JPH02178229A - 抗ウイルス剤 - Google Patents
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- JPH02178229A JPH02178229A JP32935188A JP32935188A JPH02178229A JP H02178229 A JPH02178229 A JP H02178229A JP 32935188 A JP32935188 A JP 32935188A JP 32935188 A JP32935188 A JP 32935188A JP H02178229 A JPH02178229 A JP H02178229A
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Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
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Description
【発明の詳細な説明】
[産業上の利用分野]
本発明は硫酸化カルボキシメチル多糖を含む抗ウィルス
剤に関する。
剤に関する。
[従来の技術]
従来、抗ウイルス効果をもつ化合物が多数報告されてい
る。特に、近年世界的に広がりはじめた後天性免疫不全
症候群(AIDS)の病原ウィルス(Human Im
munodeficiency Virus+ HIV
)に対して抗ウイルス効果を示す化合物の検索が活発
に行われている。それらの例としてポリアクリル酸・デ
キストランサルフェートなど(De Somer、P、
ら;J、 Virol、 1986.2.878 ;同
誌1968.2.886 )、スラミン(De C1e
rcq+ E、 ; Cancer Lett、 1
979+3、9 ; Mitsuya、 If、ら;
5cience (Washington。
る。特に、近年世界的に広がりはじめた後天性免疫不全
症候群(AIDS)の病原ウィルス(Human Im
munodeficiency Virus+ HIV
)に対して抗ウイルス効果を示す化合物の検索が活発
に行われている。それらの例としてポリアクリル酸・デ
キストランサルフェートなど(De Somer、P、
ら;J、 Virol、 1986.2.878 ;同
誌1968.2.886 )、スラミン(De C1e
rcq+ E、 ; Cancer Lett、 1
979+3、9 ; Mitsuya、 If、ら;
5cience (Washington。
D、 C,) 1984.2;但、 172)エバンス
・ブルー(Balzarini、 J、ら; Int、
J、 Cancer 1986+ J+451 )
、アラリンカルボン酸(Balzarini、 J、ら
;Biochem、 Biophys、 Res、 C
ommun、 198L 136+64) 、3”−ア
ジド−2’、3’ −ジデオキシチミジン(AZT)
(Mitsuya、 H,らi Proc、 Nat
l。
・ブルー(Balzarini、 J、ら; Int、
J、 Cancer 1986+ J+451 )
、アラリンカルボン酸(Balzarini、 J、ら
;Biochem、 Biophys、 Res、 C
ommun、 198L 136+64) 、3”−ア
ジド−2’、3’ −ジデオキシチミジン(AZT)
(Mitsuya、 H,らi Proc、 Nat
l。
八cad、 Sci、 U、 S、 A、
1985. 82. 7096) 、 23゛−ジデ
オキシヌクレオシド(Mitsuya、 H,ら;Pr
oc、 Natl、 Acad、 Sci、 IJ、
S、 A、 1986+ 83+1911)およびグリ
チルリチン(伊藤正彦ら;第34回日本ウィルス学会総
会講演要旨集1986. P 70)などが報告されて
いる。
1985. 82. 7096) 、 23゛−ジデ
オキシヌクレオシド(Mitsuya、 H,ら;Pr
oc、 Natl、 Acad、 Sci、 IJ、
S、 A、 1986+ 83+1911)およびグリ
チルリチン(伊藤正彦ら;第34回日本ウィルス学会総
会講演要旨集1986. P 70)などが報告されて
いる。
[発明が解決しようとする問題点コ
これらの中で in vitroのみならず臨床的に最
も有効な化合物としてAZT が挙げられる。しかし
ながらAZTにはAIDS患者の延命効果は認められる
ものの、治療薬あるいは予防薬とはなり得ておらず、ま
た副作用にも問題があるため、早急に治療及び予防に有
効な化合物を開発することが望まれていた。
も有効な化合物としてAZT が挙げられる。しかし
ながらAZTにはAIDS患者の延命効果は認められる
ものの、治療薬あるいは予防薬とはなり得ておらず、ま
た副作用にも問題があるため、早急に治療及び予防に有
効な化合物を開発することが望まれていた。
また、AZTのみならず前記した化合物は、一般に、長
期間連続的に投与する必要があるため、毒性が低(副作
用の少ない薬剤の開発が強く望まれている。
期間連続的に投与する必要があるため、毒性が低(副作
用の少ない薬剤の開発が強く望まれている。
[問題点を解決するための手段]
本発明者等は、上記問題点を解決するために硫酸化カル
ボキシメチル多糖の抗ウィルス作用を検討したところ、
極めて低毒性で且つ抗ウィルス活性の高いことを見出し
、本発明を完成した。
ボキシメチル多糖の抗ウィルス作用を検討したところ、
極めて低毒性で且つ抗ウィルス活性の高いことを見出し
、本発明を完成した。
ここで使用される原料の多糖としては、一般に広範囲の
多糖類を使用することができ、ホモグルカンまたはへテ
ログルカンの中から適時選択して使用できる。特に好適
な多糖としては、セルロース、キチン、マンナン、イヌ
リン、レンチナンなどを使用することができる。
多糖類を使用することができ、ホモグルカンまたはへテ
ログルカンの中から適時選択して使用できる。特に好適
な多糖としては、セルロース、キチン、マンナン、イヌ
リン、レンチナンなどを使用することができる。
本発明に用いられる硫酸化カルボキシメチル多糖は、多
糖に硫酸基を導入する反応およびカルボキシメチル基を
導入する反応を組み合わせて製造することができる。
糖に硫酸基を導入する反応およびカルボキシメチル基を
導入する反応を組み合わせて製造することができる。
多糖をスルホン化する反応は、多糖とハロゲン化硫酸例
えばクロロ硫酸と反応させて製造する方法、硫酸または
発煙硫酸を用いる方法、二酸化イオウ単独またはとリジ
ン、ジオキサンなどとの付加物を用いる方法などにより
製造することができる。これら原料の化合物の使用割合
は、目的とする硫酸基の置換度により任意に定めること
ができる。
えばクロロ硫酸と反応させて製造する方法、硫酸または
発煙硫酸を用いる方法、二酸化イオウ単独またはとリジ
ン、ジオキサンなどとの付加物を用いる方法などにより
製造することができる。これら原料の化合物の使用割合
は、目的とする硫酸基の置換度により任意に定めること
ができる。
例えば、多糖をクロロ硫酸を用いて硫酸化する反応は、
溶媒中行うことが望ましく、アミン類例えばピリジン等
を溶媒として用いる方法、もしくはジメチルホルムアミ
ド(DMF) 、ジメチルスルホキシド(DMSO)等
にアミン類を加えた非プロトン性の有機溶媒中で行うこ
とができる。反応は一般に室温〜還流温度好ましくは7
0℃〜還流温還流筒囲とすることができる。
溶媒中行うことが望ましく、アミン類例えばピリジン等
を溶媒として用いる方法、もしくはジメチルホルムアミ
ド(DMF) 、ジメチルスルホキシド(DMSO)等
にアミン類を加えた非プロトン性の有機溶媒中で行うこ
とができる。反応は一般に室温〜還流温度好ましくは7
0℃〜還流温還流筒囲とすることができる。
多糖にカルボキシメチル基を導入する反応は、例えば多
糖とクロロ酢酸、ブロモ酢酸等のハロゲン化酢酸とを反
応させて製造することができる。
糖とクロロ酢酸、ブロモ酢酸等のハロゲン化酢酸とを反
応させて製造することができる。
これら原料化合物の使用割合は、目的とするカルボキシ
メチル基の置換度により任意に定めることができる。本
反応は、塩基の存在下反応することが好ましくその際使
用する塩基としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化
カリウム等のアルカリ金属水酸化物、トリエチルアミン
、ピリジン等のアミン類を挙げることができる。塩基の
使用は、限定的ではないが通常ハロゲン化酢酸に対して
1〜10当量、好ましくは1〜5当量用いるのが好まし
い。本反応は溶媒中で実施することが望ましく例えば、
DMF、DMSO等の非プロトン性有機溶媒類を使用す
ることができる。反応は、一般にO〜還流温度、好まし
くは100〜還流温度の範囲で行うことができる。
メチル基の置換度により任意に定めることができる。本
反応は、塩基の存在下反応することが好ましくその際使
用する塩基としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化
カリウム等のアルカリ金属水酸化物、トリエチルアミン
、ピリジン等のアミン類を挙げることができる。塩基の
使用は、限定的ではないが通常ハロゲン化酢酸に対して
1〜10当量、好ましくは1〜5当量用いるのが好まし
い。本反応は溶媒中で実施することが望ましく例えば、
DMF、DMSO等の非プロトン性有機溶媒類を使用す
ることができる。反応は、一般にO〜還流温度、好まし
くは100〜還流温度の範囲で行うことができる。
上記カルボキシメチル多糖類例えばカルボキシメチルセ
ルロースについては各種のカルボキシメチル基の置換度
をもつものが市販されており、目的に応じ使用すること
ができる。
ルロースについては各種のカルボキシメチル基の置換度
をもつものが市販されており、目的に応じ使用すること
ができる。
以上の如(、上記反応を組み合せることにより各種のカ
ルボキシメチル基および硫酸基の置換度を持つ多糖を製
造することができる。
ルボキシメチル基および硫酸基の置換度を持つ多糖を製
造することができる。
さらに硫酸化カルボキシメチル多糖は、溶媒中水酸化ナ
トリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物を
用い容易にナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属
塩、またさらにはアンモニア水を用いアンモニュウム塩
等の塩に変えることができる。
トリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物を
用い容易にナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属
塩、またさらにはアンモニア水を用いアンモニュウム塩
等の塩に変えることができる。
本発明の試験に用いられる硫酸化カルボキシメチル多糖
は、10〜70%のカルボキメチル基、1〜20%の硫
酸基をもつものが好適に使用される。
は、10〜70%のカルボキメチル基、1〜20%の硫
酸基をもつものが好適に使用される。
製造された硫酸化カルボキシメチル多糖は、抗ウィルス
活性を試験する方法、例えばフュージョンアッセイを用
い抗ウィルス活性の測定を行うことができる。抗HIV
活性の測定もこのフュージョンアッセイを用い測定する
ことができ、Virology、1昶、 169−17
3 (1987)に従い行うことができる。この方法は
、抗HIV活性を測定する有効なさらには簡便な試験方
法の一つである。
活性を試験する方法、例えばフュージョンアッセイを用
い抗ウィルス活性の測定を行うことができる。抗HIV
活性の測定もこのフュージョンアッセイを用い測定する
ことができ、Virology、1昶、 169−17
3 (1987)に従い行うことができる。この方法は
、抗HIV活性を測定する有効なさらには簡便な試験方
法の一つである。
また、毒性試験の例として、従来より用いられている細
胞毒性試験を挙げることができる。本方法は、T−4抗
原陽性細胞であるMo1t−4、MT−4等の細胞を用
い、各種濃度の試験化合物を添加し、培養後生細胞数を
測定し、細胞増殖の抑制作用をみる汎用されている試験
方法である。
胞毒性試験を挙げることができる。本方法は、T−4抗
原陽性細胞であるMo1t−4、MT−4等の細胞を用
い、各種濃度の試験化合物を添加し、培養後生細胞数を
測定し、細胞増殖の抑制作用をみる汎用されている試験
方法である。
[実施例コ
本発明を以下の実施例に基づきさらに詳しく説明する。
(実施例1)
硫酸化カルボキシメチルセルロース ナトリウム塩の合
成 カルボキシメチルセルロース(シグマ社製;C−C−5
013)100を水に′f4解し、凍結乾燥後、無水ピ
リジン100n+1を加えた後、冷却下攪拌しながらク
ロル硫酸5mlを加えた。さらに、添加後3時間加熱還
流し冷却した。不溶物を濾過して集め、水、エタノール
で洗浄したのち、洗浄物を0.0IN水酸化ナトリウム
水溶液に加え攪拌した。不溶物を除去した後、エタノー
ルを加え生じた沈澱を集め乾燥し、硫酸化カルボキシメ
チルセルロース ナトリウム塩50mgを得た。
成 カルボキシメチルセルロース(シグマ社製;C−C−5
013)100を水に′f4解し、凍結乾燥後、無水ピ
リジン100n+1を加えた後、冷却下攪拌しながらク
ロル硫酸5mlを加えた。さらに、添加後3時間加熱還
流し冷却した。不溶物を濾過して集め、水、エタノール
で洗浄したのち、洗浄物を0.0IN水酸化ナトリウム
水溶液に加え攪拌した。不溶物を除去した後、エタノー
ルを加え生じた沈澱を集め乾燥し、硫酸化カルボキシメ
チルセルロース ナトリウム塩50mgを得た。
TR(KBr、am’):1420,1270−123
0 (S=O)、1050,950,800(実施例
2) 抗HIV活性の測定 フュージョンアッセイ法により実施例で合成した硫酸化
カルボキシメチルセルロース ナトリウム塩と対照とし
て硫酸デキストラン(分子N20万)を用い抗HIV活
性を測定した。MOLT−41[1胞とMOLT−4/
HIV細胞を混合しRPMl−1640培地中で20時
間培養し巨細胞形成阻害活性を調べた。その結果を表−
1に示す。
0 (S=O)、1050,950,800(実施例
2) 抗HIV活性の測定 フュージョンアッセイ法により実施例で合成した硫酸化
カルボキシメチルセルロース ナトリウム塩と対照とし
て硫酸デキストラン(分子N20万)を用い抗HIV活
性を測定した。MOLT−41[1胞とMOLT−4/
HIV細胞を混合しRPMl−1640培地中で20時
間培養し巨細胞形成阻害活性を調べた。その結果を表−
1に示す。
(実施例 3)
細胞毒性試験
MOLT−4細胞とMT−4細胞を用い実施例2と同様
な化合物を用いて細胞毒性試験を行った。
な化合物を用いて細胞毒性試験を行った。
各細胞を各種濃度の化合物添加および無添加RPMl−
1640培地の加え3日培養後継代しさらに3日培養し
た後トリパンブルーを用いて生細胞数を測定した。結果
を表−2に示す。
1640培地の加え3日培養後継代しさらに3日培養し
た後トリパンブルーを用いて生細胞数を測定した。結果
を表−2に示す。
[発明の効果コ
本願発明の硫酸化カルボキシメチル多糖は、抗ウィルス
作用を有するとともに低毒性の化合物であり、特にAI
DSに対して有効な化合物である。
作用を有するとともに低毒性の化合物であり、特にAI
DSに対して有効な化合物である。
Claims (4)
- (1)硫酸化カルボキシメチル多糖からなる抗ウィルス
剤。 - (2)多糖がセルロース、キチン、マンナン、イヌリン
またはレンチナンである請求項第1項記載の抗ウィルス
剤。 - (3)硫酸化カルボキシメチル多糖が10〜70%のカ
ルボキシメチル基および1〜20%の硫酸基からなる多
糖である請求項第1項記載の抗ウィルス剤。 - (4)抗ウィルス剤が抗HIV剤である請求項第1項記
載の抗ウィルス剤。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP32935188A JPH02178229A (ja) | 1988-12-28 | 1988-12-28 | 抗ウイルス剤 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP32935188A JPH02178229A (ja) | 1988-12-28 | 1988-12-28 | 抗ウイルス剤 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH02178229A true JPH02178229A (ja) | 1990-07-11 |
Family
ID=18220487
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP32935188A Pending JPH02178229A (ja) | 1988-12-28 | 1988-12-28 | 抗ウイルス剤 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPH02178229A (ja) |
Cited By (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1995015984A1 (en) * | 1993-12-10 | 1995-06-15 | Akzo Nobel N.V. | Carboxymethyl inulin |
WO1997002830A3 (en) * | 1995-07-10 | 1997-04-10 | Abbott Lab | Use of indigestible oligosaccharides to treat and prevent otitis media in humans |
GB2317182A (en) * | 1996-09-11 | 1998-03-18 | Johnson & Johnson Medical | Sulphated polysaccharides and uses thereof in medical treatment |
WO2000053203A1 (fr) * | 1999-03-09 | 2000-09-14 | Zeria Pharmaceutical Co., Ltd. | Agent anti-vih |
JP2008266265A (ja) * | 2007-04-24 | 2008-11-06 | Kokuritsu Iyakuhin Shokuhin Eisei Kenkyusho | 抗ウイルス剤 |
JP2017014509A (ja) * | 2015-07-03 | 2017-01-19 | 株式会社Nbcメッシュテック | 殺菌・抗ウイルス性を有するセルロースナノファイバー |
-
1988
- 1988-12-28 JP JP32935188A patent/JPH02178229A/ja active Pending
Cited By (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1995015984A1 (en) * | 1993-12-10 | 1995-06-15 | Akzo Nobel N.V. | Carboxymethyl inulin |
NL9302163A (nl) * | 1993-12-10 | 1995-07-03 | Univ Delft Tech | Gecarboxymethyleerde oligo- en polysacchariden als kristallisatie inhibitors. |
EP0733073A1 (en) * | 1993-12-10 | 1996-09-25 | Akzo Nobel Nv | CARBOXYMETHYLINULIN |
WO1997002830A3 (en) * | 1995-07-10 | 1997-04-10 | Abbott Lab | Use of indigestible oligosaccharides to treat and prevent otitis media in humans |
GB2317182A (en) * | 1996-09-11 | 1998-03-18 | Johnson & Johnson Medical | Sulphated polysaccharides and uses thereof in medical treatment |
GB2317182B (en) * | 1996-09-11 | 2000-11-01 | Johnson & Johnson Medical | Sulfated polysaccharides and uses thereof in medical treatment |
WO2000053203A1 (fr) * | 1999-03-09 | 2000-09-14 | Zeria Pharmaceutical Co., Ltd. | Agent anti-vih |
JP2008266265A (ja) * | 2007-04-24 | 2008-11-06 | Kokuritsu Iyakuhin Shokuhin Eisei Kenkyusho | 抗ウイルス剤 |
JP2017014509A (ja) * | 2015-07-03 | 2017-01-19 | 株式会社Nbcメッシュテック | 殺菌・抗ウイルス性を有するセルロースナノファイバー |
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