú alkenllvagy kis szénatomszámú alkinllosoport|

R_g jelentése hidrogénatom, halogénatom, amino, amlno-/kis szénatomszámú alkil/-, karboxll-, karbamoil-, karboxi-/kis szénatomszámú alkil/-, karbamoll-/kls szénatomszámú alkil/- vagy kis szénatomszámú karbal koxi-/kls szénatomszámú alkil/-csoport| m értéke 1-4 és p értéke 3» 4 vagy 5| azzal a feltétellel, hogy amennyiben R védőcsoportot képvisel, úgy X fluoratomtól eltérő jelentésű/ az R helyén hidrogénatomot tartalmasé /1/ általános képletű vagy Illetek sál és az /X/ általános képletű vegy Illetek és séik hidrátjal előállítására·

Az /1/ általános képletű yegyUletek· séik és hidrátjaik antibakteriális hatással rendelkeznek és emlősök /beleértve az embert is/ baktériumos fertőzései kezelésére vagy megalőséséré alkalmazhatók·

A leírásban az /1/ általános képletű vegyIlletek és egyéb vegy lile tok vonatkozásában használt vastagitott vonal Λ*όβ/ ^-orientációjú /azaz a molekula vagy a papir síkja felett elhelyezkedő/ mig a szaggatott vonal /dl|j / /•orientációjú /azaz a molekula vagy a papir síkja alatt elhelyezkedő/ asubsstituenst jelöl·

A leírásban használt kis szénatomszámú alkilcsoport kifejezésen egyenes- vagy alágazólánoú, 1-8 szénatomos , - előnyösen 1-4 szénatomot tartalmazó - telített szénhidrogónosoportok értendők /pl· metil-· etil-· propil-· isopropiltercier butil-, butilcsoport stb·/·

A kis azónatomszámú alkoxlcsoport” kifejezés egyenes- vagy elágazólánoú· a fentiekben meghatározott kis szónatomszámú alkilosoportokat tartalmazó szénhidrogén-oxi-osoportokat jelöl /pl· motoz!-, etoxi-, propoxloaoport stb·/·

A halogénatom vagy Hal kifejezés a klór-, brómjód- ás fluoratomot öleli fel·

Az árucsoport kifejezés helyettesített vagy helyettealtétlen aromás csoportokra vonatkozik, pl· fenll• · ·

- 4 · vagy naftilosoport stb., ansly adott aBotban egy-három halogénatommal /pl. fluor-, klór-, brómatomnal/, hídroxll-, amino-, nitro-, oiano-, karboxil-, karhanoii-, kis szénatomszámú karbalkoxi-, karboxi-/kis szénatomssámú alkil/-, karbamoil-/kie szénatomszámú alkil/-, kis szénatomszámú karbalkoxi-/kis szénatomszámú alkil/-, amino-/kls szénatomszámú alkil/-, kis szésatomszámú alkanoil-oxi-osoporttal stb· helyettesítve lehet·

A helyettecitett fenilceoport kifejezéeen halogénatommal /pl· klór-, bróm-, jódatommal/, kis szénatomszámú alkil-, amino-, nitro- vagy trifluor-motil-caoporttal egyszeresen vagy kétszeresen helyettesített fenilosoportok értendők·

A helyettesített alkilcsoport kifejezés pl· halogénatommal /pl. klór-, bróm-, fluoratómmal/, trifluor-matil-, amino-, cianoosoporttal stb· helyettesített alkilosoportokat jelöl.

Az alkonilcsöpört kifejezés egyenes- vagy elágazóláncú, 2-8 szénatomos, olefines kettőskötést tartalmazó szénhidrogéncsoportokra vonatkozik /pl· allil-, vinilosoport stb/·

A kis szénatomszámú oikloalkilcsoport kifejezés

3-8-tagú telített karbociklikus csoportokra vonatkozik /pl· oiklopropil-, oiklobutil-, oiklohoxilcsoport stb·/·

A heterooiklikus csoportok kifejezés egynél több típusú atomokat tartalmazó csoportokat jelöl· A heterociklus osoport pl· valamely alábbi csoport lehet· telítetlen 5-8-tagú, a gyürUben egy-négy nitrogénatomot tartalmazó csoportok /pl· pírról-, pirazol-, imidazol-, dihidroimidazol-, piridin- vagy tetrazolosoport/i telítetlen kondenzált a gyttrűben egy-hároa nitrogénatomv^soporvol /pl. indolcsoport/| telítetlen 5-8-tagú a gyűrűben kénatomot tartalmazó csoportok /pl. tlofén/ι telítetlen kondenzált a gyűrűben ogy-három kénatomot tartalmazó csoportok /pl* tiantrén/j telítetlen 5-8-tagú a gyűrűben egy kénatomot és egy vagy két nitrogénatomot tartalmazó csoportok /pl· tlazol, dihldrotiazol-» tiadiazolcsöpört/| telítetlen kondenzált a gyűrűben egy kénatomot és egy vagy két nitrogénatomot tartalmazó csoportok /pl· benzotlazolcsoport/i telítetlen 5-8-tagú e gyűrűben egy oxigénatomot tartalmazó csoportok /pl· furáncsoport/| telítetlen kondenzált a gyűrűben egy oxigénatomot és egy vagy két nitrogénatomot tartalmazó csoportok /pl· benzoxazolesöpör t/| telítetlen 5-8-tagú a gyűrűben egy oxigénatomot és egy vagy két nitrogénatomot tartalmazó csoportok /pl· oxadiazolosoport/ stb· ▲ fenti heteroclkllkus csoportok helyettesitetlenek lehetnek vagy egy, két vagy három kis ssénatomszámú alkil-, kis szénatomszámú karbalkoxl-, kis ssénatomszámú alkoxi-» kis szénatomszámú alkil-tio-, hidroxil-, merkapto- és/vagy oxo-helyettesltőt hordozhatnák· ▲z R csoport vonatkozásában használt acllosoport kifejezésen bármely karbonsavból a hidroxllcsoport eltávoli2 tásával leszármaztatható szerves csoport értendő· Bár R bármely fenti acllosoport lehet, bizonyos acilcsoportok előnyösek.

Az acllosoport előnyösen az irodalom szerint A»laktám-antibiotikumok /beleértve a 6-amino-penicillánsavat és származékait valamint a 7-amino-cefalosporánsavat és szár• 6 «*.. mazékait/ acilezéBére felhasznált valamely acilcsoport lahat· k

B tekintetben az alábbi irodalmi helyekre hivatkozunk» Cephaloaporlns and Penicilliné /kiadói Plynn, Aoademio Présé, /1972/Ji 866 038 ez· belga szabadalmi leírás /megjelent 1978·október 17-én/j 867 994 az· belga szabadalmi leírás /megjelent 1978.december 11-én/| 4 132 432 sz· amerikai egyesült államok-beli szabadalmi leirás/megjelent 1979*május

1-én/| 3 971 778 sz· amerikai egyesült államok-beli szabadalmi leírás /megjelent 1976· július 27-én/j és

173 199 ez· amerikai egyeslllt-államok-beli szabadalmi leírás /megjelent 1979«december 23-án/.

A fenti irodalmi helyeknek a különböző acilcsoportokra vonatkozó részei a jelen szabadalmi leírás részét képezik*

Az aoilcsoportok előnyös képviselői az alábbiakt /a/ /12/ általános képletű alifás aoilcsoportok /mely képletben R^ jelentése hidrogénatom» kis szénatomszámú alkil-» kis szénatomszámú cikloalkil-, kis szénatomszámú alkoxi-· kis szénatomszámú alkon11-, kis szénatomszámú olkloalkenil-, vagy ciklohexadlenilcsöpört| vagy egy vagy több halogén-, cián ο-, nitro-, aad.no-, merkapto-, alkil-tloés/vagy ciano-metil-tio-helyettesitőt hordozó kis szénatom* számú alkil- vagy kis szénatomszámú alkenilcsoport/· /b/ /13/, /14/, /15/, /16/, /17/, /18/ vagy /19/ általános képletű aromás aoilcsoportok /mely képletekben n értéke 0, 1, 2 vagy 3| Rg, R? és Βθ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom· halogénatom, hidroxil-, nitro-, amino-, oiano-, trifluor• ·

- 7 -metil-, 1-4 ezénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxlvagy amino-metil-oeoport| ás ^r90 elöntése aminο-, aoll-amino-, hidroxiloeoport, valamely karboxll- vagy szulfosó, védett karboxilcsoport pl· benzHxlkarbonllcsoport, formil-oxi- vagy azidocsoport/*

Az aromás acilcsoportok előnyös képviselője a /20/» /21/, /22/, /23/ és /24/ képletU csoport.

R^_o előnyösen amino- vagy hídroxilcsoportot vagy valamely karboxll- vagy szulfosőt képvisel.

Az aromás acilcsoportok különösen előnyös képviselői az alábbiaki szulfofenil-acetll-, hldroxi-szulfonil-oxi-fenil-acetil-, szulfamoll-fenil-acetll-, /fenoxikarbonll/-fenll-acetil-, /p-toliloxikarbonll/-fenll-gcetll-, formlloxl-fenll-acetil-, karboxl-fenll-acetll-, formil-amino-fenil-acetil-, benzllox1karbon il-fen11-aoe 111-, 2-/N,N-dÍme 11l-szulfamo11/-2-Íen11-acetil-csoport stb.

/c/ /25/. /26/, /27/, /28/ vagy /29/ általános képletU heteroaromás acilcsoportok /mely képletben n értéke 0, 1, 2 vagy 3|

R^_o jelentése a fent megadott| ^R101 3^β1βη^^ββ helyettesített vagy helyettesltetlen, 5-, 6vagy 7-tagú, egy, két, három vagy négy /előnyösen egy vagy két/ nitrogén-, oxigén- és/vagy kénatomot tartalmazd heterociklikus gyUrU/·

A fenti heterooiklikus gyürU pl. tlenil-, furil-, pirrolil-, piridlnll-, plrazlnll-, tlazolll-, pirimidinil- θ vagy tetrazolilcsoport lehet· A heterooiklikus gyűrű pl* halogén-, hidroxil-, nltro-, amino-, olano-, trifluor-metil-, 1t4 szénatomos alkil- vagy 1-4 szénatomos alkoxl-helyetteBltőt hordozhat·

A /c/ szerinti hetéroaromás aoilosoportok közül előnyösek azok, amelyekben R^Ol jelentése 2-amino-4-tlazol11-,

2-amlno-5-halogén-4-tiazolil-, 4-amino-pirldin-2-il-, 2-amino-1,3,4-tiádiazo1-5-11-, 2-tleáll-, 2-furanil-, 4-piridinilvagy 2,6-diklór-4-piridinil-osoport· /d/ /30/ általános képletű /“£74-helyettesitett-2,3-dloxo-l-plporazinil/-karboni]jr_amino7-acetil-osoportok /mely képletben ^Rlll 3®^1βη^^ββ kis szénatomszámú alfcilosoport, hidroxl-/kis szénátomszámú/-alkilcsöpört vagy valamely aromás heterociklikus vagy karboolklikus csoport pl* valamely /31/ általános képletű csoport* ahol Rg* R? és R_g jelentése a fent megadott! vagy valamely, R_1Q1 jelentésénél meghatározott heteroaromás csoport| és ^R120 <J^el®ⁿ*^⁸® *tis szénatomszámú alkilcsoport vagy egy vagy több halogén-, olano-* nltro-, amino* és/vagy merkapto-helyettesitőt hordozó kis szénatomszámú alkilcsoport/· A fenti csoportok előnyös képviselője a szénatomszámú alkil-/előnyöson -etil- vagy -BBtil/JT-2,3-dloxo-l-piperazinkarbonil-D-fenil-glioll-csoport· /e/ /32/ általános képlett! /helyettesített oxi-iminoZ-aril-aoetil-csoportok /mely képletben ^R101 j^elent^^Be a megadott és ^R130 3®^lent*^se hidrogénatom» kis szénatomszámú alkil- vagy

3-7 szénatomos cikloalkilcsoport vagy helyettesített kis BzénatomBzánní alkilcsoport £an»ly alkilcsoport egy vagy több halogénatommal, ciano-, nitro-, amino-, merkaptο-, kis szénatomszámú alkil-tio-csöpörttál, aromás csoporttal - mint pl· Rj₁₁ értelmezésénél megadott - karboxilcsoporttal /beleértve sóit/» amido-, karbamoil-, kis szénatomszámú alkoxikarbonil-, fenil-metoxikarbonil-, difonil-metaxikarbonil-, hidroxi-alkoxl-foszíinil-, dihidroxi-foszfini^hidr<ui-/fenil-metoxi/-foszfinil- vagy di-/kis szénatomszámú alkoxi/-foszfinil-csoporttal lehet helyettesítve^ vagy karboxi*/3*7 szénatomos oikloalkil/-csoport/·

A /32/ általános képlett! csoportok előnyös képviselői az alábbi csoportok! £2-^'7kl<5r-acetil/-amin^^,-4-tiazolil/-/inetoxi-imino/-aoetil*t /2-amino-4-tiazolil/-/l-metil-etoxi-imino/-acetll-, /2-amino-4-tiazolil/-/metoxi-imino/-acetil-, /2-furil/-/metoxl-imino/-aoetll·» /4-hidroxi-fenil/-/metoxl-imino/~acetil-, /metoxi-imino/-/fenil/-acetil-, /hidroxi-lmino/-/fenil/-aoetil-, /hidj*axi-imino/-/2-tienil/-acetll-, iTY“/^dikl'^5r-e^Ge*¹¹/-axi7’’^iiaíűo7’/²“^ti<nil/’‘^aoetil“‘> i/^,“5-klór-2-_ár/klór-aoetil/-amino7’-4-tiazolil7*/n®toxi-imino/-acetllv, /2-amino-5-klór-4-tiazolíl/-/metoxi-imino/-acetil-, /727ZT^l-/¹»¹^^lnatil^*^öxl/*^kaybont27*^x^*¹¹^^tex17-ⁱ®^Xns7· -2-Bzulfoamino-4-tiazolil7-aoetilZ*Z7Ο·*/^χ»^{1-d il!ae} * ^iX~® *ο* ikarbon ilZ-l-me ti 1-e t ex^T^iaingT” *-jCZ2-/trifenil-aetil/-amino7-4-tiazolil7-^aoetil-, Zmetoxi-lminoZ-^-sztilfoamino-M—tiazolilZ-aoetil£“71-me t il-e taxiZ-imlnoT-^S·/Zmatilszulfon ilZ-amino7-4-tiazolil7-aoetil-, £“Z3-«etilBZUlfonilZ-2Z3HZ-tlazollmin-4-il7-£l-Zmetil-etoxiZ -imiao7*aoetil-, ££2-Zklér-aoetilZ-aminoZ-4~tiazoli^-£“27ZZ~/4-nltro-f en ilZ-me toxi^-karbon ilj-a» t ox 17~imino7-aoe t il-, Z2-amino-4*tiazolilZ-£V^kalfbexX*®^a*^wti/^,i®^Xn27*^aca*^iX·» Z2-amino-4-tiazolilZ-Zl-karboxi-ZlHnetil-etoxiZ-imino7-acetil-, Z2-amino-4*tiazolilZ«£^M£*'Zamino-karbonilZ^Mmetoxi7^wX®^Xn27* -acetil-osöpört·

ZfZ Z33Z általános képletű Zacil-aminoZ-acetil-osoportok Zmely képletben ^Rlll ^a megadott és ^R140 á®^Xenb^^sa telítetlen heterocikluB, valamely Z34Z vagy /35/ általános képletű csoport Zabol Rg, R?, Ηθ éa n jelentése a fent megadóttZ· hidrogénatom· kis szénatomszámú alkil-· helyettesített ki# szénatomszámú alkilaml.no-, kis szénatomszámú alkll-amino-, di-Zkis szénatomezánrú alkilZ~amino-, Zciano-kis szénatomszámú alkllZ-amino-, hidrazino-kis szénátomszámú alkil-hidrazino-· aril-hidrazino- vagy aoil-hidrazinoosoportZ· • · ····

- η RÍ dnyBeák ások a /33/ általános képletű /aoil-amino/-ecetU-csoportok» amelyekben Rj^q jelentése amino- vagy aoil-amino-csoport Illetve R^ fen 11- vagy 2-tienll-csoportot képvisel· /g/ /36/ áltáános képletű helyettesített oxi-lmlno-acetil-osoportok /mely képletben ^Rlll *^{a R}14O jelentése a font megadott és

R₂₂ és R₂j jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkilcsoport vagy R₂₂

R₂j a szénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak» 3-7 szénatomos karbociklikus gyűrűt - pl· ciklopropil-, oiklobutil- vagy oiklopentilosoportot képeznek/·

Klőnyüsek azofc a /36/ általános képletű helyettesített oxi-lmino-aoetll-osoportok, amelyekben R^_o jelentése hidroxil- vagy aminoosoport illetve R_113l 2-amino-4-tiazolil-csoportot képvisel· /h/ /37/ általános képletű £273-helyettesltett-2-oxo-l-imldazolldinil/-karboni^7*aming7^>-aGetil-csoportok /mely képletben ^Rlll J·¹·¹³^⁸· a font megadott és ^R15 hidrogénatom» kis szénatomszámú alkllszulfonilvagy aril-metllén-amino-csoport /azaz -N«CHRjjp ahol ^Rlll J·¹·¹³**⁸· ^{8 fen}* megadott/, -CQR^g /ahol R^g jelentése hidrogénatom» kis szénatomszámú alkil- vagy halogénnel helyettesített kis szénatomszámú alkilcsoport/, aromás csoport /pl. R_m definiálójánál megadott csoport/» kis szénatomszámú alkilosoport vagy egy vagy ···· több halogénatommal, ciano-, nitro-, amino- és/vagy merkeptoosoporttal helyettesített kis széna tomszámú alkilosoport/· llőnyöeeii azok a /37/ általános képlett! csoportok amelyekben ^Rm ^ίΜ1·¹ vagy 2-tienil-csoportot illetve R^ hidrogénatomot, metilszulfonil-, fenil-metilén-amino- vagy 2-furil-metilén-amino-caoportot képvisel·

Előnyös tulajdonságokkal rendelkeznek az X helyén valamely /2/, /3/, /3/ vagy /6/ általános képlett! csoportot tartalmazd vegyületek, különösen amelyekben R^^a és R^ jelentése egymástól függetlenül arilosoport vagy valamely hetérociklikus csoport·

Az /1/ általános képletű vegyületek könnyen hidrolizálhatÓ észterei olyan /1/ általános képletű vegyületek, amelyekben a karboxilcsoport/ok/ /pl· a 2-karboxil-csoport/ könnyen hidrolizálhttó észter/ek/ alakjában van/nak/ jelen· Szokásos könnyen hidrolizálhátó észterekről van szó, amelyek pl· az alábbiak lehetnek; kis szénatomszámú alkanoil-oxi-alkil-észterek /pl· acetoxi-metil*, pivaloil-oxi-metil-,

1-acetoxi-etil- és l-pivaloil-oxi-etil-észterek/| kis szénatomszámú alkcxikarbonil-cxi-alkil-észterek /pl· metaxikarbonil-oxi-metil-, l-etoxikarbonil-oxi-etil- és l-izopropoxikarbonil-oxi-etil-észterek/| laktonil-észterek /pl· ftalidilés tioftalidil-észtértek/| kis szénatomszámú alkoxi-metil-észterek /pl· metoxi-metil-észterek/ és kis szénatomszámú alkanoil-amino-rnetil-észterek /pl· aoetamido-metil-észterek /pl· benzil és ciano-metil-ásztorek/ is felhasználhatók· ····

- 13 *

Az /1/ általános képletű vegyületek sál alkálitássák /pl· nátrium- és káliumodk/, aneániumsák, alkáliföldfássák /pl· kalciumsák/, szerves bázisokkal /pl· 2-etil-piperidinnel, prokainnal, dibonzil-aminnal, Η,Ν’-dibenzil-etilén-diaminnal, alkil-aminokkal vagy dialkil-aainokkal/ továbbá aminoaavakkal /pl· argininnel vagy lizinnel/ képezett sák lehetnek· A fenti sák mono-, dl- vagy tri-sák lehetnek·

Az /1/ általános képletű vegyületek szarvas vagy szervetlen savakkal savaddioiás sókat képeznek» A sák pl· hidrogénhalogenidek /pl· hidrokloridok, hidrobromidok és hidrojodidok/, sás ásványi savakkal képezett sák /pl· szulfátok, nitrátok, foszfátok stb/, alkilszulfonátok és monoarilszulfonátok /pl· etánszulfonátok, toluolszulfonátok, benzolszulfonátok stb/ és más szerves savakkal képezett sák /pl· acetátofc, tartarátok, maleátok, citrátok, benzoátok, szalicilátok, aszkorbinátok stb/ lehetnek.

Az /X/ általános képletű vegyületek, sáik és észtereik valamint e vegyületek hidrátjai bakteriális fertőzések /beleértve a hugy- és légúti fertőzéseket/ ellen alkalmazhatók emlősökön /pl· kutyán, macskán, lovon és emberen/· 2 vegyületek a gram-negativ baktériumok széles kőre ellen hatékonyak·

Az !U általános képletű vegyületek in vitro aktivitását a minimális gátlás! koncentráció mérésével határozzuk meg /MXG/ és mikrogramm/ml-^en /mog/ml/ adjuk meg· A tesztet az agarmélyedéses diffúziós módszerrel végezzük el és számos gram-negativ mikroorganizmust felhasználunk· Az alábbi teszt-vogylilotekot alkalmazzuk:

Λ-ν·0«1β* - £^S-/2A3X,5dt,6/Vl?/J’-^-£Z^-rZ74-e»ll-e,J*41Qxch*l*>piporssinil/*4carbeni^*>anin^7<<enll«· zol—5**il/**tÍ.o7^MaiBti^7*7^,>*oxo*4***tia—1—azabioiklo— £*3 · 2._i^7-heptán-2-karbonsav~mononátriunieé-szeszkvihidrátj

B-vegy Illet - £Ί28-/2Α3Ζ,5/#6^/JM^U1-3*£Y71^U1-1H-te trazol-5-il/-tio^-me t ij7~7-oxo-6-£*ffenil•ace t il/-amlno7-4-t ia-l-azabiciklOjf’S · 2· űjftwp 3dn-2-karbonsav-<nononátriumeój

C-vegyUlet « 5dC»6/VZ/J^jr-6-££”/2-amino-4-tiazolil/-/metoxi-lmino/-acetll7-aniino7^,-3-metil-3*£Z^^1-®· til-lH-to trazol-5-il/-tio7-u» tlj7*7-οχο-4-t ia-l-azabioiklo^T^· 2*Cj7heptán-2-karbonsav-mononátriumáéi

D-vegylllet · £lB8-/2A3A5^»É^/jr-3-/asidö-ffletil/-3-eietll-7* -oxo-í^£Vfenil-aoetil/-amin£7*-4-tia-l-azabiciklp/T^ilv^pieptdn^a-karbensav-aonQnátriunBéi

1-vegyUlet · 272S-/2_oC,3A5«C,6^/J^r-l-£’/2-karboxi-3-matil-7- —oxo—6—^Vfenil-aoetil/—amintg^—4~tia—1—aza— bio iklo£?3·2 é^Zhap t-3-ilT*-me t il-p ír id in iumwhidroxld belső sé| >-vegyUlet · ^2δ-/2<Ζ»3<Ζ45<^»θ/^/^*3·^7Ζ/²»5^·^^,^^ί0*^,,^“ -hldroxi-2-ae t il-5-oxo-l, 2₁4-tr iazin«3-il/«tl|7* -«o ti^-l-eotiW-oxo-G*·^/* enil-aoe t il/-amino7* —4**t iao-l-azabioiklo/T? · 2 •J^Hept^o—2—karbonsav** -dinátriumséi ·· ···»

- 15 0-vagy Illet · £‘2S-/2Z,3A5Z»6^/_wy-3-£/acetil-tio/-®etii7-7-<ao-6-27/fen il-ace t il/-aniino7-4-t ia-l-azabio ilclo27? · 2.07heptán-2-karbonsav-mononátri«msó |

H-ve gy illet 27’28-/2Ζ_ι3«/»5Α^/»4-biaz/acetlloxi/-benzoil7-axi7-metil7-3-o»til-7-oxo-6-2”/fenil-aoetil/-amino7“4-t ia-l-azabloiklo£3 · 2 . OT^ep tán-2-karbonaav-mononátriumsó· ·<·· ··· ·«

I. táblázat

Teszt-vegyületek

Tenyészet	A	B	C	0	E	F	0	H
Pseudomonas aeruginosa 56 ATCC 8079	15,6	62,5	62,5	>125	125	31,5	125	31,5
Pseudomonas aeruginosa 56M	0,49	0,98	0,98	3,9	3,9	0,49	0,98	1,95
Pseudomonas maltophilia 28978 ATCC 17445	250	>125	>500	>125			>500	31,5
Proteus vulgáris 101N ATCC 6380	0,98	15,6	31,3	15,6	125	7,8	31,3	62,5
Proteus vulgáris 100	7,8	>125	250	>125	>500	250	>500	>500
Escherichia coli 1269B	62,5	>125	>500	>125	500	500
Escherichia coli 27218	3,9	62,5	31,3	62,5	31,3	31,3	62,5	500
Escherichia coli 2722B	0,12	31,3	1,95	15,6	31,3	3,9	7,8	62,5
Escherichia coli 30818	15,6	>125	>125	125	125	125	500	>500
Escherichia coli 3082B	0,24	31,3	1,95	7,8	31,3	0,98	1,95	15,6

I. táblázat /folytatás/

Tenyészet	A	Θ	C	D	E	F	6	H
Streptococcus faecium ATCC 8043	31,3	7,8	125	7,8	125	62,5	0,98	7,8
Staphylococcus aureus ATCC 6538P	0,98	0,03	0,49	0,03	0,49	0,24	0,03	0,12
Staphylococcus aureus 1059B	7,8	3,9	3,9	7,8	15,6	0,24	0,98	7,8
Staphylococcus aureus 3037B	500	125	250	125	62,5	500	250	125
Staphylococcus aureus 3647B	500	125	250	125	500	500	250	500
Micrococcus luteus PCI ATCC 9341	0,49	0,03	0,24	0,03	1,95	0,24	0,06	0,12
Bacillus megaterlum 164 ATCC B011	0,12	0,015	0,12	0,12	0,49	0,12
Bacillus suírtilus 558 NRRL 558	0,98	0,03	0,49	0,06	0,24	0,12	0,03	0,12

*· ··*·

- 18 A találmányunk szerinti eljárással előállítható új vegyülő te két emlősüknek bakteriális fertőzések ellen kb. 5-100 mg/kg testtömeg/nap - előnyösen kb* 10-55 mg/kg testtömag/nap - mennyiségben adagolhatjuk*

Az /1/ általános képletű vegyül®tekét a gyógyászatban az ismert penicillin és oefaloaporin antibiotikumok gyakorlatában kialakult módon alkalmazhatjuk, Így előnyösnek bizonyult az intravénás, intramuszkuláris, szubkutáns és enterália vagy rektális /pl* kúpok/ alkalmazása*

Találmányunk tárgya továbbá eljárás gyógyászati készítmények előállítására oly módon, hogy valamely /1/ általános képletű vegyületet könnyen hidrolizálható észterét vagy sóját e vegyűletek hídrátjét inért szokásos gyógyászati hordozóanyagokkal összekeverjük*

Az /1/ általános képletű vegyűletek és készítésüknél felhasználható közbenső termékek előállítását az alábbi reakoiósómákban ismertetjük.

A fenti reakciók során a kémiai támadásnak kitett érzékeny szubsztituenseket a reakció alatt megfelelő védőosöpört segítségével megvédj ük* A megfelelő védőcsoportok megválasztása a szakirodalom alapján a szakember kötelező tudásához tartozik* így pl* az aminocsoportokat a peptidkémiában használatos könnyen eltávolítható védőcsoportok segítségével védhetjUk meg* Ezek közűi pl* az alábbi amino-védőcsoportokat említjük meg; alkilkarbonilcsoportok /pl* formil-, acetil-, propionllcsoport stb/; alkoxikarbonilosoportok /pl* tercier butoxikarbonilosoport stb/; alkoxi-alkilkarbonil-osoportok /pl* metoxl-aoetíl-, metoxi-propionil-csoport stb/; helyettesített alkoxikarbonil19

-csoportok /pl· triklór-etaxikarbonil-csoport Btb/; helyett·» eltett alkilkarbonll-csoportok /pl. monoklór-metll-karbonilmonoklór-etil-karbonil-, diklór-metil-karbonil-, diklór-etil-karbonil-, triklór-metil-karbonil-, triklór-etil-karbonil-, triklór-propil-karbonll-csoport stb/> aralkoxikarbonil-osoportok /pl· benziloxikarbonil-cBoport stb/| helyettesített aralkoxikarbonil-cBoportok /pl· p-nitro-bonzlloxikarbonil•csoport etb/| vagy fehérjével védett aminocsoportok·

A találmányunk szerinti eljárásnál különösen előnyösen alkalmazhatunk amino-védőcsoportként bonzlloxikarboniltercier butoxikarbonil· vagy valamely szilil-védőosoportot /pl· trimetil-szilil-csoportot/·

Az amino-védőosöpörtót a reakció lejátszódása után szokásos módon távolíthatjuk el, pl· a tercier butoxikarbonll -csoportot savas kezeléssel! a p-nitro-benziloxikarbonil-osoportot katalitikus redukcióval! vagy a triklór-etoxikarbonll-csoportot cinkkel és savval történő kezeléssel·

A karboxilcsoportokat előnyösen megfelelő észter-csoportok formájában védhetjük meg, amelyek a reakció lejátszódása után savas vagy lúgos kezeléssel vagy redukcióval enyhe körülmények között karboxilcsoporttá alakíthatók vissza. A karboxll-védőcsoportok példáiként a ^-metil-szulfinil-etil-, trimetil-szilil-, tercier butil-dimetil-szilil-, benzhidril-» ^•ΑΛ-triklór-etll-, fenacil-, p-metoxi-benzil-, p-nltro-benzll-· metoxi-metil-csoportot stb. említjük meg.

A reakció-sémákban R* jelentése valamely, a fentiekben bemutatott karboxil-védőosoporti Ph jelentése fenllcsoport| M jelentése fém-kation /pl. nátrium- vagy kálium-ion/! és

R², X és Hal jelentése a fent megadott· ao

1. raakalő-adaa ▲ /1X1/ általános képletű. vegyÓlotok ismertek ás as irodalomban leírt módozorekkel állíthatók elő· A /XII/ általános képle tU vogyUletet a kívánt nukloofil sójával reagáltat* juk· A reakciót megfelelő oldószerben végezzük el· A natoloofil sójaként pl· nátrium-· kálium-» cézium*· ezüst- vagy totrabutil-ammónium-eót alkalmazhatunk· A halogenid előnyösen bromid lehet· A reakciót *10 °G és 80 ®0 közötti hőmérsékleten hajthatjuk végre· előnyösen szobahőmérsékleten /pl· 23-25 °C-on/ dolgozhatunk· /IV—>/?/

A /XV/ Általános WplatU vegyUlatbíl a karboxll-védícsoportot megfelelő módon lohasitvs /V/ általános képletű vegyülő thes jutunk· A lehasitást a védőcsoporttól függően végezzük olt a p-nitro-benzil-csoportot palládium-szén katalizátor jelenlétében végzett hidrogenolizissol vagy nátriua-szulfid jelenlétében, 0 °0 és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten» oldószer /pl· vizes dimetil-formaid/ jelenlétében végzett hidrolízissel hasíthatjuk le· A tercier butil- vagy difenil**aetil*csoportot trifluor-ecetsavval» anisol jelenlétében» 0 °0 és ssobahőmérséklet közötti hőmérsékleten» további oldószer /pl· mtilén-klorid/ jelenlétében vagy anélkül távolitjuk el· As allil-észterok hasítását 2-etil-hexánsav-nátrium- vagy káliumsó jelenlétében végzett pdLládium«katalisált transs-allilezési reakcióval végezhetjük el /lásd pl· J«Qrg«Chem· II» 587 /1982/J.

- 21 Αλ /7/ általános képletű vegyűletet alkálífém-hidroxiddal, -karbonáttal vagy -hidrogén-karbonáttal történő kezeléssel alakíthatjuk az /1/ általános képletű sóvá. A sóképzéshez előnyösen nátrium- vagy kálium-hidrogén-karbonátot alkalmazhatunk· A sóképzést oldószerben /pl· vízben vagy víz és szerves oldószer elegyében/ hajthatjuk végre·

2. ««koló-liám» /xxv--->/xV

A /111/ általános képletű vegyűletet az 1· roakció-sémánál leírt módon alakítjuk a /IV/ általános képletű vegyIlletté.

/IV/---->/VI/

A /IV/ általános képletű vegyűletet foszfor-pentakloriddal vagy foszfor-pentabromiddal ás píridinnel vagy lutidínnel -20 °C és 40 °C közötti hőmérsékleten - előnyösen -10 *C körüli hőfokon - történő kezeléssel alakítjuk a /VI/ általános képletű vegyUlotté· A reakciót klórozott oldószerben /pl. metilén-kloridban, kloroformban, vagy díklór-etánban/ végezhetjük el· Alkohollal /előnyösen n-propanollal vagy izopropanollal/ és vízzel történő további reakció, majd lugosítás után a /VI/ általános képletű vegyűletet nyerjük·

.....

A /VI/ általános képletű vegyület aminocsoportját aktivált karbonsavval Önmagában ismert módon aoilozzük és az R² csoport bevitelével /R^«H/ /VII/ általános képlotü vegyületet nyerünk· így pl· a /VI/ általános képletű vegyűletet • 22 oldószerben /pl· metilén-kloriában, etil-acotátban vagy dimetil-formamidban/ valamely /38/ általános képletü acilezőszerrel reagáltatjuk /mely képletben Z jelentése valamely aoil aktiváló osoport/· Z aktiváló csoportként előnyösen halogén* atomot vagy /39/« /40/, /41/» /42/ vagy /43/ képletű csoportot jelent·

A reakciókat kb. 0-30 °C-on, mintegy 2-24 órán át végezzük· Amennyiben a bevitt R csoport védett funkciós csoportokat tartalmaz, a védőcsoportokat utólag megfelelő, önmagukban ismert módszerekkel eltávolítjuk·

Az R¹ és R² helyén /44/ általános képletű csoportot tartalmazó /VII/ általános képletű vegyülőtekét valamely /45/ vagy /46/ általános képletű vegyülettel történő reagáltatással állítjuk elő· A reakciót klórozott szénhidrogénben /pl· metilén-kloridban/ kb· -20 °C és 40 °0 közötti hőmérsékleten hajthatjuk végre·

A /VII/—>/VHI/—>/1/ átalakításokat az 1. reakoió-sémában a /IV/—> /V/-->/1/ reakció-sorozatnál megadott körülmények között hajthatjuk végre·

3· reakció-séma

Z8HZ—

A reakciót a 2· reakció-sémában a /IV/—>/VI/ átalakítással kapcsolatban megadott körülmények között és leírt módon végezzük el·

A reakciót az 1« reakció-zónánál a /III/—>/IV/ átalakítással kapcsolatban leírt körülmények között hajtjuk végre·

.....

A reakciót a 2· reakció-séma kapcsán a ItU—^/TLU átalakításra magadott reakciókörülmények között végezzük el·

ZZIIZzd: ZIW^=±jaí

A reakciót a 2* reakció-sémában a /VII/—> /VIII/—> /X/ átalakítás kapcsán leírt reakciókörülmények között hajtjuk végre·

4« reakció-séma /rev—»/w.

A reakciót a 2· reakció-sémában a /XV/—»/VI/ átalakításra megadott reakció-körülmények között végezzük el·

A reakciót a 2· reakció-sémában a /VI/—>/VII/ átalakítással kapcsolatban megadottak szerint végezzük el· „ΖΐΖζζ^,ΖΣΗΖ

A reakciót az 1· reakció-sémában a /1X1/......» /IV/ átalakításra megadott reakciókörülmények között hajtjuk végre·

A reakciót a 2· reakció-sémában a /VII/—>/VIII/—► /1/ átalakításra megadott reakciókörülmények között végezzük el·

- 24 Az /1/ általános képletű vegyülőtokát előnyösön a kívánt éeztorcsoportot tartalmazó halogeniddol - különösen a megfelelő jodiddal - történő reagáltatással alakítjuk könnyen hidrolizálható észterekké· A reakciót bázis /pl· alkállfém-hidroxidok vagy -karbonátok vagy szerves aminek pl· triotil-amin/ hozzáadásával gyorsíthatjuk· Az észterezést általában inért szerves oldószerben /pl· dimetil-aco tataidban, hoxametil-foszforoav-b^omidban, dimetil-szulfoxidban vagy dimetil-formamidban, előnyösen az utóbbi oldószerben/ végezhetjük el· A reakcióhőmérséklet előnyösen 0 °C és -40 °C közötti érték·

Az /1/ általános képletű vegyületek sóit és hidrátjelt vagy a sók hidrátjalt önmagukban ismert módszerekkel állíthatjuk elő· így pl· az /1/ általános képletű karbonsavat vizes vagy vízmentes oldószerben /pl. vízben, etanolban, metanolban vagy ecetesben/ a kívánt bázis ekvivalens mennyiségével reagál tatjuk. A sóképzést általában szobahőmérsékleten /pl· 23 °C-on/ végezhetjük el, azonban ennél magasabb vagy alacsonyabb hőmérsékleten is dolgozhatunk./pl· 0-50 °0-on/·

A hidrátképződés általában az előállítási eljárás során játszódik le vagy a kezdetben vízmentes termék higroszkópikus tulajdonságai miatt következik be· A hidrátok célzott előállítása oly módon történhet, hogy a teljesen vagy részlegesen vízmentes /1/ általános képletű karbonsavat vagy észterét vagy sóját kb. 10-40 °0-oa hőmérsékleten nedves atmoszféra hatásának tesszük ki·

Kijárásunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk· A sztereokémiái konfigurációt alfa- /<£*/ vagy /3-jelzéssel //* / jelöljük.

- 25 ^2S-/2Z,3^_>5X,6/3/_w7-3-metil-3-£^,£'/l-metil-lH-tetrazol-5-il/-tÍ₍gJT-inetij7^w7-oxo-6-£/fenil-aoetil/-amin^r-4-tia-Í-azabioiklo£73.2*Cjrheptán-2-karbonBav-/4-nitro-fenil/-B»til-észter

201,1 mg /0,367 millimól/

-ma t il/-3-me til-7-oxo-6-£/fen il-aca til/-amino7-4-t ia-l-azabioiklo£*3 · 2 ·Offoeptán-2-karbonflav-/4-nitro-f enil/-oe til-é sztárt és 79,1 mg /0,573 millimól/ 5-merkapto-l-metil-tetrazol-nátrium-sót 2»5 ml acetonitrilben keverés közben oldunk és szobahőmérsékleten 2,5 őrén át keverünk· A reakcióelegyet bepároljuk, flash-kromatografálásaal tisztítjuk és 40 % illetve 50 % etil-aoetátot tartalmazó hexán/etil-aoetát elegyekkel eluáljuk· Amorf szilárd anyag alakjában 87*8 mg /0,150 millimól/ óim szerinti vegyülőtét kapunk, kitermelés 41,0 %.

Ixjgéida ^28-/2^3^,5jí_t6^/jr-3-taetil-3-2Qr/l-metil-lH-tetrazol-5-il/-tio7-metil7-7-oxo-6-/*^,/fanil-acetil/-amino7-4-tia-l-azabioiklo£°5*2«Cj7^eptán-2-karboneav-mononátriumsó

131,8 mg /0,226 millimól/ /^28-/2^>4»5Χ,6/VJM-metil-3-£Y71-metil-lH-tetrazol-5-il/-tiir-metil7-7-o^xo-6-£7fenil* -aoe til/-aminj/M-tia-l-azabioiklo£^aa,3 · 2 · G^ke? tán-2-karbonsav-/4-nitro-fonil/-metil*észtert 11,1 ml, 0,25 ml etanolt tartalmazó tetrahidrofuránban oldunk· Bzután 268,9 mg 10 %-os palládium-szén katalizátort adunk hozzá és a reakcióélegyet szobahőmérsékleten hidrogén-atmoszférában 3 órán át keverjük· A reakcióelegyet oeliten átszűrjük és a szűrletet bepároljuk· A nyers maradékot /131,8 mg/ 0,7 ml tetrahidrofuránban és 2 ml etil-acetétben oldjuk· Az oldathoz 38,1 mg /0,453 millimól/

- 26 nátrium-hidrogén-karbonátot és 4 ml vizet adunk· A vizéé réteget HPLŰ tisztításnak vetjük alá és acetonitril-viz eloggyel eluáljuk· Liofilizálás után fehér amorf szilárd anyag alakjában 26,9 mg /0,0572 millimól/ óim szerinti vegyületet kapunk, kitermelés 22,7 h-fcálá» £“28-/2434 54,6|^/3/_e-7-3-£/acetoxj/-metil7-3-metil-7-cxo-6-£“/fenil-acetil/-amino7-4-tia-l-azabiciklo£”3*2,c7^eptán-2-karbonsav-/4-nitro-fenil/-metil-észter

337 mg /3,434 millimól/ kálium-acotátot 9,5 ml etanolban oldunk és az oldatot 500,4 mg /0,912 millimól/ £”28-/2434 54 6_/VJ^r-3-/bróm-Mtll/-3-metil-7-oxo-6-£7fenil-aoe til/-amin27-4-t ia-l-azabic iklo£3 · 2.^heptán-2-karbonsav-4-/nitro-fenil/-metll-észterhez adjuk· A reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük, 2 óra 25 porc elteltével még nagy mennyiségű narancssárga szilárd anyag van jelen· A felUlúszót pipettával eltávolítjuk, 90 ml etil-acetáttal hígítjuk, 100 ml telitett nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd

100 ml nátrium-klorid-oldattal extraháljuk· Az etil-acotátot nátrium-szulfát felett szárítjuk· A szilárd anyagot 1 ml metilén-kloridban és 9,5 ml, 337 mg /3,434 millimól/ kálium-acetátot tartalmazó etanolban oldjuk· Az etanolt 1 óra 15 perc elteltével ledesztilláljuk, a maradékot 100 ml etll-acetótban oldjuk és telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és

100 ml nátrium-klorid-oldattal mossuk· Az otil-acetdtot nátrium-szulfát felett szárítjuk· A két etil-acetátos extraktumot azürjük és bepároljuk· Az első tömege 80 mg, a másodiké 360 mg·

- 27 A két frakciót egyesítjük és flash-kromatografálással tisztítjuk, Összesen 117 mg /0,222 millimól/ cím szerinti vegyületet kapunk, kitermelés 24,3 £*2W2</,3^,5_eó,6^/_e7->£7r/2,5-dihidro-6-hidroxi-2-metil-5-oxo-l,2,4-triazin-3-il/-tl^^r-nietil7-3-metil-7-oxo-6-£”/fenil-acetil/-amino7-4-tia-l-azabioiklo£~3·2 »^7Ηορtán-2-karbonsav-/4-nltro-f«nll/-aatll-4aztar-m<inon4trluaBÓ

0,255 g /0,47 BÍllimól/ £28-/2<4,3^,5^,6/3/_7->Ardw -ma t i l/-3-me ti1-7-ox o-6-£*/f en il-aoe t il/-amino7-4-1i a-l-azabiciklo£“3*2,(Jfoeptán-2-karbonsav-/4-nltro-fenil/-metil-észter, 13 ml aceton és 3 ml víz oldatához szobahőmérsékleten egy éjjelen át 0,106 g /0,52 millimól/ tetrahidro-6-hidroxi-2-metil-5-oxo-3-tioxo-l,2,4-triazin-dinátrlumsót adunk· Az acetont vákuumban eltávolítjuk és a vizes réteget liofilizáljuk· A maradékot vízben felvesszük, fordított fázisú 018 Sep-Pak-ra /Waters Assoc·/ visszük fel és metil-cianid/viz elegyekkel liofilizáljuk £~0·40 a terméket 10 % metil-cianid/viz eleggyel eluáljuk, R_f/SiOg/ 0,3, 60:3:1 arányú etil-acetát/eaetsav/viz el_es27. * megfelelő frakciókat egyesítjük, az aoetonitrllt vákuumban eltávolítjuk és a vizes pelyhes fázist liofilizáljuk· 0,065 g halványsárgaYport kapunk, kitermelés 21 %·

5· példa /72S-/2«l, 3 A , 6/3/J-Z^CC/Z, 5-dihidro-6-hidroxi-2-es til-5-oxo-1,2,4-tr iazin-3-il/-t io/-me t il/-3-me til-7-oxo-6-///fen 11-ace t il/-amino/-4-t ia-l-azabici klo£*3 · 2 ·o/heptán-2-karbonsav·«·

- 28 0,057 g /0,088 millimól/ ^28-/2/,3/,5/,6^/^-3-^^72,5^1bidro-6-hidraJEÍ-2-metil-5-oxo-l,2,4-triazin-3-il/-tio7-meti^-3-metil-7-oxo-6-27’/í®»ilacetil/-amini^7'-4-tia-l-azabioiklo273*2.^heptán-2-karbonsav-/4-nitro-fenil/-metil-és3ter-iaononátriumsó, 2 ml etil-acetát és 0,88 ml /0,1 mól/ vizes nátrium* •hidrogén-karbonát oldatához 0,06 g 10 %-os palládium-szén katalizátort adunk· A heterogén szuszponziőt vákuum alá és ötször hidrogén alá helyezzük és hidrogén-atmoszférában 4 érán át keverjük· 4 reakcióelegyet oeliten átszűrjük és a celitet vízzel mossuk· A szerves oldószereket vákuumban bepároljuk és a visszamaradó vizes oldttot liofilisáljuk· A maradékot fordított fázisú 018 8op-Pak-on /Wattra Assoc·/ kromatografáljuk és metil-oianid/viz elogyokkol /0-40 eluáljuk· A megfelelő frakciókat egyesítjük, az aoetonltrilt vákuumban eltávolítjuk és a vizes oldatot liofilizáljuk. A maradékot fordított fázisú magas nyomás alatt végzett kromatografálással tisztítjuk £*Whatman M9-Partieil 10-0DS-2, lineáris gradiens 0-100 % metil-oianid/viz elegyek/· VeBér por alakjában kapjuk a óim szerinti vegyületet· £2S-/2<?G,3/,5_í/,6/⁾/_e7~3-/a3ido-metil/-3-»etil-7-QXo-6-_jr/fenil· -aoetll/-amino7-4-tia-l-azabiciklo27’3»²*C7^^eP^^ⁿ*“²“’^{lltaJC,i:>oneav}'·

2,13 g /3,89 millimól/ £28-/2/, 3/. 5/, 60/_7-3-/bróm-ae til/-3-«e til-7-oxo-6-£7í enll-áoo til/-amin27-4wtia-l-aza* bioiklo£*3«2«^ieptán-2-karboneav-/4-nitro-fonil/-ffletÍl-ésster, 40 ni aceton és 18 ml viz oldatához 0,78 g /11,66 miIliméi/ nátrlum-azldot adunk· Az aoetont négy óra múlva vákuumban eltávolitjük és a maradékot 100 ml etíl-acetóttal megosztjuk· Az etil-acetátos fázist 2x50 ml vízzel, majd 1x25 ml nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk· A maradékot szílikagélen kromatografáljuk és 2:3 arányú etil-acetát/petroléter eleggyel eluáljuk· 1,03 g jf“²S-/²Z,3/,5A6^/_>J^r-3-azido-metil/-3-metil-7-oxo-6-£“/fenil~acetil/-amino7-4“tía-l-azabiciklo/73*2*o7heptán-²-karbonsav-/4-nitro-fenil/-«»til-észtert kapunk·

Z?.j?£Ua £2S-/2<M^5A6/Vjr-3-/azido-<aetil/-3Maetil-7-oxo-6-£“/feníl-ace til/-amincjr-4-t ia-l-azabiciklo^T’O · 2·^7ϊ»ρ tán-2-karbonsav-mononátriumsó

0,198 g /0,39 milllmél/ f2S-/2S3/»5^6/7J-3-/azido-metll/-3-«etll-7-oxo-6-£/fenil-acetll/-Miin^r-4-tia-l-azab 1c iklo£”3 · 2 · űjThep tán-2-karbo n sa v-/4-n 1 tro-fen i ^-<ae til-ész tér és 4 ml etil-aoetát oldatához argon-atmoszférában 0,175 g 10 %-os palládium-szén katalizátort adunk· A heterogén szuszpenziót vákuum és ötször hidrogén alá helyezzük és 5 órán át hidrogén-atmoszférában keverjük /a hidrogént ballonból vezetjük be/· A reakcióélegyet oeliten átszűrjük és a celitet tetrahidrofuránnal mossuk· A szűrletthez 0,049 g /0,58 millímól/ nátrium-hidrogén-karbonátot és 2 ml vizet adunk és a szerves oldószereket vákuumban bepároljuk· A vizes oldatot líofílízáljuk és fordított fázisú kromatográfiával tisztítjuk /“'Whatman M9-Partiail 10-0BS-2, lineáris gradiens metilpelyhes

-cianid/viz elegj^· PehérYpor alakjában 2^28-/2^3^5^,6/^.,/.. -3-/azido-metil/-3-met11-7-0X0-6-^ /fenil*acetil/-aBiino7-4·· ····

- 30 -tia-l-azabioiklo£”3.2.07heptán-2-karbonsav-mononátriumsót kapunk.

£2S-/2có, 3,6, 5X, W,7-3η£/αοΒ til-tlo/-me tilJ-J-me til-7-oxo-^* -£/fenil-acetil/-amino7’-4-tia-l-azabioiklo£3.2.07heptán-2-karbonsav-/4-nitro-fenil/-metil-észter

0,79 g /1,44 millimól/ £*2S-/2A3A5oí,6^/jr-3-/bróm-matil/-3-mötil-7-oxo-6-£”/fenil-acetil/-amino7-l-aza-4-tia-biciklo£“3*2.^Axeptán-2-karbonsav-/4-nitro-fenil/-metil-éezter, 12 ml aceton és 2 ml viz oldatához 0,33 g /2,9 mi 11 intő 1/ kálium-tio-acetatot adunk. A reakcióelegyet szó·* bahőmérsékleten 2 órán át kavarjuk, majd az acetont vákuumban eltávolítjuk és a visszamaradó oldatot etil-aoetát és viz között megosztjuk. A vizes fázist etil-aoetáttal mossuk, az etil-acetátos rétegeket egyesitjük, nátrium-szulfát felett száv ritjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk és etil-aoetát/petroléter elegyekkel /30-40 %/ eluáljuk. A£2S-/2<4,3cC,5_£/,6/^?/J7^,-3-£/aoetil-tio/-ffletij73*metil-7-oxo-6-£/fenil-aeetiÍ/-amino7-4-tia-l-azabioiklo£*3.2.cp^rheptán-2-karbonsav-/4-nitro-fenil/-metil-észtert 35 %-os kitennöláasel kapjuk.

SsJEáláa £*28-/2 <4,3 A 5oí, WjM-£7acetil-tio/-me t ij7-3-me t Í1-7-OXO-6•£/fenil-acetil/-amino7-4-tia-l-azabioiklo£3»2.<^heptán-2-karbonsav-oononátriumsó

0,164 g /0,3 millimól/

-tlo/-_Det₁17-³-^<B,til-⁷-^OXO-^é<

·· ···♦

- 31 -azabioiklo£“3.2.07heptán-2-karbon8av-/4-nitro-fenil/-metil-észter és 1 ml etíl-acetát oldatához 0,154 g 10 Jt-os palládium-szén katalizátort adunk· Az oldatot vákuum és ötször hidrogén alá helyezzük és 4 órán át hidrogén-atmoszférában keverjük /a hidrogént ballonból vezetjük be/· A reakoióelogyet oeliten átszűrjük és a colitét tetrahidrofuránnal mossuk· Az oldatot vákuumban bepároljuk és a maradékhoz 0,025 g /0,3 miilimÓl/ nátrium-hidrogén-karbonátot, 0,5 ml tetrahidrofuránt és 1 ml vizet adunk· A tetrahidrofuránt vákuumban eltávolítjuk és a visszamaradó vizes réteget liofilizáljuk· fordított fázisú 018 Sep-Pak /Waters Assox·/ kromatografálás és metil-oianid/viz elegyekkel /0-20 %/ végzett eluálás után 5j mg £-23-/2^,34, 54, 6^/jr.3-£-/aoetil-tio/-metil7-3-metil-7-oxo-6-/-/fenil-aootíl/-amÍno7-4-tia-l-azabíoiklo/-3*2»c7heptán-2pel^hes -karbonsav-mononátriumsót kapunk, fehérVpor alakjában· Kitermelés 41

ISiJgíláa £-28-/24,34, 54, 6 Wj-Z-CCn* 5*dihidro-3-merkapto-2-metil-5-oxo-1,2,4-triazin-6-il/-oxi7-m· til7-3-motil-7-oxo-6-£7fenil-aoo t il/-amino7-4-t ia-l-azabiciklo£-3 · 2· Cj7hoptán-2-karbonsav£28-/24,3 ot, 5^,6 /7j7-3-/bróm-me til/-3-me t il-7-oxo-6-£”/f enil-ace til/-amino7-l-aza-4-t ia-bioiklo£3 · 2· j^heptán-B-karbonsav-/4-nitro-fenil-metil-észtert 6,55 ml dimetil-formamidb»] oldunk és 378,5 mg /1,191 millimól/ tetrahidro-2-metil-3-tioxo-l,2,4-triazin-5,6-diont adunk hozzá· A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 16 óra 50 percen át keverjük· Az otil-aoetátos fázist 3x55 ml vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk,szűrjük ás bepároljuk· A maradékot flash-kromatografálással és 7 % tetrahidrofuránt tartalmazó metílén-klorid/totrahidrofurán eleggyel végzett eluálással tisztítjuk· 301,6 g /0,482 millimól/ kívánt terméket kapunk, kitermelés 25,1 %·

148,1 mg /0,236 millimól/ kevésbé tiszta további terméket is nyerünk /12,3 ’H/·

289 g /0,461 millimól/ kapott p-nitro-bonzil-észtert 9,58 ml etil-acetátban oldunk és 4,61 ml /0,461 millimól/ nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot, majd 292,4 mg 10 %-os palládium-szén katalizátort adunk hozzá· A reakcióelegyet szobahőmérsékleten hidrogén-atmoszférában keverjük· A reakoióelegyet 2 óra 45 pero elteltével celiton átszűrjük és a oelitet viszel és otil-acetóttal mossuk* A vizes réteget elválasztjuk# 0,5 mm-es millipor szűrőrétegen átvezetjük és liofilizáljuk· A nyersterméket /106,4 mg/ HPLC kromatografálással és aootonitríl-vis eleggyel végzett eluálással tisztítjuk· Ily módon viszonylag tiszta terméket /53,9 mg/ és kevésbé tiszta frakciókat /13,2 mg/ kapunk· Az ily módon nyert anyagokat ICPLC oszlopon együtt tisztítjuk· 15,7 mg tisztított terméket kapunk· £ 28-/2^,3^, 5^,6A/JT-3»£7Z/²*^furanilkarbenil/-tio7-metil7-3-metil-7-oxo-6-£~/fenil-aoetil/-amino7-4-tia-l-azabioiklo£^)»2»^heptán-2-karbonsav-/4^Mnitro-fonil/*^ametil-éeztor mg /0,641 millimól/ 2-tiofuránsav, 30 ml aceton, 54 mg /0,643 millimól/ nátrium-hidrogén-karbonát és 351 mg /0,641 millimól/ 2T28-/2<Z,3^,5^,6//_e7-3-/bróiMietil/-3-metil-7-oxo-6-£ /fenil-aoetil/-amino7-4-tia-l-azabidiklo£· 3.2.^·· ·*··

:.. .· ·:

« · · · •· * ···

- 33 heptán-2-karbonsav-/4-nitro-fenll/-metil-észter és 10 ml viz elegyít szobahőmérsékleten egy órán át keverjük. A reakoióelegyet vákuumban addig pároljuk be» mig kát fázis képződik» amelyeket etil-acetát és nátrium-klorid-oldat között megosztunk. A szerves fázist bepároljuk» nátrium-klorld-oldattal kétszer extraháljuk» vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk» a száritószert leszűrjük és a szűrletét vákuumban bopároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk és Itl arányú hexán/etil-aootát eleggyel eluáljuk. 248 mg dm szerinti vegyült tét kapunk.

li^jgélda /“28-/2 oé. 3 Ζ» 5«í» 6 /ⁱ/jr-3-£Z/2-furanilkarbonil/-tio7-metlj7-3-metil-7-oxo-6-£“/fonil-aoetil/-aminjg7-4-tia-l-azabidklo/“3 · 2 · CjZhep tán-2-karbonsav-mononátriumsó

230 mg 10 %-os palládium-szén, 40 ml ionmentes!tett viz» 40 mg /0,476 millimól/ nátrium-hidrogén-karbonát, 248 mg /0,417 millimól/ /“28-/2ot,3^,5</,6/³/w7-3-£*//2-furanilkarbonil/-tio7-metil7-3-«»til-7-oxo-6-/”/fenil-aoetil/-adDo7^,-4· -tla-l-azabidklo£3*2.27^®P*éⁿ”^{2 >íta}^^1:>onaav/4-nitro-fenil/-metil-észter és 40 ml etil-aoetát elegyít hidrogén-atmoszférában /kezdeti nyomás 55»5 p.s.i·/ szobahőmérsékleten Parr-berendezésben 2 órán át rázatjuk. A katalizátort zsugorított Uvogkorongszüróre helyezett celite-ágyon való átszúrással eltávolítjuk és a szUrőlepényt hideg vízzel mossuk. A ezŐrletet a mosófolyadékokkal egyesítjük, majd szilárd nátrium-kloridot adunk hozzá. A vizes fázist elválasztjuk, etil-acetáttal kétszer extraháljuk és liofilizáljuk. A maradékot 45 ml ionmen- 34 tositett vízben oldjuk és három sorba kapcsolt 018 Sep Pak-ra viaszuk fel· Az eluálást viz-aootonitril elogyekkel /oldószer-gradiens 100 £ víztől 33 % acetonltrillg/ eluáljuk· Liofillzálás után 36 mg óim szerinti vegyUlotet kapunk· £“28-/24 3^ 5^, 6/^?/-7-3-/f luor*®etil/-3-nBtil*7-oxo-6-£/fonil-aoe t ll/-aming7-4-t ia-l-azabio iklo£*3· 2·^Ήορ tán-2-karbonsav-/4-nltro-fenil/-metll-észter mg /0,362 mllllmól/ ezUst-fluorid 3 ml lonmentesltett viszel képezett oldatát szobahőmérsékleten keverés közben 200 mg /0,365 mllllmól/ £^28-/2434546/3/JT-l-Aróm-<ae til/-3-me til-7-oxo-6-/“ft enil-acet il/-amino7-4-t la-l-aza-A-nitro-fenilZ-metil-eszter biclklo£^R3»2«_<^^rheptán-2-karbonsavV3O ml aoetonnal képezett oldatához adjuk /a lombikot a fény kizárása céljából alumíniumfóliával takarjuk le· A reakcióélegyet szobahőmérsékleten

5,5 órán át keverjük, majd szUrjUk· A szUrletet vákuumban addig pároljuk be, mig két fázis képződik, amelyeket etil-acetát és nátrium-klorid-oldat között megosztunk· A szerves fázist elválasztjuk, nátrlum-klorid-oldattal háromszor mossuk és vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk· A szárítóséért szűréssel eltávolítjuk és a szUrletet vákuumban bepároljuk· A maradékot szilikagélen kromatografáljuk és lil arányú hexán/otil-acetát eleggyel eluáljuk· 47 mg cím szerinti vegyületet kapunk· £ 28-/2434546/7^-3-/fluor-metil/-3-metll-7-oxo-6-£ /fenll-acot il/-amino7-4-t ia-l-azabiciklo^ *2 •C7heptán-2-karbonsavnátriumsó • *

- 35 120 mg 10 %-os palládium-szén* 40 ml ionmentesltott víz, 25 mg /0,298 millimól/ nátrium-hidrogén-karbonát, 120 mg /0,246 millimól/ £2S-/2<£,3A5A6/V’J%3-fluor-metil/-3-metil-7-oxo-6-/^’/fenil-acetil/-amino7-4-tia-l-azabiciklo/'3«2.c7heptán-2-kaTbonBav-/4-nitro-feníl/-metil-észter és 40 ml etil-acotát elegyét hidrogén-atmoszférában /kezdeti nyomás

55,5 p.s*i·, 383 kPa/ szobahőmérsékleten Parr-berendezésben érán át rázatjuk* A katalizátort zsugorított üvegkorongszürőn levő celite-ágyon átszűrjük és a szürőlepényt hideg vízzel mossuk* A szőrieteket a mosófoly adókkal egyesítjük és 2*0 g szilárd nátríum-kloridot adunk hozzá* A vizes réteget elválasztjuk, etil-aoetáttal kétszer extraháljuk és liofilizáljuk* A maradékot 45 ml ionmentesitett vízben oldjuk és három sorbakapcsolt 018 Sep Kap-ra visszük fel* Az eluálást viz-aoetomitril elegyekkel végezzük el /100 % víztől 33 % acetonitrilíg terjedő oldószer gradiens/* Liofiltálás után 36 mg cím szerinti vegyülőtét kapunk* £2S-/2</f3A5°ó,6^/_<B7-3-/£V3>4-bísz/acetíloxi/-benzoil/-tio7-metil] -3-ffletil-7-oxo-6-27/fenil-acetil/-amíno7-4-tia-l-azabiciklOjT’3 · 2 *c7hept án-2-karbonsav-nátr iumsó

113,6 mg /0,447 millimól/ 3,4-biez/acetiloxi/-benzol-karbotionsavat 4,24 ml /0,452 millimól/ 0*1 n kálíum-hidrogén-karbonát-oldatban és 10,6 ml acetonban oldunk* Szután 231 mg /0,421 millimól/ ^28-/2^,3^,5^,6/7J7-3-/bróm-metil/-3-metil-7-oxo-6-/~/fenil-acetil/-amino7-4-tía-l-azabioiklo£^*2*c7heptán-2-karbonsav-/4-nitro-fenil/-metíl-ésstert adunk hozzá és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten nitrogén- • · · « · • ·

- 36 atmoszférában keverjük. Az elegyház 50 perc múlva 100 ml etil* -acetátot és 100 ml nátrium-hldrogén-karbonát oldatot adunk· A fázisokat szétválasztjuk» az etil-acetátos réteget 100 ml nátrium-klorid-oldattal mossuk» nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjUk és bepároljuk· 248 mg nyers maradékot kapunk·

A fenti terméket /tiszta tömege 136 mg» 0,216 millimól/ 10 ml tetrahidrofuránban oldjuk, amely 0,5 ml etanolt tartalmaz· A reakcióélégyhoz 200 mg 10 %-os pallódium/szén katalizátort adunk és szobahőmérsékleten hidrogén atmoszférában keverjük· A reakcióelegyet 2 óra 25 perc elteltével csitten átszűrjük és a szürletet bepároljuk· A maradékot 2-3 ml tetrahidrofuránban azonnal oldjuk és az oldat kitisztulásáig vizet adunk hozzá /2 ml/· Bzután 1,5 ml /0,15 millimól/ 0,1 n nátrium* -hidrogén-karbonát-oIdatót, majd annyi tetrahidfofuránt adunk hozzá, hogy az oldat kitisztuljon /megjegyzést 1-2 ml aoetonitrilt adunk hozzá/· A tetrahidrofuránt és az acetonitrilt eltávolítjuk, majd a visszamaradó sárga szuszpenziót 3 ml viszel hígítjuk és oeliten átszűrjük /a szűrés nagyon lassú/· A szürletet HPLC tisztításnak vetjük alá és acetonitril/viz eléggyel eluáljuk, 22,8 mg cím szerinti vegyületet kapunk /0,0375 millimól/, kitermelés 17,34 %· £“2S-/2oó, 3 5Χ» 6 P/JT-3-{/7· 4-dihidroxi-benzoll/-oxi7-mo till -3-me t il-7-oxo-6-£/fenil-aoetiV-amino/JT-A-tia-l-azablaiklQ273«2«jJfaeptán-2-karbonsav-mononátriuiasó

200 mg /0,365 millimól/ £ 28-/2^3o£,5oí, 6/V->/^b^ia-me 111-3-me 111-7-0X0-6*27 /fén il-ace t il/-aming7-4-tia-l-aza- 37 bioiklo£3*2,^ieptán-2-karbonsav-/4-nitro-fenil/-metil-éBzter, 60 mg /0,39 mlllimől/ 3,4-dihidrcxl-benzoeBav, 42 mg /0,39 milllmól/ nátrium-hidrogén-karbonát, 40 ml acélon és 10 ml lonmentesitett víz elegyét szobahőmérsékleten 24 árán át keverjük, majd vákuumban 2 fázis képződéséig bepároljuk· Az elegyet etil-aoetát és nátrium-klorid-oldat között megosztjuk· A szerves fázist elválasztjuk, nátrium-klórid-oIdáttál háromszor mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk· A szárltőszert szűréssel eltávolítjuk és a szürletet vákuumban bepároljuk· A maradékot 180 mg 10 %-os palládium-szén katalizátor, 40 ml ionmenteellett víz, 30 m /0,357 millimál/ nátrium-hidrogén-karbonát és 40 ml etil-acetát elegyéhez adjuk· Az elegyet szobahőmérsékleten 396 kPa nyomáson 2 árán át hidrogénezzük· A katalizátort zsugorított Uvegszürőn levő oelite-ágyon szűrjük, majd a szűrőágyat vízzel mossuk· Az egyesített szürletekhez és mosáfolyadékokhoz szilárd nátrium-kloridot adunk· A vizes fázist elválasztjuk, etll-aoetáttal kétszer extraháljuk és egy éjjelen át lioflllzáljuk· A maradékot 21 ml lonmentesltett vízben oldjuk és három sorba kapóséit 018 Sep Pak-oszlopra felvisszük· Az eluálást vízzel és acetonitrillel végezzük el /gradiens 100 % víztől 33 % acetonitrilig/, majd lioflllzáljuk, 21 ing cím szerinti vegyülotet kapunk·

17* Példa /2S-/2C/.3Z, 5./,6/7 7-3-{Z3-/lH-imidazol-4-il/-l-oxo-propoxj7· -me til} -3-me t il-7-oxo-6-£-/f enil-aoe til/-amino7-4-t ia-l-aza biciklo27 3*2#C|7heptán-2-karbonsav-nátriumső

- 38 200 mg /0,365 miilinói Z~2S-/2oó,37,5>,63/jr-3-27bróm-metil7-3-<wtil-7-oxo-6-27/feníl-acetil/-amíno7-4-tia-l-azabioiklo273*2*^Zheptán-2-karbon8av-/4-nitro-fenil/-aietil-é8zter, 70 mg /0,5 millimól/ 3-/4-imidazolil/-propáasav, 42 mg /0,5 millimól/ nátrium-hidrogén-karbonát,20 ml aoeton és 7 ml viz elegyét szobahőmérsékleten 20 órán át keverjük, majd vákuumban két fázis képződéséig bepároljuk· Az elegyet etíl-acetát és nátrium-klorid-oldat között megosztjuk· A szerves fázist elválasztjuk, nátrium-kloríd-oldattal háromszor extraháljuk, majd vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk· A szárítósáért szűréssel eltávolítjuk és a szürletet vákuumban bepároljuk· A maradékot 210 mg 10 %-os palládium-szén katalizátor, 50 ml ionmentesített víz, 30 mg /0,45 millimól/ nátríum-hidrogén-karbonát és 50 ml etil-aoetát elegyéhez adjuk· Az elegyet Parr-készülékben szobahőmérsékleten 379 kPa nyomáson másfél órán át hidrogénezzük· A katalizátort zsugorított UvegszfMfa levő oelíte ágyon átszűrjük, a szürőlepényt hideg vízzel mossuk· Az egyesített azűrietekhez és mosófolyadékokhoz szilárd nátrium-kloridot adunk* A vizes fázist etil-aoetáttal kétszer extraháljuk és egy éjjelen át liofilizáljuk· A maradékot 23 ml íonmentesitett vízben oldjuk és három sorba-kapcsolt Sep Pák oszlopra visszük fel· Az oluálást vízzel és acetonitrillel /gradiens 100 % víztől 50 % aoetonitrilig/ végezzük el, majd liofilizáljuk* 17 mg cip szerinti vegyületet kapunk· ia. p<ia» £ 28-/2.431145(/.6//./-1-^ /2-kerbexi-3-eetil-7-oxo-6-£· /fenll-acetil/-ult>^-4-*ia-l-a8*biolU.a^'3.2.37)up*-3-i^7-Mtll-pUldlniu*4ddrCTl<l bsleó só

- 39 Száraz sötétfalú ampullába argon-atmoszférában 0*0453 g /0*234 millimál/ ezUst-bór-tstrafluoridot mérünk be* Száraz gömblombikba argon-atmoszférában 0*16 g /0*21 millimól/ £2S-/2X,3/,5_c/,6^/J7-3-/bróm-matil/-7-oxo-6-£7fenil-aoetil/-amíno7-4-tia-l-azabioiklo27’3*2.^7heptán-2-kax^,bonflav-/4-nítro-fenil/-metíl-észtert, 3 ml vízmentes diklór-metánt és 50 mg /0*64 millimól/ vízmentes plridint mérünk be* mágneses keverővei együtt. Az oldathoz erős keverés közben* szobahőmérsékleten, elsötétített anyagból készült adagolótölcséren keresztül gyorsan hozzáadjuk az ezUst-bór-tetrafluoridot. Az adagolótölcsért aluminiumfóliával vesszük körül* A reakolóelegyet három és fél óra múlva oelite-gyertyán átszűrjük, a oelitet diklór-metánnal átöblitjUk, majd vákuumban szárazra pároljuk* A fehér szilárd maradékot vizzal, majd egymásután 5 %-os, 10 %-os és 20 %-oa metil-cianid/viz elegyekkel Öblítjük /fehér szuszpenzió képződik/; mindegyik öblítő oldatot /kb* 10 ml/ C18 Sep Pák oszlopra visszük fsl és metil-oianid/viz elegyekkel eluáljuk* A kivánt vegyületet az oszlopról 10-40 %-os metil-oianid/viz elegyekkel eluáljuk* A megfelelő frakciókat egyesítjük, a szerves oldószert vákuumban eltávolítjuk és a vlzss réteget llofilizáljuk* Pohár pelyhes szilárd anyag alakjában ^2S-/2^,jbC»5o^6^/J^-l-£“£3· -mát 11-2—(/7/4-nitro-fenll/-metoxl7-karboni]3 -7-oxo-6-^“/fenll-acetil/-amlno7-4-tia-l-azabiolklo£*^,3*2*^hiept-3-i27HMtij7-piridinium-tetrafluoroborátot kapunk; £“R_f/S10g/ 0*5 /6i2tl arányú atil-aoetát/ecetsav/vlz elsgj7* Az ily módon kapott terméket vízben szobahőmérsékleten 24-48 órán át tárolva alacsonyabb R_f 0*2 értéken / vékonyrétegkromatográf1ásan* kovasav/ egy folt jelentkezik* A kivánt termék etil• ·

- 40 -aoetálban, diklór-metánban, deuterokloroformban és aoeIonban oldható / >1 mg/ml/, de vízben alig oldódik·

0,200 g /0,32 millimól/ £^8-/24,3^5^6^/

-metil-2—{£74-nitro-fenil/-n»tcxl7-karbonilj -7-oxo-6-£“/fenil-ao8til/-amino7*4-tia-l-azabioiklo/73*²*á^ⁱept-3-il7^w®^eti27~ -piridinium-tetrafluoroborát io ml tetrahidrofuránnal és 100 ml vlzzo^gképezett oldatához 0,2 g 10 %-os palládium-szén katalizátort. 3,2 ml /0,1 millimól/ nátrium-hidrogén-karbonát-oldaadunk lövés mágneses keverő! helyezünk be· A gyorsan kevert szuszpenziót tartalmazó lombikot vákuum, majd háromszor hidrogén atmoszféra alá helyezzük· A lombikot két óra múlva vákuum alá helyezzük, majd argont vezetünk be és a szuszpenziót oelito gyertyán átszűrjük· A szőriéiből a totrahidrofuránt vákuumban eltávolítjuk és a visszamaradó vizes réteget három sorba-kaposolt 018 Sep Pák oszlopra visszük fel· A 018 oszlopon aoetonitril-viz elegyeket /0, 2, 5» 10, 20, 100 %i 20-20 ml/ vezetünk át· A megfelelő frakciókat összegyűjtjük £“5-10 %acetonitril /víz elegye^, az acetonitrilt vákuumban eltávolítjuk és a vizes fázist liofilizáljuk· fehér por alakjában 25 mg cím szerinti vegyülőtét kapunk·

......P,<L^dJ.

£“28-/1ζ£»34» 54, »4-bisz/aoe tiloxi/-bcnzoil7-oxi7·

-metil]-3-metil-7-oxo-6-£7fenil-aoetil/-aminj>7-4-tia-l-aafcbiciklo£‘3*2.j^heptán-2-karbonsav-4-nltro-fenil/-metil-észter

250 mg /0,73 millimól/ eaüst-diacetiloxi-benaoát és ml vízmentes tetrahidrofurán szuszpenzióját keverés közben 0 °C-on 20 perc alatt 0,4 g /0,73 millimól/ £ 23-/2^3^ 5ΛΛ^/.7* — 41 -3-/bróm-me til/-3-me til-7-oxo-6-^r·/fenil-ace til/-amino7-4-tÍa-1-azabi oiklo£*3· 2* Cjftwp tán-2-karbonsav«£-n itr o-f eníl/-me t11» -észter és 20 ml vízmentes aoeton oldatához adjuk» alumínium*· fóliával borított és jegesvizes fürdőbe helyezett lombikban* A reakoióelegyet 0 °C körüli hőmérsékleten 5 órán át keverjük» majd rövid azilikagél-oszlopon /aoetonnái megnedvesitett/ átszűrjük* Az oszlopot 100 ml aoetonnái mossuk és az egyesített szőrietekből és mosófolyadékokból az oldószert vákuumban eltávolítjuk* A maradékot szílíkagélen kromatografáljuk /200-400 mesh/ és 1:1 arányú hexán/etíl-acetát eleggyel eluáljuk* 242 mg óim szerinti vegyületet kapunk* £0&-2ϋ& £2S-/^C»3^· 5*c» 6/y^-3-{£“£3»4-bisz/^aGetiiaxí/-benzoii7-metil} -3-me t il-7-oxo-6-£ft enil-aoe t il/-amino7-4-tia-l-azabiciklo27’3*²*á^^ieP*^^a2’’^karbone®^v’^,HBOnon^*^rit,me^

100 mg 10 %-os palládium-szén katalizátor» 50 ml ionmentesített víz, 12 mg /0*143 míllímól/ nátrium-hidrogén-karbonát* 100 mg /0*142 míllímól/ £2S-/2rf»3_e£»5X»6/?/L7-3-»{££3»4-bisz/acetilCKi/-benzoil7-oxj7’'®0til] -3-a»til-7-oxo-6-/~/fenil-aoetil/-amino7-4-tia-l-azabici klo£3 · 2._<^TÍieptán-2-karbonsav-/4-nitro-fenil/-metil-éezter és 50 ml etil-acetát elegyét hidrogénatmoszférában szobahőmérsékleten Parr-berendezésben 379 kPa kiindulási nyomáson hidrogén-atmoszférában 3 órán át rázatjuk* A katalizátort zsugorított üvegezUrőn levő celite-ágyon leszűrjük és a szürőlepényt kevés hideg vízzel mossuk· Az egyesített szűrieteket és mosófolyadékokat válaeztótölcsérbe töltjük· A vizes fázist eltávolítjuk és llofilizáljuk· A maradékot 018 Sep Pák oszlopra visszük fel és aoetonítríllel és vizzel /gradiens 100 % víztől 40 %»os aoetonitril-viz elegyig/eluáljuk· 38 mg αία szerinti vegyületet kapunk·

21. példa /2S-/2U, 3bí» 5X, é^/JT-^-me til-7-oxo-6-/“/fen 11-aoe t il/-amino7-3-/“/tiocianato/-metil7-4-tia-l-azabiciklo/~3*2*c7keptán-2-karbonsav-mononátriumsó

0,541 g /1,06 millimól/ £2S?/2x,3^5^6/7.7-3-/bróm-motil/-3-metil-7-oxo-6-/ftenil-ace til/-amino7-4-tia-l-azabioiklo/3·2•CTheptán-2-karbonsav-/4-nitro-fenil/-metil-észtér, 10 ml aoeton és 10 ml viz oldatához 0,113 g /1*17 millimól/ kálium-tio-cianátot /KSCN/ adunk· A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 7 őrán át keverjük, majd az acetont vákuumban eltávolítjuk és a visszamaradó szuezpenzióhoz 50 ml etil-aoetátot adunk· Az etil-acotátos fázist 30 ml vízzel és 30 ml nátrium-klorld-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett száritjuk és vákuumban bepároljuk· A maradékot minimális mennyiségű diklór-metánbam oldjuk, flash-kromatografálásnak vetjük alá /40 g ezilicium-dioxidot tartalmazó oszlop| 40 %-oa etil-acetát/petroléter elegy/| 20 ml-es frakció]^· Csaknem fehér szilárd anyag alakjában 0,28 g /2W24,3₀G5X,6/ⁱ/_-7-3-metil-7-oxo-6-//fenil-aoetil/-amino7-3-//tioaianato/-metil7-4-tia-l-azablclkko/”3.2.C7heptán-2-karbon8av-/4-nltro-fenil/<HMtil-észtárt kapunk·

0,167 g /0,32 millimól/ /~2S-/2^,3^,5·*,6/5/_y-3-metil-7-OXO-6-//fenil-acetil/-amino7’-3-/“/tiocianato/-metil7-4-tia-l-azabiciklo/~3 *2«c7^ieptán-3-karbonsav-/4~nitrQ-fenil/-metil-é^zter, 2 ml etil-acetát, 3 ml viz és 0,04 g nátrium-hidrogén-karbonát oldatához 0,17 g 10 %-os palládium-szén

- 43 katalizátort adunk és mágneses keverőt helyezünk be· A gyorsan kevert szuszpenziót tartalmazó lombikot vákuum alá helyeztük· majd hidrogéngáazal háromszor megtöltjük· A reakcióelegyet szobahőmérsékleten hidrogén-atmoszférában /a gázt ballonból vezetjük be/ három és fél órán át keverj ük, majd a lombikot vákuum alá helyezzük, argonnal megtöltjük és oelite ágyon átszűrjük· A szürletben levő etil-acetátot vákuumban eltávolítjuk és a visszamaradó vizes szuszpenziót liofilizáljuk· A szilárd anyagot három sorba kapcsolt Sep Pák oszlopra visszük fel· Az oszlopot 0-100 % gradiens szerint acetonitril/viz elegyekkel eluáljuk· A megfelelő frakciókat összegyűjtjük, az acetonitrilt vákuumban eltávolítjuk és liofilizáljuk· fehér pelyhes por alakjában « 0,3, szilioium-dioxidon, 6O:3il arányú etil-acetát/ecetsav/viz oleg£7 kapjuk a cím szerinti vegyületet, Második HPLC tisztítás után £~C-18-Mg Whatman-oszlopi acetonítril/viz eleg£7 ^{a cim} szerinti vegyületet tesztelésre alkalmas tisztaságban nyerjük·

22, példa £28-/24» 34/8/, 54» 6/»/jr->(£Y”3-»/lH-imidazol-4-Al-oxo-2 -propeni^7-cxi7-eetil}-3-o»til-7-oxo-6-£fenil-ecetil/-amino7-4-tla-l-azabiciklo£3»2<jJ7“heptán-2-karboneav-mononátrlumsó

200 mg /0,365 millimól/ £2S-/2á,34,5/,6AC7-3-/bróm-me t il/-3-me tll-7-oxo-6-£*/f enil-aoe tll/-amino7-4-tla-l-azablclklo£3«2«C71ieptán-2-karbonsav-/4-nltro-fenil/-metil-észter, 76 mg /0,475 millimól/ nátrium-urokanát, 20 ml aceton és 7 ml viz oldatát szobahőmérsékleten 24 órán át keverjük· A reakcióelegyet vákuumban két fázis képződéséig pároljuk, majd etil• »

- 44 -acetát és nátrium-klorid-oldat között megosztjuk· A szerves fázist nátrium-klorld-oldattal kétszer mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és az oldószert vákuumban eltávolítjuk· A maradék, 200 mg 10 %-os palládium-szén katalizátor, 40 ml lonmontesitett víz, 40 ml etil-acetát és 24 mg /0,286 millimól/ nátrium-hidrogén-karbonát elegyét hidrogén-atmoszférában Parr-készülőkben szobahőmérsékleten 2 órán át rázatjuk· A katalizátort zsugorított üvegezürÓn levő oellte ágyon leszűrjük és a szürőlepényt hideg vízzel mossuk. Az egyesített szUrlothez és mosófolyadékokhoz szilárd nátrium-kloridot adunk· A vizes fázist elválasztjuk, etil-acetáttál kétszer extraháljuk, majd liofilizáljuk· A maradékot 19 ml ionmentesitett vízben oldjuk és három sorba kapcsolt 018 Sep Pák oszlopra visszük fel* Az olullást vízzel és acetonitrillel /gradiens 100 % víztől 50 % ecetenakiiig/ végezzük el, majd liofilizáljuk· 55 mg cím szerinti vegyületet kapunk· £28-/2^,3^,5/_>6/»/jr-6-££'*2-/2-amino-4-tiazolil/-2-/metaxi-imíno/-aoe 1il/-amino7-3-me t il-3-£*£71-me t il-lH-te tr azol-5-il/-t i^-me t il/^,1-^azab:i-^oi,tlo£*3 · 2 ,^/hep tán-2-karbonsav0,741 g /2 millimól/ /72S-/2/i3/,5/,6/?/jr-3-metil-3-£“£“/l-eetil-lH-tetrazol-5-il/-ti_<g7-«etil7-7-exo-6-£7fenll-aoetil/-amino7-4-tia-l-azabiciklo/73,2.C/heptán-2-!£arboneav-/4-nitro-fenll/-mfiUl-észter, 0,126 g /1,59 millimól/ piridin és 9 ml kloroform oldatához -15 °o és -10 ®C közötti hőmérsékleten egy részletben 0,291 g /1,40 millimól/ foszfor-pentaklorídot adunk· Az elegyet -15 °0 és 10 °C közötti hőmérsék• · ·

-45 létén egy árán át keverjük, majd 0,76 g /12,7 millimől/ n-propanolt adunk hozzá és 40 perc elteltével 5 ml nátrlum-klorid-oldatot adagolunk be, A kapott elegyet 0 °C körüli hőmérsékleten 15 percen át keverjük, majd választőtölcsérbe visszük át· Ezután 50 ml etil-acetátot adunk hozzá és az elegyet telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, vízzel és nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk· A maradékot 10 ml diklór-metánban oldjuk és a kapott oldathoz s-/2-benzotiazolll/-2-aiBino-4-tiazelo-glioxilát-/l/-0-metil-oximot adunk, A reakció teljessé válása után /ezt vékonyrétegkromatográfiásan, sziliciumdioxidon, etil-acetátos eluálással határozzuk meg| kb. 3-4 óra/ a reakcióélegyet vákuumban bepároljuk és flash-kromatograféléssel tisztítjuk /szilicium-dloxid, etil-ecetét/, Fehér amorf szilárd anyag alakjában £”2S-/2X,3/,5/,é$ -6-£27'²/2-amin^o-4-tiazolil/-2-/metoxi-imia^o/-acetil2^r-emino7^,“ -3-e»til-3-£Y71-metil-lH-tetrazol-5-il/-tÍ27-metil7-l-azabiciklo£“3«2*07heptán«^2-karbonsav-/4-nÍtro-fenil/-metil-észtert kapunk* /Z/

0,050 g /0,09 millimől/^^2^3*ί,54»6/7}7^ΖΥ“²-/2-amin ο-4-t 1 az ο 1 i l/-2-/n® t ox i-imin o/-ace t i J^-amin^T-O-me t i 1-3-£“£/l-®e t il-lH-te tr aso l-5-il/-t loj^-me t lj7-l-azabioiklo273«2*^heptán-2-karboneav-/4-nitro-fdnil/-metil-észter, 2 ml etil-acetát és 0,89 ml 0,1 mőlos vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldatához 0,06 g 10 %-os palládium-szén katalizátort és mágneses keverőt adunk, A gyorsan kevert oldatot tartalmazó lombikot vákuum alá helyezzük és hidrogéngázzal háromszor feltől tjük* A lombik tartalmát szobahőmérsékleten és hidrogén« ·

- 46 atmoszférában /a gázt ballonból vezetjük be/ keverj Uk· A re* akoióelegyet 2,5 óra múlva celite ágyon átszűrjük, az etil* -aoetátot vákuumban eltávolítjuk, majd a vizet lloflllzálás* sál távolitjuk el· A szilárd maradékot vízben oldjuk és három acetonitril-viz elegyekkel sorba-kaposolt 018 Sep Pák oszlopom végzett gradiens-eluálás* sál tisztítjuk· A megfelelő frakciók egyesítése után az acetonitrilt vákuumban eltávolítjuk és a visszamaradó oldatot liofilizáljuk·^P^hér pelyhes anyag alakjában

-/2#t, 3Λ 5oU 6/V2/~⁶“£~£~²“/2-amino-4-tiazolil/-2-/me toxi-imino/ *aoetÍ17-amino7-3-^,«atil-3*££~/i-8»til-lH-tetrazol-5-il/-tio7’* -aetijL7*l*azabloiklo£^«2»Q7Uaptán*2*karbonsav*inononátrlum8Ót kapunk· /z/ £^2S*/2á., 3^, 5^6fl/Xr*6*£y2*/2-amino*4*tiazolil/*2-iaeto«M *imino/*aceti^’-amino7*3*/azido-metil/*2^ietil*7-oxo*4-tia«l* -azabioiklo£73»2«c7heptán*2-karbonBav-mononátriums<5

320,4 mg /1,539 millimól/ foezfor-pentakloridot 5,8 ml metilén-kloridban és 141,8 ml /1,753 millimól/ piridinben ol* dunk és argon-atmoszférában keverünk· Az oldatot 40 °0 és *15 °C közötti hőmérsékletre hütjük /a hűtés megindításakor azonnal fehér csapadék képződik/· Az olégyhez 5-10 pero múlva 716 mg /1,402 millimól/ £“28-/2®í,3^,5»^í,6^/_e7--3-/azido-metil/-3-me til-7-oxo*6*277fenil-ace til/~amino7-4-tia-l-azabiGlklo/73«2«^heptán-2-karbon8av*/4-nitro-fenil/-metil-észtert és 4,3 ml metilén-kloridot adunk· Az elégyhez másfél óra múlva 1,29 ml /14,02 millimól/ izobutanolt adunk,majd 45 perc elteltével 15 ml nátrium-klorid-oldatot adagolunk be és a roakclóelegyet 10 percen át keverjük* Az a légyhez 15 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk* a fázisokat elválasztjuk* a szerves réteget további 15 ml telitett nátrium-hidrogén-karbonát-oIdáttál, majd 15 ml nátrium-klorid-oldattal mossuk* A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk,

444,5 g /1,396 millimól/ S-/2-benzotiazolil/-2-aminc-4-tia-

-/E/-0-metil-oximot zolo-glioxilátv tartalmazó lombikba átvisszük és szobahőmérsékleten argon-atmoszférában másfél órán át keverjük* Az elegyet celiten átszűrjük és flash-krómatografálássál tisztítjuk; eluálószerként etil-acetát és petroléter /3ti/ és etil-acetát/metanol/metilén-klorid 9ι0,25ιβ térfogat-arányú elegyét alkalmazzuk* 200 mg p-nitro-benzil-észtert kapunk /0,348 millimól/, kitermelés 24*9 %*

164 mg /0*285 millimól/ fenti terméket 10*8 ml tetrahldrofuránban oldunk és 165 mg 10 %-os palládium-szén katalizátort adunk hozzá* A reakcióélegyet szobahőmérsékleten hidrogén-atmoszférában 2 órán át keverjük, majd celiten átszűrjük és tetrahidrofuránnal mossuk* 26,6 mg /0*317 millimól/ nátrium-hidrogén-karbonát vizes oldatát a tetrahidrofurános oldathoz adjuk* Ezután annyi vizet és totrahldrofuránt adunk hozzá* hogy az oldat átlátszó maradjon* A tetrahidrofuránt vákuumban eltávolítjuk* a visszamaradó sárga szuszpenziót szűrjük /enyhe habzás lép fel/· A szűrletet 0*45 mm-esmillipórusú szűrőn átvezetjük* majd liofilizáljuk /26,4 mg/· A terméket HPLC tisztításnak vetjük alá* acetonitril és víz felhasználásával· 17,6 mg óim szerinti vegyületet kapunk /0,0381 mól/* kitermelés 13,3 %♦ • · ·

- 48 a^xjélda /z/ £28-/2/.,3/, 6^/^T-3-{£*£^»4-biBz/acetilcxl/-benzoij7-q»j7* -n»tilj-6-£“£~2-/2-amino-4-tiazollV~2-/mitc«i-imino/-acetil7-amin|7-3Hne t il-7-οχο—4-t ia-l-azabiciklo£3· 2 *^Πιβρ tán-2-karbcnBav-/4-nítro-fenil/-metíl-észter

61,2 mg /0,294 millimól/ foszfor-pentaklorid és 4 ml vízmentes metilén-klcrid elegyét vízmentes argon-atmoszférában keverés közben -12 °C-ra hüt j ük sós jeges hűtőben, majd 0,06 ml /0,265 millimól/ vízmentes píridint adunk hozzá· Ezután 187 mg /0,265 millimól/ £^28-/2/,3/, 5/, 6/5/^7-3-(/7^5,4-bisz/acetiloxí/-bonzoí 17-oxi7-metil} -3-metil-7-oxo-6-£/f enil-aco til/-amino7-4-t ia-l-azabicíklo£3 * 2 .CjThep tán-2-karbonsav-/4-nitro-foníl/-metil-észter és 2 ml vízmentes motilén-klorid oldatát adjuk hozzá· A reakoióelegy hőmérsékletét keverés közben sósjeges fürdővel 3,5 órán át -12 °C-on tartjuk· A reakoióologyhez 0,15 ml /1,63 millimól/ vízmentes ízobutil-alkoholt csepegtetünk keverés közben, majd 75 percen át -11 °0-on keverjük /sósjeges fürdő/· Az elégyhez 0,5 ml telített nátrium-klorid-oldatot csepegtetünk, a reakcióelegyet -10 °C-on fél órán át keverjük· A reakcióelegyet 6 ml metílén-kloríddal hígítjuk, 3 ml telített nátrium-klorid-oldatot és 0,6 ml telített nátrium-hidrogén-karbcnát-oldatot adunk hozzá· A szerves fázist elválasztjuk, telített nátrium-kloríd-oldattal háromszor extraháljuk és vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk· A szári tószert leszűrjük, majd a £^28-/2/,3/,5/,6/5/^7-3-//7~3 ,4-bisz/ace tiloxi/-benzoil7-axj7*^-®*^^^:13' -7-oxo-6-aminc-4-tia-l-azabiclklo£^_e2.^7hoptán-2-karbonsav-/4-nitro-fenil/-metil-észter metilén-kloridos oldatát szobahőmérsékleten keverés közben 70 mg /0,2 millimól/ 8-/2-benzotiazolil/-2-amino-4-tiazolo-glloxilát-/B/-0-metil-cxim 30 ml vízmentes metilén-kloriddal képezett oldatához adjuk· A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 5,5 órán át keverjük, telitett nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal egyszer, majd telített nátrium* -klórid-oldattal háromszor mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, a szárítészért leszűrjük, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk· A maradékot szillkagélen kromatografáljuk és 1|4 arányú hexán/etil-acetát eleggyel eluáljuk, 47 mg óim szerinti vegyületet kapunk.

ZZ/

2728-/^,34,4-bisz/aoetiloxl/-benzoil7-(al7-

-amino7-3-metil-7-axo-4-tia-l-azabiciklo27*3«2.c7^,beptán-2-karbonsav-mononátriumsó mg 10 %-os palládium-szén katalizátor, 20 ml ionmentesített víz, 10 mg /0,12 millimól/ nátri bonát, 70 mg /0,091 millimól/ /^28-/24,34,5/

-bisz/acetlloxi/-benzoij^-oxi7*-metilj -6-2777²’’/^{2 amino}’*^*’^^1,a‘ zolil/-2-/metoxi-imino/-acetil7*amini^-3-metil-7-oxo-4-tia-l-azabiciklo273«2.c7haptán-2-karbonsav-/4-nitro—fenil/-metil-észter és 30 ml etil-acetát elegyét Parr-keazülekben hidrogén-atmoszférában szobahőmérsékleten 386 kPa kezdeti nyomáson

2,5 órán át xázatjuk· A katalizátort zsugorított livegszürőn levő celita ágyon leszűrjUk és a szürőlepényt hideg vízzel mossuk· Az egyesített szűr léthez és mosófolyadékhoz szilárd nátrium-kloridot adunk. A szerves fázist elválasztjuk· A vizes ·· ···· • · · · · • · · · • · · ·· ·

- 50 réteget etil-acetáttál háromszor extraháljuk és egy éjjelén át liofilizáljuk· A maradékot 15 ml vízben oldjuk és két sorbakapcsolt 018 Sep lak oszlopra visszük föl· Vízzel és acetonitrillel /gradiens 100 % víztől 33 % acetonitril/viz olégyig/ eluáljuk, majd a terméket liofilizáljuk· 14 mg cím szerinti vegyületet kapunk·

27· példa

Z2S-£2X, 3rf, 5/, 6/VZ/.717-6-27£2-/2-amino-4-t lazolil/-2-/ms tox l-imino/-ace ti£7-aming7-3*/7£/2,5-d ihidro-6-hidroxi-2-metil-5-oxo-l,2,4-triazin-3-il/-tio7-<netil7-3-cietil-7-oxo-4-tia-l-ezabicÍklo£^*2eC/heptán-2-karbonsav-/4~nitro-fenll/-mBtil-észter-mononátriumső

205,6 mg /0,987 millimól/ foszfor-pentaklcridot 3,93 ml, alumíniumról frissen desztillált kloroformban oldunk· 90,7 ml /1,121 millimól/ piridint adunk hozzá /azonnal csapadék válik ki/, majd a szuszpenziót vízmentes nitrogén-atmoszférában -10 °C és -15 °C közötti hőmérsékletre hütjük· Az élegyhez 5*10 perc múlva 492,4 mg /0,898 millimól/27^^s*^-/²/3á»5á,6//_e7<*»3*/bróm-metil/-7*QXO-6-2f7fenil-acetil7-amlno/-4*tÍa-l-ezabiciklo273«2._<^rhaptán-2-karbonsav-/4-nitro-fenil/-<aetil-észtart adunk, majd 45 perc elteltével 0,67 ml /8,963 millimól/ n-propanolt adagolunk be· Az elegyhez egy óra múlva 10 ml nátrium-klorid-oldatot adunk, 5 percen át keverjük, majd a kloroformon réteget 10 ml nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és celiten átszűrjük· A ezőrlethez 285,8 mg /0,898 millimól/ S-/2-benzotiazolil/-2-amino~4-tiazol-glioxilát-/B/-0-metil-oximot és néhány ml kloroformot adunk·

A szűrletét szobahőmérsékleten vízmentes nitrogén-atmeezférábán keverjük. Az oldószert 2 óra múlva eltávolítjuk» a maradékot /686,4 mg/ metllén-klorldban oldjuk és flash-kromatografálással tisztítjuk /eluálószerként Isi és 2il arányú etll-acetát/petroléter elegyet alkalmazunk/· 121 mg terméket kapunk.

119 mg /0,194 millimól/ fenti terméket 2 ml acetonban és 1,25 ml vizbon oldunk. Szután 39,4 mg /0,194 millimól/ te trahidrο-2-me 111-3-1loxo-l»2»4-triazln-5»6-dlon-d inátriumsót és 4,27 ml aoetont adunk hozzá. A reakcióolegyet vízmentes nitrogén-atmoszférában 15 órán át keverj ük, Az aoetont vákuumban eltávolítjuk /habzás/. A maradékot etil-aoetátban és vízben újraoldjuk, majd oeliten átszűrjük. A vizes réteg egy részét C18 Sep Pák oszlopon tisztítjuk. 2,8 mg óim szerinti vegyületet kapunk.

^g8.

-lmino/-acetil7-amlno7-3-/“//2,5-dihidro-6-hidroxi-2-metll-5-oxo-l,2,4-trlazin-3-il/-tlo7-metll7-3-metil-7-oxo-4-tia-l-azabiciklo/“^,3.2.Q7heptán<-a-karbonsav-dlnétriutnsó

20,4 mg /0,0286 millimól/ /72-/2.4.3^,5^,6/1/^6-/^2-/2-amino-4-tiazolll/-2-/me toxl-lmlno/-aco 1117*a<QÍn^7-3-/“/V2,5*dihldro-6-hldroxi-2-metil-5-oxo-l,2»4-triazln-3-il/-t Ια/-®® 11^7-3-00 til-7-oxo-4-tia-l-azabioiklo/3 · 2 . OjZheptán-2-karbonsav-/4-nitro-fenil/-metil-észter-mononátriumsót 0,6 ml otil-acetátban oldunk és 0,28 ml /0,028 millimól/ 0,1 n nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot, majd 21,2 mg 10 %-os palládium-szén katalizátort adunk hozzá. A reakcióelegyet szobahó- mérsékleten hidrogén-atmoszférában keverjük· majd 2 óra 45 porc elteltével 1 ml otil-aoetátot és 1 ml 0,1 n nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk hozzá· A reakoióolegyet oeliton átszűrjük és a rétegeket szétválasztjuk· A vizes fázist két 018 Sep Pák oszlopon vezetjük át· Iiiofilizálás után 13*4 mg óim szerinti vegyületet kapunk» amelyet HPLC segítségével· aoetonitríl-viz eleggyel végzett eluáláseal tisztítunk tovább·

29. p<ld« ^28-^2/,3/,5/,6/7^/-7.7-6-^-2-^^74-.31.1-2,3-1110^0-1^11.razinil/-karbonil7-amin£7-2-fenil-aGetij7-amino7-3**metil-3-

-azabicíklo£^,’3«2.C7heptán-2-karbonsav-/4-nltro-fenil/-metilZfezter

157,9 mg /0,495 millimól/ /V^-££74-etil-2,3-dioxe-piporazinil/-karbonil7~amino7-benzol-eoetsavat és 84,1 mg /0,504 millimól/ 2-merkapto-benzotiazolt 3,15 ml kloroformban oldunk· Az oldathoz 101,6 mg /0,493 millimól/ 1,3-dioiklohexilkarbodiimid 1,88 ml kloroformmal képezett oldatát adjuk· Az elegyet szobahőmérsékleten egy óra 45 porcon át keverjük·

A szabad £“28-/2434 54il-3-££71-metil-lH-tetrazol-5-il/-tio7-n»til7-7-axo-6-amino-4-tia-l-azabiciklo£”3«2«£P’heptán-2-karbonsav-/4-nitro-fonil/-!Mtil-éeztert egyidejűleg a következőképpen állítjuk elől mg /0,432 millimól/ foszfor-pentakloridot 2 ml, aluminium-oxidon átvezetett kloroformban oldunk, majd 39,7 ml /0,491 millimól/ piridint adunk hozzá /azonnal csapadék válik ki/· Az elegyet 5-10 percen át -10 °C és -15 °C közötti hőmér• ··

- 53 sékleten hütjük, majd /2S-/2dí,3/,5^6/>/J/-3-metil-3-£“£71-me til-lH-te trazol-3-il/-t loT^mo t Í17-7-OXO-6-//fen il-ace 411/ -aming7-4-t ia-l-azab ioiklo/) · 2 . CjZhep t án-2-karbon sav-/4-n i t ro-fenil/-métil-észtert adunk hozzá· A reakcióelegyhez egy óra 15 perc múlva 305 ml /4,080 millimól/ n-propanolt adunk, majd egy óra 40 perc elteltével 3 ml nátrium-klorid-oldatot adagolunk be· Az elegye! 10 percen át keverjük, a fázisokat szétválasztjuk és 4 ml nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot és 2 ml kloroformot adunk hozzá· A vizes fázisokat 2 ml kloroformmal extraháljuk· Az öászes klóroformos fázist egyesítjük, nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és a szűrletét az előző bekezdés szerint elkészített reakcióelegyhez adjuk· A reakcióelegye t 2 óra múlva telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldat* tál extraháljuk, a szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és flash-kromatografálással tisztítjuk /eluálószorként 9ιΟ,25·6 arányú etíl-acetát/motanol/metilén-kloríd elegye! alkalmazunk/· A részlegesen tisztított terméket /103 mg/ további HPLC tisztításnak vetjük alá| eluálószerként etil-acetát/metílén-klorid elegyet alkalmazunk· 61,6 mg /0,0803 millimól/ cím szerinti vegyűletet kapunk, kitermelés

20,3 %·

30« példa ^28-^2^,3^,5^,6/)/1^/.7^-6-/^2-/^/4-.111-2,3-1103:0-1-piperazinil/-karboni]^-.amín^-2-fenll-acetil7-amino7-3->metil->£^,,,Z7/lHnetil-lH-tetra>ol-5-il/-tia7-meti37-7-oxo-4-tia-l-azab lelki 0/^3.2. Cj/hep tán-2-karbonaav-mononátr iumsó-szesz....... Z .................. .............. · ’ .

·· ···· ··· • · ··

38,5 ag /0,0502 Blllleól/ ⁵AWl&IJJ'

Hl-213-d ioxo-l-piperazinil/-karbonil7-amlno7-2-fanil-aoati27^,llllnS7“5-metil-3-2rZ/^1-Be*^il‘*^1IIwte*^riUlol*5· -ll/-tio7“®etll7-7-oxo-4-tia-l-azablciklo£^,’3*2»Ö7heptán-2-karbon0av-/4-nitro-fenil/-mctil-észtert 1,74 ml etil-aoetátbán oldunk, majd 39,2 mg 10 %-oa palládium-szén katalizátort adunk hozzá· A reakcióelegyhaz 2,6 ml vizet, majd 0,6 ml /0,06 millimól/ 0,1 n nátrium-hidrogén-karbonát-oldatet adunk· A reakcióelegyet szobahőmérsékleten hidrogén-atmoszférában keverjük, majd egy óra 55 perc elteltével oeliten átszűrjük és a oelitet etil-acetáttal és vízzel mossuk· Bzután 0,22 mm pórusnagyságú szűrőn átszűrjük és egy éjjelen át szétválni hagyjuk· A vizes fázist HPI»C tisztításnak vetjük alá| eluálószerként acetonitril-viz elegyet alkalmazunk· Az acetonitril ledesztillálása és a vizes réteg liofilizálása után 15.0 mg /0,0229 millimól/ óim szerinti vegyülőtét kapunk, kitermelés 45.7 %·

IKXÓlda £2S-£2& 3Λ. SoU > 4-bisz/aoe t iloxi/-bonzei27#

-oxi7-me til} -6-£“£“2-^7Z/4-etil-2,3-dioxo-l-piperazinil/· -karbonil7'^,^iaino7-2-fenll-aa6til7-amino7~3-metil-7-oxo-4-tia•»l-azabiolklo£^,’3 · 2· cT^ptán-2-karbonsav-/4-nitro-f enil/-me tilészte£ mg /0,437 millimól/ foszfor-pentaklorid és 5 ml vízmentes metilén-klorid elegyét sósjeges fürdőben -13 °C-ra hütjÜk, majd 0,07 ml /0,87 millimól/ vízmentes piridint adunk hozzá· Bzután 280 mg /0,4 millimól/ J

->-^£7Jt4-bies/aoetilöxí/-bonsoij7*^eai17“^Be^^il}’^’Z7/^wXl· -aoe til/-amino7-3-ae til-7-oxo-4-tÍa-l-asabiciklo_i|f 3 •2.0/heptán·· ···· · .· ·:

• · « · ·· · ···

- 55 -2-karbonsav-/4-nitro-fenil/-metll-ős2tert adunk hozzá· Areakció·legyet 15 °C körüli hőmérsékleten 3 órán át keverjük, majd 0,2 ml /2,18 millimól/ vízmentes izobutil-alkoholt csepegtetünk hozzá· A reakcióelegyet további egy órán át keverjük, miközben a hőmérsékletet -12 °ö közelében tartjuk és 0,6 ml telített nátrium-klorid-oldatot adunk hozzá· A keverést az utolsó részlet beadása után 15 percen át folytatjuk, majd as elegyet keverés közben 20 ml metilén-kloriddsű.hígítjuk· A szerves fázist elválasztjuk és telített nátrium-hidrogén-karbonát-oIdáttál egyszer, majd nátrium-klorid-oldattal háromszor extraháljuk· vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, a száritószert leszűrjük és a szűrletét keverés közben 109,5 mg /0,251 millimól/ /R/-N-/~2-/lH-benzotriazol-l-il-oxi/-2-oxo-l-fenil-etil7-4-etil-2,3-dioxo-l-piperazin-karboxacild előző- . tesen elkészített oldatához adjuk· /Az oldatot 80 mg /0,251 millimól/ /&/T4-£Z/4«btil-2,3-dioxe-piperazinil/-karbonil7-amino7-fenil-eceteav, 34 mg /0,25 millimól/ 1-hidroxi-benzotriazol, 52 mg /0,25 millimól/ Ν,Ν-diciklohexilkarbodiimid és 10 ml vízmentes tetrahidrofurán elegyének szobahőmérsékleten 2 órán át történő melegítésével állítjuk elő·/ A reakcióelegyet egy éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük, majd vákuumban szárazra pároljuk· A maradékot etil-acetáttal négyszer kezeljük és szűrjük· A szűrletet híg nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal egyszer, nátrium-klorid-oldattal egyszer mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, a szárítósáért leszűrjük és az oldószert eltávolítjuk· A maradékot szilikagélen kromatografáljuk és tiszta etil-acetáttal eluáljuk· 41 mg cím szerinti vegyIlletet kapunk· • · ·♦ · · — 56 —

32, példa £~28-£·2^,3^9^,6/>/^/_7_7-3-4Zy>.*-M.«/.c«tilMÍ/-h.Mal37“ -oxlT^Mtilj -6-£*£”2-£“/4-etil-2,3-dioxí»-l-piperazlnil/-karbonl^-amin^r-2-f enil-aoe ti^T-amino-3-ββ t il-7-oxo-4-t ia-1-azabiciklo£3.2.j^7Íieptán-2-karbonsav-mononátriumsó mg 10 %-os palládium-szén katalizátor, 30 ml ion· mentesített viz, 14 mg /17 millimól/ nátrium-hidrogén-karbonát, 56 ne /0,063 «dllitól/ £^28-^=1,3<Z, 56/5/»?/_7_7-3-{£·£^,4-bias/ioetiloxlZ-benzoll^”⁰¹!/^-®·^^^ ”^'ZZ”2Z/^'”^e*^^“2»3 -dloxo-l-piporazÍnil/-karboni^’-amin^7-2-fenil-aoetij7-amino-3-me 111-7-ox ο-4-t ia-l-azabic iklo£3 · 2 «(Jfaep tán-2-karbonoav•/4-nitro-fenil/metil-észter éa 30 ml otil-acetát elegyét hidrogén-atmoszférában 369 kPa kezdeti nyomáson szobahőmérsékleten Parr-be rendezésben 2 órán át rázatjuk. A katalizátort zsugorított Uvegszürőn levő oelite ágyon kiszűrjük és a szűrőlepényt hideg vízzel mossuk. Az egyesített szürlotokhez és mosófolyadékokhoz szilárd nátrium-kleridot adunk· A vizes fázist etil-aoetéttel háromszor extraháljuk és egy éjjelen át liofilizáljuk. A maradékot 35 ml ionmentesitett vízben oldjuk és két sorbakapcsolt C18 Sep Pák oszlopra visszük fel· Az eluálást vízzel és aoetonitrillel /gradiens 100 % víztől 50 % aoetonitril/viz elegylg/ végezzük el· 16 mg óim szerinti vegyülő tét kapunk· llíuEéláB -plperazinil/-karbonil7-amino7-2-fenil-aoetil7-amlno?-3•£^73,4-0 ihidroxi-bonzoil/-oxj^^r-motil7-3-«atil-7-oxo-4-tia-1-azabiolklo/* 3· 2«^/heptán-2-karbonsav-mononátrlumsó • · ··«

- 57 *

250 mg /0,34 millímól/ 2723-/2^3^5^,6/7^-3-^^-metil/-3-metil-6-££^-£”£“/4-etil-2,3-dioxo-l-piperazinil/-karbonil7-amino7-2-fenil-aoetil7-amino7-7-oxo-4-tia-l-azabiciklo£“3*2.^Theptán-2-karbonsav-/4-nitro-fenil/-«aetil-és3ter, 60 mg /0,39 millímól/ 3,4-dihidroxi-benzoesav, 42 mg /0,5 millímól/ nátrium-hidrogén-karbonát, 40 ml aoeton és 10 ml ionmentes!tett víz oldatát szobahőmérsékleten 19 Órán át keverjük· Á reakcióélegyet vákuumban két fázis képződéséig bepároljuk és etil-aoetát és nátrium-klorid-oldat között megosztjuk· A szerves fázist elválasztjuk, nátrium-klorid-oldattal háromszor extraháljuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, a azáritószert szűréssel eltávolítjuk és az oldószert vákuumban bepároljuk· A maradókot 200 mg 10 %-oa pallódium-szén katalizátor, 40 ml ionmentes!tett víz, 25 mg /0,298 millímól/ nátrium-hidrogén-karbonát és 40 ml etil-aoetát szuszpenziÓjához adjuk· Az elegyet Parr-kószUlékben 379 kPa nyomóson 2 őrén át hidrogénezzük· A katalizátort zsugorított Üvegezűrön levő celite ágyon kiszűrjük és a szürőlepényt hideg viszel mossuk· A szürlettel egyesített mosófolyadékokhoz 2,0 g szilárd nátrium-kloridot adunk· A vizes fázist elválasztjuk, etil-acetáttal kétszer extraháljuk és egy éjjelen át liofilizáljuk· A maradékot 18 ml ionmentesitett vízben oldjuk, három sorbakapaeolt 018 Sep Pák oszlopra visszük fel, majd vízzel és aoetonitrillel eluáljuk /gradiens 100 % víztől 50 %-os aoetonitril-viz elegyig/· 21,3 mg cim szerinti vegyületet kapunk·

M. c«lda -pip»raainil/“karbonlj7^aeiofi7”2”^íeBU-aoe,ij^'-eaÍn^'-3-££/2-furanilkarbonil/-ti^7-metil7-3-metil-7-oxo-4-tia-l-azabiciklo£”3 .2. CTheptán-2-karbonsav-nátriumsó mg /0,39 millimól/ 2-tiofuránsav, 60 ml aceton, 34 mg /0,41 millimól/ nátrium-hidrogén-karbonát, 197 mg /0,27 millimól/ £2S-£‘24345462L7-3-/bróm-metll/-6-£Y~2-£”£’74-etil-2,3-dioxo-l-piperazinil/-karbonil7-amino7-2-fenil-aoetil7-amin27-3-metil-7-oxo-4-tia-l-azabioiklo£3»2.^rheptán-2-karbansav-/4-nitro-fenil/-meti:bészter és 20 ml ionmentesített viz oldatát szobahőmérsékleten egy órán át keverjük· A reakcióelegyet vákuumban két fázis képződéséig bepároljuk, majd etil-aoetát és nátrium-klorid-oldat között megosztjuk. A szerves fázist elválasztjuk, nátrium-klorid-oldattal háromszor extraháljuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, a szárítósáért szűréssel eltávolítjuk és a szűrletet vákuumban bepároljuk· A maradékot 170 mg 10 %-os palládiumasz én katalizátor, 21 mg /0,25 millimól/ nátrlum-hidrogén-karbonát, ionmentesitett viz és 50 ml etil-aoetát elegyéhez adjuk· Az elegyet hidrogén-atmoszférában Parr-készüléken szobahőmérsékleten 386 kPa kezdeti nyomáson másfél órán át rázatjuk· A katalizátort zsugorított üvegezűrön levő oelite ágyon kiszűrjük és a szürőlepényt hideg vízzel mossuk· A moeófolyadékokkal egyesített szürlethsz szilárd nátrium-klóridőt adunk. A vizes fázist elválasztjuk, otil-aoetóttal kétszer extraháljuk és liofilizáljuk· A maradékot 25 ml ionmentesitett vÍzben oldjuk és három sorbakapcsolt CISSep Pák oszlopra visszük fel. Az oluálást vízzel és aoetonitrillel végezzük el /gradiens 100 % vízből 50 %-os aootonitril-viz elegylg/· Liofilizálás után 23 mg óin szerinti vegyületet kapunk·

-piperazinil/-karbonil7-amino7-2-fenil-aoetil7-amino7-3*££/2,5-dihidro-6-hldrexl-2*motil-l_t2,4-triazin-3-il/-tig7 -metil7-7-oxo-4-tia-l-aaabioiklo27*3*2«CjZiieptán-2-karbon6av-/4-nltro-fenil/-^til-észter-mononátriumső

263,5 mg /0,826 millinől/ /B/-_tá-£Y’/4-etil-2,3*dloxo-piperazinil/-karbonil7-amino7-fenil-eoetsavat és 138,3 mg /0,827 millinől/ 2-*®erkapto-benzotiazolt 11,7 ml metilén-klorldban oldunk, 171,3 mg /0,830 millinől/ 1,3-dioiklohexÍl· karbodilmidet 2,5 ml metilén-klorldban oldunk és a kapott oldatot az előző oldathoz adjuk. Az elegyet szobahőmérsékleten vízmentes nitrogén alatt keverjük, A £28-/ ^(,3aí,5/,6/J/J7-3-/brőm-e»til/-3-metil-7-oxo-6-amino-4-tla-l-azabiolklo£3,2,^rheptán-2-karbonsav-/4-nitro-fenil-aetil/-észtert /szabad amin/ a következőképpen állítjuk elől

192,7 mg /0,925 miilinói/ foszfor-pentakloridot 3,3 ml metilén-klorldban oldunk* Az oldathoz 83,5 ml /l>032 millinől/ piridint adunk /azonnal csapadék válik ki/· A szuszpenziót keverés közben -15 ®0-ra hütjük, majd 5-10 porc máivá 452,3 mg /0,825 ailUBÓl/ £^-28-/2X,3^,5ot.6/^,/_7-3-/bróo>-«etll/-J-aetlltán-2-karboneav-/4-nitro-fenil/-fl»til-éaztert adunk hozzá keverés közben, vízmentes nitrogén alatt· A reakcióelegyet 2 őrá elteltével pipettával 12 ml telített nátrium-hidrogén60

-karbonát-oldatba visszük át· A metilén-kloridos réteget 7 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd 15 ml nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd kámeáéban nátrium-szulfát felett szárítjuk·

Az oldatot az előző bekezdés szerint elkészített aktivált észter oldatához adjuk· A hozzáadás előtt az aktivált észter oldatának térfogatát 5-10 ml-re csökkentjük· Az oldatot szobahőmérsékleten nitrogén alatt keverjük, az oldat térfogatát 2 óra 25 perc múlva 5-10 ml-re csökkentjük· Az elegyet oeliten átszűrjük és flash-kromatografálással tisztítjuk /eluálószer etil-acetát és petroléter elegye/· A /“2S-d ioxo-l-piperaz inil/-karbon iff-amino/-2-fenil-ace t il-amino/-3-metil-7-oxo-4-tia-l-azabioiklo/'^,3*2»27keptán-2-karbon8av-/4-nitro-fenil/-metil-észter két frakcióját kapjuk /84 mg kb· 80 %—os és 115 mg kb· 33 %-os tisztaságúi NMR meghatározás szerint/·

A fenti közbenső terméket /80 mg, 0,109 míllímól/

1,3 ml acetonban oldjuk, majd 0,63 ml vizet adunk hozzá* A kapott tejszerű oldathoz előbb tetrahidro-2-metil-3-tioxo-l,2,4-triazin-5,6-dion-dinátriumsót, majd 1,74 ml acetont adunk· A kapott átlátszó sárga oldatot szobahőmérsékleten nitrogén alatt keverjük, majd 3,5 óra után 5 ml vizet adunk hozzá és az acetont eltávolítjuk /habképződés/· A terméket 018 Sep Bak oszlopon részlegesen tisztítjuk, majd HPLC tisztításnak vetjük alá /018 oszlopon> eluálószerként acetonitril-viz elegyet alkalmazunk/· Két frakciót gyűjtünk össze, tömegük 26,9 mg illetve 3,9 mg· £~as-£~ag.}_auS_oí_<6/VK^i[/_7_7-6-£Y~2-£Y~/*-«*^ÍÍ1-^a»3-<ii<«o-i-plperazinil/-karbonil7-amino7-2-fenil-aoetil7-amino7-3-£77/2,5-dihldro-6-hidroxi-2-matll-5-oxo-l,2,4-triazln-3-il/-tig7*-moti]7*

Ü^-tia-l-azabiclklo/“3,2.^7heptán-2-karbonBav-dinátriumsó mg /0,0431 millimól/ /^28-/72^3^5/,6/^/.7.7-6£*£*2-££*/4-etil-2,3-d ioxo-l-piperazinil/-kax^,bonil7-amino7-2-fen il-aoe t il/-amino/-3*£*£“/2,5-d ihid rο-6-hidr ox i-2-me t11-5-oxo-l, 2, 4-triazin-3-il/-t l(§7-met 117-3~α» til-7-oxo-4-tia-1-azabioiklo£3.2.(^7feöptán-2-kax^,bonBav-/4-Ditr^o-f0nil/-metil-észtsr-mononátriumeót 0,46 ml /0,046 millimól/ 0,1 n nátrium-hidrogén-karbonát-oldatban oldunk és 0,46 ml vizet, 1 ml etil-aoetátot éa 40 mg 10 %-os palládium-szén katalizátort adunk hozzá* A reakoióelegyet szobahőmérsékleten hidrogén alatt atmoszférában keverjük* Az elegyhez 2 óra múlva 1 ml vizet és 1 ml etil-aoetátot adunk és a szuszpenziót oeliten átszűrjük* A vizes réteget eltávolítjuk és előbb bepároljuk,r majd liofilizáljuk· A nyersterméket /30,9 mg/ HPLO úton tiazjuk /aoetonitril-viz elegy/· A óim szerinti vegyület két frakoiőját kapjak /18,9 mg illetve 6,5 rag/·

37»

Ζ~28-272^»^5^6/>/ΪΙ?/^^3-£7>ο«Η1-Ηο/-—Η17-3-—,11-6/7/”2-/^_27/^<4—111-²’3·^1ο*ο-1-ρ1ρ·Γ·ζ1η11/-1ΜΤ6οη127-ο^·^η^“2-fenil-ace t il7-amino7-7-oxo-4-t ia-l-azabic iklo/73 * 2· Oj7iioptán-2-lcarbqnaav-mononótrluneó

6,73 g /12,27 millimól/ /^23-/24,34,54,6//.7-3-/1)20-metil/-3-metil-7-oxo-6-/“ /fenil-aoetil/-amino/-4-tia-l-aza biclklo£3*2.^7heptán-2-karbon8av-/4-nitro-fenil/-metil-észtart <a 41 ml diklór*motánt argon-atmoszférában száraz lombikba mérünk be, majd az elegyet -5 °C és -10 °C közötti hőmérsékletre hűtjük. A lehűtött oldathoz 1,21 g /1,24 ml| 15,35 millimól/ piridint, majd 5 perc múlva egy részletben 2,808 g /13,5 millimól/ szilárd foszfor-pentakloridot adunk· A reakoióelogyot ezen a hőmérsékleten 30 percen át keverjük, majd -15 °0 és -20 °0 közötti hőmérsékletre hűt j ük és 5,45 g /6,78 mli 73*69 millimól/ isobutdnolt adagolunk 5 perc alatt lassan a lombik fala mentén be· A roakoióolegye* további 15 peroen át keverjük* majd 0 °C-on 2 ml telitett nátrium-bromid-oldatot adunk hozzá és a lombikot 0 °0-os $égfűrdőbo helyezzük· Az elegyhez 5 perc múlva lassan 41 ml dietil-ótert adunk; a kivánt vagyülőt az oldatból kiválik· A reakcióélegyet további 5 peroen át keverjük* majd Buchner-töloséren leszűrjük és a szilárd anyagot dietil-éterrol addig mossuk* míg a tar? mék szemcséssé válik és a foszfor-halogenidek szafea már nem érezhető· A szilárd anyagot óra Üvegre visszük át és kaloium-szulfátot tartalmazó exszikátorban vákuumban szárítjuk· 4*77 g szilárd anyagot kapunk* amely kb· 50 % kivánt 6-amin-hidrobromid-származékot tartalmaz, a fő szennyezés nátrium-bromid mellett·

A fenti amln-hidrobromid-ezármazékból nátrium-hidrogénkarbonáttal* 12 ml aoatonnái és 4 ml tízzel történő kezeléssel előállított jT2S-/2oí, 3<Z* 5oó, 6/3/JM-amtno->/bró»-me ti V-3-metil-7-oxo-4-tia-l-azabiaiklo23»2»^heptán-2-karbonsav-/4-nitro-fenil/-metil-ézztert tartalmazó lombikba 0*34 g /2,98 millimól/ kálium-tioaoetátot adagolunk be· A reakció- 63 •legyet szobahőmérsékleten 7*5 órán át keverjük, majd 100 ml etil-acetátot adunk hozzá ás az elegyet választótölosérbe visszük át áa 50 ml vízzel, 50 ml nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, 30 ml vízzel és nátrium-klorld-cldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban 1-2 ml-re bepároljuk· Az oldatot a következő bekezdésben leírtak szerint előállított reakcióélégyhez adjuk·

Száraz lombikba argon-atmoszférában 0,475 g /1,49 millimól/ ZR/«U-Z*£*/4-etil-2,3-dioxó-piperazinll/-karboni£7-amlno7-fonll-ecetsavat, 5 ml dimetil-formamidot és 0,201 g /1,49 millimól/ 1-hldroxi-benzotrlazolt mérünk be· Az oldatot jégfürdőn 0 ®C-ra htttjük, majd 5 pere elteltével 0,337 g /1,64 millimól/ diciklohexilkarbodiimldetadunk hozzá· A roakclóélegyet további 10 percen át keverjük és ekkor az előző bekezdés szerint előállított oldatot és 2-3 ml diklór^metánt adagolunk be· A kapott oldatot szobahőmérsékleten egy éjjelen át keverjük, 100 ml etil-acetátot adunk hozzá és választŐtölosérben 3x100 ml vízzel, 50 ml nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és 50 ml nátrium-klorid-oidattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk· A maradékot flash-kromatografálással tisztítjuk /51 g SlOgi etll-acetét/· Csaknem fehér amorf szilárd anyag alakjában 0,375 g £“2S-£2/,3<4,5oU 6/?/B*/JJ^r-3-£7aoetll-tio/-metij7-3-métil-6*CC^CC/4^*il-2,3-dioxo-l-pip·razinil/-karbonll7*amino7-2-f enil-ace t ♦ ² «i^heptán

-2~karbonsav~/4~nitro-*fenil/-«etll-íaa*art kapunk) kitaiBeiia 35 »·

- 64 0,202 g /0,278 millimól/

-dioxo-l-piporazinil/-karbonil7-amino7-2-fenil-acetil7-aininjj7-7-<ao-4-tia-l-az»biciklo£^3 · 2· j^fcep tán-2-karbonsav-/4-nitro-fenll/-metil-ésater₉ 6 ml otil-acotát és 5,56 ml 0,1 mólos nátríum-hidrogén-karbonát oldatához 0,20 g 10 %-os palládium-szén katalizátort és mágneses keverő rudaoskát adunk· A gyorsan kevert szuszpenziót tartalmazó lombikot vákuum alá helyezzük és hidrogéngázzal háromszor megtöltjük· A reakcióelegyot szobahőmérsékleten hidrogén-atmoszférában /a gázt ballonból vezetjük be/ 2 órán át keverjük, majd oelite ágyon átszűrjük, az otil-aootátot vákuumban eltávolítjuk és a kapott vizes szuszpenziót liofilizáljuk· A kapott szilárd anyagot 018 kromatográfiával három sorbakapcsolt Sep Pák oszlopon tisztitjuk| az eluálást aoetonitrillel ás vízzel, 0*100 %-os gradiens szerint végezzük el· A megfelelő frakciókat összegyűjtjük /10-20 %-os aoetonitril/vi* elegyek/ és az aoetonitrilt vákuumban eltávolítjuk· A visszamaradó vizes oldatot liofilizáljuk· Pohár pelyhes por alakjában 0,063 g óim szerinti vegyületet kapunk· A szilárd anyagot HP1XJ tisztításnak vetjük alá WHAJMAS-M9 018 oszlopon| az eluálást acetonitrillái és vízzel végezzük el /gradiens 15-50 $$/♦ Az aoetonitril és víz eltávolítása után 0*034 g -3-£7aoetil-tio/-mettl7-3-metíl-6-£Y^-27£74-etíl-2,3-dioeo-l-piperazinil/-karbonl^*amín^-2-fenil-acetij^-emino7-7-oxo-4-tia-l-azabi olklo/*? ·² · ^optán-2-karboneav-«ononátrium* sót kapunk·

- 65 38, példa

Z~2S-^~2^.3qL, S/Í/I^/_7_7-3-/fluor-aotll/-6-/~/~2-Z~Z~/4-.til-2,3-diaxo-l-piperazinil/-karboni^7-amino7-2-fenil-acetil7’-amino7-3-me iil-7-oxo-4-t ia-l-azabiciklo273 · 2 .^ITtaptán-í-láűf·

137 mg /0,19 millimól/ £”2S-2“24,3/,5^ 6/?/I?/J^7-3-/bróm-met 11/-6-27^2-^7^M-e t il-2,3-d ioxo-l-piperazinil/-karbonll7'-amino7’-2-f en il-aoe tij^-amino7-3-me til-7-οζ c-4-tia-l-azabioiklo£^m3*2»^heptán-2-karbonsav-/4-nitro-fenll/-metil-észter /a lombikot aluminiumfóliával borítjuk/, 30 ml aoeton és 24 mg /0,19 millimól/ ezüst-fluorid 3 ml ionmenteáit©tt vízzel képezett oldatát szobahőmérsékleten 5,5 órán át keverjük· A reakoióelegyet millipore szűrőn átszűrjük, és a szŰriéiből az aoeton nagy részét vákuumban eltávolítjuk· A maradékot etil-aoetát és nátrium-klorid-oldat között megosztjuk· A szerves fázist elválasztjuk, nátrium-kloriddal háromszor mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, a szárítósáért kiszűrjük és a szűrlétből az etil-aoetátot vákuumban eltávolítjuk· A maradékot 40 mg 10 %-os palládium-szén katalizátor, 30 ml ionmentesitett víz, 10 mg /0,12 millimól/ nátrium-hidrogén-karbonát és 20 ml etil-aoetát ©legyéhez adjuk* A reakcióelegyet Parr-készülőkben szobahőmérsékleten hidrogénatmoszférában /kezdeti nyomás 336 kPa/ 3 órán át rázatjuk· A katalizátort zsugorított Uvegszürőn levő oelite ágyon leszűrjük és a szUrőlepényt hideg vízzel mossuk· Az egyesített szűriéihez és mosófolyadékokhoz szilárd nátrium-kloridot adunk· A vizes fázist elválasztjuk, etil-acetáttal extraháljuk és liofilizáljuk· A maradékot 15 ml ionmentesitett vízben oldjuk és

- 66 az oldatot három sorbakapcsolt C13 Sep Pák oszlopra visszük fel· Az eluálást acetonitrillel és vizzel végezzük el /gradiens 100 % víztől 50 %-os aoetonitril-viz elegy/* majd liofilizáljuk· 10 mg cim szerinti vegyületet kapunk· £~28-£~2jL,XÍ,5^,4^1Β»/«ο«»11<»1/-^ηζο1^7-ti©7-me til} -6-££“/4~e tll-2 * 3-d ioxo-l-piperazinilZ-karbonijJT-amino7-2-fenll-aoetil7~aeino7-3waetil-7-<xxo-4~tia-l-^azabioiklo/*3 · 2 .c7heptán-2-karbonsav-«iononátr iumsó

423*2 mg /2*032 millimól/ foszfor-pentakloridőt 5*73 ml metilén-kloridban oldunk és 187 ml /2*312 millimól/ piridint adunk hozzá /fehér csapadék képződik/· Az elegyet acetonos-jeges fürdőben /-10 °0 és -15 °0 közötti hőmérséklet/ argon-atmoszférában lehűtjük* majd 5 perc múlva 1*0156 g /1*852 millimól/ £28-/2eC*3ol»5eí*6/VJM-/bróm-matil/-3-metil-7-H»o-6-£/f en il-ace t ll/-amin$7-l-aza-4—t ia-l-azabici klo£“3·2«^Zheptán-2-karbonsav-/4-nitro-fenil/-metil-éeztért adunk hozzá· A reakcióélégyhez 45 perc elteltével 1*70 ml /18*42 millimól izobutanolt adunk és a keverést aoetonos-jeges fürdőben folytatjuk· Az elégyhez 40 perc múlva nátrium-bromid-oldatot /70 g nátrium-brcmld 100 ml vízzel képezett oldatából 13 ml-t/ adunk· Az elegyhez 5 perc múlva 6 ml dietil-étert adunk és további néhány percen át erőteljesen keverjük· A kapott elegyet durva zsugorított Uvegszürőn szűrjük és nátrlum-bromid-oldattál mossuk /kevés hideg és nagyobb mennyiségű szobahőmérsékletű oldat/* Izután 4x12,5 ml dietil-éterrel mossuk· A szilárd anyagot levegőn szárítjuk, majd 5 ml metilén- 67 -kloridban és 5 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldatban újra oldjuk· A metilén-kloridos réteget nátrium-szulfát felett szárítjuk Ós az egyidejűleg a következőképpen előállított aktivált észterhez adjukt

311,5 mg /1,862 millimól/ 2-msrkspto-bonzotiazolt és

580,4 g /1,819 millimól/ /R/^-££74-otll-2,3-disjio-piperasinil/-karbonlj7>-anin27”fonil-eeet8avat 24 ml metilén-kloridban oldunk· As oldathoz 385,6 mg /1,869 millimól/ 1,3-dioiklohexílkarbodiimíd 7 ml metilén-kloriddal képosstt oldatát adjuk· Az oldatot argon-atmoszférában 2 őrá 20 percen át keverjük· As oldatot as eredeti térfogat egynegyedére pároljuk be, az előző bekezdés szerint előállított szabad amin oldatát keverés közben hozzáadjuk szobahőmérsékleten· Az oldatot 2 őrá 10 perc múlva ooliten átszűrjük és flash-kromatográfiával tisztítjuk /eluálószers otil-aostát és pstroléter elegye/· Két frakciót /72 mg és 11 mg/ kapunk·

A tisztább frakciót £ΊΓ2 mg, 0,098 millimól, kitermelés a £^8-/2e(,JbCt5uU6^/jr-3-bróm«metil/-3««stil-7-exo-6-£2r2-££’/4-etil-2,3-di(»o-l-piperazinil/-^arbcnil7-«min37—2-fenil-aoe ti^-sming/F-Á-t ia-l-azabioiklo£73 · 2.jjfaep tán-2-karbonsav-/4-nitro-fonil/«aetil-észtorre vonatkoztatva 5.3 ff és 26,7 mg /0,105 millimól/ 3,4-bisz/aostoxi/-benzolkarbotiensavat aootonban és 1 ml /0,1 millimól/ 0,1 n vizes kálium-hidrogén-karbonát-oldatban oldunk· A roakoióologyet argon-atmoszférában szobahőmérsékleten keverjük* A reakcióelegyhez 30 porc múlva 20 ml otil-aoetátet és 20 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk· Az etil-aootátos réteget vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk.

« · • 68 Az előző bekezdés szerint kapott maradékot 5 ml tetrahldrofuránban oldjuk és 72,1 mg 10 %-oe palládium-szén katalizátort adunk hozzá· A roakoiőolegyet szobahőmérsékleten hidrogén-nyomás alatt keverjük, 2 őrá múlva oeliten átszűrjük, majd 2 ml vizet és annyi tetrahidrofuránt adunk hozzá, hogy átlátszd oldat képződjék· A totrahidrofuránt eltávolítjuk és a vizes részt oeliten átszűrjük· A szűr le tét két sorbakaposolt C18 Sep Pák oszlopon visszük át| az eluálást 5 %» 10 %, 20 % és % aoetonitrilt tartalmazó vlz-acetonitril elegyekkel végezzük el /10-10 ml-es frakciókat gyűjtünk össze, kivéve a %-os elegyet* amelyből 15 ml-es és 5 ml-es frakoiókat veszünk le/· Két frakcióban /4,1 mg és 2,2 mg, összesen 0,0080 millimől/ £23-/2^ 3^,5,,1, é^/^^/bróm-met ll/-3-met il-7-οχο-6-^/fonii-aoetii/-amin^-4-tia-i-azabioikio/73«2»_i^ⁱ®p^^ⁿ* -2-karbonsav-/4-nitro-fenil/-metil-észtert kapunk, kitermelés 0,43 %· A terméket HMO tisztításnak vetjük alá, eluálőszert aoetonitril és viz elegye·

40· Példa £~2S-£2*,3.u fcU X/-6-£yz-£~£74-«tll~

-2,3-dl<uto-:i.-plpwa31nll/-k*ibonlj7-anlna7-2-feDll-ao·Η£7-amln^r-J-metil^-oxo-é-tia-l-azabiciklo^l

158 mg /0,496 mülimől/ /R/-^-£Y/4-etil-2,3-dioxo-piperazinil/-karbonll7-amino7-f®nil-eoet8av, 103 mg /0,5 millimől/ »,H’-dicÍklohexilkarbodiimid és 25 ml vízmentes tetrahidrofurán oldatát szobahőmérsékleten 2 őrén át keverjük. Ksután szobah&aérsékloten 175 mg /0,41 millimől/ -6-amino-3-/brőm-metll/-3-metil-7-oxo-4-tia-l-azabioiklo69 £“3*2.Cj7heptán-2-karbonsav-/4-nitro-fenil/-metil-észter 16 ni vízmentes metilén-kloriddal képezett oldatét csepegtetjük hozzá· A reakcióélegyet szobahőmérsékleten további 2 Órán át keverjük, majd vákuumban szárazra pároljuk· A maradékot etil* -acetát és híg nátrium-hidrogén*karbonát*oldat között megosztjuk· A szerves fázist elválasztjuk, vizzel és nátrium-klorid-oldattal kétszer extraháljuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, a szárítósáért leszűrjük és a szUrletet vákuumban bepároljuk· A maradékot szílikagélen kromatografáljuk és etil-acotáttal eluáljuk· 250 mg óim szerinti vegyületet kapunk·

.....PfMn £2S-/2£,34 5oL, ,4-bisz/aco tilcx i/-bonzoil*amin^-fenil-aco t ij^-amino} -3-£“£3,4-bisz/ace t ilaxi/-benzo iloxj/-me ti 17-3-mo til-7*axo*4*tia-l-azabici klo£3 · 2 •gThoptán-2-kar* bonsav^^nonáJEl^

0,055 g /0,15 millimól/ /3,4-biez-acetoxi-benzoil-amlno/-fonil-eoetsav, 0,025 g /0,16 millimól/ 1-hidroxi-benzotriazol és 0,034 g /0,16 millimól/ H,K-díciklohexilkarbodiimid 5 ml vízmentes metilén-kloriddal képezett elegyét 30 percen át keverjük· Az oldathoz 0,112 g /0,18 millimól/, a 31· példa szerint előállított £“2^243^. 546^/JT-3-{£73,4-bisz/acetilcxi/-benzoi^r-oxi-<aetil}-6-amíno-3-metil-7-oxo-4*tia-l-azabiciklo£*3.2.c71ieptán-B-karbonsav-/4-nitro-fanil/-metil-ÓBztort adunk, és a roakcióologyot szobahőmérsékleten . 2 órán át keverjük· A reakoióolegyet a 31· példában leírt módon dolgozzuk fel és tisztítjuk. 33 mg

-bisz/ace tiloxi/-benzoil-aming7-fenil-aco t il/-amlno5 -3- 70 »4*W»s/*e· tHexi/-bonzoilex|7««^>^ⁱJ7*5-«*til*7-«ö*4* -tia-l-azabiciklo£^,*3.2._ig7Íioptán-2-karbonsav-/4-nitro~fenil/«etil-észtert kapunk, kitermelés 26,6 £· mg /0,04 millimól/, az előző bekezdés szerint előállított észtert 35 mi 10 %-os palládium-szén katalizátor jelenlétében 24 ml ltl arányú tetrahidrofurán-viz elegyben szobahőmérsékleten 2 órán át 310 kPa nyomáson hidrogénezünk· A terméket nátrium-hidrogén-karbonáttal nátriumsóvá alakítjuk· A nyersterméket 018 oszlopon végzett kronategrafálással tisztítjuk. A megfelelő frakciók liofilisálása után 18,4 mg óim szerinti vegyületet kapunk, kitermelés 5,6 %· -etil~2,3-dÍexo-l*piperazinil/-karbonl^-aBiinj^-2->fonil-aoe ti27“«^^~3*ee til-7-oxo-4-tia-l-azabioiklo/73 »2 •jftaep ♦· -3-il/-ti^7-meti27-l<til-plridiniua-hidraxid belső só

0,26 g /0,35 millímól/, a 40· példa szerint előálli£~2S-£~2A 3<X, 5U,· 6/5/f^s/J^rJF-3Vbróm-«eti l/-6-£“£~-2-£~£74-etil-2,3-dioxo-l-piperazinil/-karbeni27-a®infi7é>íonil-aoetil7-amino7-3-motil-7-oxo-4-tia-l-azabloiklo£^,^.2.^1ieptán-2-karbonsav-/4-nitro-fonil/^B«til«észtor és 13 ml dinetil-formamid oldatához szobahőmérsékleten 0,064 g /0,46 millímól/ V-etil-4-tio-piridont adunk· A reakoióologyot 45 ®0-on 8 órán át keverjük, majd az oldószert eltávolítjuk és a maradékot etil-aootáttal kezeljük. A kiváló csapodéket szillkagélon végzett kromatografáláseal és előbb metilén-kloriddal, majd 2 % eoetsavat tartalmazó 9ti arányú metilén-klorid/metanol

- 71 •léggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. 49 mg /ÉS-piperazinil/-karltonil7*«nln£7-2-fenil-acati27-amin|7*3-matíl*2«^£V4-mitro-faniV⁴^tex|7’*karbo»ij^*7-«o*4*^ítia-l··»·· biolklo/f3.2.^iopt-3-i27-®«ti27-tio]-l-otil-piriclinium-bromidot kapunk, kitermelés 17 H· mg /0,019 millimól/ fenti észtert 15 tag 10 %-oo palládium-szén katalizátor jelenlétében 10 ml Isi arányú tetrahidrofurán-víz elegyben szobahőmérsékleten hidrogénnel 310k?a nyomáson 2 órán át hidrogénezünk· A tisztítást C₁₀-oszlopon végzett kromatografálással és a megfelelő frakciók liofilizálásával végezzük el· 6,7 mg óim szerinti vegyUletet kapunk, kitermelés 55,8 %.

/^28-/2^3^5^, 6/^/jr-4-{/2T2-karboxi-3-metil-7-<«o-6-/7fonilÖ,274 g/0,5 milliróV 2^8-/2/,3^5^,6^/,7-)-/¾^^ -metil/-3*<metil-7-cxo-6-277fenil-aGetiV^a‘anlB27’*4~’*l^a*&**^z** biciklo/7^»2.^^rheptán-2-karbonsav-/4-nitro-fenil/^w<netll-észter és 4,8 ml dimetil-formamid oldatához szobahőmérsékleten 0,082 mg /0,58 millimól/ H-etil-4-tio-piridint adunk. A reakcióelegyet agy éjjelen át keverjUk és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot preparativ szilikagél-lomezoksn végzottkromatografálással és 92i8 arányú nmtilén-klorid/metanol eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. 0,106 g £ 28-/2οί,Χ,5/»6/³/7*4^β^ζί C 2·/* /4Miitro-fenil-siatoxi/-karbonij7’·

- η -6-£7fonil-acetil/-amlno7-3-«etil-7-oxo-4-tia-l-azabieiklo£*}·2. C7iupt-3«il7-me til7-tioj-1-etil-piridlnlum-bromldot kapunk, kitanuló· 31 $·

0,144 g /0,20 millimól/ fenti észtert 160 mg 10 %-os palládium-szén jelenlétében 10 ml lil arányú totrahldrofurán-viz elegyben szobahőmérsékleten hidrogénnel 310 kPa nyomáson 2 órán át hidrogénezünk· A terméket 018 oszlopon végzett kro* matografálással és a megfelelő frakciók llofillzálásával tisztítjuk, 36,7 mg óim szerinti vegyületet kapunk, kitonm lés 37,5 <·

-metil) -6-£*£/hexahidr o-lB-azepin-l-il/-®· ti lé^-wning7-7-exo-4-tia-l-asablolklo£^a3»2«^hsptán-2-karbonsav

48,2 mg /0,25 millimól/ p-toluolszulfonsav és 0,044 ml /0,25 millimól/ Η,Β-diizopropil-otil-amin 5,7 ml motllén-kloriddal képezett elegyéhez 284 mg /0,465 millimól/, a 37· példa szerint előállított £^2^2^3445^6^^7-3-^^0,4-bisz/aootilazi/-bonsoij7-exj7-metil) -6-amlno-3-mstil-7-eeo«4-tia-l-azabloiklof3»2«^Hoptán-2-karbonsav-/4-nitro-fonll/* -metil-észtort adunk· A reakcióelegyet szobah&nérsékleten argon-atmoszférában keverjük, majd 0,32 ml /1,83 millimól/ H-formil-hexametilén-imin-dimetil-acetált adunk hozzá· A reakoióologyet a fenti hőmérsékleten egy órán át keverjük, majd etil-acetátba öntjük és viszel, telített nátrium^iidrogén-karbonát-oldattal és nátrium-kloríd-oldattal mossuk· Az oldószert eltávolítjuk, a maradékot 5,7 ml tetrahidrofurán és 5,7 ml víz «legyében oldjuk és 560 mg 10 %-os palládium-ezén katalizátor jelenlétében 2 érán át hidrogénezzük. A katalizátort szűréssel eltávolítjuk és a nyersterméket 018 oszlopon tisztítjuk· 33 mg óim szerinti vegyületet kapunk, kitermelés

13,5 %.

£28-/2dU3^, 5«i,6/Vj^r*3*{£*£^,^bisz/acotiloxi/-benzoij7^<MO»j7*

-^til}-6-{£77/difluor-aetil/-ti^-aceti37-amino}-3Petil-7

360 mg /0,59 millimól/, a 31· példa szerint előállított /728-/24,3^, 5bí, 6/5/JT-3-(2/273.4-bisz/acetiloxi/-benzoi]7-oxj/’-metil}-6-amino-3-<aetil-7-oxo-4-tia-l-«azabiciklo£*3.2.^'heptán-2-karbonsav-/4-nltro-fenil/-metil-éeztor és 0,066 ml /0,823 millimól/ piridin 10 ml metilén-kloriddal képezett oldatához 117,3 mg /0,73 millimól/ dlfluor-metil-tio-acetil-kloridot adunk· A reakolóolegyet szobahőmérsékleten 5 órán át keverjük, majd az oldatot híg sósavval, hig nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és nátrium-klorid-oldattal mossuk· A nyersterméket szilikagél-oazlopon végzett kromatografálással és 1:1 arányú etil-aoetát/petroléter eleggyel végrehajtott oluálással tisztítjuk. 103 mg £^25-/2^3^5^^/^^^73,¼ -blsz/aaatilosi/-bonzoij7-ox^-mtllj«6-(££7difluoJMaetil/-ti^-aoeti^-amino]-3*mwtil-7-<»o-4-tia-l-azabioiklo/73.2.^^rheptán-2-karbonsav-/4-nitro-fenil/-metil-Ó8ztert kapunk, kitermelés 25,7 %·

87,3 mg /0,128 millimól/ az előzó bekezdés szerint •lMllitott .satut ,2 ng 10 %-oa pall«dlWMZ«n katalizátor » · · ·· ·

- 74 jelenlétében 3,2 ml tetrahidrofurán és 2,2 ml viz elegyében 1 atm· nyomáson hidrogénezünk· A terméket 018 -oszlopon végzett kromatograféléssel tisztítjuk· 39 mg óim szerinti vegyülő tét kapunk, kitermelés 51 %· lh„j?élga

Z2S-/S>C, 3^, 5oG 6/^/^/^-3-^7^3,4-bisz/aoa tiloxi/-benzoil7-oxi7-motllJ-6-27’amino-/fenil-aGetil/-amlno7-3-motil-7-axo-4-tia-l-azabioiklo/7’3·2.07h®ptán-2-karbonsav*mononátriumsó

147 mg /0,445 millimól/ /R/-N-/4-nttro-benziloxi/-karbonil-fenil-glioin, 60 mg /0,44 millimól/ 1-hidroxi-benzotriazol és 98,5 mg /0,478 millimól/ H,Mloiklohexilkarbodlimid 5 ml vízmentes metilén-kloriddal képezett elegyét szobahőmérsékleten 2,5 órán át keverjük· Az oldathoz 262 mg /0,46 millimól/, a 31« példa szerint előállított £“28-/ 2^3_et,5eí,6^-J-£f2r»,4-bisz/aoetlloxl/-banaoil7-ox^7-mo til} -6-amino-3-«e til-7-oxo-4-tia-l-azabloiklo£^M3 ·2· C7^*P* tán-2-karboneav-/4-nitro-fenil/-metil-észtert adunk· A reakolóelegyat 2 órán át keverjük, majd a 31· példa szerinti feldolgozás és tisztítás után 146 mg -3-^^ •4-biez/eoetilexi-benzoil7-öxj7-metilJ-6-/^74nitro-bonalloxi/-karboni27*aminj7-fenil-acetiJ^'-amlno7-3-es t il-7-oxo-4-t ia-l-azabic iklo£3 · 2 · (^hep tán-2-karbonsav-/4*nitro-fenil/-motil-észtert kapunk, kitermelés 37,6 %·

107,7 mg /0,122 millimól/ fenti észtert 100 mg 10 %-oe palládium-szén jelenlétében 3 ml tetrahidrofurán és 3 ml viz elegyében 1 atm· nyomáson 3 órán át hidrogénezünk· A savat nátrium^hidrogén-karbonáttal nátrium-sóvá alakítjuk· A nyers* · ·

- 75 terméket 018-oszlopon végzett kromatografálásával és a megfelelő frakoiók llofilizálásával tisztítjuk· 25,6 mg címszerinti vagy lile tét kapunk, kitermelés 33,6 £2S-/24» 34» 5gt, tylUjJ-l- ( ^CCC/2-amino-tiazolil/-/metoxl-imlno/-acoti27*®^ⁿo7²-karbűxi-3-metil-7-oxo-4-tia-l-azabioiklo£^l,3*2.^hept-3-il7^,,,,<aetilj-piridinlum-hidraxid belső só

300 mg /0,49 millimól/, a 27· példa szerint előállított /2S-/2bC, 34, 6/VZ/JJ-^ΓΓ/2-amino-4-tiazolil/-/metoxi-imino/-acetil7-amino7-3-/bróm-raetil/-3-metil-7-oxo-4-tia-l-az ab le iklo£~3 · 2 · cThep t án-2-karbonsa v-/4-n 1 tr o-f enil/~me til-észter és 0,115 ml /1,42 millimól/ piridin oldatához 119 mg /0,61 millimól/ ezüst-bór-tetrafluoridot adunk· A reakció- * elegyet 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd szűrjük, a szűrletét vákuumban bepároljuk és a maradékot Οΐβ-oszlopon tisztítjuk· A megfelelő frakciók liofilizálása után 87 mg £-!2S-/“2íí. Jet, 5dU 6/ΫΖ/_7_7-l-[6-/“/-/72-.»lno-4-*leaolll/-/metoxi-lmino/-aoetil7-amino7-2-/4-nitro-benziloxikarbonil/-3-metil-7-oxo-4-tia-l-azabiciklo/“3.2.07hept-3-il7-metil}* -plridinium-tetrafluoroborátot kapunk, kitermelés 25,4 mg /OJ24 millimól/ fenti totrafluoroborátot 4 ml aootonitril és 5 ml víz alogyében oldunk, majd 2,48 ml /0,248 millimól/ 0,1 n nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk hozzá· Az elegye! 96 mg 10 %-os palládium-szén katalizátor jelenlétében 1 atm· nyomáson 2 órán át hidrogénezzük· 018-oszlopon végzett tisztítás után 11,2 mg óim szerinti vegyűletet kapunk, kitermelés 19,2 %·

-dioxo-l-piperazlnil/-karbonil-amino7-fenil-acetÍ17-amlno7-3dinium-hidroxid belső só

443 mg /0,60 millimól/, a 40. pólda szerint előállított 2f2S-£“^3«i,5_í»u6/’/^jrj-3-Aróm-motil/-6-{£77^,£”/4-etil-2,3-dioxo-l-piperazlnil/-karbonil7-asÍno7-fenll-aoeti27'“ -amlno3->*ttetil-7-oxo-4*tia-l-azabiGiklo273«2«j^heptán-2-karbonsav-/4-nitro-fenil/-netll-Ó8zter és 0,149 m$ /1,84 millimól/ plridin 8,7 ml metllén-kloriddal képezett oldatához 144 mg /0,74 millimól/ ezüst-bór-tetrafluoridot adunk· A reakoióelegyet 3 órán át keverjük, majd az oldószert eltávolítjuk· A maradékot 018-oezlopon kromatografáljuk és gradiens szerint acetonitrillel és viszel eluáljuk· 113,6 mg £28-£^C,3/,54^ ^Öl/_wZ_e7-l-{Z2-/4-nitro-benzlloxikarbonil/-6-££“£/4«etil-2,3-d ioxo-l-plperazinil/-karbonil7-amino7-fenil-aoe til/-aminoj -3-«wtil-7-oxo-4-tia-l-azabioiklo£“3 · 2. i^Thep 1-3-11/-metijT-piridinium-totrafluoroborátot kapunk, kitermelés 23 %· mg /0,098 millimól/ az előző bekezdés szerint előállított tetrafluoroborátot 3 ml aoetenitril és 8,7 ml viz elegyében oldunk és 0,98 ml /0,098 millimől/ 0,1 n nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk hozzá· Az elegyet 80 mg 10 %-os palládium-szén katalizátor jelenlétében 3 órán át hidrogénezzük· 018-oszlopon történő tisztítás után 21,3 mg óim szerinti vegyületet kapunk, kitermelés 36,7 %·

A 31· és 32· példában ismertetett eljárással analóg módon, a megfelelő helyettesített fenil-eoetsav felhasználó• · ·

- 77 sával a 49-53· példában felsorolt vagyÜlőtöket állítjuk elő:

£“2S-£a/_t3e^ 5dt, W&tJJ-y-iCC'}>4-blsz/aoetiloxi/-benzoil/-oxÁZ-aotilJ-6-{£“£V4-hidr°xi-6-e»til-3-piridlnll/«karboni^-amino/-/4-hidroxi-fenil/-aoetil-amino ] -3-metil-7-oxo-4-tia-l-azabiciklo£3.2»£/heptán-2-karbonsav-«ononátriumBÓ

50· példa £*28-£%U 3gG 5ob J^-3-{£7r> * 4-bí ss/aoe ti loxi/-ben zoil/-oxl/’-Hoe t ilj /4-hidroxi-6-me t il-3-pirid in il/-karbon 11/-amlno/-/4-hid r ox i-fenil/-aoe til-aminoj -3-n» t il-7-οχ ο-4-tia-1-azabí olklo£3 · 2.0/hop tán-2-karbonsav-aononátr iumsó

51· példa £2S-£2íí,3«U ,4-bisz/aoe t iloxi/-benzoil/-oxi/-rafttil] -6-££“££74-etil-2_t3-dÍoxo-l-piperazinil/-karbonij7-aminj^-/4-hidroxi-fenil/-aoetij/-aminoj-3-metil-7-oxo-4*tÍa-l-azabíoíklo£”3*2«C/heptán-2-kajpbonsav-iaononátriumsó //28-27^,3^ 6^/^/jr/-3*4££3,4-bisz/acetilaxl/-benzoil/-oxi/-eetilJ-6-££*£*£^,74-etil-2,3-dloxo-l-piperazinil/-karbonil/-anilnc7-/4-hidroxi-fenil/-aoetil/-aminoj-3-<netil-7-oxo-4-tia-l-azabioiklo£3.2»£/heptán-2-karbonsav-mononátrlumső ^Jgélda £2S-£*2á, 3βί, 5βί· 6p/R, S/jr_7-3-(£Z3»4-bisz/aoetiloxi/-benzoil/-oxi/-<netil] -6-££“£73,4-bÍsz/acetiloxi/-feníl/-/727/4-ot il-2,3-dioxo-l-piperazinil/-karbonil/-amino/-acetil/-aminoJ -3-ao t il-7-oxo-4-t i a-l-azabi oiklo/3 · 2 «C|7hep tán-2-karbonsav-mononátriumső

Claims (50)

1. Kijárás /1/ általános képletű vegyületek /mely képletben

R jelentése hidrogénatom, vagy valamely könnyen hidrolizálható észterosoport vagy védőosoporti

R¹ jelentése hidrogénatom és

R² jelentése hidrogénatom vagy aoilosoporti vagy

R¹ és R² együtt valamely /1/ általános képletű csoportot képeznek* ahol n értéke 5, 6 vagy 7|

X jelentése fluoratom* tiooianato- vagy azidocsoport vagy valamely /2/, /3/, /4/, /5/, /6/, /7/, /8/, /9/, /10/ vagy /11/ általános képletű csoport, ahol

R^^a jelentése 2-16 szénatomos alkil-, árucsoport, hetérociklikus csoport, -/CHg/g-aril-, -/CHg/^heteroeiklikus, heterocikllkus-/kis szénatomszámú alkenil/- vagy aril-/kis szénatomszámú alkenil/-csoport|

R^ jelentése 1-16 .szénatomos alkil-, árucsoport, heterociklikus csoport, -/CHg/^-aril-, -/CH₂/_m-heterociklikus-, heterociklikus-/ki6 szénatomszámú alkenil/-, vagy aril-/kis szénatomszámú alkenilcsoportj

R^ és R^* jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, kis szénatomszámú alkil-, kis szénatomszámú alkenilvagy kis szénatomszámú alkinilcsoportj

R_a j.lentéoa hidrogénatom, halogénatom, amlno, amlno-/kis szénatomszámú alkil/-, karboxil-, karbamoil-, karboxi-/kis szénatomszámú alkil/-, karbamoil-/kis szénatomszámú alkil/- vagy kis szénatomszámú karbalkoxi-/kis szénatomszámú alkil/-csoport|

- 79 m értéke 1-4 és p értéke 3, 4 vagy 5| aszal a feltétellel, hogy amennyiben R védőosoporioi képvisel, úgy X fluoratomtól eltérő jelentésű/ hldrátjeik, könnyen hidroliaálhaió éeatereik és sóik és aa észterek vagy sók hidrátjai előállításéra, azzal jellemezve· hogy a/ valamely /X/ általános képletU vegyülőtót /moly képletben Hal jelentése halogénatomi R* jelentése védőosöpört és R¹ és R² jelentése a fent megadott/ valamely HX általános képletű vegyülőt /ahol X jelentése a fent megadott/ sójával reagáltatunkf vagy b/ valamely /IV/ általános képletű vegyülőiéi /ahol R· és X jelentése a font megadott/ foszfor-pentakloriddal vagy penta foszfor-Vbromiddal és piridinnal vagy lütidinnel reagáltatunk| vagy o/ valamely /VI/ általános képletű vegyül©tét /mely képletben R* és X jelentése a fent megadott/ valamely /45/ vagy Z46/ általános képletű vegyülőttel reagáltatunk /mely képletekben n jelentése a fent megadott és Rb jelentése kis ssénatomszámú alkilcsoport/| vagy d/ egy /VI/ általános képletű vegyül©tét valamely karbonsavval vagy reakcióképes származékával acilezünki és kivánt esetben ©/ egy kapott, R helyén észter-védőcsoportot tartalmazó /1/ általános képlátü vegyülőiből az észtor-védőosoportoi eliávolitjuki kivánt esetben a kapott, R helyén hidrogénatomot tartalmazó vegyülőiét könnyen hidrolizálható észterré • 80 vagy sóvá alakítjuk és/vagy kívánt esetben egy kapott, R helyén hidrogénatomot tartalmazó vegyületet vagy könnyen hidrolizálhaté észterét vagy sóját hidráttá alakítjuk. /Elsőbbség:

1989.10.02./

2. Az 1. igénypont szerinti eljárás R helyén valamely védóosoportot tartalmazó /1/ általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. /Elsőbbség: 1989.10.02./

3. AzTl. igénypont szerinti eljárás R¹ és R² helyén hidrogénatomot tartalmazó /1/ általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hagy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. /Elsőbbség: 1989.10.02./

4* Az 1. igénypont szerinti eljárás R¹ helyén hidrogénatomot és R helyén aoilcsoportot tartalmazó /1/ általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemez· ve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.

/Elsőbbség: 1989.10.02./

5. Az 1. igénypont szerinti eljárás R^x és ír együttes helyén /44/ általános képletű csoportot /ahol n értéke 5, 6 vagy 7/ tartalmazó /1/ általános képletű vegyületek előállítására, azzal j el1 e m e z v e, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. /Elsőbbség: 1989.10.02./

6. A 4· igénypont szerinti eljárás R² helyén valamely /12/ általános képletű alifás aoilcsoportot /mely képletben

R^ jelentése hidrogénatom, kis szénatomszámú alkil-, kis szénatomszámú cikloalkil-, kis szénatomszámú alkoxi-, kis szénatomszámú alkenil- kis szénatomszámú cikloalkenil-, oiklohexadienilcsöpörtót vagy egy vagy több halogén-, ciano-, nitro-, amino-, merkapto-, alkil-tio- vagy ciano-metil-tio-helyettesitőt hordozó kis szénatomszámú alkil- vagy kis — 81 — szénatomssámú alkenilosoport/ tartalmasé /X/ általános képletű vegyületek előállítására, aszal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk* /Elsőbbség:

1989.10.02./ _s

7* A 4* igénypont szerinti eljárás R helyén valamely /13/, /14/, /15/, /16/, /17/,/18/ vagy /19/ általános képletű aromás aoilosoportot /moly képletekben n értéke 0, 1, 2 vagy 3i

V

Rg, Rj és Rg jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, hidroxil-, nítro-, amíno-, ciáné-, trifluor««etil-, 1-4 szénatomos alkil-· 1-4 szénatomos alkexivagy amíno-ootil-osoperti és

R_g0 jelentése amíno-, acil-amino-, hídroxílesöpört, valamely karboxil- vagy szulfooó, védett karboxilosoport, formil-oxi- vagy azidoosoport/ tartalmazó /1/ általános képletű vegyületek előállítására· azzal jellem ez ve· hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk* /Elsőbbség: 1989-10.02./

8* A 4« igénypont szerinti eljárás R² helyén valamely /25/, /26/, /27/, /28/ vagy /29/ általános képletű hetoroaromás aoilosoportot /mely képletben n értéke 0, 1, 2 vagy 3|

R_g0 jelentése a 7· igénypontban megadott és ^R101 áelootéso helyettesített vagy helyettositetlen 5-, 6vagy 7-tagú, egy, két, három vagy négy nitrogén-, ootlgénés/vagy kénatomot tartalmazó heterooiklikue gyűrű/ tartalmazó /1/ általános képletű vegyületek előállítására, azzal j e 1 1 e m e z v e, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk* /Elsőbbség: 1989.10.02./

9· A 4* igénypont szerinti eljárás B² helyén valamely /30/ általános képletű £*£74-helyettesltett-2,3-dioxo-l-plperazlnll/-karbonil7-®nino7-aoetll-osoportot /mely képletben ^Rlll 4·¹·⁰**⁸® ^⁸ szénatomszámú alkil-, hidroxi-/kis ezénatomszámú alkil/-osoport, valamely /31/ általános képletű aromás csoport, /ahol R&, B? és Ηθ jelentése a 7* igénypontban megadott/ vagy helyettesített vagy helyettesitét len 5-, 6- vagy 7-tagú, egy, két, hárem vagy négy nitrogén-, oxigén- és/vagy kénatomot tartalmazd heterociklusos gyűrű és ^r120 4®¹⁸ⁿ*^de® kis szénatomszámú alkilcsoport vagy egy vagy több halogén-, ciánο-, nitro- amlno- és/vagy merkapto•helyettesitőt hordozó kis szénatomszámú alkilcsoport/ tartalmazd /1/ általános képletű vegyIlletek előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk* /Elsőbbség: 1989*10.02./

a.

10· A 4* igénypont szerinti eljárás R helyén valamely /33/ általános képletű /acil-amino/-aootil-osoportot /mely képletben ^Rlll ^a 9· igénypontban megadott és ^r140 jelentése telítetlen heterociklus vagy valamely /34/ vagy /35/ általános képletű csoport /ahol Rp B? és R_Q jelentése a 7* igénypontban megadott) és n értéke 0, 1, 2 vagy 3/ vagy hidrogénatom, kis szénatomszámú alkil-, helyettesített kis szénatomszámú alkil-, amlno-, kis

- 83 * szénatomszáraú alkil-amino-, di-/kis szénatomszáinú. alkil/* -emino*, /kis szénatomszámú ciano-alkil/-amino-, hidrazino*, kis szénatomszámú alkil-hidrazino-, aril-hidrazino- vagk acil-hidrazino-osoport/ tartalmasé /1/ általános képlotü vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk· /Elsőbbség: 1989.10.02./

11· A 10, igénypont szerinti eljárás R² helyén /36/ általános képletű /helyettesített azi*imino/-aoetil-csoportot /mely képletben ^Rlll jelentése a 9· igénypontban megadott!

^R140 d®intése a 10, igénypontban megadott! és ^r22 ®23 4·1·^η^β· egymástól függetlenül hidrogénatom vagy ki. ..faatonszáiú «lkiloaoport vagy R₂₂ is a ..faatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, 3*7*tagú karbociklikus gyűrűt képeznek/ tartalmazó /1/ általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk· /Elsőbbség: 1989.10.02./

12· A 4, igénypont szerinti eljárás R² helyén /37/ általános képletü/7Z/3-helyettesitott-2-oxo*l-imidazolidinil/* -karbonil^-aminoT’-acetil-osoportot /mely képletben ^Rlll á·¹·¹³*⁸®· · 9· igénypontban megadott és

R^g jelentése hidrogénatom, kis szénatomszámú alkilszulfonil*, aril*metilén*amino* /azaz -ReOHR^ általános képletű csoport, ahol R_iaj jelentése a 9» igénypontban megadott/, -CCR₁₆ csoport /ahol Rjg jelentése hidrogénatom, kis • · • 84 szénatomszámú alkil- vagy halogénnel helyettesített kié szénatomszámí alkilcsoport/ valamely aromás csoport ^111 definíciójánál a 9« igénypontban meghatározott aromás csoport/, kis szénstomszámú alkilcsoport vagy 9gy vagy több halogénétómmal, ciano-, amino- és/vagy merkaptocsoporttal helyettesített kis szénatomszámú alkilcsoport/ tartalmazó /1/ általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk· /Elsőbbség: 1989.10.02./

13· A 4· igénypont szerinti eljárás R² helyén valamely /32/ általános képletű acilosoportot /mely képletben ^K101 J®¹·®⁰**⁸® ® 3« igénypontban megadott és ^S130 á«l®ⁿ*áse hidrogénatom, kis szénatomszámú alkil-, 3-7 szénatomos cikloalkil- vagy helyettesített kis szénatomé számú alkilcsoport /amely egy vagy több halogénatommal, ciano-, nitro-, amino-, merkapto-, kis szénatomszámú alki1-tio-csöpörttál, aromás csoporttal /R¹¹¹ definíciójánál a 9· igénypontban meghatározott aromás csoport/, beleértve . . karboxilosoporttal / γ sóit /, amido-, karbamoil-, kis azénatomszámú alkoxikarbonil-, fenil**metoxitoarbonil-, difenll-motoxikarbonil-· hídroxl-alkozi-foszfinil·», dihidroxi-foszfinll-, hidroxi-/fenil-metoxi/-foszfinil- vagy di-/kis szénatomszámú alkoxi/-foszfinil-osoporttal van helyettesítve/ vagy karboxi-/3-7 szénatomos cikloalkol/csoport/ tartalmazó /1/ általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk· /Elsőbbség: 1989.10.02./ *··· — 85 —

14. Az 1-13· igénypontok bármelyike szerinti eljárás

X helyén R^^aCOg-, R^-COS-, -SR^ vagy -OR^ csoportot /ahol r3s $_b jelentése egymástól független 111 aril- vagy heterociklusos csoport/ tartalmazó /1/ általános képlett! vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk· /Elsőbbség: 1989.10.02./

15· Az 1. igénypont szerinti eljárás £*2S-/%3öU5tíU6^//· -3-metil-3-£^,’£/l-metil-lH-tetrazol-5-il/-tio7-metijü^r-7’-oxo-6-£7fenil-aoetil/-amino7-4-tia-l-azablciklo£^,*3.2«^h3eptán-2-karbonsav-mononátriumsó előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk· /Elsőbbség: 1988.10.31./

16. Az 1· Igénypont szerinti eljárás £*2S-/2^JU»^id4/· -3-ma til-3-£~Z~²» 5-dihidro-6-hidroxi-2-me til-5-oxo-l, 2,4-triazin-3-il/-tio7-n» tij7*7«oxo-6-£“/fenil-acetil/-amino7-4-tia-l-azabiciklo^3.2e^7heptán-2-karbonsav-dínétíiuwsó előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk· /Elsőbbség: 1988.10.31./

17· Az 1. igénypont szerinti eljárás

-3-metil-3-£/acetil-tio/-eetli7-7-oxo-6-£7fenil-aootil/-amino74'^ia-l-azabiciklo/7’3*2.c71ieptáű-2-karbon8av-mononátriumsó előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk· /Elsőbbség:

1988710.31./

18· Az 1· igénypont szerinti eljárás

-3-me t il-£“2T/²»5-d ihidro-3-merkapto-2-motil-5-oxo-l, 2,4-triazin-6-il/-oxi7-«eti27*7-oxo-6-£/fonil-acetil/-sming7*^· -tia-l-azabioiklo£7>*²»^i*P*án-2-karbonsav-mononátriuiiisó előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. /Elsőbbség: 1988.10.31./

- 86

19· Ab 1« igénypont szerinti eljárás -3-motii-3-£/7/2-furánkarbonii/-tio7-<netii7-7-oxo-6-£*/fonii-aoetil/-amlno7-4-tia-l-azabioiklo£?3.2.^heptán-2-karbonsavmononátriumső előállítására» azzal J el lemos ve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmaztuk· /Elsőbbség:

1988.10.31./ _ _Λ ~

20· Az 1· igénypont szerinti eljárás /78-/2^, 3M.5é»^J^* -3-metil-3-/fluor-eetil/-7-O3ro-6-/7/fenil-aoetil/-aming7-4* -tia-l-azabiciklo£“3.2._i^7heptán-2-karbonsav«^^nátriumsó előállítására, a z za 1 Jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmasuk· /Elsőbbség: 1988,10.31./

21· Az 1· igénypont szerinti eljárás /78-/^3^(^,6/47-3-me t il-3-{££T3»4-bisz/ace tiloxi/*benzoll7-tio7-o» tll j-7-oxo-6-£“/f onÍl-aoetil/-amln^r-4-tia-l-azabioiklo£T3.2»€7heptán-2-karbonsav-v__jnátrlumső előállítására, azzal

Jelleme zve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk· /Elsőbbség: 1988.10.31./

22· Az 1· igénypont szerinti eljárás /78-/^43^,^6//.7° -3-eetil-3-/^73,4-dihidrexi-benzoil/-oxj^’-eetl27’^B7-oao-6-£“/fenil-ace t il/*«min<g7-4»t ia-l-azabioiklo/^3 · 2 · C^hep tán-2-karbonsav-^^nátrlumső előállítására, azzal Jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk· /Elsőbbség: 1988,10.31./

23. Az 1· igénypont szerinti eljárás /78-/2^^546^47° -3-metil-3-27Z^-/lH-imldazol-4-il/-l-oxo-propoxi7-«etil7-7-ox O-6-/7/fenil-aoe t il/-amino7-4-t ia-l-azabioiklo/73 · 2« cjfa·** tán-2-karbonsav-^__^3átriumső előállítására, azzal Jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk· /Elsőbbség: 1988.10.31./

87

24· Az 1· igénypont szerinti eljárás £ÍS-/arf39454»6^/_-7* -l-£*£2-karbox i-3-me t il-7-oxo-6-£*/f en í1-ace t il/-amino7—4

-tia-l-azabioiklo£3.2._<^rhept-3-i]7-e^|etil-piridi^ium-hidroxid belső só előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk· /Elsőbbség:

1988.10.31./ _ _Λ _

25· Az 1· igénypont szerinti eljárás

-3-{£*£*3,4-bisz/acetiloxi/-benzoil7-oxi7-metilj -3-metll-7-oxo-6-£Vfenil-aoetil/-amino7“^,4-tia-l-azabioiklo£’3»2.c7heptán-2-karbonsav-mononátriumsó előállítására, azzal jel lemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmaz zuk· /Elsőbbség: 1988.10.31./

26· Az 1« igénypont szerinti eljárás £?S-/24,3<fc/E/, 54, 6/VJ/-3-{££3-/lH-imidazol-4~il/-l-oxo-2-peopenil7-oxi7-®e 111} -3-me til-7*oxo-6-£/f enil-ace til/-amino7“4-tia-l-azabioiklo£“3*2«^7heptán-2-karbonsav-mononátrÍumső előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk· /Elsőbbség: 1988.10.31./

27· Az 1· igénypont szerinti eljárás£25-£*24,34» 54» 6/Vz/7L7~⁶“Z7Z-/2-amlno-4-tiazolil-/i» toxi-imino/-acetll7-amlno7-3-metil-3*£*£/l-o»til-lH-tetrazol-5-il/-tie-metil7-7-oxo-4-tia-l-azabloiklo£”3 · 2· (JTheptán-B-karbonsav-mononátriumsó előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk· /Elsőbbség:

1988.10.31./

28· Az 1· igénypont szerinti eljárás £*2S-£24, V»54»6^/Z/7^,7’-6-£’£*/2-amino-4-tiazoli.l/-/metoxi-imino/-aoetll7-amin27-3-/azido-metÍl/-3-iiBtil-7-oxo-4-tÍa-l-azabiolklo£*3«2«C^ieptán-2-karbonsav-mononátriumső előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk· /Elsőbbség: 1988.10.31./

29. Az 1. igénypont szerinti eljárás £28-

-£”2^3/, 5<A »4-bÍ8z/aoetiloxi/-benzoij7*

-ox17*01· ti 1} -6-£“£2-amino-4-t iazo lil/-/me tox i-imino/-aoe tij7* -amino7-3-«etil-7-oxo-4-tla-l-azabioiklo£3«2.^heptán-2-karbonsav-mononátriumsó előállítására, azzal jelleme zve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. /Elsőbbség: 1988.10.31·/

30. Az 1. igénypont szerinti eljárás £^2S-£“2dL,3cL. %L, ^Z/jrjM-££72-amino-4-tiazolil/-/metoxi-Ímino/ -aoe t ij7-amino7*3-££/2,5-d ihidro-6-hidroxi-2-metil-5-oxo-1,2,4-triazin-3-il/-tio7-me t ij7-3-me til-7-oxo-4-tia-l-azabioiklo£3«2.c7^eptán-2-karbonsav-mononátriumső előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. /Elsőbbség: 1988.10.31·/

31. Az 1. igénypont szerinti eljárás £28-

-£”2(4· Xu H, 6/VB^/_e7J^r-6-{£££74-etil-2,3-dioxo-l-piperazin il/-kar bon IJ^-amin^Z-f oni 1-ace t i lJ-amln o} -3-me 11l-3-££/1-me 111-lH-tetrazol-5-il/-tÍo7-metil77-ox ο-4-tia-l-aza» bioiklo£3.2.c7heptán-2-karbonsav-mononátriuiiiső előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. /Elsőbbség: 1988.10.31./

32. Az 1. igénypont szerinti eljárás £2S-

-£”2e*» 6^/B^/jrjM-Í£*£“3»4-bisz/ace tiloxi/-benzoij7*

-oxj7*me tilj -6-4£££/4-e t il-2,3-d ioxo-l-piperazinil/-karbonil7-'amino7-fenil-aoetil7*aminoJ-3-metil-7-oxo-4-tia-l-azabioiklo£^a>3.2.37^zptán-2-karbonsav-mononátriumső előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. /Elsőbbség: 1988.10.31./ ·· ····

- 89

33 · Az 1· Igénypont szerinti eljárás £2Snll/~karbonlj7“^alllin27“^í*’^lil”^ao^^tl27“^llnoJ “3·ΖΎ/3·4-β1hidroxi-benzoil/-oxJ^T-<netil7“'3-<i®til-7^<-<ao-4-tia-l-^zsbioiklo£*?>*2»^heptán-2-karbonsav«eononátriumső előállítására, azzal jelleme z v e, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk· /Elsőbbség: 1988.10.31./

34· Az 1. igénypont szerinti eljárás £“2S*£24#3eU^.6/Vl^/jrjr-6-^£’_jr74-etil-2,3-dioxo-l-piperasi·n il/-karbon 117-amin o7-fen il-aos til7“^,attino) “3-£“£/2-furanilkarbonil/-tio7«^netil7-3-matil-7-oxo-4-tia-l-azabioiklo£^.2._<^7heptán-2-karbonsav-v__.nátriumső előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk· /Elsőbbség: 1988.10.31./

35· Az 1· igénypont szerinti eljárás £*28-£^•3^., 5*· 6^/B^/^ZJ^r-6-4££^,£74-etil-2,3-dicao-l-piporazin ll/-karbonij7*&^ai°27'’£ oall-ao· * il7-aminoj -3-££72»5-dihidro-6-hidroxi-2-metll-5-oxo-l,2,4-triezin-3-il/-tio7-metij7-3-me til-7-oxo-4-tia-l-ezaHLoiklo£“3 •2.cT^eptán-2-karbonsavdinátriumső előállítására, azzal j ellenezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk· /Elsőbbség:

1988.10.31./

36. Az 1· igénypont szerinti eljárás £28-£’^^^⁶A/^/JL7-3-£7aoetil-tio/-e»ti27-3-inetil-6~(£~£Z4-e t il-2,3-d ioxoⁱ-l-piperezinll/-karbonil7-amino-fenil-aoe tijT-aminoJ -7-oxo-4-t ia-l-azabioiklo£“3 · 2 ._^7heptán-2-karbonsav-mononátriumső előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk· /Elsőbbség: 1988.10.31./ ··>·» • · • · · · · • · · · • · · · · · — 90 —

37· Az 1· igénypont szerinti eljárás £28*£‘^3_e454,6/yf^c/Jjr-3-/fluor-«etil/-3-!Mtll-6-í££74-otil-2,3-dioxo-l-piperazinil/-karbonil7-smino-fenil-aoetij7-^aa^Po}-7-oxo-4-tia-l-azabioiklo£3«2«C^heptán-2-karbonsav-monenátriumsó előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk· /Elsőbbség: 1988.10.338· Az 1« igénypont szerinti eljárás £2S-£2/, 3/, 5/, ,4-bisz/aoe til«l/-benzoil7-tio7-metilj -6-|£“£”£74-etil-2,3-dioxo-l-piperazÍnil/-karbonil7-amino7’-fenil-acetil7“ⁱeaiino]-3-metil-7-oxo-4-tia-l-azabloiklo£*3«2»Q^heptán-2-karbonsav«mononátriumső előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk· /Elsőbbség: 1988.10.31·/

39· Az 1, igénypont szerinti eljárás £28-£2/, , 4-bisz/aoe tiloxi/-benzoil7*

-oxi7««Mtil}-6-£amino*/fenll-acotll/-amino7-3-teetil-7-oxo-4-t ia-l-azabio iklo£3 · 2 · C^bep t án-2-karbonsav-mononátr iumsó előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk· /Elsőbbség: 1988.10.31·/

40· Az 1· igénypont szerinti eljárás £28-£%k 3oL, 6/j/R^x/J7’-4-^£2-karbi«l-6-{£7Y74-e t il-2,3-dioxo-l-piperazinil/-karbonil7-amino7-fenil-aoetil7-aminc^-3-metÍl-7-oxo-4-tia-l-azabioiklo£‘3,2.^hept-3-il/-tio7-me til] -1-etil-piridinium-hidroxid belső ső előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk· /Elsőbbség: 1988.10.31./

41· Az 1· Igénypont szerinti eljárás £28-£ 2/, 3ot, 5<4 6/* _-Z_e7*4-£ £ /2-karboxi-3-me t il-7-oxo-ő91 ·· ···» · • · ·· ··· · · • · · « ·· · ··«

-£/f onil-aoo t il/-amino7-4-tia-l-azabiciklo£3 · 2 · Ο^Ηορ t-3-i 1/-tio7-metil7-l-etil-piridiníum-hidroxid belső só előállítására, aszal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk· /Elsőbbség: 1988.10.31·/

42· Az 1· igénypont szerinti eljárás £2s-/^UJbL»5ai,6/Vjr-3- {£j7»4-bisz-/acetiloxi/-benzoi]7-oxi7-me til] -6-££“/hexahidro-lH-azepin-l-il/-me t ilén7-amino7-7-oxo-4-tia-l-azabiciklo£^B>3«2«_a^heptán-2-karboneav előállttázára, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk· /Elsőbbség: 1988.10.31·/

43· Az 1· igénypont szerinti eljárás £~2S-/2«t, 3#U 5bU » 4-bisz-/ace t ilox i/-ben zo ij/-°^x1?-metilJ-6-{££/difluor-metil/-tio7-aeeti₍y-amine}-3-motil-7•oxo-4-tia-azabiciklo£“3«2.Gjrhaptán-2-karbonBav-mononátriumsó előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk· /Elsőbbség: 1988.10.31./

44· Az 1· igénypont szerinti eljárás £~2S-/2ot, 3#U Seáa · 4-bisz/aoo tiloxi/-benzoil-amino7-fenil-aoetil7-aminoJ-3-£“£^-3,4-biez/acetiloxi/-bsnzoil-oxi7-me ti]7-3-mo til-7-oxo-4-tia-l-azabioiklo£3 · 2* j^Thep tán-2-karbonsav-oononátriumsó előállítására, azzal j e 1 1 e m o z v o, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk· /Elsőbbség: 1988.10.31·/ ...

45· Az 1« igénypont szerinti eljárás £^28-£2á,3b4, 5«4,6/V2/J^7-l-£“6-£“CC/2-amino-4-tiazolil/-/metoxi-imino/-aoe ti17-amino7-2-karbox i-3-me t il-7-oxo-4-t ia-l-azabioiklo/~3»2.C7ímpt-3-il7-®atil7-pi*'idinlum-hidroxid belső só előállítására, azzal jellemezve, hágy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk· /Elsőbbség: 1988.10.31·/ * 92 ·· ···· · • e ·· ··· e · « · · · ·· · ···

46. Az 1. igénypont szerinti eljárás /28-£2<i,3_oi,%L,6/3/B^x/_7_7-l-/^_/72-karboxl-6-£'/Y7^-/4-«til-2,>-dioxo-l-piporazinil/-karbonll7-«aino7-fenil-eoetil7*^aain27’*5· -metil-7-oxo-4-tia-l-azabioiklo/3.2.j^pt-3-i27-«tiJ7-plridinium-hidroxld belső só előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk· /_ElBÖbbe|_f, 19¾¾¾^ —.««· /Π»-/“2/, Jet, 5bt, »4-blsz-/acetiloxl/-benzoil7-oxl7-metilj-6-í//“/“/4-hldroxi-6-motil-3-piridinil/-karbon 117-amin ο/-/4-hid r ox i-f en il/-aoe t -amino j -3-me t il-7-oxo-4-tia-l-ezabiciklo/^,,a3«2«^heptán-2-karbonsav-mononátriumBÓ előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk·/Elsőbbség: 1989.10.02./ 48· Az 1· igénypont szerinti eljárás /“28-£2βί,3^5^6/3,/^/.J-J-^/*/^,4-bisz-/aoetiloxi/-benzoil7-oxj7-metil}-6-{/“/“/“/4-hidroxi-6-<Betil-3TPÍ*idinil/-karbonlj7**^ⁿ27*/4*bidraxi-fenil/-aoetij7-amino]-3«<notll-7-axo-4-t la-l-azabloiklo/3 · 2» CTheptán-2-karbonsav-aiononátriuBSÓ előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk· /Elsőbbség: 1989.10.02.

49· Az 1. igénypont szerinti eljárás /“2S-/‘28Í,3/,5^6^/R^x/77-3-^7/“3,4-bisz/aoetiloxi/-bonzoil7-ox17°· til3 -6- (//“//4-etil-2,3*d ioxo-l-piperazinil/-karbonil7-amino7-/4-hidroxi-fenll/-aoetil7-amino3-3-metll-7-oxo-4-t ia-l-azabioiklo/3· ² •^heptán-2-karbonsav-mononátriumsÓ előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk· /Elsőbbség: 1989.10.02.^

50« Az 1· igénypont szerinti eljárás /“2S-/2^3oU 5^6^/^/JL7*WZ7Z7^«4*bisz/aoetiloxi/-bensoil7·

-oxi7-metilj -6-(//“£/4-e t il-2,3-d ioxo-l-piporazinil/-karbonkj7-amino7-/4-hidr ox i-fenil/-aoe t ilT-amino] -3-8» til-7-oxo-4-t ia-l-azabioiklo/*^ · 2 «^hep tán-2-karbonsa v-mononátr iua»ó előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk· /Elsőbbség: 1989.10.02./

51* Az 1« igénypont szerinti eljárás £28-£2cU3bt* 5d, 6/Vrs/JT^-3-.(£/3,4-bisz/aoe tiloxl/-benzoi27* -oxl7-metilJ-6-{£“/’3_>4-bisz/aoetilcai/^aniír-//74-etil-2,3-d Íoxo-l-piperazlnil/-karbonil7-amino7-acetil7-amino3-J-me til-7-oxo-4-tia-l-azabiciklo/j · 2.^hep tán-2-karbonsav-mononátriumsó előállítására, azzal jeli , hogy * a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk· /Elsőbbség:

1989.10.02./

52. Eljárás gyógyászati készítmények - különösen fertőzéséé betegségek kezelésére és/vagy megelőzésére alkalmas készítmények - előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1· igénypont szerinti eljárással előállított /1/ általános képletű vegyületet vagy hidrátját, könnyen hidrolizálhatő észterét vagy sóját vagy egy észter vagy só hidrát- | ját inért gyógyászatilag alkalmas hordozóanyagokkal összekever- ; jük és galenikus formára hozzuk· /Elsőbbség: 1989.10.02./ |

53« Az 1« igénypontban meghatározott /1/ általános kép- | letü vegyületek, vagy hidrátjaik, könnyen hidrolizálhatő áss- í tereik vagy sóik vagy az észterek vagy aók hidrátjal felhasználása antibiotikus hatású gyógyászati készítmények előállítására. /Elsőbbség: 1989.10.02./